Nat Rev Dis Primers. 2024 Apr 11;10(1):25. doi: 10.1038/s41572-024-00508-y.
Introduction
세계보건기구(WHO)에 따르면, 신경내분비 신생물(NEN)은 상피 또는 신경 계통의 신경내분비 표현형을 가진 세포로 구성된 비교적 드문 암의 범주로 정의됩니다. NEN은 인간 신체의 대부분의 기관에서 발생할 수 있으며, 단조로운 형태와 다양한 증식 특성을 기준으로 모든 부위에서 일관되게 분류됩니다.
상피 NEN은 잘 분화된 신경내분비 종양(NET)과 소세포형(SC-NEC) 또는 대세포형(LC-NEC)으로 정의된 신경내분비 암종(NEC)으로 나뉩니다. NET와 NEC는 발병률, 형태학, 면역표현형, 유전학, 행동 특성에서 중요한 차이가 있어 본질적으로 서로 다른 두 가지 질환입니다. 예를 들어, NET는 등급과 단계에 따라 다양한 악성 행동을 보이는 반면, NEC는 항상 높은 악성을 나타냅니다.
NET에서 NEC로의 전이는 매우 드문 현상으로, 췌장에서만 유전적 증거에 의해 잘 문서화되었으며, 주로 알킬화제와 같은 치료에 의해 유도되는 것으로 보입니다. NEN의 증식률은 해부학적 위치에 따라 유사 분열 지수, Ki67 증식 지수, 괴사 유무 등을 통해 다양하게 측정됩니다.
소화기계(위장췌장계, gastroenteropancreatic system, GEP 시스템)는 NET이 가장 자주 발생하는 부위이지만, 다양한 GEP 부위에서 NEN의 발생률과 생물학적 특성은 상당히 다릅니다. 예측적 가치를 가진 공통 등급 시스템은 소화기계 NET을 다음과 같이 분류합니다.
- 등급 1 (grade 1): 유사분열 지수 <2/2 mm² 및/또는 Ki67 지수 <3%
- 등급 2 (grade 2): 유사분열 지수 2–20/2 mm² 및/또는 Ki67 지수 3–20%
- 등급 3 (grade 3): 유사분열 지수 >20/2 mm² 및/또는 Ki67 지수 >20% (NEC는 기본적으로 등급 3으로 분류)
위 신경내분비 신생물(gNEN)은 위장췌장계(GEP) 신경내분비 신생물 그룹에 속하며, NET과 NEC를 포함한 GEP NEN 그룹의 특징을 따르지만, 가스트린의 역할에 기반한 유형 분류와 같은 gNEN 고유의 독특한 특징을 나타냅니다. 위 신경내분비 종양(gNET)은 병인의 차이에 따라 세 가지 임상병리학적 유형으로 분류됩니다. (Table 1)
- 1형 gNET(70~80%)과 2형 gNET(~5%)은 주로 만성 위축성 위염의 배경이나 다발성 내분비 종양 1형 증후군(MEN1) 내에서 졸링거-엘리슨 증후군(ZES)의 일부로 발생하는 가스트린 의존성 gNET입니다.
- 반면, 3형 gNET 또는 산발성 gNET(20~30%)은 고가스트린혈증이 없는 상태에서 발생하며, 거의 정상적이거나 염증성 위점막 환경에서 발생합니다.
1형부터 3형 NET의 등급은 1등급에서 3등급까지 다양하게 나타날 수 있으며, 1형 gNET과 2형 gNET에서도 드물게 3등급 종양이 관찰될 수 있습니다.
분화가 잘 이루어지지 않은 위 신경내분비 암종(gNEC) 역시 다양한 위축성 위점막 환경이나 비교적 정상적이거나 염증성 위점막 환경에서 발생하며, 이는 일반적인 비신경내분비 위암과 유사한 조건에서 나타나는 것으로 여겨집니다.
이 프라이머에서는 다양한 유형의 gNEN의 복잡한 생물학적 특성, 역학, 그리고 이 비교적 드문 질환을 치료하기 위해 필요한 다학제적 관리 접근법에 초점을 맞춥니다. 또한, gNEN 환자의 치료 시 과소치료와 과잉치료 모두에 대한 여러 위험 요소와 잠재적인 함정을 강조하고, 특히 가장 진행이 느린 유형의 환자들에게 이 질환이 미치는 심리적 영향을 논의합니다.
Table 1. Most frequently observed characteristics of gastric neuroendocrine neoplasms by type
Epidemiology
위 신경내분비 종양(gNET)은 인구 10만 명당 약 0.4명의 발병률을 보이며, 전체 위 악성 종양의 6.5%를 차지하는 드문 종양입니다. 위선암과 비교했을 때, 발생 빈도는 약 30배 낮습니다. Surveillance, Epidemiology, and End Results(SEER) 데이터베이스에 따르면, 1973년부터 2012년까지 gNET을 포함한 모든 유형의 gNET 발병률은 다른 주요 신경내분비 신생물(NEN)에 비해 15배 증가했으며, 이는 특히 비심부(Cardial) 위 영역에서 기원한 종양에 대해 잉글랜드의 국가 등록부에서 보고된 결과와 유사합니다. 이러한 증가 추세는 식도위십이지장 내시경(EGDS)의 보편적인 채택과 NEN에 대한 지식 및 인식 증가 때문인 것으로 보입니다.
미국에서 EGDS 검사를 받은 121,264명의 데이터를 포함한 대규모 회고적 연구에 따르면, 일반적인 EGDS 검사 중 gNET이 발견될 확률은 0.37명/1,000명이며, 여성에서 남성보다 약 두 배 더 자주 발견되었습니다. 또한, 만성 위축성 위염 환자를 대상으로 한 EGDS 추적 연구에서는 gNET 진단 확률이 2.4%로 나타났습니다. 코호트 연구 데이터를 기반으로, 만성 위축성 위염 환자에서 1형 gNET의 연간 발생률은 다양하지만 0.4%~0.7%로 추정됩니다.
gNET은 서구 국가의 NEN 특화 등록부 및 인도의 다기관 웹 기반 등록부에서 보고된 바에 따르면, 전체 NEN의 약 6%를 차지합니다. 그러나 아시아 국가에서는 이 비율이 더 높아, 대만 등록부에서는 13.2%, 중국 전국 역학 데이터베이스에서는 27%를 차지하는 것으로 보고되었습니다. 이는 일본과 한국과 같은 아시아 인구에서 높은 발병률(연간 인구 10만 명당 0.48~1.0명)과 일치합니다.
만성 위축성 위염, 특히 자가면역 위축성 위염(위선암의 잘 알려진 위험 요인) 환경에서는 위선암 발생 위험이 약 7배 증가하는 것으로 나타났습니다. 그러나 자가면역 위염 환자 498명을 대상으로 한 전향적 연구에서는, gNET 발병 위험이 위선암 발병 위험보다 유의미하게 더 높았으며, 환자의 약 5%가 gNET을 발병한 반면 위선암은 단 한 건도 발생하지 않았습니다.
다른 해부학적 부위에서 기원한 NEN과 마찬가지로, gNET의 유병률은 약 인구 10만 명당 3명으로 높으며 꾸준히 증가하고 있습니다. 이는 연간 발병률보다 8~10배 높은 수치로, 상대적으로 예후가 양호하다는 점을 시사합니다. SEER 데이터베이스에 따르면, gNET 환자의 중앙 생존 기간은 124개월로 나타났으며, 잉글랜드 국가 등록부에서는 전체 1년 생존율이 74.1%로 보고되었습니다.
gNET의 유형별로 예후를 분석한 연구에서는, 1형 gNET의 5년 생존율이 90~100%로 3형 gNET의 70%보다 훨씬 높음을 보여주었습니다. 1형 gNET의 전이 위험은 5% 미만으로 주로 국소 림프절에서 발생하며, 특히 크기가 1cm 미만이고 1등급으로 분류된 경우 전이 위험은 거의 없는 수준입니다. 반면, 3형 gNET에서는 전이 위험이 최대 50%에 달할 수 있습니다.
한편, 2형 gNET의 예후와 생존율은 근본적인 MEN1 증후군의 결과에 크게 의존합니다.
gNEC의 경우 예후가 훨씬 나빠서 5년 생존율이 단 30%에 불과합니다. 또한 연구에 따르면 산발성 gNEN은 주로 저등급(1등급) 3형 gNET(40~80%)에서 관찰되며, gNEC보다 훨씬 더 흔하게 나타납니다.
Fig. 1 Epidemiology and prognosis of gastric neuroendocrine neoplasms. Incidence and prevalence (panel a) and median overall survival (panel b) by stage and grade (G) of gastric neuroendocrine neoplasms according to the Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) database (data from ref. 9).
Mechanisms/pathophysiology
위 신경내분비 종양(gNET)은 서로 다른 임상적 특징을 가지고 특정 아형별 조건에서 발생하며, 결과적으로 서로 다른 병원성 기전에 의해 정의됩니다. (Figure 2) 환자의 2/3 이상에서 고가스트린혈증이 종양 발생의 주요 원인으로 확인되었으며, 이는 gNET의 가장 큰 부분을 차지합니다. 반면, 나머지 환자들에 대한 정보는 상대적으로 부족합니다.
병원성과 종양 발생을 정의하기 위해, gNET을 가스트린 의존성 gNET과 가스트린 비의존성 gNET이라는 두 가지 주요 그룹으로 통합하여 논의했습니다. 또한 ‘고가스트린 gNET(hypergastrin gNET)’과 ‘정상가스트린 gNET(normogastrin gNET)’이라는 대체 명칭도 고려했으나, 정상가스트린 gNEN 범주에서는 3형 gNET과 gNEC처럼 고가스트린혈증이 병존하는 경우를 배제할 가능성이 있었습니다. 이러한 경우 고가스트린혈증은 주요 병원성 요인이 아니지만, 병원성에 어느 정도 기여할 수 있기 때문입니다.
따라서, 다양한 gNEN 시나리오를 병리생리학적인 관점에서 더 잘 설명할 수 있는 가스트린 의존성과 가스트린 비의존성 명칭을 채택하기로 했지만, 이 분류법이 완벽하지 않다는 점은 인정합니다. 이는 gNEN의 발병을 설명하는 다양한 병리생리학적 경로를 제시하기 위한 하나의 방법일 뿐이며, 정확한 분류는 1형 gNET, 2형 gNET, 3형 gNET 및 gNEC를 포함합니다.
