World J Gastrointest Oncol 2025 Jan 15;17(1):92908. doi: 10.4251/wjgo.v17.i1.92908
INTRODUCTION
Gastric polyps (GPs)는 위 점막 또는 점막하층에서 형성되는 돌출물로, 일반적으로 증상이 없으며 정기적인 내시경 검사 중 우연히 발견되는 경우가 많습니다. 대부분의 GPs는 양성이지만, 일부는 이형성(dysplasia)을 포함할 수 있으며, 이는 침습성 암으로 진행될 가능성이 있습니다. GPs의 유병률은 출처에 따라 다르며, 몇몇 대규모 연구에서는 내시경 검사를 받은 환자 중 2%에서 6% 사이의 비율을 보고하고 있습니다[1,2].
GPs의 가장 흔한 유형으로는 다음이 포함됩니다:
- 위 과형성 폴립(Gastric Hyperplastic Polyps, GHPs): 유문상피(foveolar) 과형성이 뚜렷한 특징입니다.
- 기저선샘 폴립(Fundic Gland Polyps, FGPs): 주로 위벽세포(parietal cells)와 소량의 주세포(chief cells)로 구성된 기저선샘의 확장 및 불규칙한 싹이 특징입니다.
- 선종성 폴립(Adenomatous Polyps): 저등급 선종성 이형성을 동반하며[3-6], 악성 변형의 가능성이 있습니다.
- 위 신경내분비 신생물(Gastric Neuroendocrine Neoplasms, gNENs): 위 점막 내 신경내분비 세포에서 기원한 분화가 잘 된 상피성 종양으로, 점막하 병변의 특정 패턴으로 나타날 수 있습니다[7].
이 모든 유형은 점막 또는 점막하 돌출물로 나타나 GP로 분류될 수 있습니다[8].
GPs는 정상 위 점막에서는 거의 발생하지 않습니다. 대부분은 내시경 검사 중 우연히 발견되며, 특히 GHPs의 형성 메커니즘은 완전히 밝혀지지 않았습니다[9]. 그러나, 이들의 발생은 만성 염증과 관련이 있는 것으로 추정되며, 이는 위축성 위염이나 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 감염과 흔히 연관됩니다[10,11]. 또한, 양성자 펌프 억제제(PPIs)의 장기 사용은 고가스트린혈증(hypergastrinemia)을 유발하여 FGPs와 GHPs의 발생에 기여할 수 있습니다[12,13]. 선종(adenoma) 발생의 주요 위험 요소로는 연령 증가와 조직의 만성 자극 또는 염증이 있으며, 이는 장형화생(intestinal metaplasia)으로 이어질 수 있습니다. 이러한 화생은 악성 변형의 위험을 증가시키며, p53 및 Ki-67과 같은 유전자에 획득된 돌연변이와 관련이 있습니다[14,15].
자가면역 위염(Autoimmune Gastritis, AIG)은 만성 장기 특이성 위축성 위염으로, 자연적으로 치유되지 않습니다. 내시경 검사에서는 위축이 주로 위체와 기저부 점막에 국한되어 나타나며, 위 유문부는 영향을 받지 않는 경우가 많습니다[16]. 이 질환은 자가 반응성 T세포와 항체 생성 B세포(위벽세포 항체, PCA 및 내인성인자 항체, IFA)에 의해 특징지어집니다. 이러한 면역 반응은 위벽세포(parietal cell)를 파괴하여 내인성인자(intrinsic factor) 분비를 저하시킴으로써 철과 비타민 B12 흡수에 장애를 초래합니다[17]. 위벽세포와 주세포(chief cell)의 파괴는 위선이 결합 조직이나 다른 유형의 상피 조직으로 대체되도록 합니다[18]. 이 과정은 염산 분비 감소, 혈중 펩시노겐 I(PG-I) 수치 감소, 가스트린(gastrin) 수치 상승으로 이어집니다[19]. 위 점막의 장형화생(intestinal metaplasia)은 Correa 연쇄에 따라 위선종 및 위샘암(gastric adenocarcinoma)의 전구 병변으로 간주되며, AIG 환자는 일반 인구에 비해 위샘암 발생 위험이 증가합니다[20].
또한, 위산 감소로 인한 고가스트린혈증(hypergastrinemia)은 장크롬친화유사세포(enterochromaffin-like, ECL) 증식과 gNENs(위 신경내분비 신생물)의 발생률 증가로 이어질 수 있습니다[21-23]. AIG 환자 및 장기간 PPI를 사용하는 환자에서 고가스트린혈증이 자주 관찰되지만, AIG와 GPs 간의 명확한 연관성을 뒷받침하는 데이터는 제한적이며, 대부분의 연구는 위샘암과 gNENs에 초점을 맞추고 있습니다[24].
본 연구의 주요 목적은 AIG 환자에서 GPs의 발생 빈도를 평가하고, 이 그룹에서 GPs 발생을 예측할 수 있는 생화학적, 임상적, 병리학적 요인을 조사하는 것이었습니다.
MATERIALS AND METHODS
이중 센터 후향적 연구로, 2019년 6월부터 2023년 6월까지 상하이 교통대학교 의과대학 부속 런지병원(Renji Hospital) 소화기내과와 쓰촨 무장경찰병원(Sichuan Armed Police Corps Hospital) 소화기내과에서 AIG(자가면역 위염)로 진단된 환자를 후향적으로 등록하였습니다. 제외 기준에는 병리학적 데이터의 부재, 불충분한 생검 샘플, 불일치하는 실험실 또는 병리학적 소견, 활성 종양의 존재, 심각한 장기 부전 등이 포함되었습니다. 본 연구는 상하이 교통대학교 의과대학 부속 런지병원 기관윤리위원회(Institutional Ethics Committee)의 승인을 받았으며, 사전 동의 면제를 허가받았습니다.
임상 데이터는 의무 기록 및 외래 상담 시스템에서 수집되었으며, 모든 환자 데이터는 수집, 기록, 평가, 분석 후 익명 처리하여 기밀성을 보장했습니다.
* AIG 진단은 내시경 생검 조직에서 관찰된 병리학적 특징, 즉 위벽세포 파괴, 만성 림프구 침윤, 가성유문선화생(pseudopyloric gland metaplasia) 및 신경내분비 세포 증식 여부를 기반으로 이루어졌습니다. 또한, 특이적인 위축의 내시경 소견, PCA(위벽세포 항체) 또는 IFA(내인성인자 항체) 양성, 순환 가스트린-17 수치 상승은 AIG 진단을 보조하는 근거로 사용되었습니다[18,25,26]. 모든 등록 환자에 대해 성별, AIG 진단 시 연령 등의 인구학적 데이터, 동반 질환 및 이전 치료와 같은 임상 데이터, 혈청학적 검사, 상부 위장관 내시경 생검 및 병리학적 소견을 포함한 기초 평가가 수행되었습니다.
<Upper gastrointestinal endoscopy>
모든 진단 및 감시용 식도위십이지장내시경(EGD) 절차는 표준 위내시경 기법을 사용하여 수행되었습니다. 이전에 PPI(양성자 펌프 억제제) 치료를 받은 환자는 최소 2주간 약물을 중단한 후 검사받았습니다. 개정된 시드니 분류법(Sydney classification)[27]에 따라, 감시용 EGD를 받은 AIG 환자들은 위 유문부, 체부, 기저부에서 각각 두 개씩, 그리고 각절절흔(incisura angularis)에서 하나의 생검을 포함한 총 다섯 개의 위 생검을 진행하였습니다. 생검 샘플은 병리학 검사실로 바로 전송되었습니다. H. pylori 감염이 의심되는 모든 환자는 신속 요소분해효소 검사(rapid urease test)를 받았습니다.
육안으로 관찰 가능한 폴립성 점막 병변의 경우, 다음 데이터를 기록하였습니다: 조직학적 특징(예: 과형성, 기저샘, 선종, 신경내분비, 선암 또는 기타 신생물), 발생 연도, 위치(유문부, 체부 또는 기저부), 크기, 치료 방법. 병변은 생검되었으며, 다발성 폴립이 있을 경우 가장 큰 병변이 제거되었습니다. 지름 5mm 이하의 병변은 겸자를 사용한 "냉 생검(cold biopsy)"으로 제거되었으며, 더 큰 병변은 내시경 점막 절제술(EMR)이 필요했습니다. 1cm 이상의 병변에 대해서는 좁은 대역 영상(narrow band imaging) 또는 내시경 초음파 검사를 통해 병변의 범위와 침습 깊이를 평가하였고, 필요 시 내시경 점막 박리술(ESD)이 계획되었습니다.
