Am J Gastroenterol. 2023 Dec 1;118(12):2157-2165.
INTRODUCTION
위암(GC)의 최대 95%는 위체 위축(gastric corpus atrophy) 환자에서 발생하며(1–4), 이는 잘 알려진 위암 전 단계 상태로, 역사적으로 위암 발달의 진행적인 다단계 과정에서 첫 번째 점막 병리학적 손상으로 설명되었습니다(5). 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori)와 자가면역은 위체 위축성 위염이 발생할 수 있는 두 가지 주요 맥락입니다. 장기간의 H. pylori 감염은 위의 선을 점진적으로 파괴하여 다초점 위축성 위염을 초래할 수 있으며, 이는 위 안쪽과 위체 점막이 부분적으로 영향을 받는 특징이 있습니다. 자가면역성 위염은 위체 산분비 점막에 영향을 미치는 non-self limiting 만성 염증 상태로, 위체부에서 점막 위축이 진행되고, 이후 장상피화생(intestinal metaplasia, IM)으로 이어지며, 흔히 위 파일로리 음성 상태에서 발생합니다(6–10). 위체 제한성 위축성 위염은 제1형 신경내분비종양(T1gNET)과 위암(GC)의 발생 위험이 증가한 것으로 간주되지만, H. pylori 관련 다초점 위축성 위염에서의 위암 위험보다 낮다고 여겨집니다. 수년 전에 실시된 연구에서는 장기간의 위체 제한성 위축성 위염과 관련된 악성빈혈(pernicious anemia)에 의한 위암 위험을 조사했으며, 긍정적인 상관관계를 보고했습니다(11–14). 그러나 악성빈혈의 진단이 위체 제한성 위축성 위염과 항상 정확하게 일치하지 않으며, 이전 연구들은 H. pylori 감염의 역할을 고려하지 않았기 때문에 결과 해석이 어려웠습니다. 그러나 최근 연구들은 위체 제한성 위축성 위염 환자에서 위암 위험이 증가한다는 것을 지지하고 있습니다. 최근의 단일 센터 전향적 연구(15)에서, 282명의 위체 제한성 위축성 위염 환자들 중 4명은 저등급(LG) 및 3명은 고등급(HG) 선상 상피내 신생물(glandular intraepithelial neoplasia, IEN)을 개발했으며, 7명의 T1gNET가 발견되었지만 침습성 선암은 기록되지 않았습니다. 다기관 사례-대조군 연구(16)에서는 572명의 위암 환자 중 4.9%가 조직학적으로 위체 제한성 위축성 위염을 보였으며, 악성빈혈이 주요 임상 징후로 나타났습니다. 또 다른 단일 센터 후향적 연구에서는 135명의 조직학적으로 확인된 위체 제한성 위축성 위염 환자 중 37%가 T1gNET을, 5.9%는 HG IEN 또는 선암을 보였습니다(17). 반면, H. pylori 음성인 위체 제한성 위축성 위염 환자들을 포함한 최근 연구에서는 7.5년의 중앙 추적 기간 동안 위암 위험이 증가하지 않았지만 T1gNET의 위험이 증가함을 확인했습니다(18). 따라서 위체 제한성 위축성 위염에서 위암 위험에 대한 데이터는 상충되고 있습니다. 본 연구에서는 위체 제한성 위축성 위염 환자 코호트에서 위암(GC), IEN, T1gNET 등의 위장 신생물 발생률과 예측 인자를 평가하고자 합니다.
METHODS
이 기사는 보고의 질을 보장하기 위해 역학에서 관찰 연구 보고 강화를 위한 지침에 따라 작성되었습니다(19).
Working definition
이 연구에서는 "자가면역성 위염" 대신 "위체 제한성 위축성 위염"이라는 용어가 선호되었습니다. 위체 제한성 위축성 위염의 조직학적 진단은 명확하게 평가할 수 있는 반면, 자가면역성 위염의 진단 기준은 보편적으로 공유되지 않으며, 전통적인 진단 도구를 사용하여 이 상태의 병인(etiology)을 항상 명확하게 결정할 수는 없습니다(20). 본 연구의 목적을 위해, 위체 제한성 위축성 위염은 위체 점막 위축이 있는 위 생검에서 조직학적으로 평가된 경우로 정의되었으며, 장상피화생(intestinal metaplasia) 또는 거짓유문상피화생(pseudopyloric metaplasia, PPM)이 있을 수도 있고, 전정부 점막은 남아있어야 합니다. 위내벽세포에 대한 자가항체가 있을 수 있으나 진단에 필수적인 것은 아니었습니다. H. pylori 감염은 조직학, 혈청학 및 이전 제거 치료의 임상적 병력을 통해 평가되었으며, 조직학적으로 양성인 환자들은 치료를 받았으나, 연구에서 사전 배제되지는 않았습니다.
Study design and patients
이 연구는 위체 제한성 위축성 위염 진단을 받은 성인 환자들을 포함한 단일 센터 종적 코호트 연구로, 2011년 이전에는 4년마다, 그 이후에는 유럽 위암 전 단계 관리 지침에 따라 3년마다 예정된 내시경-조직학적 추적 프로그램에 참여한 환자들을 대상으로 진행되었습니다(21,22). 이전 평가에서 보고되지 않은 증상, 알려진 증상의 악화, 또는 빈혈 발생이 있을 경우, 위내시경은 예상보다 앞당겨 진행되었습니다. 연구 대상군은 2001년과 2021년 사이에 국제적으로 합의된 기준에 따라 산타 안드레아 병원, 로마 사피엔자 대학에서 위체 제한성 위축성 위염의 조직병리학적 진단을 받은 환자들의 전향적 코호트에서 유래되었습니다(23,24). 기초 및 추적 위내시경 동안, 업데이트된 시드니 시스템에 따라 전정부 및 위체 생검이 채취되었습니다(23).
포함 기준은 18세 이상의 나이, 조직병리학적 평가를 통해 확인된 위체 제한성 위축성 위염의 존재, 업데이트된 시드니 시스템에 따른 위 생검 샘플링 프로토콜의 완전성, 위 생검 및 위장 신생물 병변에 대한 임상적, 내시경적, 조직병리학적 데이터의 완전성입니다. 제외 기준은 식도위 악성 종양의 병력, 이전 부분 또는 전체 위절제 수술을 받은 환자, 추적 위내시경을 받지 않은 환자들입니다. 조직학적으로 H. pylori 양성인 환자들은 연구에서 제외되지 않았으나, 기초에서 2주간의 비스무스 기반 항생제 치료로 치료를 받았습니다(25). 위내벽세포에 대한 자가항체는 일부 환자에서 이용할 수 있었으나 진단에 필수적인 요소로 간주되지 않았습니다(23,26). 프로톤 펌프 억제제(PPI) 치료를 받고 있는 경우, 환자들은 최소 2주 전에 약물 복용을 중단하도록 요청받았으며, 위체 제한성 위염 진단 후에는 PPI를 중단하였습니다.
가장 긴 추적 기간 동안 위장 신생물 병변의 발생률이 기록되었으며, 위장 신생물 병변이 있는 환자와 없는 환자들을 구분하여 예측 인자를 평가하였습니다.
Endoscopic procedures
위내시경은 전문가 내시경 의사들에 의해 Olympus 내시경 기기(GIF-H180, GIF-H185, 또는 GIF-HQ190)를 사용하여 시행되었습니다. 모든 환자는 인두 마취(xylocaine 스프레이 분사)와 의식 진정(midazolam 3–5 mg)을 받았습니다. 위내시경은 백색광을 사용하여 시행되었으며, 2015년부터 우리 센터에서 전자 크로모내시경(narrow band imaging)이 가능해짐에 따라 이를 추가로 사용했습니다. 위장 신생물 병변이 의심될 경우, 먼저 내시경적 특성이 평가된 후, 표적 생검이 수집되어 별도의 병에 담아 전송되었습니다. 위장 병변이 의심되지 않을 경우, 생검은 업데이트된 시드니 시스템에 따라 수집되었습니다(23): 전정부에서 2개, 절각부(incisura angularis)에서 1개, 위체에서 2개의 생검을 수집했습니다. 모든 생검은 조직병리학적 평가를 위해 2개의 별도의 병에 보내졌습니다. 하나는 전정부에서, 다른 하나는 위체 점막에서 채취한 생검이 포함되었습니다.