Fig. 2 Pathophysiology of gastric neuroendocrine tumour. The normal composition of the human stomach wall is illustrated, with the key cellular players of the mucosa in normal and tumour subtypes. In the top panel, the two open windows illustrate the full thickness of the gastric wall showing a cross section of the oxyntic mucosa of the corpus (right) and of the antral mucosa (left). The two arrows represent the interaction between acid output and the gastrin release, and the thickness of the arrows indicates the levels of acid production and of circulating gastrin.
(1) The gastric mucosa of type I gastric neuroendocrine tumours (gNETs) shows absent or nearly absent parietal cells, intestinal metaplasia and enterochromaffin-like (ECL) cell hyperplasia in the oxyntic mucosa and hyperplasia of gastrin-producing cells (G cells) in the antrum. Type I gNETs are characterized by low acid production in the corpus and high circulating gastrin levels by the antral G cells, which is the basis for type I gNET development.
(2) The gastric mucosa of type II gNETs displays increased parietal, foveolar and ECL cell populations in the oxyntic mucosa and a normal G cell population in the antrum. High acid production and high gastrin levels by an external, non-antral source are characteristic features of type II gNETs.
(3) In type III gNETs, the gastric mucosa is characterized by normal parietal, foveolar and ECL cell populations in the oxyntic mucosa and a normal G cell population in the antrum as well as normal acid and gastrin levels.
D cell, somatostatin-producing cell.
1. Gastrin-dependent gNETs
생리학적 조건에서 가스트린은 위 기능에서 중요한 역할을 하며, 위산 분비를 직접 조절하고 위 세포의 항상성과 영양 유지에 강력한 영향을 미칩니다. 가스트린 생성 세포(G 세포)는 위 유문부에 위치하며, 이는 위 체부의 히스타민 생성 신경내분비유사세포(ECL 세포), 유문부와 체부의 소마토스타틴 생성 세포(D 세포), 신경계(미주신경 및 장신경계), 그리고 위 내용물(pH와 다량영양소 조성)로 구성된 복잡한 네트워크의 일부입니다.
간단히 말해, G 세포에서 생성되고 혈류로 방출된 가스트린은 ECL 세포의 가스트린 수용체(CCK2-R)에 결합하여 히스타민 방출을 유도합니다. 이 히스타민은 벽세포의 H2 수용체와 상호작용하여 강력한 위산 분비 자극제로 작용합니다. 가스트린 방출은 미주신경의 자극 효과(촉진)와 장신경계의 억제 피드백 루프, 그리고 ECL 세포와 D 세포 간의 파라크린 상호작용(ECL 세포와 G 세포에서 가스트린 방출 억제) 및 위 내강 pH(높은 pH가 G 세포에 자극 효과를 가짐) 간의 복잡한 상호작용의 결과입니다.
주목할 점은, 벽세포에서 발현된 CCK2-R과의 직접 상호작용을 통해 가스트린이 위산 분비를 촉진하는 기여는 상대적으로 미미할 가능성이 높다는 것입니다. 긍정적 자극과 부정적 자극 간의 균형이 G 세포 분비를 촉진하는 방향으로 기울면 고가스트린혈증이 발생할 수 있습니다. 지속적인 고가스트린혈증은 유문부 G 세포의 과도한 생성 또는 분비, 혹은 위 외부의 종양 세포에서의 가스트린 비정상 생산으로 인해 발생할 수 있습니다.
그러나, 고가스트린혈증 자체만으로는 gNET 발병에 충분하지 않으며, 이는 산발적 Zollinger-Ellison 증후군(ZES)과 신부전으로 인한 부갑상선기능항진증과 같은 상태에서 gNET 발생이 거의 없는 것으로 나타났습니다. 그럼에도 불구하고, 고가스트린혈증은 특정 위 국소 ‘효과자(effector)’가 동시에 존재하여 이중 타격(two-hit) 결과로 작용할 때 인간 위에서 신경내분비종양(NET)의 발생을 유도할 수 있습니다. 이러한 점에서, 다양한 임상병리학적 유형이 인식되고 있습니다.
1) Type I gNETs.
I형 위 신경내분비종양(type I gNETs)은 원래 ECL 세포 암종(즉, ECL 세포로 구성된 신경내분비종양)으로 설명되었으며, 만성 위축성 위염(가장 흔한 병인으로 추정)의 배경에서 발생합니다. 이 위염은 자가면역 기원이거나, Helicobacter pylori 감염 이후와 같은 장기간의 점막 파괴성 위염에 의해 유발될 수 있습니다.
I형 gNET의 발병 기전은 벽세포 염증 반응의 손상으로 시작되며, 이는 벽세포 파괴, 위 체부 점막의 유문부 또는 장형 화생, 위산 분비 감소 또는 상실, 그리고 이에 따른 보상적 가스트린 생산 또는 분비 증가를 초래합니다. 이는 위 체부 점막이 거의 위축 상태 또는 완전한 위축 상태에서 낮은 산 생산의 병리적 상태를 수정하려는 생리학적(그러나 실패한) 시도를 나타냅니다.
위 점막은 이러한 복잡한 병리적 상태에 대해 다음과 같이 다르게 반응합니다.
- 유문부 점막에서는 위산 생산 손상이 장기화됨에 따라 시간이 지나면서 G 세포 모집이 증가하여 유문부 G 세포 과증식이 발생하고, 이는 증가된 가스트린 생산과 분비 요구를 충족합니다.
- 연구 결과 성인과 어린이 모두에서 가스트린 생산 G 세포 대 D 세포 비율(ratio of gastrin-producing G cells to D cells)의 증가가 관찰되었습니다. 이 상태는 가스트린혈증의 형태학적 대응물로 간주되며, 잠재적으로 가역적입니다.
- 거의 위축 상태 또는 위축성 위체부 점막에서는 가스트린혈증이 다양한 형태(ECL 세포의 단순, 선형 또는 결절형 과증식)로 ECL 세포 과증식을 유도하며, 시간이 지남에 따라 ECL 세포 종양으로 발전할 수 있습니다.
- 유문부 및 위체부 위축성 점막에서는 지속적인 가스트린 자극에 따라 함요 세포 과증식(foveolar cell hyperplasia)도 발생합니다.
장기적인 가스트린혈증만으로도 상대적으로 빠른 ECL 세포 과증식의 발생에 충분하다는 점은 인정되지만, 종양은 가스트린의 영양 효과와 만성 염증 및 위축과 관련된 아직 밝혀지지 않은 변형 요인의 총합 효과로 발생할 수 있습니다. 따라서, 장기적인 위체부 위축성 위염과 유문부 G 세포 과증식은 I형 gNET의 조직병리학적 진단을 위한 주요 특징입니다.
또한, ATP4A 유전자의 유전적 변이와 관련하여 벽세포 기능 손상 및 초기 발병, 공격적인 I형 ECL 세포 종양이 보고된 가족 사례도 있습니다. ATP4A는 양성자 펌프를 암호화하며, ATP4A 돌연변이는 비정상적인 양성자 펌프 발달을 초래하여 위체부 점막 발달에 중요한 역할을 합니다. ATP4A 돌연변이를 가진 생쥐는 위축성 위염을 나타내며, 이는 CCK2-R 결핍 생쥐에서 관찰된 것과 유사합니다. 이러한 조건에서 벽세포 기능 부재 또는 손상은 저산증(hypochlorhydria) 또는 무산증(achlorhydria)을 초래하고, 이는 지속적인 가스트린혈증과 ECL 세포 종양 발달의 근거가 됩니다. 그러나 산발적 I형 gNET에서는 ATP4A 돌연변이가 발견되지 않았습니다.
약 25%의 환자에서는 MEN1 돌연변이가 I형 gNET 발병에 기여하는 것으로 나타났습니다. 그러나 I형 gNET에 대한 특정한 광범위한 유전체적 데이터와 전사체 데이터는 여전히 부족하여, 이 아형의 전체적인 유전적 배경 및 관련 유전자 경로는 아직 명확히 밝혀지지 않았습니다.
2) Type II gNETs.
II형 위 신경내분비종양(Type II gNETs)은 MEN1–ZES(Multiple Endocrine Neoplasia type 1–Zollinger-Ellison Syndrome)의 배경에서 발생하는 ECL 세포 종양입니다.
II형 gNET의 발병 기전은 위 외부, 주로 십이지장(70–100% 사례)에서 발생하는 G 세포 종양에 의해 생성되는 비정상적이고 조절되지 않은 지속적인 고가스트린혈증과 관련이 있습니다. 드물게는 췌장이나 기타 부위에서 발생할 수도 있습니다. MEN1–ZES 환자의 위 체부에서 장기적인 지속적 고가스트린혈증은 광범위한 ECL 세포 과증식 및 다발성 신경내분비종양의 발달을 초래하며, 이는 두드러진 위 점막 비대와 함요 세포 과증식(foveolar hyperplasia)의 배경에서 발생합니다.
반면에 유문부 점막에서는 유문부 G 세포 집단이 정상으로 유지되거나 감소하는 경향을 보입니다. 또한, MEN1 상황에서 동반되는 부갑상선 과형성 또는 선종에 의해 유발되는 Ca²⁺ 농도의 증가는 유문부 G 세포의 가스트린 생산을 통해 지속적인 고가스트린혈증에 기여할 수 있습니다.
이러한 특징은 I형 gNET과 비교할 때 상당히 구별됩니다.
- 위 체부 점막 비대
- 유의미한 체부 염증 부재
- 정상적인 유문부 G 세포 집단
이 세 가지는 II형 gNET의 진단을 위한 핵심 조직병리학적 특징을 이룹니다.
II형 gNET의 분자유전학적 배경은 전적으로 유전적 MEN1 변이와 관련이 있습니다.
3) Other types of gastrin-dependent gNETs.
두 가지 위에서 설명한 유형에 속하지 않는 드문 신경내분비종양은 가스트린 자극에 의해 발생하기 때문에 이 항목에 포함됩니다. 이 종양에는 프로톤 펌프 억제제(PPI)의 장기 사용이나 이상적인 벽세포 기능 또는 산 생산의 저하로 인해 발생하는 ECL 세포 종양이 포함됩니다.