합병증 없는 AIG 환자는 위축 정도와 장형화생 여부에 따라 1~3년 간격으로 내시경 감시를 계획했습니다. gNENs으로 진단된 환자는 연간 내시경 추적 관찰을 받았으며[18,28], 위샘암으로 진단된 환자는 가장 적합한 중재 및 추적 계획을 수립하기 위해 개별화된 평가를 받았습니다.
<Histopathological examination>
AIG(자가면역 위염) 진단은 위벽세포 파괴, 만성 림프구 침윤, 가성유문선화생(pseudopyloric gland metaplasia) 및 신경내분비 세포 증식 여부를 포함한 병리학적 소견을 기반으로 이루어졌습니다[18]. 생검 샘플은 개정된 시드니 분류법(Sydney classification)[27]에 따라 EGD 중 수집되었습니다. 각 환자는 H. pylori 감염 여부를 평가받았습니다. 점막 위축의 심각도와 관련된 위암 위험은 OLGA(Operative Link on Gastritis Assessment) 점수(1~4단계)를 사용하여 평가되었으며, 장형화생은 OLGIM(Operative Link on Gastric Intestinal Metaplasia) 점수(1~4단계)를 통해 평가되었습니다[29,31].
또한, 가성유문화생(pseudopyloric metaplasia)이 평가되었으며, Solcia 등[32,33]의 기준에 따라 크로모그라닌 A 염색으로 ECL 세포 증식을 감지하였습니다. 이는 단순형, 선형, 미세결절형, 대결절형으로 분류되었으며, 직경이 150μm 이상인 증식을 과형성으로 정의했습니다. 샘플은 포르말린에 보존되었고 표준 실험실 프로토콜에 따라 처리되었습니다. 두께 5μm의 위 점막 절편은 헤마톡실린으로 염색되었으며, Alcian blue-PAS 염색을 사용하여 장형화생을 평가하였습니다.
gNEN(위 신경내분비 신생물) 절편에 대해 크로모그라닌 A, 시냅토피신(synaptophysin), Ki-67 증식 지수에 대한 면역조직화학 분석이 MIB-I 항체를 활용하여 수행되었습니다. 모든 위 신경내분비 종양(gNETs)은 2019년 세계보건기구(WHO) 분류 시스템에 따라 분류되었으며[34], ENETS(유럽 신경내분비 종양학회) 가이드라인에 따라 TNM(종양-림프절-전이) 병기 시스템으로 병기화되었습니다[35].
<Laboratory serological testing>
생화학적 검사를 위한 공복 혈액 샘플은 오전 8시에 채취되었습니다. 혈청 샘플은 표준 혈액 채취 튜브를 사용하여 수집되었으며, 혈장 샘플은 에틸렌디아민테트라아세트산(1mg/mL) 또는 헤파린 튜브를 사용하여 수집되었습니다. 빈혈은 여성의 경우 헤모글로빈 수치가 12g/dL 미만, 남성의 경우 13g/dL 미만으로 정의되었습니다. 평균 적혈구 용적(MCV)이 100fL을 초과할 경우 대적혈구성 빈혈로, 80fL 미만일 경우 소적혈구성 빈혈로 정의되었습니다. 백혈구의 참조 범위는 (4-11) × 10⁹/L, 혈소판은 (100-300) × 10⁹/L, 갑상선자극호르몬(TSH)은 0.4-4.91mIU/mL, 비타민 B12는 180-914pg/mL, 철분은 7.8-32.2μmol/L로 설정되었습니다.
PCA(위벽세포 항체) 및 IFA(내인성인자 항체)는 희석법과 직접 효소면역측정법(ELISA)을 사용하여 검출하였으며, 값이 ≥1:20일 경우 양성으로 정의하였습니다. 말초혈액의 PG-I, PG-II, 가스트린-17 수치는 효소면역측정법을 통해 측정되었으며, 정상 범위는 각각 70-165μg/L, 3-15μg/L, 7pmol/mL 미만이었습니다. PPI(양성자 펌프 억제제) 치료 중인 환자의 경우, 혈액 검사는 약물 중단 후 최소 15일 후에 반복 실시해야 했습니다.
<Construction and validation of a clinical nomogram>
다변량 로지스틱 회귀분석은 여러 임상 매개변수를 사용하여 수행되었습니다. 여기에는 연령, 성별, PCA(위벽세포 항체), IFA(내인성인자 항체), 과거 H. pylori 감염, OLGA 점수, OLGIM 점수, 빈혈 여부, ECL 증식, PG 비율, PG-I, PG-II, 가스트린-17 수치가 포함되었습니다. 후진 단계적 회귀(Backward stepwise regression), 최적 하위 집합 선택(optimal subset selection), 가능도 비 검정(likelihood ratio tests)을 적용하였으며, 종료 기준으로는 아카이케 정보 기준(Akaike Information Criterion, AIC)을 사용하였습니다. AIC는 모델의 적합도를 평가하는 데 활용되었습니다. AIG 환자에서 GPs(위용종) 발생 가능성을 예측하기 위해, 주요 코호트의 다변량 로지스틱 분석을 기반으로 임상 노모그램이 개발되었습니다. 모델의 판별력은 수신자 조작 특성(receiver operating characteristic, ROC) 곡선 분석을 통해 평가되었으며, 성능은 곡선 아래 면적(AUC)으로 측정되었습니다. 최종 예측 변수에 대한 95% 신뢰 구간(CI)과 함께 오즈 비(OR)가 계산되었습니다. 보정 곡선(calibration curve)은 예측 확률과 관찰된 확률을 비교하여 모델의 정확도를 평가하는 데 사용되었습니다.
Statistical analysis
Kolmogorov-Smirnov 검정을 사용하여 연속형 변수의 정규성을 평가하였습니다. 정규 분포를 따르는 변수는 평균 ± 표준편차(SD)로, 비정규 분포를 따르는 변수는 중앙값과 사분위 범위(IQR)로 데이터를 제시하였습니다. 범주형 변수는 개수와 백분율로 기술되었습니다. 그룹 간 비교를 위해 비모수 데이터는 Mann-Whitney U 검정과 Kruskal-Wallis 검정을 사용하였으며, 비율 비교는 χ² 검정 또는 Fisher의 정확 검정을 활용하였습니다. 성별, 연령, PPI 사용 여부, H. pylori 감염 상태, PCA 및/또는 IFA 양성 여부, OLGA 및 OLGIM 단계, PG 비율, GP 유형, 가스트린-17, PG-I, PG-II, 비타민 B12 혈청 농도와 같은 변수 간의 상관관계는 Pearson 또는 Spearman 상관계수를 사용하여 분석하였습니다. AIG 환자에서 GP 발생의 잠재적 위험 요인을 식별하고 예측 모델을 생성하기 위해 이항 로지스틱 회귀분석을 수행하였습니다. 두쪽 검정 기준으로 P 값이 0.05 미만일 때 통계적으로 유의한 것으로 간주하였습니다. 모든 분석은 R 소프트웨어(버전 4.2.1; R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria)를 사용하여 수행되었습니다.
RESULTS
<Clinical characteristics>
The study flow chart is depicted in Figure 1.
Figure 1. Flow chart depicting the study population and study design. AIG: Autoimmune gastritis.
총 530명의 AIG 환자가 초기 연구에 등록되었으며, 이 중 114명이 분석에서 제외되어, GPs(위용종)가 있는 환자 166명과 GPs가 없는 환자 364명이 남았습니다. 연속형 데이터는 정규성을 검증하였습니다. Table 1은 등록된 환자의 인구학적, 임상적, 생화학적 및 조직학적 기초 특성을 요약한 것입니다.