Biopsies and histopathological assessment
조직병리학적 평가는 상부 위장관 병리학 전문가(E.P.)에 의해 수행되었습니다. 조직병리학 보고서는 업데이트된 시드니 시스템의 기준에 따라 작성되었으며, 위염 평가를 위한 OLGA 병기 시스템이 권장 기준에 따라 적용되었습니다(2,27). 위체 제한성 위축성 위염은 위산분비선의 감소 또는 소실로 정의되며, 이는 섬유증이나 가장 자주 거짓유문상피화생(PPM) 또는 장상피화생(IM)으로 대체될 수 있습니다. 정의상, 위체 제한성 위축성 위염이 있는 모든 포함된 환자는 건강한 전정부 점막을 가지고 있었습니다. 위체 위축의 존재는 4단계 척도로 평가되었습니다: 없음(0점), 경미(1점), 중간(2점), 또는 심한정도(3점). 형태학적-조직병리학적 평가를 기반으로, 위체 점막의 장상피화생은 정상적인 위산분비선이 상피화 점막으로 대체된 것으로 정의되었습니다(23,28). 거짓유문상피화생은 위산분비선이 전정부에서 정상적으로 존재하는 점액 분비 세포로 이루어진 선으로 대체된 것으로 정의되었습니다(29).
위장 신생물 병변의 정의는 파도바 국제 분류 및 세계보건기구(WHO) 지침을 기반으로 했습니다(30–32): 저등급 상피내 신생물(LG-IEN), 고등급 상피내 신생물(HG-IEN), 및 침습성 선암(GC). T1gNET 진단은 ECL세포의 결절성 증식이 500μm 이상인 경우에 이루어졌습니다(33). 면역조직화학은 크로모그라닌 A (Clone DAK-A3; Dako, Glostrup, Denmark)와 Ki67 (Clone MIB1; Dako)에 대한 단클론 항체를 사용하여 수행되었습니다. 종양 등급은 유럽 신경내분비종양학회(European Neuroendocrine Tumor Society) 병기 시스템에 따라 평가되었습니다(34).
H. pylori assessment: histopathology, eradication history, and serology
modified Giemsa 염색법을 사용하여 평가되었습니다. 기초 시점에서, 위체 제한성 위축성 위염 진단 이전에 H. pylori 제거 치료에 대한 자세한 개인 병력이 수집되었으며, 226명(82.2%)의 환자에서 혈청 IgG H. pylori 항체(정상 값: 20 UI/mL 미만, 상업용 효소결합면역흡착법 키트: GAP test IgG; Biorad, Milano, Italy)가 확인되었습니다.
Statistical analysis
위장 신생물 병변이 있는 그룹과 없는 그룹 간의 임상적, 혈청학적, 조직학적 변수에 대한 차이는 적절하게 x² 검정 또는 Fisher 정확 검정을 사용하여 분석되었습니다. 발생한 위장 신생물 병변의 발생은 원시 발생률과 발생률(인년 단위)로 표현되었습니다. Cox 비례위험회귀분석을 수행하여 위장 신생물 병변 발생과 관련된 예측 변수를 식별했습니다. 독립적인 예측 변수로는 단변량 분석에서 유의미하게 연관된 변수와 생물학적으로 합리적인 이유가 있는 변수가 고려되었습니다. 각 예측 변수에 대해 위험비와 95% 신뢰구간(CI)을 보고했습니다. Kaplan-Meier 생존 분석을 수행하고, 생존 곡선을 생성했습니다. 양측 P 값이 0.05 미만일 경우 통계적으로 유의미한 것으로 간주되었습니다.
RESULTS
Incidence of gastric neoplastic lesions
기초 시점에서, 위체 제한성 위축성 위염 환자는 총 435명(여성 69.4%, 중앙 연령 62세, 범위 18–92세)이었습니다. 이 중 5명의 환자는 기초 위내시경 후 위암(GC) 3명, 고등급 상피내 신생물(HG-IEN) 1명, G2 T1gNET 1명 진단을 받았고, 이에 따라 제외되었습니다. 추적 시점에서 위체 제한성 위축성 위염 환자는 총 275명(여성 71.6%, 중앙 연령 61세, 범위 23–84세)이었습니다. 연구 대상군의 흐름도는 그림 1에 요약되어 있습니다. 기초 시점과 추적 시점에서의 임상적 및 조직병리학적 특성은 유사했습니다(데이터 미제공).
Fibure 1. Flowchart of the study population of patients with corpus-restricted atrophic gastritis included in the longitudinal cohort study.
중앙 추적 기간 5년(범위 1–17년) 동안, 275명의 위체 제한성 위축성 위염 환자 중 58명의 위장 신생물 병변이 발견되었으며, 전체 발생률은 21.1%(95% CI 16.0%–27.3%)였습니다. 세부적으로, 위암/HG-IEN은 7명에서 진단되었고(발생률 2.5%, 95% CI 1.0%–5.2%), 저등급 상피내 신생물(LG-IEN)은 9명에서 진단되었습니다(발생률 3.3%, 95% CI 1.5%–6.2%); T1gNET은 28명에서 발생하였고(발생률 15.3%, 95% CI 11.0%–20.6%). 연간 발생률은 위암/HG-IEN의 경우 0.5%(95% CI 0.2%–1.0%), LG-IEN의 경우 0.6%(95% CI 0.3%–1.1%), T1gNET의 경우 2.8%(95% CI 2.0%–3.8%), 모든 위장 신생물 병변의 경우 3.9%(95% CI 2.9%–5.0%)였습니다.
위장 신생물 병변이 있는 환자의 주요 특성은 보충 디지털 콘텐츠(표 S1, http://links.lww.com/AJG/C957)에서 확인할 수 있습니다. 간략히 설명하자면, 7명의 위암/HG-IEN 중 2명은 위체에, 3명은 전정에, 2명은 절각부(incisura angularis)에 위치하고 있었습니다. 모든 환자는 병변의 위치에 따라 부분 또는 전체 위절제 수술을 받았습니다. 모든 병변은 Lauren 분류에 따라 장형 선암으로 분류되었습니다. 1명은 위암과 관련 없는 이유로 사망했으며, 나머지 환자들은 추적 종료 시까지 생존했습니다. 모든 LG-IEN과 T1gNET은 내시경 치료를 받았고, 모든 환자는 추적 종료 시까지 생존했습니다.
기초 조직병리학적 평가에서 위장 신생물 병변이 있는 44명의 환자 모두는 저단계 OLGA를 보였으며, 41명은 OLGA 2, 3명은 OLGA 1(2명은 LG-IEN, 1명은 T1gNET)으로 분류되었습니다.
Predictors of gastric neoplastic lesions and Kaplan-Meier survival curves
위암(GC)/고등급 상피내 신생물(HG-IEN) 및 저등급 상피내 신생물(LG-IEN) 환자와 위장 신생물 병변이 없는 환자들 간의 기초 특성은 각각 단변량 분석을 통해 비교되었습니다(보충 표 S2, http://links.lww.com/AJG/C957 참조). Cox 회귀분석 결과, GC/HG-LG-IEN 발생의 예측 변수로는 60세 이상의 나이(위험비 [HR] 4.7, 95% CI 1.0–21.1), PPM이 없는 장상피화생(IM)(HR 4.3, 95% CI 1.4–12.9), 악성 빈혈(pernicious anemia)(HR 4.3, 95% CI 1.3–13.8)가 있었으며, T1gNET 발생의 예측 변수로는 악성 빈혈이었습니다(HR 2.2, 95% CI 1.0–4.8).