여러 연구 그룹에서는 이러한 종양에 대해 임시적으로 IV형 gNETs라는 정의를 제안했으나, 현재 WHO 분류에서는 이 용어를 지지하거나 권장하지 않습니다.
- PPI 사용으로 유도된 지속적이고 경미한 고가스트린혈증은 드물게 ECL 세포 종양과 관련될 수 있습니다.
- 이러한 경우에는 배경 점막 염증과 같은 다른 협력 요인이 관여할 가능성이 큽니다.
이러한 종양 유형의 분자유전학 데이터는 존재하지 않습니다.
지속적인 고가스트린혈증으로 인해 발생하는 벽세포 기능 이상에 의한 ECL 세포 NET은 매우 드물며, 지금까지 단 두 사례만 독립적으로 보고되었습니다.
벽세포 기능의 비효율성으로 유도된 저염산증(hypochlorhydria) 또는 무염산증(achlorhydria)은 유문부 G 세포에 의한 지속적인 가스트린 방출을 유발합니다. 이 유형의 gNET 환자는 확장된 벽세포선(dilated oxyntic glands) 및 충혈된 벽세포와 같은 특징적인 벽세포 변화를 나타내며, 이 gNET 유형은 주로 벽세포 질환(parietal cell disease)으로 간주됩니다.
현재까지 출판된 두 사례에서는 분자유전학적 분석이 수행되지 않았으며, 따라서 이들은 산발적(sporadic)으로 간주됩니다. 벽세포 기능의 구성요소를 암호화하는 유전자와 관련된 체세포 결함이 지금까지 보고된 벽세포 기능 이상 사례 두 건의 기원에 있다고 추정됩니다.
2. Gastrin-independent gNETs
1) Type III gNETs.
III형 gNETs는 정상에 가까운 점막 또는 정상 점막을 배경으로 발생하며, 경미한 만성 염증이 동반되거나 위축(atrophy) 없이 발생합니다. 환자들에게 고가스트린혈증(hypergastrinaemia)은 관찰되지 않습니다.
이 종양은 원래 ECL 세포 종양으로 간주되었지만, 최근에는 세포 기원이 의문시되고 있으며, WHO에서는 이를 단순히 III형 NETs로 정의합니다.
- III형 gNETs는 I형과 II형 gNETs보다 일반적으로 더 공격적이며, 3등급 고도(grade 3) NETs가 조사된 환자의 최대 30%에서 발생합니다. 이는 I형 gNETs에서 1%만 3등급인 것에 비해 매우 높은 비율입니다.
- 변형(transformation)은 특정하거나 알려진 유전적 배경이 없는 환자에서 발생하는 것으로 추정되며, 아직 밝혀지지 않은 요인에 의해 영향을 받을 가능성이 있습니다.
- 따라서, III형 gNETs는 현재 산발적(sporadic)으로 간주됩니다.
III형 gNETs의 조직병리학적 진단을 위한 필수 특징은 다음과 같습니다:
- 정상적인 위체(corpus)
- 약간의 염증이 있는 점막
- 정상적인 유문부 G 세포 집단
III형 gNETs의 분자유전학 데이터는 제한적이며, 조사된 사례의 약 1/3에서 MEN1의 관여가 확인되었습니다.
- 위를 포함한 다양한 소화관 부위에서의 3등급 NETs를 대상으로 한 차세대 염기서열 분석 데이터가 발표되었습니다.
- 이러한 연구에서는 체세포 DNA 돌연변이가 없는 상태에서 병원성(germline) 변이 및 TP53과 RB1 변이의 높은 발생률이 확인되었습니다.
- 그러나, 조사된 3등급 gNETs와 III형 gNETs의 수가 제한적이어서 이 정보의 중요성에 대해 논란의 여지가 있습니다.
3. Gastric neuroendocrine carcinomas
gNEC(위 신경내분비암)의 병인 메커니즘(pathogenetic mechanisms)에 대해서는 거의 알려진 바가 없습니다. 실제로, gNEC는 복잡한 유전적 특징을 나타내며, 여기에는 TP53 및 RB1의 기능 상실 돌연변이(loss-of-function alterations)가 포함되는데, 이는 다른 소화계 신경내분비암(NEC)에서도 관찰되는 공통적인 특징입니다.
또한, gNEC는 종양 돌연변이 부담(tumour mutational burden)이 더 높으며, 고도로 분화된 신경내분비 종양(well-differentiated NET) 및 비신경내분비 위 선암(non-neuroendocrine gastric adenocarcinoma)과 비교해 돌연변이 프로파일(mutational profile)이 다릅니다.
Diagnosis, screening and prevention
1. Diagnosis, signs and symptoms
1) Type I gNETs.
Type I gNETs는 만성 위축성 위염(chronic atrophic gastritis)의 결과로 발생하며, 백인 인구에서 모든 gNEN의 70-80%를 차지합니다. 주로 여성에게 영향을 미치며, 그 비율은 2:1입니다. 대부분의 gNET는 내시경 검사에서 발견되며, 저증식성 활동(Ki67 지수 <3%)을 가진 여러 개의 작은 폴립 형태로 나타납니다. 일반적으로 gNET 환자는 무증상입니다. 증상이 나타날 경우, 일반적으로 비특이적 증상들이며, 가장 흔한 증상은 소화불량(dyspepsia)입니다.
증상이 없기 때문에 NET은 종종 우연히 내시경을 통해 발견되거나, 빈혈(50%)이나 자가면역 질환(갑상선 질환 40%, 부신 질환 5%)이 동반되어 추가 내시경 평가를 통해 발견됩니다.
생화학적 검사에는 혈액 내 가스트린 농도 측정이 포함되며, 이는 만성 위축성 위염 환자에서 상승됩니다. 또한 펩시노겐 I 농도 측정과 내인성 인자 항체, 위벽 세포 항체, 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 항체 검사도 진행됩니다. PPI(프로톤 펌프 억제제)는 가스트린 수치에 미치는 영향을 제거하기 위해 2주 동안 중단해야 합니다.
가스트린 수치 상승의 원인으로는 헬리코박터 파일로리 감염, 신부전, 단장 증후군 등이 고려되어야 합니다. 위축성 위염에 대한 내시경적 및/또는 조직학적 결과는 진단을 확립하는 데 중요한 역할을 합니다. 시드니 시스템(Sydney system)에 따라, 조직 검사는 특정 부위에서 채취한 생검을 통해 수행되어야 합니다: 유문에서 2-3 cm 이내의 소만(curvature)과 대만(curvature), 각도에서 약 4cm proximal의 상체(corpus) 부위 등에서 이루어집니다.
위벽 세포 항체 검사도 추가적인 진단 가치를 제공할 수 있으며, 85-90%의 높은 민감도와 낮은 특이도 및 50세 이상 환자에서 민감도가 감소하는 특징이 있습니다.
환자는 내인성 인자가 부족하여 비타민 B12 결핍이 발생할 수 있으며, 이는 대구성 빈혈(pancytopenia)을 초래할 수 있습니다. 빈혈은 철 결핍(미세구성 빈혈)에 의해 발생할 수 있으며, 이는 여성과 젊은 환자에서 더 흔하게 나타납니다. 이 경우, 비타민 B12 결핍과 철 결핍이 동시에 발생하면 정상구성 빈혈(normocytic anemia)도 발생할 수 있습니다.
자가면역 갑상선염은 자주 동반되므로 TSH 수치 및 갑상선 항체(예: 항갑상선과산화효소, 항갑상선글로불린)에 대한 검사는 초기 진단과 추적 관찰 시 함께 시행해야 합니다.
2) Type II gNETs.
Type II gNETs는 전체 gNENs의 약 5%를 차지하며, 십이지장 NET 또는 췌장 NET에 의한 자율적인 가스트린 분비로 인해 발생합니다. 가스트리노마(가스트린 생성 NET)는 대부분 산발적으로 발생하거나, MEN1 증후군(20-25%)과 관련되어 나타납니다. MEN1 증후군은 젊은 환자(30세 미만), 가스트리노마의 십이지장 국소화 또는 내분비 종양의 가족력이 있는 경우 의심해야 합니다. MEN1 관련 가스트리노마 환자의 약 23–33%에서 gNET이 발생하지만, 산발적 가스트리노마 환자에서는 드물게(<1%) 발생합니다.
대부분의 환자에서 증상은 과도한 위산 분비로 인해 나타나며, 질병이 진행된 단계 또는 질병 경과 후반부에야 비로소 종양 자체와 관련된 증상이 나타납니다. 가스트리노마의 주요 증상으로는 소화성 궤양 질환(peptic ulcer disease) 또는 미란성 위염(erosive gastritis)에 의한 복통, 속쓰림(heartburn), 설사(ZES)가 있습니다. PPI 복용 후 설사가 개선되는 것은 일반적인 소견입니다. 하지만 PPI의 광범위한 1차 진료 사용은 증상을 완화하여 진단을 지연시킬 수 있습니다.
PPI가 조기에 사용되지 않을 경우, 환자는 심각한 위십이지장 소화성 궤양 질환, 출혈 등을 보일 수 있습니다. 임상 진단은 낮은 위산 pH(pH <2)와 함께 공복 시 혈청 가스트린 수치가 상승한 것으로 확인됩니다. 위산 pH는 일반적으로 위장관 내시경 검사 시 측정되며, 과거의 위산 샘플링 연구를 대체하고 있습니다. 진단 초기 PPI를 중단하는 것은 높은 가스트린 수치를 유발할 수 있지만, 재발 증상이 있는 환자에게는 어려울 수 있으며, ZES가 강하게 의심되는 환자에서는 중단해서는 안 됩니다.
공복 시 가스트린 수치가 10배 이상 증가(>1,000 pg/ml)하고 위 pH가 2 미만인 경우 가스트리노마 진단이 확정됩니다. 그러나 약 60%의 환자는 가스트린 수치가 10배 미만으로 증가하며, 이 경우 세크레틴 자극 검사(secretin provocative test)를 사용할 수 있습니다. 이 검사에서 가스트린 수치가 120 pg/ml 증가하면 94%의 민감도와 100%의 특이도로 ZES를 진단할 수 있습니다.