연구 대상자의 중앙 연령은 59세(IQR: 48-67세)였으며, 여성 비율이 68.3%로 높았습니다. 대상자 중 17.2%는 H. pylori 감염 병력이 있었습니다. PCA(위벽세포 항체)와 IFA(내인성인자 항체)의 양성률은 각각 78.3%와 24.7%였습니다. 빈혈은 환자의 40.0%에서 관찰되었으며, 이 중 철 결핍성 빈혈이 30.8%, 악성 빈혈이 12.5%를 차지했습니다. 가스트린-17의 중앙값은 70.44(IQR: 18.30-112.97)였습니다. AIG 환자의 27.0%에서 ECL(장내분비유사세포) 증식이 관찰되었습니다.
Table 1. Baseline data showing the demographic data, clinical, biochemical, and histological characteristics of autoimmune gastritis patients.
<Characteristics and differences between patients with AIG with and without GPs>
AIG 환자는 두 그룹으로 분류되었습니다: GPs(위용종)가 있는 그룹(GP 그룹)과 GPs가 없는 그룹(NGP 그룹). 이 두 그룹 간의 특성과 차이를 비교하였습니다. 정규 분포를 따르지 않는 연속형 데이터는 Wilcoxon 순위합 검정을 사용하여 분석하였고, 범주형 데이터의 차이는 χ² 검정을 사용하여 평가하였으며, 쌍별 비교는 Bonferroni 수정 방법을 적용하여 조정하였습니다. 결과는 Table 2에 요약되어 있습니다. GP 그룹의 환자들의 중앙 연령은 NGP 그룹의 환자들보다 유의미하게 더 높았습니다 [61세 (IQR: 52.25-69세) vs 58세 (IQR: 47-66세), P = 0.006]. 또한, 가스트린-17 수치는 GP 그룹에서 NGP 그룹보다 상승한 것으로 나타났습니다 [91.9 pmol/mL (IQR: 34.2-138.9) vs 60.9 pmol/mL (IQR: 12.6-98.4), P < 0.001]. PCA 항체의 양성률도 GP 그룹에서 유의미하게 더 높았습니다 (88.6% vs 73.6%, P < 0.001).
Table 2. Differences between patients with and without polyps.
또한, GP 그룹과 NGP 그룹 간에는 OLGA(P < 0.001), OLGIM(P = 0.018) 단계 및 ECL 증식(P < 0.001)에서 유의미한 차이가 있었습니다 (Figure 2). 구체적으로, GP 그룹은 NGP 그룹보다 OLGA II 단계의 비율이 낮았고, OLGA III 및 IV 단계의 비율은 더 높았습니다. OLGA 0/I 단계의 비율에서는 두 그룹 간에 유의미한 차이가 없었습니다. OLGIM 단계에서는 GP 그룹이 NGP 그룹보다 0, I, II 단계의 비율이 낮았고, III 및 IV 단계의 비율이 더 높았습니다. ECL 증식의 정도는 선형, 미세결절, 대결절 유형을 포함하여 GP 그룹에서 NGP 그룹보다 더 두드러지게 나타났습니다.
Figure 2. Group differences between the gastric polyp and without gastric polyp groups. A: Heat map of age and blood biochemical difference between gastric polyp group and without gastric polyp group; B: Heat map of histopathological differences between gastric polyp group and without gastric polyp group. GP: Gastric polyp; NGP: Without gastric polyp; FDR: False discovery rate; PG: Pepsinogen; ECL: Enterochromaffin-like; OLGA: Operative Link on Gastritis Assessment; OLGIM: Operative Link on Gastric Intestinal Metaplasia; PCA: Parietal cell antibody.
<Characteristics of the GP group differences>
Table 3은 GPs의 병리학적 유형과 분포, 그리고 관련된 위축, 장상피화생 및 ECL 증식 정도를 제시합니다. GPs가 있는 166명의 AIG 환자 중 총 433개의 용종이 확인되었습니다. 그 중 가장 흔한 유형은 과형성 용종으로, 109명의 환자(65.7%)에서 295개의 용종(68.1%)을 차지하였습니다 (Figure 3).
Table 3. Pathological characteristics and distribution of gastric polyps.
Figure 3. The proportion of gastric polyps and autoimmune gastritis patients. HP: Helicobacter pylori; gNET: Gastric neuroendocrine tumor; LGD: Low-grade glandular dysplasia.
다른 유형으로는 FGPs(12.5%), gNETs(11.6%), 위암(5.3%), 위선종(2.5%)이 포함되었습니다. 다양한 용종 범주에 따른 환자들의 특성은 Table 4에 자세히 나와 있으며, 이는 GPs의 병리학적 특징과 분포를 나타냅니다. 연령, 성별, H. pylori 감염, PG-I 수치 및 가스트린-17 수치에서 유의미한 차이가 관찰되었습니다. gNET을 가진 환자들은 평균적으로 가장 높은 가스트린-17 수치를 보였으며, 위암을 가진 환자들은 평균적으로 가장 나이가 많았습니다 (Figure 4A & B). 또한, 가장 높은 평균 OLGA 단계는 GHPs와 gNET을 가진 환자에서 나타났습니다 (Figure 4C & D).
Table 4. Pathological characteristics and distribution of gastric polyps.
Figure 4. Differences among the gastric polyp groups. A: Gastrin-17 differences between groups; B: Age differences between groups; C: Heat map of age and blood biochemical differences between groups; D: Heat map of histopathological differences between groups. HP: Helicobacter pylori; gNET: Gastric neuroendocrine tumor; LGD: Llow-grade glandular dysplasia; FP: Fundic polyps; AL: Adenomas/low-grade glandular dysplasia; AD: Adenocarcinoma; PG: Pepsinogen; OLGA: Operative Link on Gastritis Assessment; FDR: False discovery rate.
<Risk factors of GPs in patients with AIG>
단변량 및 다변량 이항 로지스틱 회귀 분석을 통해 AIG 환자에서 GPs 발생의 위험 요인을 식별하였습니다 (Table 5). 단변량 분석 결과, 연령, PCA 양성, 가스트린-17 수치, PG-II 수치, 그리고 고위 OLGA 및 OLGIM 단계(III 및 IV)가 GPs 발생 위험 증가와 관련이 있음을 나타냈습니다. 반면, PG-I 수치, PG 비율, ECL 증식은 보호 인자로 확인되었습니다. 다변량 분석에서는 PCA 양성, PG-II, ECL 증식이 독립적인 위험 인자로 나타났으며, PG-I은 보호 인자로 작용하는 것으로 확인되었습니다 (Figure 5).
Table 5. Univariate and multivariate analysis of the characteristics most associated with the development of gastric polyps in patients with autoimmune gastritis.
Figure 5. Forestplot depicting the results of univariate and multivariate analyses. A: Forest plots for univariate analysis; B: Forest plots for multivariate analysis. OR: Odds ratio; CI: Confidence interval; ECL: Enterochromaffin-like; HP: Helicobacter pylori; PG: Pepsinogen; IFA: Intrinsic factor antibody; OLGA: Operative Link on Gastritis Assessment; OLGIM: Operative Link on Gastric Intestinal Metaplasia; PCA: Parietal cell antibody.
<Construction and validation of the nomogram>
예측 모델을 개발하기 위해, 변수 선택에 최적 부분집합 방법을 사용하였으며, AIC를 중지 기준으로 사용했습니다 (Table 6). 최종 노모그램에는 연령, OLGA 단계, PCA 양성, PG 비율, ECL 증식이 포함되었습니다 (Figure 6A). Figure 6B에는 환자에 대한 노모그램 점수 예시가 제시되어 있습니다. ROC 분석은 곡선 아래 면적이 0.729(95% CI: 0.683-0.775)로, 우수한 진단 성능을 나타냈습니다. 보정 곡선은 모델이 잘 맞는 것을 보여주었으며, 오차가 미미함을 확인할 수 있었습니다 (Figure 6C 및 D).
Table 6. Multivariate logistics regression analysis of the optimal subset method model.
Figure 6. Nomogram, receiver operating characteristic curve, and forest plot depictions. A: Nomogram; B: An example of the nomogram; C: Calibration curve; D: Receiver operating characteristic curve. OLGA: Operative Link on Gastritis Assessment; ECL: Enterochromaffin-like; PCA: Parietal cell antibody; PG: Pepsinogen; AUC: Area under the receiver operating characteristic curve.