환자들은 위암(GC)/고등급 상피내 신생물(HG-IEN) 없이 평균 14.7년(95% CI 13.6–15.7)의 생존 기간을 보였습니다. 그림 2에 나타난 바와 같이, 위암(GC)/고등급 상피내 신생물(HG-IEN) 없이 평균 생존 기간은 악성 빈혈이 있는 환자(11.1년, 95% CI 10.0–12.1, P = 0.008; 그림 2a), PPM이 없는 장상피화생(IM)(13.2년, 95% CI 10.7–15.6, P = 0.04; 그림 2b), 60세 이상의 나이(13.4년, 95% CI 11.7–15.0, P = 0.002; 그림 2c)에서 유의미하게 감소하였습니다.
Figure 2. Kaplan-Meier survival curves of patients with gastric cancer/high-grade and/or low-grade intraepithelial neoplasia (GC/HG and/or LG-IEN): (a) patients with pernicious anemia at baseline, (b) patients with intestinal metaplasia without pseudopyloric metaplasia at baseline, and (c) patients with age older than 60 years at baseline. Blue line: no lesion and green line: gastric cancer/high-grade or low-grade intraepithelial neoplasia. GC, gastric cancer; HG, high-grade; IEN, intraepithelial neoplasia; LG, low-grade
환자들은 T1gNET 없이 평균 13.6년(95% CI 12.5–14.7)의 생존 기간을 보였습니다. 그림 3에 보고된 바와 같이, T1gNET 없이 평균 생존 기간은 심한 위체 위축이 있는 환자(12.8년, 95% CI 11.5–14.1, P = 0.04; 그림 3a)와 악성 빈혈이 있는 환자(11.7년, 95% CI 10.2–13.2, P = 0.03; 그림 3b)에서 유의미하게 감소하였습니다.
Figure 3. Kaplan-Meier survival curves of patients with type 1 neuroendocrine tumor (T1gNET): (a) patients with severe atrophic gastritis at baseline and (b) patients with pernicious anemia at baseline. Blue line: no lesion and green line: type 1 neuroendocrine tumor. T1gNET, type 1 gastric neuroendocrine tumor.
H. pylori infection, positivity toward parietal cell autoantibodies, and gastric neoplastic lesions
기초 시점에서, 위체 제한성 위축성 위염 환자 중 101명(36.7%)이 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 감염 증거를 보였습니다: 9.8%는 기초 조직병리에서 양성이었고 성공적으로 치료되었으며, 35.8%(81명/226명)는 IgG 항-H. pylori 항체가 양성이었고, 3.3%는 위체 제한성 위축성 위염 진단 전에 치료를 받았습니다. 추적 시점에서, H. pylori 감염 증거가 있는 이 101명의 환자 중에서는 위암(GC)이나 고등급 상피내 신생물(HG-IEN)은 관찰되지 않았습니다. 대신, 2명의 저등급 상피내 신생물(LG-IEN)(하나는 기초 시점에서 조직병리상 H. pylori 양성 환자에서, 다른 하나는 항체가 양성인 환자에서 발견됨)과 6명의 T1gNET(2명은 기초 시점에서 H. pylori 양성 환자, 4명은 항체가 양성인 환자에서 발견됨)이 발견되었습니다.
위체 제한성 위축성 위염 환자 중 245명의 이용 가능한 혈청에서 206명(84.1%)이 위벽세포(autoantibodies) 항체가 양성이었습니다. 추적 시점에서 위장 신생물 병변이 있는 44명의 환자 중 33명에서 위벽세포 항체가 확인되었고, 그 중 31명(93.9%)이 양성으로 나타났으며, 위장 신생물 병변이 없는 175명의 환자 중 82.5%는 양성이었습니다(P = 0.0968). 구체적으로, 위암 환자 4명, 고등급 상피내 신생물 환자 1명, 저등급 상피내 신생물 환자 6명 중 85.7%가, T1gNET 환자 23명 중 95.8%가 혈청에서 양성 반응을 보였습니다.
그림 4는 H. pylori 음성인 환자, 위벽세포 항체 양성인 환자 또는 둘 다 양성인 환자, H. pylori 음성 및 위벽세포 항체 양성인 환자에서 위장 신생물 병변 발생률을 요약한 것입니다. 하위 그룹 간의 발생률 차이는 나타나지 않았습니다(P > 0.05).
Figure 4. Incidence of gastric cancer, intraepithelial neoplasia, and T1 gastric neuroendocrine tumors in patients with Helicobacter pylori-negative and parietal cell autoantibodies-positive corpus-restricted gastritis. The incidence rates of gastric cancer, intraepithelial neoplasia, and T1 gastric neuroendocrine tumors of patients with corpus-restricted atrophic gastritis are reported, when only H. pylori-negative, parietal cell autoantibodies-positive or both, and H. pylori-negative and parietal cell autoantibodies-positive patients would have been considered. PCA, parietal cell autoantibodies, were available from 89.1% patients; GC, gastric cancer; HG, high-grade; IEN, intraepithelial neoplasia; LG, low-grade; T1gNET, type 1 gastric neuroendocrine tumor.
기초 시점 및 추적 시점에서 위장 신생물 병변이 있는 환자와 없는 환자의 위축 및 장상피화생(IM) 점수
위암/HG-IEN 환자는 추적 시점에서 위장 신생물 병변이 없는 환자에 비해 더 높은 장상피화생(IM) 점수를 보였습니다(평균 1.9, 표준편차 0.8 vs 평균 1.4, 표준편차 0.9, P < 0.05), 반면 기초 시점에서는 IM 점수가 유사했습니다(표 1).
T1gNET 환자는 기초 시점과 추적 시점에서 위장 신생물 병변이 없는 환자에 비해 심한 위체 위축 점수가 높았습니다(기초 시점: 평균 2.7, 표준편차 0.5 vs 평균 2.4, 표준편차 0.7, P = 0.01; 추적 시점: 평균 2.8, 표준편차 0.5 vs 평균 2.4, 표준편차 0.9, P = 0.057) (표 2).
기초 시점에 비해 추적 시점에서 위암/HG-IEN 환자들은 위축 점수에 차이가 없었으나, 장상피화생(IM) 점수는 기초 시점에 비해 증가하였으나 통계적으로 유의미하지 않았습니다(평균 1.5, 표준편차 0.7 vs 평균 1.9, 표준편차 0.8, P = 0.082) (표 3). T1gNET 환자들은 기초 시점에 비해 추적 시점에서 위축 및 장상피화생(IM) 점수에 변화가 없었습니다(표 3).
DISCUSSION
이 연구에서는 위체 제한성 위축성 위염 환자들이 위암(GC), 고등급 및 저등급 상피내 신생물(IEN), 그리고 T1gNET을 발생시킬 수 있음을 보여주는 데이터를 제공합니다. 위암 및 고등급 상피내 신생물(GC/HG-IEN)에 대해 연간 발생률(person-year)은 각각 0.5%와 0.6%였으며, 이는 2020년 이탈리아 성인 인구에서 위암의 연간 발생률인 0.008%와 비교됩니다 (35). 이러한 결과는 위체 제한성 위축성 위염 환자에서 위암의 위험이 증가한다는 사실을 확인해 줍니다.
위암과 IEN 발생의 예측 변수로는 60세 이상의 나이(HR 4.7), 악성 빈혈의 존재(HR 4.3), 그리고 장상피화생(IM) 없이 PPM이 있는 경우(HR 4.3)가 있었습니다. 이러한 조건들은 위체 제한성 위축성 위염 환자에서 위장 신생물 발생의 높은 위험을 정의하는 것으로 보입니다. 최근 연구에 따르면 위체 위축성 위염 환자에서 4.2년의 중간 추적 후 젊은 환자나 장상피화생(IM)이 없는 환자에서는 위암이 발생하지 않았다고 보고되었습니다 (36). 모든 위장 신생물에서는 장상피화생이 존재했으며, 이는 이 전암성 상태가 암으로 발전하는 필수적인 단계임을 시사합니다. 위 점막의 만성 염증성 손상으로 인한 위축에서, 자가면역성 및 H. pylori 감염에 의한 위염에서 PPM은 첫 번째 재생적 적응 반응으로 나타나며, 손상이 지속되면 이 적응성 점막 반응은 장상피화생으로 진행될 수 있습니다. 이는 때때로 불완전한 전환 단계의 형질 전환을 초래하며, 이는 암화의 전암성 필드를 나타낼 수 있습니다 (37). 위체 제한성 위축성 위염에서 위암으로의 진행은 PPM에서 시작하여 장상피화생(IM)으로 진행되는 느리고 단계적인 형질 전환으로 간주될 수 있으며, 궁극적으로 시간이 지남에 따라 IEN과 위암으로 발전하는 Correa 순서에 따른 발전 과정입니다 (38).