3) Type III gNET and gNECs
산발적으로 발생하는 gNENs 중 III형 gNETs과 gNECs은 백인 인구에서 전체 gNENs의 20~30%를 차지하며, 남녀 모두에게 동일하게 영향을 미칩니다.
III형 gNETs에 대한 체계적 검토에 따르면, 남성에서 약간 더 높은 발생률(59%)을 보였으며, 진단 당시의 중앙 연령은 58세였습니다. 임상 증상은 일반적으로 비 특이적이거나 없는 경우가 많습니다. III형 gNETs는 흔히 정기적인 상부 위장관 내시경 검사 중에 발견됩니다.
III형 gNET의 전형적인 소견은 2cm 이상의 단일 병변이며, 더 높은 등급(환자의 54%에서 2등급 또는 3등급 NET)으로, I형 및 II형 gNET보다 더 공격적인 생물학적 행동을 나타냅니다. III형 gNET 환자의 최대 50%에서 국소 림프절 및/또는 간 전이가 발견됩니다.
III형 gNET 환자와 비교할 때, gNEC 환자는 나이가 더 많으며(중앙 연령 64세), 종양 크기가 더 크고 Ki67 지수가 높으며, 생존율이 더 낮습니다. I형 또는 II형 gNET 환자와 달리, III형 gNET 또는 gNEC 환자는 정상적인 가스트린 수치를 보입니다.
Chromogranin A 수치가 상승한 경우, 진행성 질환에서 종양 표지자로 활용될 수 있습니다. 그러나 내분비 질환, 위장 및 신장 질환, 염증 및 심혈관 질환, 위산 분비를 억제하는 약물과 같은 다양한 질환 및 상태도 Chromogranin A 수치를 증가시킬 수 있으므로 고려해야 합니다.
2. Endoscopy
무증상의 gNETs은 종종 내시경 검사 또는 빈혈(특히 I형 gNET 환자에서 흔함)과 같은 다른 이유로 검사를 수행하는 동안 우연히 발견됩니다. 또한, 상부 위장관 질환에 대한 선별 검사 과정에서 발견되는 경우가 많으며, 이러한 검사의 증가로 인해 우연히 발견되는 위장관 신경내분비 신생물(gNENs)의 수가 증가하고 있습니다.
gNENs에 대한 예방 전략은 존재하지 않지만, 만성 위축성 위염이 있는 환자의 경우, 내시경 검사(EGDS)를 3년마다 시행하는 것이 권장됩니다. 또한, I형 gNET이 진단된 후에는 치료 및 위험 요인에 따라 1~2년마다 추가 선별 검사가 권장됩니다.
표준화된 보고 구조(standardized reporting structures)는 NENs의 인식도를 높이고, 초기 검사, 관리 및 임상적으로 중요한 경우 추적 감시에 도움을 줄 수 있습니다. 내시경 검사는 초기 병기 설정에 필수적이며, 내시경적 절제술을 통해 AJCC 9판 및 ENETS 프로토콜에 따른 T 병기 분류가 가능합니다.
gNETs는 다른 위장관 NENs와 마찬가지로 주로 점막 및 점막하층에 영향을 미치므로, 내시경 전문가는 병기 설정 및 치료 계획 수립 시 이를 고려해야 합니다. gNETs의 내시경적 형태는 다양할 수 있으며, 일반적으로 주변 점막과 비교했을 때 더 어둡고(붉은색을 띠는 경우가 많음), 혈관 구조가 일부 인지되는 둥근 융기성 병변으로 나타납니다. 이 종양들은 대부분 유경(sessile)이며, 조직 생검 겸자를 이용해 촉진할 때 단단하게 느껴지는 경우가 많습니다.
만성 위축성 위염과 관련된 I형 gNET의 경우, 종양은 종종 다발성으로 나타나며, 작은 덩어리 형태 또는 작은 결절(ECL 과형성)이 종양군 형태로 관찰될 수 있습니다. 협대역 영상(narrow-band imaging, chromoendoscopy라고도 함)에서는 중심부 침식이 보일 수 있으며, 경계선이 명확하게 나타나기도 합니다. gNENs의 내시경적 위치는 기저 질환의 아형에 따라 다릅니다.
작고(<1cm) 다발성 병변이 존재할 경우, 이는 I형 gNET 또는 II형 gNET의 강력한 지표입니다. 반면, 위 점막이 비교적 정상적인 상태에서 단일 병변, 특히 1cm 이상의 종양이 발견될 경우, III형 gNET 또는 gNEC일 가능성이 높습니다. 위 선암과는 달리, III형 gNET은 궤양이 형성되거나 미만성 침윤 형태로 나타나는 경우가 드물며, 대부분 유경 또는 용종형 병변을 보이며, chromoendoscopy를 포함한 육안 소견에서 비교적 불규칙하지만 점막 표면은 대체로 보존된 상태입니다.
위강 내 해부학적 위치, 종양의 형태(파리 분류(Paris classification)에 따른 모양), 병변의 수와 크기, 위 점막의 위축 또는 비대와 같은 배경 점막 이상 여부는 정확하게 기록되어야 합니다. 위 내시경 흡인검사를 통해 기초 pH를 확인하면 I형 gNET에서 무산증(achlorhydria)이 확인될 수도 있습니다. 철저한 초기 내시경 검사는 향후 치료(예: 내시경 절제술, 수술 절제술 또는 추적 감시)에 도움을 줍니다.
또한, 표준 생검 겸자를 이용해 종양 조직뿐만 아니라 비병변 위 점막(특히 위전정부 및 위체부)에서도 조직 검체를 채취하여 만성 위축성 위염 여부 및 H. pylori 감염 가능성을 확인하는 것이 중요합니다. 마지막으로, 크기가 1cm 이상인 종양, 특히 III형 gNET 및 gNEC의 경우, T 병기 및 N 병기 평가를 위해 내시경 초음파(EUS)를 이용한 추가적인 특성 분석이 필요합니다 (Figs 3, 4).
Fig. 3 Different endoscopic aspects of gastric neuroendocrine neoplasms. a, Three small sessile lesions ~3 mm with erythematous cap (arrows) and smooth glistening surface on a background of atrophic mucosa. b, Same as in panel a visualized using narrow-band imaging. c, Different appearance of gastric neuroendocrine neoplasm (NEN) in the gastric fundus shows a sessile polypoid lesion of 4 mm with a cribriform mucosal pattern and no visible vascular abnormalities. d, Type I gastric NEN in the greater curvature of the mid to proximal corpus of the stomach in another patient. The NEN is sessile and ~10 mm with a typical rich vascular network pattern. e, Endoscopic ultrasonography showing a homogeneous, well-defined hypoechoic 10.2 mm lesion sitting in mucosa and submucosa with an intact deep submucosa layer (uT1). This lesion is suitable for resection (using modified endoscopic mucosal resection).
Fig. 4 Appearance of type III gastric neuroendocrine tumour. Sessile type III gastric neuroendocrine tumour (gNET) of ~1 cm in the antrum of the stomach. a, Smooth surface mucosa with a fine vascular lattice and a normal gastric mucosa background. b, Same as panel a visualized using narrow-band imaging. c, Endoscopic ultrasonography appearance of another type III gNET seen on cross-section as dark, extending within the mucosa and submucosa and involving the muscularis propria (uT2).
3. Functional imaging
현재 여러 PET-CT 방사성의약품이 신경내분비 신생물(NENs)의 평가에 사용되고 있습니다. 소마토스타틴 수용체(SSTR) PET과 CT를 융합한 PET-CT는 SSTR을 고도로 발현하는 신경내분비 종양(NETs)을 연구하는 데 있어 현재 기능적 영상의 골드 스탠다드로 인정받고 있습니다.
분화가 낮은 병변의 경우, 높은 포도당 대사를 이용하여 18F-플루오르데옥시글루코스(18F-FDG) PET-CT를 통해 탐지할 수 있습니다. 현재 임상적으로 사용되는 SSTR 표적 방사성의약품에는 68Ga-DOTATATE, 68Ga-DOTATOC, 64Cu-DOTATATE와 같은 작용제가 포함되며, 일부 환경에서는 68Ga-DOTANOC도 사용됩니다. 이러한 방사성의약품들은 임상적으로 동등한 민감도를 보이지만, 소마토스타틴 아형에 대한 결합 친화도와 방사성 동위원소 표지 차이로 인해 표준화된 섭취값(standardized uptake value, SUV)과 같은 반정량적 지표를 직접 비교할 수는 없습니다.
SSTR PET-CT 스캔이 원발 및 전이 병변을 탐지하는 데 있어 높은 정확도를 보인다는 데이터는 전체적으로 위장관 및 췌장 신경내분비 신생물(GEP-NENs)에 대한 연구에서 도출된 것이며, 위 신경내분비 종양(gNETs)에 국한된 연구는 아닙니다. 68Ga-DOTATATE PET-CT는 다양한 원발성 GEP-NENs에서 높은 진단 성능을 보였으며, 민감도 97%, 특이도 95.1%, 정확도 96.6%, 양성 예측값 98.5%, 음성 예측값 90.4%를 기록하였습니다.
소장이나 췌장에서 기원한 NENs와 달리, gNETs는 일반적으로 진행 속도가 느린 경향이 있어 기능적 영상 검사가 일상적으로 권장되지 않습니다. 그러나 특정 임상 상황에서는 SSTR PET-CT가 유용할 수 있습니다. 예를 들어, 내시경 초음파(EUS) 검사 중 전이가 발견되었거나, 고위험 특징(2등급 이상, 림프절 또는 혈관 침습, 크기 ≥1cm)이 있는 경우, 또는 III형 gNET(타입 I 및 타입 II보다 공격성이 강하고 전이 위험이 높은 경우)에서 SSTR 영상 검사가 추천됩니다.
등급 3 NETs에서는 SSTR 영상 검사가 도움이 될 수 있지만, NEC(신경내분비암)는 일반적으로 SSTR을 발현하지 않기 때문에 해당 영상 기법의 유용성이 제한적입니다.
gNETs에서 PET-CT 영상 검사가 필요한 다른 경우로는 다발성 내분비 신생물 1형(MEN1) 증후군 환자의 전신 병기 설정(특히 II형 gNET에서) 및 방사성 리간드 치료(radioligand therapy) 적합성 평가가 포함됩니다.