DISCUSSION
AIG는 면역 매개 원인에 의해 발생하는 만성 위축성 위염입니다. 그 발병은 종종 서서히 진행되며 초기 단계에서는 특정 증상이 나타나지 않을 수 있습니다. 질병이 진행됨에 따라 환자는 소화기, 혈액학적, 신경학적 증상을 포함한 다양한 증상을 경험할 수 있습니다. 일부 경우에서는 빈혈이 주요 증상으로 나타나며, 이로 인해 진단이 지연될 수 있습니다[36]. PCA나 IFA에 의한 위의 벽세포의 점진적인 파괴는 위축성 변화를 일으키고, 장상피화생 또는 가성유문상피화생이 발생하여 GPs 형성을 유도하는 비정상적인 점막 환경을 만듭니다. 또한 AIG는 gNETs와 밀접하게 연관되어 있습니다[17]. 위체 점막의 위축과 위산 분비 감소는 위 전정부 G 세포를 자극하여 가스트린 분비를 증가시키고, 이로 인해 ECL 세포의 증식이 유도되어 gNET 형성으로 이어질 수 있습니다[37].
본 다기관 후향적 연구에서는 AIG 환자에서 GPs의 병리학적 유형과 임상 및 생화학적 요인들을 조사하고자 했습니다. 530명의 AIG 환자 중 166명(31.3%)에서 총 433개의 폴립 병변이 확인되었습니다. 연구 집단은 AIG 환자군을 대표하며, 68.3%가 여성이고 진단 시 중앙 연령은 59세였습니다. 우리의 연구 결과는 이전의 연구들과 일치하며, AIG 환자에서 gNET의 유병률이 일반 인구에 비해 유의미하게 높다는 것을 보여줍니다. 또한, 16명의 AIG 환자(3.02%)가 위 선암으로 진단되었으며, 이들 중 9명은 H. pylori 감염의 병력이 있어 AIG 환자에서 H. pylori 감염과 위 선암 발병 사이에 잠재적인 연관성이 있음을 시사합니다.
연구 결과, AIG 환자에서 GPs의 유병률은 성별에 따라 차이가 없었으며, 이전의 H. pylori 감염률도 두 그룹 간 유사하여, H. pylori 감염이 AIG의 비정상적인 상피 세포 증식에 중요한 영향을 미치지 않을 수 있음을 나타냅니다. AIG 환자에서 GPs 발생은 PCA 양성 및 ECL 증식과 관련이 있었으며, 그 구체적인 병리학적 및 분자적 메커니즘은 명확하지 않으므로 추가적인 기초 연구가 필요합니다.
GPs는 연령, 가스트린 수준, OLGA 및 OLGIM 단계와 긍정적인 상관관계를 보였으나, OLGA와 OLGIM 단계가 AIG 환자에서 폴립 형성을 예측하는 데 완전히 신뢰할 수 있는 지표는 아닙니다. 이는 AIG에서 조직학적 병변이 주로 위의 본체와 기저부에 영향을 미치며, 전정부에는 영향을 미치지 않기 때문입니다. 따라서, OLGA 단계와 관계없이 모든 AIG 환자에게 적극적인 내시경 모니터링을 시행해야 합니다.
우리의 연구에서는 GPs 그룹에서 가스트린-17 수치가 유의미하게 높은 것으로 나타났으며, 이는 ECL 세포 증식 및 신경내분비 병변 형성에서 그 역할을 뒷받침합니다. 또한, PG-II 수치는 GP 그룹에서 유의미하게 낮았으며, 이는 전정부 점막의 위축이 GPs 발생에 영향을 미칠 수 있음을 시사합니다. 조직학적으로 GP 그룹에서 OLGA 단계 III-IV와 ECL 증식이 더 두드러졌으나, 양성 및 악성 폴립 간에는 OLGA 및 ECL 증식에서 유의미한 차이가 없었습니다. 이는 연구 샘플에서 악성 폴립의 수가 적었기 때문일 수 있습니다. 또한, 빈혈과 비타민 B12 수치는 GPs의 존재와 유의미한 관련이 없었습니다.
본 연구는 AIG와 GPs의 관계에 대한 가장 큰 분석으로, 530명의 환자라는 큰 샘플 크기를 특징으로 합니다. 단변량 및 다변량 로지스틱 회귀 분석을 통해, PCA 양성 및 ECL 증식을 GPs 발생의 주요 위험 인자로, PG-I를 보호 인자로 확인하였습니다. 연령과 가스트린-17은 회귀 모델에서 통계적으로 유의미한 결과를 얻지 못했지만, AIG의 맥락에서 여전히 중요한 변수로 고려됩니다. 우리가 개발한 예측 모델은 ROC 곡선에서 면적이 0.729(95% CI: 0.683-0.775)로, 우수한 성능을 보였습니다. 교차 검증을 사용하여 모델의 일관성과 확장성을 보장하였으며, 이는 임상 실무에서 유용한 통찰을 제공합니다. 그러나 이 모델은 다양한 집단에서 검증이 필요하며, 임상 적용성과 신뢰성을 높이기 위해서는 추가적인 검증이 요구됩니다.
이 연구는 AIG와 GPs 사이의 이전에 잘 탐구되지 않은 관계를 밝히며, 대규모 및 인구학적으로 다양한 샘플을 활용한 연구입니다. PCA 양성 및 ECL 증식과 같은 주요 위험 인자는 AIG 환자에서 GPs의 위험을 평가하는 데 유용한 도구를 제공하며, 예비적인 결과에도 불구하고 연구의 횡단적 설계는 인과 관계 추론에 제한을 두며, 폴립 발생을 유도하는 분자적 메커니즘에 대한 추가 연구가 필요함을 강조합니다.
CONCLUSION
결론적으로, 본 연구는 AIG와 GPs 발생 간의 관계를 확인하는 것뿐만 아니라, 양성 폴립, 특히 과형성 폴립이 우세하다는 점을 강조합니다. 그럼에도 불구하고 악성 변형의 잠재적 위험을 간과해서는 안 됩니다. Sydney 프로토콜에서 권장하는 바와 같이, 폴립 절제술을 받은 환자에 대한 포괄적인 내시경 모니터링과 추적 관찰이 필수적입니다. 우리의 연구 결과는 PCA와 ECL 증식이 GPs를 예측하는 데 중요한 역할을 한다는 점을 밝혀냈지만, PCA, ECL 증식 및 가스트린-17이 이러한 폴립의 발생 및 악성 잠재력에서 맡고 있는 역할을 완전히 설명하지는 못합니다. 향후 연구, 특히 종단 연구는 이러한 관계를 더욱 명확히 하고, AIG 환자의 위 점막 및 상피 증식에 대한 비침습적 모니터링 전략을 개선하는 데 중요한 역할을 할 것입니다.
<Abstract>
BACKGROUND
The relationship between autoimmune gastritis (AIG) and gastric polyps (GPs) is not well understood.
AIM
To explore the clinical characteristics and risk factors of AIG with GPs in patients.
METHODS
This double center retrospective study included 530 patients diagnosed with AIG from July 2019 to July 2023. We collected clinical, biochemical, serological, and demographic data were of each patient. Logistic regression analyses, both multivariate and univariate, were conducted to pinpoint independent risk factors for GPs in patients with AIG patients. Receiver operating characteristic curves were utilized to establish the optimal cutoff values, sensitivity, and specificity of these risk factors for predicting GPs in patients with AIG.
RESULTS
Patients with GPs had a higher median age than those without GPs [61 (52.25-69) years vs 58 (47-66) years, P = 0.006]. The gastrin-17 levels were significantly elevated in patients with GPs compared with those without GPs [91.9 (34.2-138.9) pmol/mL vs 60.9 (12.6-98.4) pmol/mL, P < 0.001]. Additionally, the positive rate of parietal cell antibody (PCA) antibody was higher in these patients than in those without GPs (88.6% vs 73.6%, P < 0.001). Multivariate and univariate analyses revealed that PCA positivity [odds ratio (OR) = 2.003, P = 0.017], pepsinogen II (OR = 1.053, P = 0.015), and enterochromaffin like cells hyperplasia (OR = 3.116, P < 0.001) were significant risk factors for GPs, while pepsinogen I was identified as a protective factor.