이전에 발표된 연구들은 H. pylori 감염이 위암 위험 인자임을 분명히 밝혀왔습니다 (39–42). 그러나 본 연구에서는 기초 시점에서 H. pylori 감염이 9% 정도 있었고 치료되었으며, 이전에 균과 접촉한 증거가 추가로 20%에서 확인되었지만, 위암이나 고등급 상피내 신생물(HG-IEN)이 발생한 환자는 조직병리, 혈청 검사 또는 임상 이력에 따라 H. pylori 양성이 아니었습니다. H. pylori 관련 위염은 일반적으로 유문과 카드 부분까지 확장될 수 있으며, 시간이 지나면서 위체 위축 진행과 함께 유문 점막의 치유가 동반될 수 있습니다. 이는 H. pylori 식민지화가 감소하거나 사라지는 원인이 될 수 있습니다 (44). 또한, 심한 위체 위축성 위염에서는 H. pylori 감염 진단을 위한 일반적인 혈청 검사 및 비침습적 검사에서 위장 산성 환경이 H. pylori의 생존에 불리한 환경을 제공하므로 잘못된 음성 결과를 초래할 수 있습니다 (45,46). 따라서 기초 시점에서 H. pylori 음성으로 보였던 일부 환자에서는 사실 H. pylori 감염이 있었을 수 있으며, 이는 결국 자가면역 위염과 유사한 위체 제한성 위염이 발생하고 잠재적인 신생물 합병증으로 이어졌을 가능성도 배제할 수 없습니다 (47).
위벽세포 항체에 대한 양성 반응은 모든 위암(GC)과 고등급 상피내 신생물 환자에게서 발견되었고, T1gNET 환자들 중 95% 이상에서도 확인되었습니다. 이는 적어도 일부의 위체 제한성 위염 환자가 자가면역 위염으로 정의될 수 있음을 시사합니다. 그러나 이 맥락에서 위벽세포 항체의 양성 반응이 일반 인구에서도 발견될 수 있고, 비위축성 H. pylori 관련 위염에서도 양성 반응을 보일 수 있다는 점을 기억해야 합니다 (48). 또한, 자가면역 위염은 약 20%의 경우에서 혈청 음성일 수 있으며, 나이가 많을수록 혈청 음성률이 증가할 수 있습니다 (49). 따라서 위벽세포 항체는 자가면역 위염의 특징으로 여겨지지만, 진단의 신뢰성은 여전히 최적화되지 않았습니다.
따라서 조직학적으로 정의된 위체 제한성 위염의 신생물 합병증은 H. pylori나 자가면역으로 알려진 원인에 관계없이 발생할 수 있으며, 이는 본 연구의 목적을 넘어선 문제입니다. 신생물의 진화는 오히려 장상피화생(IM)과 같은 조직학적 변화 및 그 자연사 지속 시간과 관련이 있으며, 이는 악성 빈혈이나 60세 이상의 환자에서 증가된 위험과도 간접적으로 관련이 있습니다.
악성 빈혈은 내인성 인자 결핍으로 인한 비타민 B12 흡수 장애의 임상적 증상으로, 간에 저장된 비타민 B12가 소모될 때만 나타납니다. 이 과정은 적어도 10년이 걸리며, 악성 빈혈은 장기적인 위체 제한성 위염의 말기 임상 증상으로 정의됩니다 (50). 이전 연구에서는 악성 빈혈이 T1gNET을 발생시킨 위축성 위염 환자에서 유의미하게 더 자주 발생했다고 보고되었습니다 (51). 이는 우리의 결과와 일치하는데, 악성 빈혈은 T1gNET 및 위암 발생의 독립적인 위험 인자로 간주될 수 있습니다. 위장 pH의 증가가 위체 선의 감소로 인해 발생하며, 이는 위장 미생물군의 중요한 변화를 초래합니다. H. pylori 음성 위체 제한성 위염 환자에서는 위장 미생물군의 양과 복잡성이 감소하는 것으로 관찰되었습니다 (52). 위산 결핍 상태는 위산 방어 장벽의 약화를 초래할 수 있으며, 이는 H. pylori 외의 다른 박테리아의 과잉 증식을 촉진할 수 있습니다.
이 연구는 일부 한계가 있습니다. 단일 센터에서 진행된 연구로 일반화 가능한 데이터 제공에는 한계가 있을 수 있습니다. 그러나 단일 센터 경험은 내시경 절차와 조직병리 평가를 통일할 수 있었고, 이로 인해 가능한 설명 및 특성화 편향을 줄일 수 있었습니다. 또한, 내시경 절차는 상부 위장관 평가의 질적 기준을 고려하여 수행되었으며 (55,56), 가능한 경우, 모든 환자는 최소한 연 1회 외래 방문을 통해 평가되어 환자 추적을 더욱 가까이 할 수 있었고, 시간에 따른 환자 손실을 제한할 수 있었습니다.
결론적으로, 위체 제한성 위염 환자는 낮은 OLGA 점수에도 불구하고 위암과 T1gNET의 발생 위험이 증가하며, H. pylori나 자가면역과는 관계없이 60세 이상이고 장상피화생(IM)이나 악성 빈혈이 있는 환자는 높은 위험을 보이는 것으로 나타났습니다.
<ABSTRACT>
INTRODUCTION: Corpus-restricted atrophic gastritis is a chronic inflammatory disorder leading to possible development of type 1 neuroendocrine tumors (T1gNET), intraepithelial neoplasia (IEN), and gastric cancer (GC). We aimed to assess occurrence and predictors of gastric neoplastic lesions in patients with corpusrestricted atrophic gastritis at long-term follow-up.
METHODS: A prospective single-center cohort of patients with corpus-restricted atrophic gastritis adhering to endoscopic-histological surveillance was considered. Follow-up gastroscopies were scheduled according to the management of epithelial precancerous conditions and lesions of the stomach guidelines. In case of new/worsening of known symptoms, gastroscopy was anticipated. Cox regression analyses and Kaplan-Meier survival curves were obtained.
RESULTS: Two hundred seventy-five patients with corpus-restricted atrophic gastritis (72.0% female, median age 61 [23–84] years) were included. At a median follow-up of 5 (1–17) years, the annual incidence rate person-year was 0.5%, 0.6%, 2.8%, and 3.9% for GC/high-grade IEN, low-grade IEN, T1gNET, and all gastric neoplastic lesions, respectively. All patients showed at baseline operative link for gastritis assessment (OLGA)-2, except 2 low-grade (LG) IEN patients and 1 T1gNET patient with OLGA-1. Age older than 60 years (hazard ratio [HR] 4.7), intestinal metaplasia without pseudopyloric metaplasia (HR 4.3), and pernicious anemia (HR 4.3) were associated with higher risk for GC/HG-IEN or LG-IEN development and shorter mean survival time for progression (13.4, 13.2, and 11.1, respectively, vs 14.7 years, P 5 0.01). Pernicious anemia was an independent risk factor for T1gNET (HR 2.2) and associated with a shorter mean survival time for progression (11.7 vs 13.6 years, P 5 0.04) as well as severe corpus atrophy (12.8 vs 13.6 years, P 5 0.03).
DISCUSSION: Patients with corpus-restricted atrophic gastritis are at increased risk for GC and T1gNET despite low risk OLGA scores, and those aged older than 60 years with corpus intestinal metaplasia or pernicious anemia seem to display a high-risk scenario.
KEYWORDS: autoimmune gastritis; corpus-restricted atrophic gastritis; follow-up; gastric cancer; Helicobacter pylori; parietal cell autoantibodies; pernicious anemia
Am J Gastroenterol. 2023 Dec 1;118(12):2157-2165.