18F-FDG PET-CT의 역할은 분화도가 높은 NET 환자에서 여전히 논란의 여지가 있습니다. 18F-FDG 섭취는 모든 등급의 종양에서 관찰될 수 있지만, 종양 등급과 직접적인 상관관계를 가지며, FDG 섭취가 있는 종양은 섭취가 없는 종양보다 예후가 나쁜 경향이 있습니다. 따라서 18F-FDG PET-CT는 WHO 분류만으로 평가할 때보다 더 정밀한 예후 판별이 가능합니다.
그러나 1등급 및 2등급 NET에서는 18F-FDG PET-CT의 양성 예측 확률이 낮아, 음성일 경우 치료 방침에 변화를 주지 않으므로 일상적인 사용은 권장되지 않습니다. 그럼에도 불구하고, 여러 연구에서 모든 등급의 NENs에서 18F-FDG 양성이 나타날 수 있음을 보고하였으며, 따라서 Ki67 지수 >10%인 2등급 NET, 3등급 NET 및 NEC와 같은 고등급 종양에서는 18F-FDG PET-CT가 고려될 수 있습니다.
또한, 진단 CT에서 발견되었지만 SSTR PET-CT에서 섭취되지 않는 병변(불일치 병변)이나, 임상적으로 빠르게 진행되는 경우에도 18F-FDG PET-CT가 유용할 수 있습니다.
Fig. 5 Functional imaging in gastric neuroendocrine neoplasms. a, 68Ga-DOTANOC PET–CT images showing liver metastases from a type I gastric neuroendocrine tumour (gNET). b, 18F-Fluorodeoxyglucose-positive (left) and 68Ga-DOTANOC-negative (right) maximum intensity projection and transaxial fused PET–CT images showing a type III grade 3 gNET. c, 18F-Fluorodeoxyglucose maximum intensity projection and transaxial fused PET–CT images showing the primary tumour and liver involvement from a type III gastric neuroendocrine carcinoma.
Management
gNEN의 복잡성과 고도로 전문화된 다학제적 치료 팀의 필요성을 고려할 때, 이러한 종양이 있는 환자는 NENs의 내시경적, 외과적 및 내과적 치료를 전문으로 하는 센터로 의뢰 되어야 합니다.
1) Type I gNETs
제1형 gNET의 치료는 주로 내시경적 치료에 기반하며, 종양의 크기, 등급(grading), EUS(내시경 초음파) 소견에 따라 결정됩니다 (Fig 6).
종양 크기와 침윤 정도에 따른 치료 전략
- 1cm 이상의 제1형 gNET은 보다 공격적인 생물학적 행동을 보이며, 특히 근육층 침윤(pT2 단계)이나 2cm 이상의 크기가 있을 경우 림프절 및 원격 전이 위험이 증가합니다.
- 10mm 미만의 저등급(grade 1 또는 grade 2) 종양은 전이 및 진행 위험이 낮아 **내시경 감시(endoscopic surveillance)**가 선택 가능합니다.
- 단일 종양이거나 적은 수의 종양이 있을 경우, 내시경 치료를 선택할 수 있습니다.
- 내시경 점막 절제술(EMR, Endoscopic Mucosal Resection)
- 변형 내시경 점막 절제술(Modified EMR)
- 점막하 박리술(ESD, Endoscopic Submucosal Dissection)
- 전층 내시경 절제술(Full-thickness Endoscopic Resection)
내시경 절제술의 기법
- EMR: 병변 아래에 용액을 주입하여 병변을 부풀린 후, 한 덩어리(en-bloc) 또는 분절(segmented) 제거를 시행.
- Modified EMR: EMR 기법을 발전시킨 변형된 형태.
- ESD: 전기소작 도구를 사용하여 병변을 절제하고, 점막층 내에서 직접 절개.
- 전층 내시경 절제술: 클립 및 올가미(snaring) 기구를 이용해 병변을 흡인 또는 견인하여 절제 후 결손부를 봉합.
ESD가 EMR보다 불완전 절제(R1) 비율이 낮아 선호되며, 불완전 절제 시에는 추가 내시경적 또는 수술적 절제(step-up approach)가 필요할 수 있습니다.
EUS(내시경 초음파) 평가 및 수술적 접근
- 10~20mm 크기의 gNET에서는 EUS 평가 필수
- 근육층 침윤 및 국소 림프절 전이가 없다면 → 내시경 절제
- 근육층 침윤 또는 림프절 전이가 있으면 → 수술적 절제 필요
- 20mm 이상의 제1형 gNET은 등급과 관계없이 림프절 전이 위험이 증가하므로 수술적 절제 1차 고려
- 수술이 필요한 환자는 **전신 병기 평가(cross-sectional 및 기능적 영상 검사)**를 시행해야 함.
Ki67 지표와 수술적 고려
- 제1형 gNET에서 Ki67의 역할이 명확하지 않음
- Ki67 지수 >10%를 보이는 2등급(grade 2) gNET의 경우,
- 10mm 미만이거나 임상적으로 림프절 전이 의심이 없을 경우 → 제한적 위 절제술(wedge resection 또는 부분 위절제술) 시행 고려 가능
- 림프절 전이가 확인된 경우 → 전위절제술(total gastrectomy) 및 국소 림프절 절제술 고려 가능
- R1 절제(불완전 절제) 발생 시 → 환자와 협의하여 추가 수술을 통한 R0 절제(완전 절제) 및 적절한 림프절 병기 설정 필요
내과적 치료 (소마토스타틴 유사체 치료)
- 내시경 또는 수술적 절제가 불가능한 경우(예: 종양 위치가 어려운 경우, 반복 내시경 절제가 필요한 경우, 종양 크기가 큰 경우, 고령 또는 동반 질환 있는 환자)
- 소마토스타틴 유사체(somatostatin analogues, SSA) 치료 적용 가능
- SSA 치료는 높은 반응률을 보이지만, 중단 시 재발률이 높음
- 치료 기간을 17개월 이상 유지하면 재발률 감소 가능
- CCK2-R 길항제(netazepide, YF476)도 비슷한 반응을 보이나, 현재 임상적으로 사용되지 않으며 가이드라인에서도 추천되지 않음.
제1형 gNET 진단 후 내시경 추적 검사(EGDS surveillance)
- 내시경 감시만 시행하는 환자
- 첫 추적 내시경: 6~12개월 후
- 이후 추적 내시경: 12~24개월 간격
- 완전 절제(R0) 후 환자
- 첫 추적 내시경: 12개월 후
- 이후 장기간 재발이 없으면 간격 연장 가능
- 고위험 특징(grade 2 또는 크기 >20mm) 있는 경우 → 간격 단축
- 불완전 절제(R1) 후 환자(수술 선택하지 않은 경우)
- 소마토스타틴 유사체 치료 환자
- 비전이성 종양의 추적 검사에서 단면 영상 검사(cross-sectional imaging)나 기능적 영상(functinal imaging)은 권장되지 않음
전이성 질환의 치료
- 제1형 gNET에서 전이성 질환은 매우 드물며, 다른 위장관 신경내분비 종양(GEP-NEN) 치료와 유사한 방식으로 관리됨.
Fig. 6 Management algorithm for type I gastric neuroendocrine tumours. Diagnosis of chronic atrophic gastritis (CAG) is the key step to define type I gNET. Small (<10 mm), low-risk, single or multiple (but limited in number) polyps are managed by endoscopic resection. In the presence of risk factors, such as bigger polyp size, high-grade (grade 2 or grade 3), incomplete resection (R1), muscle layer invasion or lymph node metastases, surgical resection is indicated. In the presence of multiple polyps not amenable to endoscopic resection or distant metastases, medical treatment is needed. The solid line shows the recommended management approach; the dashed line shows an alternative approach to consider in specific situations. EGDS, oesophagogastroduodenoscopy; EMR, endoscopic mucosal resection; ESD, endoscopic submucosal resection; EUS, endoscopic ultrasonography; FTR, full-thickness resection; G, grade; gNET, gastric neuroendocrine tumour; mEMR, modified endoscopic mucosal resection; NET, neuroendocrine tumour; SSA, somatostatin analogues. a Ki67 index cut-off not established. b Endoscopic surveillance according to European Neuroendocrine Society (ENETS) and European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) guidelines. c Cross-sectional imaging (CT or MRI) and 68Ga-DOTATATE PET–CT. d Full presurgical disease staging (CT or MRI) and 68Ga-DOTATATE PET–CT mandatory. d Wedge resection plus nodal sampling or gastrectomy depending on tumour features (size and grade) and specific anatomical site.
2) Type II gNETs
제2형 gNET은 항상 다발성 내분비 신생물 1형(MEN1) 증후군 내에서 가스트리노마(gastrinoma, ZES: Zollinger-Ellison syndrome)와 함께 발생하므로, 치료는 동반된 가스트리노마 관리에 따라 결정됩니다. 가스트린 생성이 조절되면 제2형 gNET이 퇴행(regression)할 수 있으므로, 치료 전략은 다학제 팀(multidisciplinary team, MDT) 회의에서 논의해야 합니다.
가스트리노마의 위치 및 치료
- MEN1 증후군 환자의 가스트리노마는 주로 췌장 두부(head of pancreas) 또는 다발성 십이지장 점막하 종양(submucosal tumours of the duodenum)에서 발생함.
- 따라서 수술적 절제(Whipple 수술, 췌십이지장 절제술)가 표준 치료로 권장됨.
근본적인 가스트리노마 절제가 어려운 경우
- 내시경 절제 또는 제한적 수술적 절제(위축적 감축술, cytoreductive surgery)를 고려할 수 있음.
- 하지만 절제가 불가능하거나 감축술이 효과적이지 않은 경우,
- 소마토스타틴 유사체(somatostatin analogues, SSA)를 이용한 가스트린 조절이 가능하며,
- SSA 치료를 통해 제2형 gNET의 관해(remission)를 유도할 수 있음.