CONCLUSION
PCA positivity and enterochromaffin like cells hyperplasia are significant risk factor for the development of GPs in patients with AIG. Elevated gastrin-17 levels may also play a role in this process. These findings suggest potential targets for further research and therapeutic intervention in managing GPs in patients with AIG.
Key Words: Autoimmune gastritis; Gastric polyps; Neuroendocrine tumor; Risk factors; Nomogram
World J Gastrointest Oncol 2025 Jan 15;17(1):92908. doi: 10.4251/wjgo.v17.i1.92908
INTRODUCTION
Gastric polyps (GPs)는 위 점막 또는 점막하층에서 형성되는 돌출물로, 일반적으로 증상이 없으며 정기적인 내시경 검사 중 우연히 발견되는 경우가 많습니다. 대부분의 GPs는 양성이지만, 일부는 이형성(dysplasia)을 포함할 수 있으며, 이는 침습성 암으로 진행될 가능성이 있습니다. GPs의 유병률은 출처에 따라 다르며, 몇몇 대규모 연구에서는 내시경 검사를 받은 환자 중 2%에서 6% 사이의 비율을 보고하고 있습니다[1,2].
GPs의 가장 흔한 유형으로는 다음이 포함됩니다:
이 모든 유형은 점막 또는 점막하 돌출물로 나타나 GP로 분류될 수 있습니다[8].
GPs는 정상 위 점막에서는 거의 발생하지 않습니다. 대부분은 내시경 검사 중 우연히 발견되며, 특히 GHPs의 형성 메커니즘은 완전히 밝혀지지 않았습니다[9]. 그러나, 이들의 발생은 만성 염증과 관련이 있는 것으로 추정되며, 이는 위축성 위염이나 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 감염과 흔히 연관됩니다[10,11]. 또한, 양성자 펌프 억제제(PPIs)의 장기 사용은 고가스트린혈증(hypergastrinemia)을 유발하여 FGPs와 GHPs의 발생에 기여할 수 있습니다[12,13]. 선종(adenoma) 발생의 주요 위험 요소로는 연령 증가와 조직의 만성 자극 또는 염증이 있으며, 이는 장형화생(intestinal metaplasia)으로 이어질 수 있습니다. 이러한 화생은 악성 변형의 위험을 증가시키며, p53 및 Ki-67과 같은 유전자에 획득된 돌연변이와 관련이 있습니다[14,15].
자가면역 위염(Autoimmune Gastritis, AIG)은 만성 장기 특이성 위축성 위염으로, 자연적으로 치유되지 않습니다. 내시경 검사에서는 위축이 주로 위체와 기저부 점막에 국한되어 나타나며, 위 유문부는 영향을 받지 않는 경우가 많습니다[16]. 이 질환은 자가 반응성 T세포와 항체 생성 B세포(위벽세포 항체, PCA 및 내인성인자 항체, IFA)에 의해 특징지어집니다. 이러한 면역 반응은 위벽세포(parietal cell)를 파괴하여 내인성인자(intrinsic factor) 분비를 저하시킴으로써 철과 비타민 B12 흡수에 장애를 초래합니다[17]. 위벽세포와 주세포(chief cell)의 파괴는 위선이 결합 조직이나 다른 유형의 상피 조직으로 대체되도록 합니다[18]. 이 과정은 염산 분비 감소, 혈중 펩시노겐 I(PG-I) 수치 감소, 가스트린(gastrin) 수치 상승으로 이어집니다[19]. 위 점막의 장형화생(intestinal metaplasia)은 Correa 연쇄에 따라 위선종 및 위샘암(gastric adenocarcinoma)의 전구 병변으로 간주되며, AIG 환자는 일반 인구에 비해 위샘암 발생 위험이 증가합니다[20].
또한, 위산 감소로 인한 고가스트린혈증(hypergastrinemia)은 장크롬친화유사세포(enterochromaffin-like, ECL) 증식과 gNENs(위 신경내분비 신생물)의 발생률 증가로 이어질 수 있습니다[21-23]. AIG 환자 및 장기간 PPI를 사용하는 환자에서 고가스트린혈증이 자주 관찰되지만, AIG와 GPs 간의 명확한 연관성을 뒷받침하는 데이터는 제한적이며, 대부분의 연구는 위샘암과 gNENs에 초점을 맞추고 있습니다[24].
본 연구의 주요 목적은 AIG 환자에서 GPs의 발생 빈도를 평가하고, 이 그룹에서 GPs 발생을 예측할 수 있는 생화학적, 임상적, 병리학적 요인을 조사하는 것이었습니다.
MATERIALS AND METHODS
이중 센터 후향적 연구로, 2019년 6월부터 2023년 6월까지 상하이 교통대학교 의과대학 부속 런지병원(Renji Hospital) 소화기내과와 쓰촨 무장경찰병원(Sichuan Armed Police Corps Hospital) 소화기내과에서 AIG(자가면역 위염)로 진단된 환자를 후향적으로 등록하였습니다. 제외 기준에는 병리학적 데이터의 부재, 불충분한 생검 샘플, 불일치하는 실험실 또는 병리학적 소견, 활성 종양의 존재, 심각한 장기 부전 등이 포함되었습니다. 본 연구는 상하이 교통대학교 의과대학 부속 런지병원 기관윤리위원회(Institutional Ethics Committee)의 승인을 받았으며, 사전 동의 면제를 허가받았습니다.
임상 데이터는 의무 기록 및 외래 상담 시스템에서 수집되었으며, 모든 환자 데이터는 수집, 기록, 평가, 분석 후 익명 처리하여 기밀성을 보장했습니다.
* AIG 진단은 내시경 생검 조직에서 관찰된 병리학적 특징, 즉 위벽세포 파괴, 만성 림프구 침윤, 가성유문선화생(pseudopyloric gland metaplasia) 및 신경내분비 세포 증식 여부를 기반으로 이루어졌습니다. 또한, 특이적인 위축의 내시경 소견, PCA(위벽세포 항체) 또는 IFA(내인성인자 항체) 양성, 순환 가스트린-17 수치 상승은 AIG 진단을 보조하는 근거로 사용되었습니다[18,25,26]. 모든 등록 환자에 대해 성별, AIG 진단 시 연령 등의 인구학적 데이터, 동반 질환 및 이전 치료와 같은 임상 데이터, 혈청학적 검사, 상부 위장관 내시경 생검 및 병리학적 소견을 포함한 기초 평가가 수행되었습니다.
<Upper gastrointestinal endoscopy>
모든 진단 및 감시용 식도위십이지장내시경(EGD) 절차는 표준 위내시경 기법을 사용하여 수행되었습니다. 이전에 PPI(양성자 펌프 억제제) 치료를 받은 환자는 최소 2주간 약물을 중단한 후 검사받았습니다. 개정된 시드니 분류법(Sydney classification)[27]에 따라, 감시용 EGD를 받은 AIG 환자들은 위 유문부, 체부, 기저부에서 각각 두 개씩, 그리고 각절절흔(incisura angularis)에서 하나의 생검을 포함한 총 다섯 개의 위 생검을 진행하였습니다. 생검 샘플은 병리학 검사실로 바로 전송되었습니다. H. pylori 감염이 의심되는 모든 환자는 신속 요소분해효소 검사(rapid urease test)를 받았습니다.
육안으로 관찰 가능한 폴립성 점막 병변의 경우, 다음 데이터를 기록하였습니다: 조직학적 특징(예: 과형성, 기저샘, 선종, 신경내분비, 선암 또는 기타 신생물), 발생 연도, 위치(유문부, 체부 또는 기저부), 크기, 치료 방법. 병변은 생검되었으며, 다발성 폴립이 있을 경우 가장 큰 병변이 제거되었습니다. 지름 5mm 이하의 병변은 겸자를 사용한 "냉 생검(cold biopsy)"으로 제거되었으며, 더 큰 병변은 내시경 점막 절제술(EMR)이 필요했습니다. 1cm 이상의 병변에 대해서는 좁은 대역 영상(narrow band imaging) 또는 내시경 초음파 검사를 통해 병변의 범위와 침습 깊이를 평가하였고, 필요 시 내시경 점막 박리술(ESD)이 계획되었습니다.