INTRODUCTION
위암(GC)의 최대 95%는 위체 위축(gastric corpus atrophy) 환자에서 발생하며(1–4), 이는 잘 알려진 위암 전 단계 상태로, 역사적으로 위암 발달의 진행적인 다단계 과정에서 첫 번째 점막 병리학적 손상으로 설명되었습니다(5). 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori)와 자가면역은 위체 위축성 위염이 발생할 수 있는 두 가지 주요 맥락입니다. 장기간의 H. pylori 감염은 위의 선을 점진적으로 파괴하여 다초점 위축성 위염을 초래할 수 있으며, 이는 위 안쪽과 위체 점막이 부분적으로 영향을 받는 특징이 있습니다. 자가면역성 위염은 위체 산분비 점막에 영향을 미치는 non-self limiting 만성 염증 상태로, 위체부에서 점막 위축이 진행되고, 이후 장상피화생(intestinal metaplasia, IM)으로 이어지며, 흔히 위 파일로리 음성 상태에서 발생합니다(6–10). 위체 제한성 위축성 위염은 제1형 신경내분비종양(T1gNET)과 위암(GC)의 발생 위험이 증가한 것으로 간주되지만, H. pylori 관련 다초점 위축성 위염에서의 위암 위험보다 낮다고 여겨집니다. 수년 전에 실시된 연구에서는 장기간의 위체 제한성 위축성 위염과 관련된 악성빈혈(pernicious anemia)에 의한 위암 위험을 조사했으며, 긍정적인 상관관계를 보고했습니다(11–14). 그러나 악성빈혈의 진단이 위체 제한성 위축성 위염과 항상 정확하게 일치하지 않으며, 이전 연구들은 H. pylori 감염의 역할을 고려하지 않았기 때문에 결과 해석이 어려웠습니다. 그러나 최근 연구들은 위체 제한성 위축성 위염 환자에서 위암 위험이 증가한다는 것을 지지하고 있습니다. 최근의 단일 센터 전향적 연구(15)에서, 282명의 위체 제한성 위축성 위염 환자들 중 4명은 저등급(LG) 및 3명은 고등급(HG) 선상 상피내 신생물(glandular intraepithelial neoplasia, IEN)을 개발했으며, 7명의 T1gNET가 발견되었지만 침습성 선암은 기록되지 않았습니다. 다기관 사례-대조군 연구(16)에서는 572명의 위암 환자 중 4.9%가 조직학적으로 위체 제한성 위축성 위염을 보였으며, 악성빈혈이 주요 임상 징후로 나타났습니다. 또 다른 단일 센터 후향적 연구에서는 135명의 조직학적으로 확인된 위체 제한성 위축성 위염 환자 중 37%가 T1gNET을, 5.9%는 HG IEN 또는 선암을 보였습니다(17). 반면, H. pylori 음성인 위체 제한성 위축성 위염 환자들을 포함한 최근 연구에서는 7.5년의 중앙 추적 기간 동안 위암 위험이 증가하지 않았지만 T1gNET의 위험이 증가함을 확인했습니다(18). 따라서 위체 제한성 위축성 위염에서 위암 위험에 대한 데이터는 상충되고 있습니다. 본 연구에서는 위체 제한성 위축성 위염 환자 코호트에서 위암(GC), IEN, T1gNET 등의 위장 신생물 발생률과 예측 인자를 평가하고자 합니다.
METHODS
이 기사는 보고의 질을 보장하기 위해 역학에서 관찰 연구 보고 강화를 위한 지침에 따라 작성되었습니다(19).
Working definition
이 연구에서는 "자가면역성 위염" 대신 "위체 제한성 위축성 위염"이라는 용어가 선호되었습니다. 위체 제한성 위축성 위염의 조직학적 진단은 명확하게 평가할 수 있는 반면, 자가면역성 위염의 진단 기준은 보편적으로 공유되지 않으며, 전통적인 진단 도구를 사용하여 이 상태의 병인(etiology)을 항상 명확하게 결정할 수는 없습니다(20). 본 연구의 목적을 위해, 위체 제한성 위축성 위염은 위체 점막 위축이 있는 위 생검에서 조직학적으로 평가된 경우로 정의되었으며, 장상피화생(intestinal metaplasia) 또는 거짓유문상피화생(pseudopyloric metaplasia, PPM)이 있을 수도 있고, 전정부 점막은 남아있어야 합니다. 위내벽세포에 대한 자가항체가 있을 수 있으나 진단에 필수적인 것은 아니었습니다. H. pylori 감염은 조직학, 혈청학 및 이전 제거 치료의 임상적 병력을 통해 평가되었으며, 조직학적으로 양성인 환자들은 치료를 받았으나, 연구에서 사전 배제되지는 않았습니다.
Study design and patients
이 연구는 위체 제한성 위축성 위염 진단을 받은 성인 환자들을 포함한 단일 센터 종적 코호트 연구로, 2011년 이전에는 4년마다, 그 이후에는 유럽 위암 전 단계 관리 지침에 따라 3년마다 예정된 내시경-조직학적 추적 프로그램에 참여한 환자들을 대상으로 진행되었습니다(21,22). 이전 평가에서 보고되지 않은 증상, 알려진 증상의 악화, 또는 빈혈 발생이 있을 경우, 위내시경은 예상보다 앞당겨 진행되었습니다. 연구 대상군은 2001년과 2021년 사이에 국제적으로 합의된 기준에 따라 산타 안드레아 병원, 로마 사피엔자 대학에서 위체 제한성 위축성 위염의 조직병리학적 진단을 받은 환자들의 전향적 코호트에서 유래되었습니다(23,24). 기초 및 추적 위내시경 동안, 업데이트된 시드니 시스템에 따라 전정부 및 위체 생검이 채취되었습니다(23).
포함 기준은 18세 이상의 나이, 조직병리학적 평가를 통해 확인된 위체 제한성 위축성 위염의 존재, 업데이트된 시드니 시스템에 따른 위 생검 샘플링 프로토콜의 완전성, 위 생검 및 위장 신생물 병변에 대한 임상적, 내시경적, 조직병리학적 데이터의 완전성입니다. 제외 기준은 식도위 악성 종양의 병력, 이전 부분 또는 전체 위절제 수술을 받은 환자, 추적 위내시경을 받지 않은 환자들입니다. 조직학적으로 H. pylori 양성인 환자들은 연구에서 제외되지 않았으나, 기초에서 2주간의 비스무스 기반 항생제 치료로 치료를 받았습니다(25). 위내벽세포에 대한 자가항체는 일부 환자에서 이용할 수 있었으나 진단에 필수적인 요소로 간주되지 않았습니다(23,26). 프로톤 펌프 억제제(PPI) 치료를 받고 있는 경우, 환자들은 최소 2주 전에 약물 복용을 중단하도록 요청받았으며, 위체 제한성 위염 진단 후에는 PPI를 중단하였습니다.
가장 긴 추적 기간 동안 위장 신생물 병변의 발생률이 기록되었으며, 위장 신생물 병변이 있는 환자와 없는 환자들을 구분하여 예측 인자를 평가하였습니다.
Endoscopic procedures
위내시경은 전문가 내시경 의사들에 의해 Olympus 내시경 기기(GIF-H180, GIF-H185, 또는 GIF-HQ190)를 사용하여 시행되었습니다. 모든 환자는 인두 마취(xylocaine 스프레이 분사)와 의식 진정(midazolam 3–5 mg)을 받았습니다. 위내시경은 백색광을 사용하여 시행되었으며, 2015년부터 우리 센터에서 전자 크로모내시경(narrow band imaging)이 가능해짐에 따라 이를 추가로 사용했습니다. 위장 신생물 병변이 의심될 경우, 먼저 내시경적 특성이 평가된 후, 표적 생검이 수집되어 별도의 병에 담아 전송되었습니다. 위장 병변이 의심되지 않을 경우, 생검은 업데이트된 시드니 시스템에 따라 수집되었습니다(23): 전정부에서 2개, 절각부(incisura angularis)에서 1개, 위체에서 2개의 생검을 수집했습니다. 모든 생검은 조직병리학적 평가를 위해 2개의 별도의 병에 보내졌습니다. 하나는 전정부에서, 다른 하나는 위체 점막에서 채취한 생검이 포함되었습니다.