3) Type III gNETs
제3형 gNET은 산발적으로 발생하는 신생물(sporadic neoplasms)로, 고가스트린혈증(hypergastrinaemia)과 관련이 없으며, 제1형 및 제2형 gNET보다 더 높은 증식 지수(proliferative index)와 더 큰 전이 가능성(metastatic potential)을 가집니다.
진단 및 병기 설정
- 횡단면 영상(cross-sectional imaging) 및 기능적 영상(functional imaging)을 통해 병기(staging)를 정확히 평가하는 것이 필수적임.
- 전이 없는 경우, 수술적 절제가 최우선 치료 방법으로 권장됨.
- 수술 범위는 종양 크기, 등급(grade), 위벽 침윤(gastric wall infiltration) 등 임상병리학적 특성을 종합적으로 평가하여 결정해야 함.
국소적 치료(내시경 절제 또는 제한적 위 절제술)
- 크기 10mm 미만, 등급 1, 림프절 전이 없음 →
- 내시경 점막 절제술(EMR, Endoscopic Mucosal Resection) 또는 점막하 박리술(ESD, Endoscopic Submucosal Dissection) 가능
- 크기 10–20mm, 등급 1, pT2 N0(근층 침윤 없음, 림프절 전이 없음) →
- 선택된 환자에서 제한적 위 절제술(limited gastric resection) 고려 가능
- 단, 림프절 절제술(locoregional lymphadenectomy) 없이 시행 가능
- 등급 2 gNET의 경우, 제한적 위 절제술의 안정성이 논란이 있으며, 종양 등급이 질병의 공격성(disease aggressiveness)을 결정하는 중요한 인자이므로 신중한 접근 필요
R1(불완전) 절제 후 대응 전략
- R1 내시경 절제 후 →
- 점막하 박리술을 통한 보완적 절제(step-up approach)
- 구제 수술(salvage surgical resection) 고려
광범위 수술(전위절제술 또는 아전위절제술)
- 이하의 고위험 요소를 가진 국소 진행성(비전이성) 제3형 gNET의 경우, 전위절제술(total gastrectomy) 또는 아전위절제술(subtotal gastrectomy)과 국소 림프절 절제술 권장
- Ki67 증식 지수 >20% (등급 3)
- 수술 전 영상에서 림프절 전이 의심
- 종양 크기 >20mm
- 국소 gNEC (위 신경내분비암)
제한적 위 절제술 후 추가 치료 필요 여부
- 제한적 위 절제술 후 최종 병리 결과에서 아래 조건이 발견될 경우, 전위절제술 또는 아전위절제술이 2차 치료법(second-line treatment)으로 권장됨.
- 림프절 전이 확인됨
- 원래 생검 결과보다 높은 등급(grade)으로 판명됨
- 림프혈관 침윤(lymphovascular invasion) 존재
- 절제연 양성(R1, positive margins)
따라서 제3형 gNET은 보다 공격적인 특성을 가지므로, 내시경적 절제는 매우 제한적인 경우에만 고려되며, 고위험 요소가 있는 경우 광범위한 수술이 필요합니다.
4) Advanced gNETs (진행성 또는 전이성 gNET 및 gNEC의 치료)
제1형 및 제2형 gNET에서는 매우 드문 현상이지만, 제3형 gNET의 23–42% 및 gNEC의 60–80%는 진단 시 이미 진행성 또는 전이성(advanced or metastatic disease) 상태이며,
3기 또는 4기 gNEN의 70% 이상이 gNEC로 분류됩니다.
이에 따라, 진행성 질환의 예후는 조기 병기에 비해 훨씬 나쁘며, 5년 전체 생존율(OS)은 다음과 같이 보고되었습니다.
* 질환 유형 3기(stage III) 5년 OS 4기(stage IV) 5년 OS
* 전신 치료(Systemic Therapy) 옵션
진행성 gNET에 대한 전신 치료 데이터는 제한적이며, 주로 췌장 외 NET(extra-pancreatic NET)에 대한 임상 연구를 기반으로 한 권장 사항이 적용됩니다. gNEC의 경우, 소세포 폐암(small-cell lung cancer, SCLC) 및 GEP-NEC 데이터에서 치료 근거를 도출하며, 대부분의 연구는 소규모 또는 비통제(clinically non-controlled) 임상 연구입니다. 또한, 전이성 제1형 gNET(매우 드문 경우)도 아래 치료 권장 사항이 적용될 수 있습니다.
1. 소마토스타틴 유사체(Somatostatin Analogues, SSA) (예: Octreotide LAR, Lanreotide Autogel)
- Ki-67 ≤10% (grade 1 및 low-grade 2), SSTR 양성(SSTR-positive) 전이성 NET에서 **1차 치료(first-line therapy)**로 권장됨.
- PROMID 및 CLARINET 연구에서 SSA가 무진행 생존율(PFS)을 유의미하게 연장하고 호르몬 증상(hormone-related symptoms) 조절에 효과적임을 입증.
- 그러나, 종양 축소 효과(tumour shrinkage, ORR <5%)는 미미하여, 종양 크기 감소가 중요한 목표인 경우 사용이 권장되지 않음.
- 장기적인 내약성(tolerability)이 우수하지만, 부작용으로는 다음이 포함됨.
- 설사(steatorrhea), 복통(abdominal pain), 담석증(cholelithiasis, 36% 환자 발생)
- 주사 부위 통증, 구토, 혈당 조절 장애, 외분비 췌장 기능부전
2. 방사선 리간드 치료(Radioligand Therapy, RLT) / 펩타이드 수용체 방사선 핵종 치료(PRRT) (예: 177Lu-DOTATATE)
- SSTR 양성, 진행성 또는 전이성 gNET에서 사용 가능
- NETTER-1 연구 (gNET 제외)에서 중장(midgut) NET 환자에서 PFS 개선 및 ORR 19% 보고됨.
- ERASMUS 연구(>1,200명 GEP-NET 환자 포함, 5명 gNET 포함) → 177Lu-DOTATATE 치료의 안전성과 효과 입증.
- SEPTRALU 연구(스페인 환자 562명 중 9명 위-식도 NEN 포함)
- ORR 35.4%, PFS 24.3개월, 신장 및 혈액독성 발생률 낮음.
- 적용 대상:
- 절제 불가능하거나 진행성 SSTR 양성 GEP-NET
- Ki-67 ≤20% (grade 1~2), 1차 SSA 치료 후 진행된 환자
- 단, SSTR 음성이거나 대형 병변(peritoneal carcinomatosis 포함)에서는 제한적 효과
3. mTOR 억제제(mTOR Inhibitors) (예: Everolimus, 상품명 Afinitor)
- RADIANT-4 연구에서 진행성 비기능성(non-functional) NET 환자 대상 PFS 연장 입증
- gNET 환자는 11명(전체의 3.6%) 포함됨.
- **ORR(객관적 반응률) 2%**로 낮았지만, PFS 11개월 vs 3.9개월(위약군)
- gNET 포함 그룹(stratum B)에서 효과 증가(HR 0.43 vs 0.63)
- 부작용:
- 구내염(7%), 감염(7%), 빈혈(4%), 피로(3%), 고혈당(3%)
- 사용 대상:
- SSA 치료 후 진행된 경우
- SSTR 음성 gNET, Ki-67 >10%(high-grade 2), 급속 진행성 gNET
- grade 3 gNET에서도 고려 가능
4. 혈관신생 억제제(Angiogenesis Inhibitors) (예: Surufatinib, Cabozantinib - 단, 서구권에서는 승인되지 않음)
- Surufatinib (중국에서 승인, VEGFR/FGFR/CSF1R 억제제)
- SANET-ep 연구 (중국 환자 198명, gNET 9.6% 포함)
- ORR 10%, PFS 9.2개월 vs 3.8개월(위약군)
- 부작용: 고혈압(36%), 단백뇨(19%)
- Cabozantinib (미국 연구 진행 중)
- PFS 8.3개월 vs 3.2개월(위약군)
- ORR 4%로 낮음
- 적용 대상:
- 기존 치료에 실패한 진행성 gNET 환자 (단, gNET만을 대상으로 한 명확한 데이터 부족)
5. 화학요법(Chemotherapy)
- grade 3 gNET 또는 급속 진행성(rapidly growing) grade 2 gNET에서 고려 가능
- 효과는 제한적이나 생존율 개선 보고됨
- 사용 약제:
- Fluoropyrimidines + Streptozotocin
- Fluoropyrimidines + Temozolomide
- Fluoropyrimidines + Oxaliplatin
- 대상:
- 1차 SSA 치료 실패 후
- 고등급(grade 3) gNET, 급속 진행성 gNET
결론 및 치료 전략 요약
- SSTR 양성(Ki-67 ≤10%) → 1차 SSA 치료
- SSA 실패 or Ki-67 >10% (grade 2 이상)→
- PRRT (177Lu-DOTATATE) 고려 가능
- mTOR 억제제(Everolimus) 고려 가능
- 혈관신생 억제제 (서구권에서는 승인 X)
- 급속 진행 or 고등급(grade 3) gNET → 화학요법 고려
따라서, 진행성 또는 전이성 gNET 치료는 종양 등급, SSTR 발현 여부 및 종양 진행 속도에 따라 맞춤형 접근이 필요합니다.
Fig. 7 Management algorithm for type III gastric neuroendocrine neoplasms. The management of non-metastatic disease depends on tumour size and grade; small tumours (<20 mm) and low-grade (grade 1 or 2) tumours are managed with local resection (endoscopic or surgical), whereas large tumours or high-grade (grade 3) tumours are managed with surgery. In the presence of distant metastases, medical treatment is indicated. Recommended type and sequence of medical treatments depend on grade (grade 1 or 2 versus grade 3) and morphology (neuroendocrine tumour (NET) versus neuroendocrine carcinoma (NEC)). BSC, best supportive care; CAPTEM, capecitabine– temozolomide; EMR, endoscopic mucosal resection; ESD, endoscopic submucosal dissection; EUS, endoscopic ultrasonography; EVE, everolimus; FOLFIRI, irinotecan, folinic acid and 5-fluorouracil; FOLFOX, oxaliplatin, folinic acid and 5-fluorouracil; G, grade; MKI, multikinase inhibitors; NEN, gastric neuroendocrine neoplasm; PE, platinum–etoposide; PI, platinum–irinotecan; RLT, radioligand therapy; SSA, somatostatin analogue; SSTR, somatostatin receptor; STZ-5FU, streptozocin–5-fluorouracil. a If SST positive.