합병증 없는 AIG 환자는 위축 정도와 장형화생 여부에 따라 1~3년 간격으로 내시경 감시를 계획했습니다. gNENs으로 진단된 환자는 연간 내시경 추적 관찰을 받았으며[18,28], 위샘암으로 진단된 환자는 가장 적합한 중재 및 추적 계획을 수립하기 위해 개별화된 평가를 받았습니다.
<Histopathological examination>
AIG(자가면역 위염) 진단은 위벽세포 파괴, 만성 림프구 침윤, 가성유문선화생(pseudopyloric gland metaplasia) 및 신경내분비 세포 증식 여부를 포함한 병리학적 소견을 기반으로 이루어졌습니다[18]. 생검 샘플은 개정된 시드니 분류법(Sydney classification)[27]에 따라 EGD 중 수집되었습니다. 각 환자는 H. pylori 감염 여부를 평가받았습니다. 점막 위축의 심각도와 관련된 위암 위험은 OLGA(Operative Link on Gastritis Assessment) 점수(1~4단계)를 사용하여 평가되었으며, 장형화생은 OLGIM(Operative Link on Gastric Intestinal Metaplasia) 점수(1~4단계)를 통해 평가되었습니다[29,31].
또한, 가성유문화생(pseudopyloric metaplasia)이 평가되었으며, Solcia 등[32,33]의 기준에 따라 크로모그라닌 A 염색으로 ECL 세포 증식을 감지하였습니다. 이는 단순형, 선형, 미세결절형, 대결절형으로 분류되었으며, 직경이 150μm 이상인 증식을 과형성으로 정의했습니다. 샘플은 포르말린에 보존되었고 표준 실험실 프로토콜에 따라 처리되었습니다. 두께 5μm의 위 점막 절편은 헤마톡실린으로 염색되었으며, Alcian blue-PAS 염색을 사용하여 장형화생을 평가하였습니다.
gNEN(위 신경내분비 신생물) 절편에 대해 크로모그라닌 A, 시냅토피신(synaptophysin), Ki-67 증식 지수에 대한 면역조직화학 분석이 MIB-I 항체를 활용하여 수행되었습니다. 모든 위 신경내분비 종양(gNETs)은 2019년 세계보건기구(WHO) 분류 시스템에 따라 분류되었으며[34], ENETS(유럽 신경내분비 종양학회) 가이드라인에 따라 TNM(종양-림프절-전이) 병기 시스템으로 병기화되었습니다[35].
<Laboratory serological testing>
생화학적 검사를 위한 공복 혈액 샘플은 오전 8시에 채취되었습니다. 혈청 샘플은 표준 혈액 채취 튜브를 사용하여 수집되었으며, 혈장 샘플은 에틸렌디아민테트라아세트산(1mg/mL) 또는 헤파린 튜브를 사용하여 수집되었습니다. 빈혈은 여성의 경우 헤모글로빈 수치가 12g/dL 미만, 남성의 경우 13g/dL 미만으로 정의되었습니다. 평균 적혈구 용적(MCV)이 100fL을 초과할 경우 대적혈구성 빈혈로, 80fL 미만일 경우 소적혈구성 빈혈로 정의되었습니다. 백혈구의 참조 범위는 (4-11) × 10⁹/L, 혈소판은 (100-300) × 10⁹/L, 갑상선자극호르몬(TSH)은 0.4-4.91mIU/mL, 비타민 B12는 180-914pg/mL, 철분은 7.8-32.2μmol/L로 설정되었습니다.
PCA(위벽세포 항체) 및 IFA(내인성인자 항체)는 희석법과 직접 효소면역측정법(ELISA)을 사용하여 검출하였으며, 값이 ≥1:20일 경우 양성으로 정의하였습니다. 말초혈액의 PG-I, PG-II, 가스트린-17 수치는 효소면역측정법을 통해 측정되었으며, 정상 범위는 각각 70-165μg/L, 3-15μg/L, 7pmol/mL 미만이었습니다. PPI(양성자 펌프 억제제) 치료 중인 환자의 경우, 혈액 검사는 약물 중단 후 최소 15일 후에 반복 실시해야 했습니다.
<Construction and validation of a clinical nomogram>
다변량 로지스틱 회귀분석은 여러 임상 매개변수를 사용하여 수행되었습니다. 여기에는 연령, 성별, PCA(위벽세포 항체), IFA(내인성인자 항체), 과거 H. pylori 감염, OLGA 점수, OLGIM 점수, 빈혈 여부, ECL 증식, PG 비율, PG-I, PG-II, 가스트린-17 수치가 포함되었습니다. 후진 단계적 회귀(Backward stepwise regression), 최적 하위 집합 선택(optimal subset selection), 가능도 비 검정(likelihood ratio tests)을 적용하였으며, 종료 기준으로는 아카이케 정보 기준(Akaike Information Criterion, AIC)을 사용하였습니다. AIC는 모델의 적합도를 평가하는 데 활용되었습니다. AIG 환자에서 GPs(위용종) 발생 가능성을 예측하기 위해, 주요 코호트의 다변량 로지스틱 분석을 기반으로 임상 노모그램이 개발되었습니다. 모델의 판별력은 수신자 조작 특성(receiver operating characteristic, ROC) 곡선 분석을 통해 평가되었으며, 성능은 곡선 아래 면적(AUC)으로 측정되었습니다. 최종 예측 변수에 대한 95% 신뢰 구간(CI)과 함께 오즈 비(OR)가 계산되었습니다. 보정 곡선(calibration curve)은 예측 확률과 관찰된 확률을 비교하여 모델의 정확도를 평가하는 데 사용되었습니다.
Statistical analysis
Kolmogorov-Smirnov 검정을 사용하여 연속형 변수의 정규성을 평가하였습니다. 정규 분포를 따르는 변수는 평균 ± 표준편차(SD)로, 비정규 분포를 따르는 변수는 중앙값과 사분위 범위(IQR)로 데이터를 제시하였습니다. 범주형 변수는 개수와 백분율로 기술되었습니다. 그룹 간 비교를 위해 비모수 데이터는 Mann-Whitney U 검정과 Kruskal-Wallis 검정을 사용하였으며, 비율 비교는 χ² 검정 또는 Fisher의 정확 검정을 활용하였습니다. 성별, 연령, PPI 사용 여부, H. pylori 감염 상태, PCA 및/또는 IFA 양성 여부, OLGA 및 OLGIM 단계, PG 비율, GP 유형, 가스트린-17, PG-I, PG-II, 비타민 B12 혈청 농도와 같은 변수 간의 상관관계는 Pearson 또는 Spearman 상관계수를 사용하여 분석하였습니다. AIG 환자에서 GP 발생의 잠재적 위험 요인을 식별하고 예측 모델을 생성하기 위해 이항 로지스틱 회귀분석을 수행하였습니다. 두쪽 검정 기준으로 P 값이 0.05 미만일 때 통계적으로 유의한 것으로 간주하였습니다. 모든 분석은 R 소프트웨어(버전 4.2.1; R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria)를 사용하여 수행되었습니다.
RESULTS
<Clinical characteristics>
The study flow chart is depicted in Figure 1.
Figure 1. Flow chart depicting the study population and study design. AIG: Autoimmune gastritis.
총 530명의 AIG 환자가 초기 연구에 등록되었으며, 이 중 114명이 분석에서 제외되어, GPs(위용종)가 있는 환자 166명과 GPs가 없는 환자 364명이 남았습니다. 연속형 데이터는 정규성을 검증하였습니다. Table 1은 등록된 환자의 인구학적, 임상적, 생화학적 및 조직학적 기초 특성을 요약한 것입니다.
연구 대상자의 중앙 연령은 59세(IQR: 48-67세)였으며, 여성 비율이 68.3%로 높았습니다. 대상자 중 17.2%는 H. pylori 감염 병력이 있었습니다. PCA(위벽세포 항체)와 IFA(내인성인자 항체)의 양성률은 각각 78.3%와 24.7%였습니다. 빈혈은 환자의 40.0%에서 관찰되었으며, 이 중 철 결핍성 빈혈이 30.8%, 악성 빈혈이 12.5%를 차지했습니다. 가스트린-17의 중앙값은 70.44(IQR: 18.30-112.97)였습니다. AIG 환자의 27.0%에서 ECL(장내분비유사세포) 증식이 관찰되었습니다.