Biopsies and histopathological assessment
조직병리학적 평가는 상부 위장관 병리학 전문가(E.P.)에 의해 수행되었습니다. 조직병리학 보고서는 업데이트된 시드니 시스템의 기준에 따라 작성되었으며, 위염 평가를 위한 OLGA 병기 시스템이 권장 기준에 따라 적용되었습니다(2,27). 위체 제한성 위축성 위염은 위산분비선의 감소 또는 소실로 정의되며, 이는 섬유증이나 가장 자주 거짓유문상피화생(PPM) 또는 장상피화생(IM)으로 대체될 수 있습니다. 정의상, 위체 제한성 위축성 위염이 있는 모든 포함된 환자는 건강한 전정부 점막을 가지고 있었습니다. 위체 위축의 존재는 4단계 척도로 평가되었습니다: 없음(0점), 경미(1점), 중간(2점), 또는 심한정도(3점). 형태학적-조직병리학적 평가를 기반으로, 위체 점막의 장상피화생은 정상적인 위산분비선이 상피화 점막으로 대체된 것으로 정의되었습니다(23,28). 거짓유문상피화생은 위산분비선이 전정부에서 정상적으로 존재하는 점액 분비 세포로 이루어진 선으로 대체된 것으로 정의되었습니다(29).
위장 신생물 병변의 정의는 파도바 국제 분류 및 세계보건기구(WHO) 지침을 기반으로 했습니다(30–32): 저등급 상피내 신생물(LG-IEN), 고등급 상피내 신생물(HG-IEN), 및 침습성 선암(GC). T1gNET 진단은 ECL세포의 결절성 증식이 500μm 이상인 경우에 이루어졌습니다(33). 면역조직화학은 크로모그라닌 A (Clone DAK-A3; Dako, Glostrup, Denmark)와 Ki67 (Clone MIB1; Dako)에 대한 단클론 항체를 사용하여 수행되었습니다. 종양 등급은 유럽 신경내분비종양학회(European Neuroendocrine Tumor Society) 병기 시스템에 따라 평가되었습니다(34).
H. pylori assessment: histopathology, eradication history, and serology
modified Giemsa 염색법을 사용하여 평가되었습니다. 기초 시점에서, 위체 제한성 위축성 위염 진단 이전에 H. pylori 제거 치료에 대한 자세한 개인 병력이 수집되었으며, 226명(82.2%)의 환자에서 혈청 IgG H. pylori 항체(정상 값: 20 UI/mL 미만, 상업용 효소결합면역흡착법 키트: GAP test IgG; Biorad, Milano, Italy)가 확인되었습니다.
Statistical analysis
위장 신생물 병변이 있는 그룹과 없는 그룹 간의 임상적, 혈청학적, 조직학적 변수에 대한 차이는 적절하게 x² 검정 또는 Fisher 정확 검정을 사용하여 분석되었습니다. 발생한 위장 신생물 병변의 발생은 원시 발생률과 발생률(인년 단위)로 표현되었습니다. Cox 비례위험회귀분석을 수행하여 위장 신생물 병변 발생과 관련된 예측 변수를 식별했습니다. 독립적인 예측 변수로는 단변량 분석에서 유의미하게 연관된 변수와 생물학적으로 합리적인 이유가 있는 변수가 고려되었습니다. 각 예측 변수에 대해 위험비와 95% 신뢰구간(CI)을 보고했습니다. Kaplan-Meier 생존 분석을 수행하고, 생존 곡선을 생성했습니다. 양측 P 값이 0.05 미만일 경우 통계적으로 유의미한 것으로 간주되었습니다.
RESULTS
Incidence of gastric neoplastic lesions
기초 시점에서, 위체 제한성 위축성 위염 환자는 총 435명(여성 69.4%, 중앙 연령 62세, 범위 18–92세)이었습니다. 이 중 5명의 환자는 기초 위내시경 후 위암(GC) 3명, 고등급 상피내 신생물(HG-IEN) 1명, G2 T1gNET 1명 진단을 받았고, 이에 따라 제외되었습니다. 추적 시점에서 위체 제한성 위축성 위염 환자는 총 275명(여성 71.6%, 중앙 연령 61세, 범위 23–84세)이었습니다. 연구 대상군의 흐름도는 그림 1에 요약되어 있습니다. 기초 시점과 추적 시점에서의 임상적 및 조직병리학적 특성은 유사했습니다(데이터 미제공).
Fibure 1. Flowchart of the study population of patients with corpus-restricted atrophic gastritis included in the longitudinal cohort study.
중앙 추적 기간 5년(범위 1–17년) 동안, 275명의 위체 제한성 위축성 위염 환자 중 58명의 위장 신생물 병변이 발견되었으며, 전체 발생률은 21.1%(95% CI 16.0%–27.3%)였습니다. 세부적으로, 위암/HG-IEN은 7명에서 진단되었고(발생률 2.5%, 95% CI 1.0%–5.2%), 저등급 상피내 신생물(LG-IEN)은 9명에서 진단되었습니다(발생률 3.3%, 95% CI 1.5%–6.2%); T1gNET은 28명에서 발생하였고(발생률 15.3%, 95% CI 11.0%–20.6%). 연간 발생률은 위암/HG-IEN의 경우 0.5%(95% CI 0.2%–1.0%), LG-IEN의 경우 0.6%(95% CI 0.3%–1.1%), T1gNET의 경우 2.8%(95% CI 2.0%–3.8%), 모든 위장 신생물 병변의 경우 3.9%(95% CI 2.9%–5.0%)였습니다.
위장 신생물 병변이 있는 환자의 주요 특성은 보충 디지털 콘텐츠(표 S1, http://links.lww.com/AJG/C957)에서 확인할 수 있습니다. 간략히 설명하자면, 7명의 위암/HG-IEN 중 2명은 위체에, 3명은 전정에, 2명은 절각부(incisura angularis)에 위치하고 있었습니다. 모든 환자는 병변의 위치에 따라 부분 또는 전체 위절제 수술을 받았습니다. 모든 병변은 Lauren 분류에 따라 장형 선암으로 분류되었습니다. 1명은 위암과 관련 없는 이유로 사망했으며, 나머지 환자들은 추적 종료 시까지 생존했습니다. 모든 LG-IEN과 T1gNET은 내시경 치료를 받았고, 모든 환자는 추적 종료 시까지 생존했습니다.
기초 조직병리학적 평가에서 위장 신생물 병변이 있는 44명의 환자 모두는 저단계 OLGA를 보였으며, 41명은 OLGA 2, 3명은 OLGA 1(2명은 LG-IEN, 1명은 T1gNET)으로 분류되었습니다.
Predictors of gastric neoplastic lesions and Kaplan-Meier survival curves
위암(GC)/고등급 상피내 신생물(HG-IEN) 및 저등급 상피내 신생물(LG-IEN) 환자와 위장 신생물 병변이 없는 환자들 간의 기초 특성은 각각 단변량 분석을 통해 비교되었습니다(보충 표 S2, http://links.lww.com/AJG/C957 참조). Cox 회귀분석 결과, GC/HG-LG-IEN 발생의 예측 변수로는 60세 이상의 나이(위험비 [HR] 4.7, 95% CI 1.0–21.1), PPM이 없는 장상피화생(IM)(HR 4.3, 95% CI 1.4–12.9), 악성 빈혈(pernicious anemia)(HR 4.3, 95% CI 1.3–13.8)가 있었으며, T1gNET 발생의 예측 변수로는 악성 빈혈이었습니다(HR 2.2, 95% CI 1.0–4.8).