5) gNECs
국소 진행성 질환(T3–T4 및/또는 림프절 양성 종양)을 가진 환자에서 일차 종양의 완전 절제술 후 높은 재발 위험 때문에, 일반적으로 백금 기반의 보조 화학요법이 권장됩니다. 그러나 후향적 데이터에서는 명확한 이점을 입증하지 못했습니다.
전이성 위장관 신경내분비 암(GEP-NEC) 환자에서 1차 치료제로 카보플라틴(Carboplatin)과 에토포시드(Etoposide) 병용 요법이 선호되며, 보고된 객관적 반응률(ORR)은 28~55%, 중앙 생존 기간(OS)은 11~12개월입니다. 일본에서 수행된 연구에서는 전체 환자의 약 1/3이 gNEC 환자였으며, 이리노테칸(Irinotecan)과 시스플라틴(Cisplatin) 병용 요법이 에토포시드-시스플라틴 병용 요법과 유사한 효과를 보였습니다(ORR 54.5% vs 52.5%, 무진행 생존 기간(PFS) 5.6개월 vs 5.1개월, OS 12.5개월 vs 10.9개월). 그러나 이리노테칸-시스플라틴 병용 요법은 혈액학적 독성이 더 적었습니다.
백금 기반 화학요법이 실패한 경우, FOLFIRI(류코보린, 플루오로우라실 및 이리노테칸) 화학요법이 가장 강력한 근거를 가진 치료법이지만, 그 효과는 제한적입니다(ORR 10%, PFS 3개월, OS 9개월). 세포독성 항암제의 흔한 부작용으로는 골수억제, 구토, 구내염, 설사, 피로, 신경독성이 포함됩니다.
플루오로피리미딘(fluoropyrimidine) 사용 전에, 가능하면 DPYD 유전자 검사(디하이드로피리미딘 탈수소효소 유전자 돌연변이 검사)를 시행하는 것이 권장됩니다. 이는 플루오로피리미딘에 대한 심각하거나 치명적인 독성 반응 위험을 줄이기 위함입니다.
* 유전자 검사 및 표적 치료
진행성 gNEC 환자의 경우, 차세대 염기서열 분석(NGS, next-generation sequencing)을 통한 종양 체세포 검사가 유용할 수 있으며, 가능하면 이를 권장합니다. 위장관 신경내분비 암(NEC) 환자의 약 5~10%는 MSI(microsatellite instability) 특성을 보이며, 이는 면역관문억제제(immune checkpoint inhibitors)에 대한 반응을 예측하는 인자로 작용할 수 있습니다. 그러나 gNEC에서 MSI의 정확한 빈도는 명확히 보고되지 않았습니다.
또한, gNEC에서 특정 유전자 변이가 확인되지는 않았지만, 다른 신경내분비 암에서 발견된 몇 가지 표적 가능한 분자 변이가 gNEC에서도 나타날 가능성이 있습니다. 다음 표적 치료제들이 고려될 수 있습니다.
- NTRK 융합 유전자 변이 → 엔트렉티닙(Entrectinib), 라로트렉티닙(Larotrectinib)
- RET 변이 → 셀퍼카티닙(Selpercatinib)
- BRAFV600E 변이 → 다브라페닙(Dabrafenib) ± 트라메티닙(Trametinib)
이러한 표적 치료제들은 특정 변이를 가진 gNEC 환자에서 치료 옵션으로 고려될 수 있습니다.
Quality of life
약 2,000명의 환자를 대상으로 한 조사(주로 유럽과 북미 지역 환자 포함)에서, 다양한 유형의 신경내분비 종양(NETs)을 가진 환자들이 증상, 직장 및 사회 생활, 감정적 및 경제적 측면에서 상당한 질병 부담을 겪고 있음이 밝혀졌습니다. 따라서 신경내분비 신생물(NEN) 환자에서 다양한 치료법과 관련된 환자 보고 결과(PROs) 평가, 특히 건강 관련 삶의 질(HRQOL) 평가는 매우 중요합니다.
여러 무작위 임상시험에서 NEN 환자에 대한 전신 치료의 HRQOL에 미치는 영향을 평가했지만, 현재 연구들은 NEN 유형별 PRO를 구체적으로 보고하지 않으며, 대부분의 연구가 전이성 질환을 대상으로 진행되었습니다.
61개 연구를 체계적으로 검토한 결과, 가장 널리 사용되는 HRQOL 도구는 유럽암연구치료기구(EORTC)의 삶의 질 핵심 설문지(QLQ-C30) 및 신경내분비 종양(NET) 특이적 삶의 질 설문지(QLQ-GI NET-21)로 확인되었습니다. 후자는 호르몬 분비(예: 카르시노이드 증상) 및 위장관 증상과 관련된 질문을 포함하는 특정 영역을 포함하고 있습니다.
방사성 리간드 치료법인 177Lu-DOTATATE는 1·2등급 midgut NET 환자의 증상과 삶의 질을 개선하는 것으로 나타났으나, 위신경내분비종양(gNET) 환자는 포함되지 않았습니다. 전이성 gNEN은 일반적으로 드문 III형 gNET 또는 신경내분비암(NEC)으로 대표되며, 이러한 환자들은 전신 NEN 치료제와 관련된 임상시험에서 대부분 제외되었습니다. 하지만 이들은 광범위한 간 전이 및 복막 암증과 같은 공격적인 질환을 보이는 경우가 많으며, 다중 항암화학요법을 받는 경우가 많아 상당한 증상 부담을 겪을 것으로 예상됩니다.
진행성 비기능성 위장관 NET 또는 폐 NET 환자를 포함한 RADIANT-4 임상시험(전체의 3.6%가 gNEN 환자 포함)에서 에베로리무스(everolimus)는 위약과 비교하여 HRQOL을 향상시키지 못했습니다. 임상적 악화까지의 중앙값 기간은 에베로리무스군에서 11.27개월, 위약군에서 9.23개월로 유사했습니다. 다만, 연구진은 NEN 환자의 PRO를 평가하기 위해 일반적인 HRQOL 설문지인 FACT-G 도구를 사용했는데, 이 도구는 NEN 특이적 증상을 포착하는 데 한계가 있을 수 있습니다.
에베로리무스를 투여받는 췌장 신경내분비종양 환자의 삶의 질을 평가한 OBLIQUE 연구에서는 EORTC QLQ-C30 및 GI NET-21을 사용하여 치료 시작 후 3개월째 신체 기능이 개선되었으며, 6개월 동안 HRQOL이 유지되었음을 확인했습니다.
I형 gNET 환자에서 진단, 국소 절제술 및/또는 내시경 감시가 삶에 미치는 영향을 평가한 연구는 없습니다. 또한 II형 gNET 환자의 PRO 연구도 부족하지만, 다발성 내분비 종양 1형(MEN1) 증후군 환자의 전반적인 PRO를 평가한 연구는 보고된 바 있습니다.
gNEN 환자가 위절제술을 받는 경우, PRO는 위선암 수술을 받은 환자와 유사할 것으로 예상되며, 증상은 수술 기법과 범위에 따라 달라질 수 있습니다.
대부분의 gNET이 만성 질환이므로, gNET 환자의 PRO를 체계적으로 수집하고 분석하는 것이 필수적이며 적극 권장되어야 합니다. 특히 I형 gNET 환자의 경우, 위염 관련 증상, 내시경 감시 및 절제술, 향후 위절제술에 대한 불확실성과 관련된 불안 등에 대한 정보를 제공할 수 있습니다. I형 gNET이 예후가 매우 좋다는 점에 대한 교육을 강화하면, 암 진단과 관련된 환자의 불안을 줄이는 데 도움이 될 것입니다.
II형 및 III형 gNET은 드문 질환이므로 PRO 연구가 제한적이지만, 공동 연구를 통해 유의미한 연구를 진행할 수 있을 것입니다.
Outlook
전반적으로, 임상적 아형을 기반으로 한 위신경내분비종양(gNET)의 유전적 특성을 보다 명확하게 규명하고 이해할 필요가 있습니다. 현재 이용 가능한 데이터는 매우 제한적이며, 체세포 및 유전자 발현 프로파일링을 위한 차세대 염기서열 분석(NGS) 기술이 적용된 경우는 드뭅니다.
ECL(장크롬친화성) 세포 과형성/이형성이 전이 가능성을 가진 I형 gNET으로 변형되는 과정에서 발생하는 분자적 변화는 대부분 밝혀지지 않았습니다. 또한, I형 gNET은 임상적 행동 측면에서 비교적 이질적인 특성을 보이며, gNET 내에서도 독특한 질환으로 간주될 가능성이 있습니다.
종양 증식 지표인 Ki67은 I형 gNET 환자 중에서 공격적인 치료가 필요한 경우를 명확히 구별하는 데 충분히 정확하지 않으며, 이에 따라 면밀한 내시경 추적관찰이 필요한 환자를 식별할 수 있는 다른 생체표지자가 요구됩니다. 실제로, 대부분의 전이성 gNET을 차지하는 III형 gNET뿐만 아니라 I형 gNET의 분자적 특성을 규명하는 것은 환자들의 치료 성과를 개선하는 데 중요한 역할을 할 수 있습니다.
전이성 질환의 경우 I형 및 II형 gNET에서는 드물지만, III형 gNET과 신경내분비암(gNEC)에서는 흔하게 나타나며, 이에 대한 새로운 치료 옵션이 필요합니다. 특히 gNEC를 포함한 일부 NEC(신경내분비암)는 치료 표적이 될 수 있는 유전체 변이를 보일 수 있으며, 환자는 이에 맞춘 표적 치료로 혜택을 받을 가능성이 있습니다. 따라서, 진행성 gNEC 환자가 차세대 염기서열 분석(NGS) 체세포 패널을 이용한 종양 분자 프로파일링을 받을 수 있다면, 이를 시행하는 것이 권장됩니다.