Table 1. Baseline data showing the demographic data, clinical, biochemical, and histological characteristics of autoimmune gastritis patients.
<Characteristics and differences between patients with AIG with and without GPs>
AIG 환자는 두 그룹으로 분류되었습니다: GPs(위용종)가 있는 그룹(GP 그룹)과 GPs가 없는 그룹(NGP 그룹). 이 두 그룹 간의 특성과 차이를 비교하였습니다. 정규 분포를 따르지 않는 연속형 데이터는 Wilcoxon 순위합 검정을 사용하여 분석하였고, 범주형 데이터의 차이는 χ² 검정을 사용하여 평가하였으며, 쌍별 비교는 Bonferroni 수정 방법을 적용하여 조정하였습니다. 결과는 Table 2에 요약되어 있습니다. GP 그룹의 환자들의 중앙 연령은 NGP 그룹의 환자들보다 유의미하게 더 높았습니다 [61세 (IQR: 52.25-69세) vs 58세 (IQR: 47-66세), P = 0.006]. 또한, 가스트린-17 수치는 GP 그룹에서 NGP 그룹보다 상승한 것으로 나타났습니다 [91.9 pmol/mL (IQR: 34.2-138.9) vs 60.9 pmol/mL (IQR: 12.6-98.4), P < 0.001]. PCA 항체의 양성률도 GP 그룹에서 유의미하게 더 높았습니다 (88.6% vs 73.6%, P < 0.001).
Table 2. Differences between patients with and without polyps.
또한, GP 그룹과 NGP 그룹 간에는 OLGA(P < 0.001), OLGIM(P = 0.018) 단계 및 ECL 증식(P < 0.001)에서 유의미한 차이가 있었습니다 (Figure 2). 구체적으로, GP 그룹은 NGP 그룹보다 OLGA II 단계의 비율이 낮았고, OLGA III 및 IV 단계의 비율은 더 높았습니다. OLGA 0/I 단계의 비율에서는 두 그룹 간에 유의미한 차이가 없었습니다. OLGIM 단계에서는 GP 그룹이 NGP 그룹보다 0, I, II 단계의 비율이 낮았고, III 및 IV 단계의 비율이 더 높았습니다. ECL 증식의 정도는 선형, 미세결절, 대결절 유형을 포함하여 GP 그룹에서 NGP 그룹보다 더 두드러지게 나타났습니다.
Figure 2. Group differences between the gastric polyp and without gastric polyp groups. A: Heat map of age and blood biochemical difference between gastric polyp group and without gastric polyp group; B: Heat map of histopathological differences between gastric polyp group and without gastric polyp group. GP: Gastric polyp; NGP: Without gastric polyp; FDR: False discovery rate; PG: Pepsinogen; ECL: Enterochromaffin-like; OLGA: Operative Link on Gastritis Assessment; OLGIM: Operative Link on Gastric Intestinal Metaplasia; PCA: Parietal cell antibody.
<Characteristics of the GP group differences>
Table 3은 GPs의 병리학적 유형과 분포, 그리고 관련된 위축, 장상피화생 및 ECL 증식 정도를 제시합니다. GPs가 있는 166명의 AIG 환자 중 총 433개의 용종이 확인되었습니다. 그 중 가장 흔한 유형은 과형성 용종으로, 109명의 환자(65.7%)에서 295개의 용종(68.1%)을 차지하였습니다 (Figure 3).
Table 3. Pathological characteristics and distribution of gastric polyps.
Figure 3. The proportion of gastric polyps and autoimmune gastritis patients. HP: Helicobacter pylori; gNET: Gastric neuroendocrine tumor; LGD: Low-grade glandular dysplasia.
다른 유형으로는 FGPs(12.5%), gNETs(11.6%), 위암(5.3%), 위선종(2.5%)이 포함되었습니다. 다양한 용종 범주에 따른 환자들의 특성은 Table 4에 자세히 나와 있으며, 이는 GPs의 병리학적 특징과 분포를 나타냅니다. 연령, 성별, H. pylori 감염, PG-I 수치 및 가스트린-17 수치에서 유의미한 차이가 관찰되었습니다. gNET을 가진 환자들은 평균적으로 가장 높은 가스트린-17 수치를 보였으며, 위암을 가진 환자들은 평균적으로 가장 나이가 많았습니다 (Figure 4A & B). 또한, 가장 높은 평균 OLGA 단계는 GHPs와 gNET을 가진 환자에서 나타났습니다 (Figure 4C & D).
Table 4. Pathological characteristics and distribution of gastric polyps.
Figure 4. Differences among the gastric polyp groups. A: Gastrin-17 differences between groups; B: Age differences between groups; C: Heat map of age and blood biochemical differences between groups; D: Heat map of histopathological differences between groups. HP: Helicobacter pylori; gNET: Gastric neuroendocrine tumor; LGD: Llow-grade glandular dysplasia; FP: Fundic polyps; AL: Adenomas/low-grade glandular dysplasia; AD: Adenocarcinoma; PG: Pepsinogen; OLGA: Operative Link on Gastritis Assessment; FDR: False discovery rate.
<Risk factors of GPs in patients with AIG>
단변량 및 다변량 이항 로지스틱 회귀 분석을 통해 AIG 환자에서 GPs 발생의 위험 요인을 식별하였습니다 (Table 5). 단변량 분석 결과, 연령, PCA 양성, 가스트린-17 수치, PG-II 수치, 그리고 고위 OLGA 및 OLGIM 단계(III 및 IV)가 GPs 발생 위험 증가와 관련이 있음을 나타냈습니다. 반면, PG-I 수치, PG 비율, ECL 증식은 보호 인자로 확인되었습니다. 다변량 분석에서는 PCA 양성, PG-II, ECL 증식이 독립적인 위험 인자로 나타났으며, PG-I은 보호 인자로 작용하는 것으로 확인되었습니다 (Figure 5).
Table 5. Univariate and multivariate analysis of the characteristics most associated with the development of gastric polyps in patients with autoimmune gastritis.
Figure 5. Forestplot depicting the results of univariate and multivariate analyses. A: Forest plots for univariate analysis; B: Forest plots for multivariate analysis. OR: Odds ratio; CI: Confidence interval; ECL: Enterochromaffin-like; HP: Helicobacter pylori; PG: Pepsinogen; IFA: Intrinsic factor antibody; OLGA: Operative Link on Gastritis Assessment; OLGIM: Operative Link on Gastric Intestinal Metaplasia; PCA: Parietal cell antibody.
<Construction and validation of the nomogram>
예측 모델을 개발하기 위해, 변수 선택에 최적 부분집합 방법을 사용하였으며, AIC를 중지 기준으로 사용했습니다 (Table 6). 최종 노모그램에는 연령, OLGA 단계, PCA 양성, PG 비율, ECL 증식이 포함되었습니다 (Figure 6A). Figure 6B에는 환자에 대한 노모그램 점수 예시가 제시되어 있습니다. ROC 분석은 곡선 아래 면적이 0.729(95% CI: 0.683-0.775)로, 우수한 진단 성능을 나타냈습니다. 보정 곡선은 모델이 잘 맞는 것을 보여주었으며, 오차가 미미함을 확인할 수 있었습니다 (Figure 6C 및 D).
Table 6. Multivariate logistics regression analysis of the optimal subset method model.
Figure 6. Nomogram, receiver operating characteristic curve, and forest plot depictions. A: Nomogram; B: An example of the nomogram; C: Calibration curve; D: Receiver operating characteristic curve. OLGA: Operative Link on Gastritis Assessment; ECL: Enterochromaffin-like; PCA: Parietal cell antibody; PG: Pepsinogen; AUC: Area under the receiver operating characteristic curve.