환자들은 위암(GC)/고등급 상피내 신생물(HG-IEN) 없이 평균 14.7년(95% CI 13.6–15.7)의 생존 기간을 보였습니다. 그림 2에 나타난 바와 같이, 위암(GC)/고등급 상피내 신생물(HG-IEN) 없이 평균 생존 기간은 악성 빈혈이 있는 환자(11.1년, 95% CI 10.0–12.1, P = 0.008; 그림 2a), PPM이 없는 장상피화생(IM)(13.2년, 95% CI 10.7–15.6, P = 0.04; 그림 2b), 60세 이상의 나이(13.4년, 95% CI 11.7–15.0, P = 0.002; 그림 2c)에서 유의미하게 감소하였습니다.
Figure 2. Kaplan-Meier survival curves of patients with gastric cancer/high-grade and/or low-grade intraepithelial neoplasia (GC/HG and/or LG-IEN): (a) patients with pernicious anemia at baseline, (b) patients with intestinal metaplasia without pseudopyloric metaplasia at baseline, and (c) patients with age older than 60 years at baseline. Blue line: no lesion and green line: gastric cancer/high-grade or low-grade intraepithelial neoplasia. GC, gastric cancer; HG, high-grade; IEN, intraepithelial neoplasia; LG, low-grade
환자들은 T1gNET 없이 평균 13.6년(95% CI 12.5–14.7)의 생존 기간을 보였습니다. 그림 3에 보고된 바와 같이, T1gNET 없이 평균 생존 기간은 심한 위체 위축이 있는 환자(12.8년, 95% CI 11.5–14.1, P = 0.04; 그림 3a)와 악성 빈혈이 있는 환자(11.7년, 95% CI 10.2–13.2, P = 0.03; 그림 3b)에서 유의미하게 감소하였습니다.
Figure 3. Kaplan-Meier survival curves of patients with type 1 neuroendocrine tumor (T1gNET): (a) patients with severe atrophic gastritis at baseline and (b) patients with pernicious anemia at baseline. Blue line: no lesion and green line: type 1 neuroendocrine tumor. T1gNET, type 1 gastric neuroendocrine tumor.
H. pylori infection, positivity toward parietal cell autoantibodies, and gastric neoplastic lesions
기초 시점에서, 위체 제한성 위축성 위염 환자 중 101명(36.7%)이 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 감염 증거를 보였습니다: 9.8%는 기초 조직병리에서 양성이었고 성공적으로 치료되었으며, 35.8%(81명/226명)는 IgG 항-H. pylori 항체가 양성이었고, 3.3%는 위체 제한성 위축성 위염 진단 전에 치료를 받았습니다. 추적 시점에서, H. pylori 감염 증거가 있는 이 101명의 환자 중에서는 위암(GC)이나 고등급 상피내 신생물(HG-IEN)은 관찰되지 않았습니다. 대신, 2명의 저등급 상피내 신생물(LG-IEN)(하나는 기초 시점에서 조직병리상 H. pylori 양성 환자에서, 다른 하나는 항체가 양성인 환자에서 발견됨)과 6명의 T1gNET(2명은 기초 시점에서 H. pylori 양성 환자, 4명은 항체가 양성인 환자에서 발견됨)이 발견되었습니다.
위체 제한성 위축성 위염 환자 중 245명의 이용 가능한 혈청에서 206명(84.1%)이 위벽세포(autoantibodies) 항체가 양성이었습니다. 추적 시점에서 위장 신생물 병변이 있는 44명의 환자 중 33명에서 위벽세포 항체가 확인되었고, 그 중 31명(93.9%)이 양성으로 나타났으며, 위장 신생물 병변이 없는 175명의 환자 중 82.5%는 양성이었습니다(P = 0.0968). 구체적으로, 위암 환자 4명, 고등급 상피내 신생물 환자 1명, 저등급 상피내 신생물 환자 6명 중 85.7%가, T1gNET 환자 23명 중 95.8%가 혈청에서 양성 반응을 보였습니다.
그림 4는 H. pylori 음성인 환자, 위벽세포 항체 양성인 환자 또는 둘 다 양성인 환자, H. pylori 음성 및 위벽세포 항체 양성인 환자에서 위장 신생물 병변 발생률을 요약한 것입니다. 하위 그룹 간의 발생률 차이는 나타나지 않았습니다(P > 0.05).
Figure 4. Incidence of gastric cancer, intraepithelial neoplasia, and T1 gastric neuroendocrine tumors in patients with Helicobacter pylori-negative and parietal cell autoantibodies-positive corpus-restricted gastritis. The incidence rates of gastric cancer, intraepithelial neoplasia, and T1 gastric neuroendocrine tumors of patients with corpus-restricted atrophic gastritis are reported, when only H. pylori-negative, parietal cell autoantibodies-positive or both, and H. pylori-negative and parietal cell autoantibodies-positive patients would have been considered. PCA, parietal cell autoantibodies, were available from 89.1% patients; GC, gastric cancer; HG, high-grade; IEN, intraepithelial neoplasia; LG, low-grade; T1gNET, type 1 gastric neuroendocrine tumor.
기초 시점 및 추적 시점에서 위장 신생물 병변이 있는 환자와 없는 환자의 위축 및 장상피화생(IM) 점수
위암/HG-IEN 환자는 추적 시점에서 위장 신생물 병변이 없는 환자에 비해 더 높은 장상피화생(IM) 점수를 보였습니다(평균 1.9, 표준편차 0.8 vs 평균 1.4, 표준편차 0.9, P < 0.05), 반면 기초 시점에서는 IM 점수가 유사했습니다(표 1).
T1gNET 환자는 기초 시점과 추적 시점에서 위장 신생물 병변이 없는 환자에 비해 심한 위체 위축 점수가 높았습니다(기초 시점: 평균 2.7, 표준편차 0.5 vs 평균 2.4, 표준편차 0.7, P = 0.01; 추적 시점: 평균 2.8, 표준편차 0.5 vs 평균 2.4, 표준편차 0.9, P = 0.057) (표 2).
기초 시점에 비해 추적 시점에서 위암/HG-IEN 환자들은 위축 점수에 차이가 없었으나, 장상피화생(IM) 점수는 기초 시점에 비해 증가하였으나 통계적으로 유의미하지 않았습니다(평균 1.5, 표준편차 0.7 vs 평균 1.9, 표준편차 0.8, P = 0.082) (표 3). T1gNET 환자들은 기초 시점에 비해 추적 시점에서 위축 및 장상피화생(IM) 점수에 변화가 없었습니다(표 3).
DISCUSSION
이 연구에서는 위체 제한성 위축성 위염 환자들이 위암(GC), 고등급 및 저등급 상피내 신생물(IEN), 그리고 T1gNET을 발생시킬 수 있음을 보여주는 데이터를 제공합니다. 위암 및 고등급 상피내 신생물(GC/HG-IEN)에 대해 연간 발생률(person-year)은 각각 0.5%와 0.6%였으며, 이는 2020년 이탈리아 성인 인구에서 위암의 연간 발생률인 0.008%와 비교됩니다 (35). 이러한 결과는 위체 제한성 위축성 위염 환자에서 위암의 위험이 증가한다는 사실을 확인해 줍니다.
위암과 IEN 발생의 예측 변수로는 60세 이상의 나이(HR 4.7), 악성 빈혈의 존재(HR 4.3), 그리고 장상피화생(IM) 없이 PPM이 있는 경우(HR 4.3)가 있었습니다. 이러한 조건들은 위체 제한성 위축성 위염 환자에서 위장 신생물 발생의 높은 위험을 정의하는 것으로 보입니다. 최근 연구에 따르면 위체 위축성 위염 환자에서 4.2년의 중간 추적 후 젊은 환자나 장상피화생(IM)이 없는 환자에서는 위암이 발생하지 않았다고 보고되었습니다 (36). 모든 위장 신생물에서는 장상피화생이 존재했으며, 이는 이 전암성 상태가 암으로 발전하는 필수적인 단계임을 시사합니다. 위 점막의 만성 염증성 손상으로 인한 위축에서, 자가면역성 및 H. pylori 감염에 의한 위염에서 PPM은 첫 번째 재생적 적응 반응으로 나타나며, 손상이 지속되면 이 적응성 점막 반응은 장상피화생으로 진행될 수 있습니다. 이는 때때로 불완전한 전환 단계의 형질 전환을 초래하며, 이는 암화의 전암성 필드를 나타낼 수 있습니다 (37). 위체 제한성 위축성 위염에서 위암으로의 진행은 PPM에서 시작하여 장상피화생(IM)으로 진행되는 느리고 단계적인 형질 전환으로 간주될 수 있으며, 궁극적으로 시간이 지남에 따라 IEN과 위암으로 발전하는 Correa 순서에 따른 발전 과정입니다 (38).