DISCUSSION
AIG는 면역 매개 원인에 의해 발생하는 만성 위축성 위염입니다. 그 발병은 종종 서서히 진행되며 초기 단계에서는 특정 증상이 나타나지 않을 수 있습니다. 질병이 진행됨에 따라 환자는 소화기, 혈액학적, 신경학적 증상을 포함한 다양한 증상을 경험할 수 있습니다. 일부 경우에서는 빈혈이 주요 증상으로 나타나며, 이로 인해 진단이 지연될 수 있습니다[36]. PCA나 IFA에 의한 위의 벽세포의 점진적인 파괴는 위축성 변화를 일으키고, 장상피화생 또는 가성유문상피화생이 발생하여 GPs 형성을 유도하는 비정상적인 점막 환경을 만듭니다. 또한 AIG는 gNETs와 밀접하게 연관되어 있습니다[17]. 위체 점막의 위축과 위산 분비 감소는 위 전정부 G 세포를 자극하여 가스트린 분비를 증가시키고, 이로 인해 ECL 세포의 증식이 유도되어 gNET 형성으로 이어질 수 있습니다[37].
본 다기관 후향적 연구에서는 AIG 환자에서 GPs의 병리학적 유형과 임상 및 생화학적 요인들을 조사하고자 했습니다. 530명의 AIG 환자 중 166명(31.3%)에서 총 433개의 폴립 병변이 확인되었습니다. 연구 집단은 AIG 환자군을 대표하며, 68.3%가 여성이고 진단 시 중앙 연령은 59세였습니다. 우리의 연구 결과는 이전의 연구들과 일치하며, AIG 환자에서 gNET의 유병률이 일반 인구에 비해 유의미하게 높다는 것을 보여줍니다. 또한, 16명의 AIG 환자(3.02%)가 위 선암으로 진단되었으며, 이들 중 9명은 H. pylori 감염의 병력이 있어 AIG 환자에서 H. pylori 감염과 위 선암 발병 사이에 잠재적인 연관성이 있음을 시사합니다.
연구 결과, AIG 환자에서 GPs의 유병률은 성별에 따라 차이가 없었으며, 이전의 H. pylori 감염률도 두 그룹 간 유사하여, H. pylori 감염이 AIG의 비정상적인 상피 세포 증식에 중요한 영향을 미치지 않을 수 있음을 나타냅니다. AIG 환자에서 GPs 발생은 PCA 양성 및 ECL 증식과 관련이 있었으며, 그 구체적인 병리학적 및 분자적 메커니즘은 명확하지 않으므로 추가적인 기초 연구가 필요합니다.
GPs는 연령, 가스트린 수준, OLGA 및 OLGIM 단계와 긍정적인 상관관계를 보였으나, OLGA와 OLGIM 단계가 AIG 환자에서 폴립 형성을 예측하는 데 완전히 신뢰할 수 있는 지표는 아닙니다. 이는 AIG에서 조직학적 병변이 주로 위의 본체와 기저부에 영향을 미치며, 전정부에는 영향을 미치지 않기 때문입니다. 따라서, OLGA 단계와 관계없이 모든 AIG 환자에게 적극적인 내시경 모니터링을 시행해야 합니다.
우리의 연구에서는 GPs 그룹에서 가스트린-17 수치가 유의미하게 높은 것으로 나타났으며, 이는 ECL 세포 증식 및 신경내분비 병변 형성에서 그 역할을 뒷받침합니다. 또한, PG-II 수치는 GP 그룹에서 유의미하게 낮았으며, 이는 전정부 점막의 위축이 GPs 발생에 영향을 미칠 수 있음을 시사합니다. 조직학적으로 GP 그룹에서 OLGA 단계 III-IV와 ECL 증식이 더 두드러졌으나, 양성 및 악성 폴립 간에는 OLGA 및 ECL 증식에서 유의미한 차이가 없었습니다. 이는 연구 샘플에서 악성 폴립의 수가 적었기 때문일 수 있습니다. 또한, 빈혈과 비타민 B12 수치는 GPs의 존재와 유의미한 관련이 없었습니다.
본 연구는 AIG와 GPs의 관계에 대한 가장 큰 분석으로, 530명의 환자라는 큰 샘플 크기를 특징으로 합니다. 단변량 및 다변량 로지스틱 회귀 분석을 통해, PCA 양성 및 ECL 증식을 GPs 발생의 주요 위험 인자로, PG-I를 보호 인자로 확인하였습니다. 연령과 가스트린-17은 회귀 모델에서 통계적으로 유의미한 결과를 얻지 못했지만, AIG의 맥락에서 여전히 중요한 변수로 고려됩니다. 우리가 개발한 예측 모델은 ROC 곡선에서 면적이 0.729(95% CI: 0.683-0.775)로, 우수한 성능을 보였습니다. 교차 검증을 사용하여 모델의 일관성과 확장성을 보장하였으며, 이는 임상 실무에서 유용한 통찰을 제공합니다. 그러나 이 모델은 다양한 집단에서 검증이 필요하며, 임상 적용성과 신뢰성을 높이기 위해서는 추가적인 검증이 요구됩니다.
이 연구는 AIG와 GPs 사이의 이전에 잘 탐구되지 않은 관계를 밝히며, 대규모 및 인구학적으로 다양한 샘플을 활용한 연구입니다. PCA 양성 및 ECL 증식과 같은 주요 위험 인자는 AIG 환자에서 GPs의 위험을 평가하는 데 유용한 도구를 제공하며, 예비적인 결과에도 불구하고 연구의 횡단적 설계는 인과 관계 추론에 제한을 두며, 폴립 발생을 유도하는 분자적 메커니즘에 대한 추가 연구가 필요함을 강조합니다.
CONCLUSION
결론적으로, 본 연구는 AIG와 GPs 발생 간의 관계를 확인하는 것뿐만 아니라, 양성 폴립, 특히 과형성 폴립이 우세하다는 점을 강조합니다. 그럼에도 불구하고 악성 변형의 잠재적 위험을 간과해서는 안 됩니다. Sydney 프로토콜에서 권장하는 바와 같이, 폴립 절제술을 받은 환자에 대한 포괄적인 내시경 모니터링과 추적 관찰이 필수적입니다. 우리의 연구 결과는 PCA와 ECL 증식이 GPs를 예측하는 데 중요한 역할을 한다는 점을 밝혀냈지만, PCA, ECL 증식 및 가스트린-17이 이러한 폴립의 발생 및 악성 잠재력에서 맡고 있는 역할을 완전히 설명하지는 못합니다. 향후 연구, 특히 종단 연구는 이러한 관계를 더욱 명확히 하고, AIG 환자의 위 점막 및 상피 증식에 대한 비침습적 모니터링 전략을 개선하는 데 중요한 역할을 할 것입니다.
<Abstract>
BACKGROUND
The relationship between autoimmune gastritis (AIG) and gastric polyps (GPs) is not well understood.
AIM
To explore the clinical characteristics and risk factors of AIG with GPs in patients.
METHODS
This double center retrospective study included 530 patients diagnosed with AIG from July 2019 to July 2023. We collected clinical, biochemical, serological, and demographic data were of each patient. Logistic regression analyses, both multivariate and univariate, were conducted to pinpoint independent risk factors for GPs in patients with AIG patients. Receiver operating characteristic curves were utilized to establish the optimal cutoff values, sensitivity, and specificity of these risk factors for predicting GPs in patients with AIG.
RESULTS
Patients with GPs had a higher median age than those without GPs [61 (52.25-69) years vs 58 (47-66) years, P = 0.006]. The gastrin-17 levels were significantly elevated in patients with GPs compared with those without GPs [91.9 (34.2-138.9) pmol/mL vs 60.9 (12.6-98.4) pmol/mL, P < 0.001]. Additionally, the positive rate of parietal cell antibody (PCA) antibody was higher in these patients than in those without GPs (88.6% vs 73.6%, P < 0.001). Multivariate and univariate analyses revealed that PCA positivity [odds ratio (OR) = 2.003, P = 0.017], pepsinogen II (OR = 1.053, P = 0.015), and enterochromaffin like cells hyperplasia (OR = 3.116, P < 0.001) were significant risk factors for GPs, while pepsinogen I was identified as a protective factor.
CONCLUSION
PCA positivity and enterochromaffin like cells hyperplasia are significant risk factor for the development of GPs in patients with AIG. Elevated gastrin-17 levels may also play a role in this process. These findings suggest potential targets for further research and therapeutic intervention in managing GPs in patients with AIG.
Key Words: Autoimmune gastritis; Gastric polyps; Neuroendocrine tumor; Risk factors; Nomogram