이전에 발표된 연구들은 H. pylori 감염이 위암 위험 인자임을 분명히 밝혀왔습니다 (39–42). 그러나 본 연구에서는 기초 시점에서 H. pylori 감염이 9% 정도 있었고 치료되었으며, 이전에 균과 접촉한 증거가 추가로 20%에서 확인되었지만, 위암이나 고등급 상피내 신생물(HG-IEN)이 발생한 환자는 조직병리, 혈청 검사 또는 임상 이력에 따라 H. pylori 양성이 아니었습니다. H. pylori 관련 위염은 일반적으로 유문과 카드 부분까지 확장될 수 있으며, 시간이 지나면서 위체 위축 진행과 함께 유문 점막의 치유가 동반될 수 있습니다. 이는 H. pylori 식민지화가 감소하거나 사라지는 원인이 될 수 있습니다 (44). 또한, 심한 위체 위축성 위염에서는 H. pylori 감염 진단을 위한 일반적인 혈청 검사 및 비침습적 검사에서 위장 산성 환경이 H. pylori의 생존에 불리한 환경을 제공하므로 잘못된 음성 결과를 초래할 수 있습니다 (45,46). 따라서 기초 시점에서 H. pylori 음성으로 보였던 일부 환자에서는 사실 H. pylori 감염이 있었을 수 있으며, 이는 결국 자가면역 위염과 유사한 위체 제한성 위염이 발생하고 잠재적인 신생물 합병증으로 이어졌을 가능성도 배제할 수 없습니다 (47).
위벽세포 항체에 대한 양성 반응은 모든 위암(GC)과 고등급 상피내 신생물 환자에게서 발견되었고, T1gNET 환자들 중 95% 이상에서도 확인되었습니다. 이는 적어도 일부의 위체 제한성 위염 환자가 자가면역 위염으로 정의될 수 있음을 시사합니다. 그러나 이 맥락에서 위벽세포 항체의 양성 반응이 일반 인구에서도 발견될 수 있고, 비위축성 H. pylori 관련 위염에서도 양성 반응을 보일 수 있다는 점을 기억해야 합니다 (48). 또한, 자가면역 위염은 약 20%의 경우에서 혈청 음성일 수 있으며, 나이가 많을수록 혈청 음성률이 증가할 수 있습니다 (49). 따라서 위벽세포 항체는 자가면역 위염의 특징으로 여겨지지만, 진단의 신뢰성은 여전히 최적화되지 않았습니다.
따라서 조직학적으로 정의된 위체 제한성 위염의 신생물 합병증은 H. pylori나 자가면역으로 알려진 원인에 관계없이 발생할 수 있으며, 이는 본 연구의 목적을 넘어선 문제입니다. 신생물의 진화는 오히려 장상피화생(IM)과 같은 조직학적 변화 및 그 자연사 지속 시간과 관련이 있으며, 이는 악성 빈혈이나 60세 이상의 환자에서 증가된 위험과도 간접적으로 관련이 있습니다.
악성 빈혈은 내인성 인자 결핍으로 인한 비타민 B12 흡수 장애의 임상적 증상으로, 간에 저장된 비타민 B12가 소모될 때만 나타납니다. 이 과정은 적어도 10년이 걸리며, 악성 빈혈은 장기적인 위체 제한성 위염의 말기 임상 증상으로 정의됩니다 (50). 이전 연구에서는 악성 빈혈이 T1gNET을 발생시킨 위축성 위염 환자에서 유의미하게 더 자주 발생했다고 보고되었습니다 (51). 이는 우리의 결과와 일치하는데, 악성 빈혈은 T1gNET 및 위암 발생의 독립적인 위험 인자로 간주될 수 있습니다. 위장 pH의 증가가 위체 선의 감소로 인해 발생하며, 이는 위장 미생물군의 중요한 변화를 초래합니다. H. pylori 음성 위체 제한성 위염 환자에서는 위장 미생물군의 양과 복잡성이 감소하는 것으로 관찰되었습니다 (52). 위산 결핍 상태는 위산 방어 장벽의 약화를 초래할 수 있으며, 이는 H. pylori 외의 다른 박테리아의 과잉 증식을 촉진할 수 있습니다.
이 연구는 일부 한계가 있습니다. 단일 센터에서 진행된 연구로 일반화 가능한 데이터 제공에는 한계가 있을 수 있습니다. 그러나 단일 센터 경험은 내시경 절차와 조직병리 평가를 통일할 수 있었고, 이로 인해 가능한 설명 및 특성화 편향을 줄일 수 있었습니다. 또한, 내시경 절차는 상부 위장관 평가의 질적 기준을 고려하여 수행되었으며 (55,56), 가능한 경우, 모든 환자는 최소한 연 1회 외래 방문을 통해 평가되어 환자 추적을 더욱 가까이 할 수 있었고, 시간에 따른 환자 손실을 제한할 수 있었습니다.
결론적으로, 위체 제한성 위염 환자는 낮은 OLGA 점수에도 불구하고 위암과 T1gNET의 발생 위험이 증가하며, H. pylori나 자가면역과는 관계없이 60세 이상이고 장상피화생(IM)이나 악성 빈혈이 있는 환자는 높은 위험을 보이는 것으로 나타났습니다.
<ABSTRACT>
INTRODUCTION: Corpus-restricted atrophic gastritis is a chronic inflammatory disorder leading to possible development of type 1 neuroendocrine tumors (T1gNET), intraepithelial neoplasia (IEN), and gastric cancer (GC). We aimed to assess occurrence and predictors of gastric neoplastic lesions in patients with corpusrestricted atrophic gastritis at long-term follow-up.
METHODS: A prospective single-center cohort of patients with corpus-restricted atrophic gastritis adhering to endoscopic-histological surveillance was considered. Follow-up gastroscopies were scheduled according to the management of epithelial precancerous conditions and lesions of the stomach guidelines. In case of new/worsening of known symptoms, gastroscopy was anticipated. Cox regression analyses and Kaplan-Meier survival curves were obtained.
RESULTS: Two hundred seventy-five patients with corpus-restricted atrophic gastritis (72.0% female, median age 61 [23–84] years) were included. At a median follow-up of 5 (1–17) years, the annual incidence rate person-year was 0.5%, 0.6%, 2.8%, and 3.9% for GC/high-grade IEN, low-grade IEN, T1gNET, and all gastric neoplastic lesions, respectively. All patients showed at baseline operative link for gastritis assessment (OLGA)-2, except 2 low-grade (LG) IEN patients and 1 T1gNET patient with OLGA-1. Age older than 60 years (hazard ratio [HR] 4.7), intestinal metaplasia without pseudopyloric metaplasia (HR 4.3), and pernicious anemia (HR 4.3) were associated with higher risk for GC/HG-IEN or LG-IEN development and shorter mean survival time for progression (13.4, 13.2, and 11.1, respectively, vs 14.7 years, P 5 0.01). Pernicious anemia was an independent risk factor for T1gNET (HR 2.2) and associated with a shorter mean survival time for progression (11.7 vs 13.6 years, P 5 0.04) as well as severe corpus atrophy (12.8 vs 13.6 years, P 5 0.03).
DISCUSSION: Patients with corpus-restricted atrophic gastritis are at increased risk for GC and T1gNET despite low risk OLGA scores, and those aged older than 60 years with corpus intestinal metaplasia or pernicious anemia seem to display a high-risk scenario.
KEYWORDS: autoimmune gastritis; corpus-restricted atrophic gastritis; follow-up; gastric cancer; Helicobacter pylori; parietal cell autoantibodies; pernicious anemia