전반적으로, 특히 전이성 질환을 가진 환자의 경우 임상시험에 적극적으로 참여하는 것이 권장됩니다. 그러나 전이성 NEN(신경내분비신생물)이 매우 드문 질환이므로, gNET 관련 문제를 구체적으로 다루는 전향적(prospective) 데이터가 부족한 실정입니다.
기본적인 지식과 임상 관리의 향상을 위해, 그리고 새로운 치료 옵션을 발굴하기 위해서는 대규모 협력 연구가 필요합니다. 지난 10년 동안 GEP-NET(위장관-췌장 신경내분비종양) 환자를 대상으로 전향적 임상시험이 진행되었으며, 이러한 협력이 gNET 연구에도 확장될 가능성이 있습니다.
마지막으로, 환자를 3차 의료기관으로 의뢰하는 명확한 네트워크를 구축하는 것이 중요한 공공 보건 과제이다. 이를 통해 불필요한 치료(예: 필요하지 않은 외과적 절제술)를 방지하고, 반대로 적절한 치료가 이루어지지 않는 경우를 방지할 수 있다. gNEN 환자 치료에는 복잡한 다학제적 접근이 필수적이므로, 이에 대한 체계적인 시스템이 필요하다.
<Abstract>
Gastric neuroendocrine neoplasms (gNENs) display peculiar site-specifc features among all NENs. Their incidence and prevalence have been rising in the past few decades. gNENs comprise gastric neuroendocrine carcinomas (gNECs) and gastric neuroendocrine tumours (gNETs), the latter further classifed into three types. Type I anatype II gNETs are gastrin-dependent and develop in chronic atrophic gastritis and as part of Zollinger–Ellison syndrome within a multiple endocrine neoplasia type 1 syndrome (MEN1), respectively. Type III or sporadic gNETs develop in the absence of hypergastrinaemia and in the context of a near-normal or infamed gastric mucosa. gNECs can also develop in the context of variable atrophic, relatively normal or infamed gastric mucosa. Each gNEN type has diferent clinical characteristics and requires a diferent multidisciplinary approach in expert dedicated centres. Type I gNETs are managed mainly by endoscopy or surgery, whereas the treatment of type II gNETs largely depends on the management of the concomitant MEN1. Type III gNETs may require both locoregional approaches and systemic treatments; NECs are often metastatic and therefore require systemic treatment. Specifc data regarding the systemic treatment of gNENs are lacking and are derived from the treatment of intestinal NETs and NECs. An enhanced understanding of molecular and clinical pathophysiology is needed to improve the management and outcomes of patients’ gNETs.
Nat Rev Dis Primers. 2024 Apr 11;10(1):25. doi: 10.1038/s41572-024-00508-y.
Introduction
세계보건기구(WHO)에 따르면, 신경내분비 신생물(NEN)은 상피 또는 신경 계통의 신경내분비 표현형을 가진 세포로 구성된 비교적 드문 암의 범주로 정의됩니다. NEN은 인간 신체의 대부분의 기관에서 발생할 수 있으며, 단조로운 형태와 다양한 증식 특성을 기준으로 모든 부위에서 일관되게 분류됩니다.
상피 NEN은 잘 분화된 신경내분비 종양(NET)과 소세포형(SC-NEC) 또는 대세포형(LC-NEC)으로 정의된 신경내분비 암종(NEC)으로 나뉩니다. NET와 NEC는 발병률, 형태학, 면역표현형, 유전학, 행동 특성에서 중요한 차이가 있어 본질적으로 서로 다른 두 가지 질환입니다. 예를 들어, NET는 등급과 단계에 따라 다양한 악성 행동을 보이는 반면, NEC는 항상 높은 악성을 나타냅니다.
NET에서 NEC로의 전이는 매우 드문 현상으로, 췌장에서만 유전적 증거에 의해 잘 문서화되었으며, 주로 알킬화제와 같은 치료에 의해 유도되는 것으로 보입니다. NEN의 증식률은 해부학적 위치에 따라 유사 분열 지수, Ki67 증식 지수, 괴사 유무 등을 통해 다양하게 측정됩니다.
소화기계(위장췌장계, gastroenteropancreatic system, GEP 시스템)는 NET이 가장 자주 발생하는 부위이지만, 다양한 GEP 부위에서 NEN의 발생률과 생물학적 특성은 상당히 다릅니다. 예측적 가치를 가진 공통 등급 시스템은 소화기계 NET을 다음과 같이 분류합니다.
위 신경내분비 신생물(gNEN)은 위장췌장계(GEP) 신경내분비 신생물 그룹에 속하며, NET과 NEC를 포함한 GEP NEN 그룹의 특징을 따르지만, 가스트린의 역할에 기반한 유형 분류와 같은 gNEN 고유의 독특한 특징을 나타냅니다. 위 신경내분비 종양(gNET)은 병인의 차이에 따라 세 가지 임상병리학적 유형으로 분류됩니다. (Table 1)
1형부터 3형 NET의 등급은 1등급에서 3등급까지 다양하게 나타날 수 있으며, 1형 gNET과 2형 gNET에서도 드물게 3등급 종양이 관찰될 수 있습니다.
분화가 잘 이루어지지 않은 위 신경내분비 암종(gNEC) 역시 다양한 위축성 위점막 환경이나 비교적 정상적이거나 염증성 위점막 환경에서 발생하며, 이는 일반적인 비신경내분비 위암과 유사한 조건에서 나타나는 것으로 여겨집니다.
이 프라이머에서는 다양한 유형의 gNEN의 복잡한 생물학적 특성, 역학, 그리고 이 비교적 드문 질환을 치료하기 위해 필요한 다학제적 관리 접근법에 초점을 맞춥니다. 또한, gNEN 환자의 치료 시 과소치료와 과잉치료 모두에 대한 여러 위험 요소와 잠재적인 함정을 강조하고, 특히 가장 진행이 느린 유형의 환자들에게 이 질환이 미치는 심리적 영향을 논의합니다.
Table 1. Most frequently observed characteristics of gastric neuroendocrine neoplasms by type
Epidemiology
위 신경내분비 종양(gNET)은 인구 10만 명당 약 0.4명의 발병률을 보이며, 전체 위 악성 종양의 6.5%를 차지하는 드문 종양입니다. 위선암과 비교했을 때, 발생 빈도는 약 30배 낮습니다. Surveillance, Epidemiology, and End Results(SEER) 데이터베이스에 따르면, 1973년부터 2012년까지 gNET을 포함한 모든 유형의 gNET 발병률은 다른 주요 신경내분비 신생물(NEN)에 비해 15배 증가했으며, 이는 특히 비심부(Cardial) 위 영역에서 기원한 종양에 대해 잉글랜드의 국가 등록부에서 보고된 결과와 유사합니다. 이러한 증가 추세는 식도위십이지장 내시경(EGDS)의 보편적인 채택과 NEN에 대한 지식 및 인식 증가 때문인 것으로 보입니다.
미국에서 EGDS 검사를 받은 121,264명의 데이터를 포함한 대규모 회고적 연구에 따르면, 일반적인 EGDS 검사 중 gNET이 발견될 확률은 0.37명/1,000명이며, 여성에서 남성보다 약 두 배 더 자주 발견되었습니다. 또한, 만성 위축성 위염 환자를 대상으로 한 EGDS 추적 연구에서는 gNET 진단 확률이 2.4%로 나타났습니다. 코호트 연구 데이터를 기반으로, 만성 위축성 위염 환자에서 1형 gNET의 연간 발생률은 다양하지만 0.4%~0.7%로 추정됩니다.
gNET은 서구 국가의 NEN 특화 등록부 및 인도의 다기관 웹 기반 등록부에서 보고된 바에 따르면, 전체 NEN의 약 6%를 차지합니다. 그러나 아시아 국가에서는 이 비율이 더 높아, 대만 등록부에서는 13.2%, 중국 전국 역학 데이터베이스에서는 27%를 차지하는 것으로 보고되었습니다. 이는 일본과 한국과 같은 아시아 인구에서 높은 발병률(연간 인구 10만 명당 0.48~1.0명)과 일치합니다.
만성 위축성 위염, 특히 자가면역 위축성 위염(위선암의 잘 알려진 위험 요인) 환경에서는 위선암 발생 위험이 약 7배 증가하는 것으로 나타났습니다. 그러나 자가면역 위염 환자 498명을 대상으로 한 전향적 연구에서는, gNET 발병 위험이 위선암 발병 위험보다 유의미하게 더 높았으며, 환자의 약 5%가 gNET을 발병한 반면 위선암은 단 한 건도 발생하지 않았습니다.
다른 해부학적 부위에서 기원한 NEN과 마찬가지로, gNET의 유병률은 약 인구 10만 명당 3명으로 높으며 꾸준히 증가하고 있습니다. 이는 연간 발병률보다 8~10배 높은 수치로, 상대적으로 예후가 양호하다는 점을 시사합니다. SEER 데이터베이스에 따르면, gNET 환자의 중앙 생존 기간은 124개월로 나타났으며, 잉글랜드 국가 등록부에서는 전체 1년 생존율이 74.1%로 보고되었습니다.
gNET의 유형별로 예후를 분석한 연구에서는, 1형 gNET의 5년 생존율이 90~100%로 3형 gNET의 70%보다 훨씬 높음을 보여주었습니다. 1형 gNET의 전이 위험은 5% 미만으로 주로 국소 림프절에서 발생하며, 특히 크기가 1cm 미만이고 1등급으로 분류된 경우 전이 위험은 거의 없는 수준입니다. 반면, 3형 gNET에서는 전이 위험이 최대 50%에 달할 수 있습니다.
한편, 2형 gNET의 예후와 생존율은 근본적인 MEN1 증후군의 결과에 크게 의존합니다.
gNEC의 경우 예후가 훨씬 나빠서 5년 생존율이 단 30%에 불과합니다. 또한 연구에 따르면 산발성 gNEN은 주로 저등급(1등급) 3형 gNET(40~80%)에서 관찰되며, gNEC보다 훨씬 더 흔하게 나타납니다.
Fig. 1 Epidemiology and prognosis of gastric neuroendocrine neoplasms. Incidence and prevalence (panel a) and median overall survival (panel b) by stage and grade (G) of gastric neuroendocrine neoplasms according to the Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) database (data from ref. 9).
Mechanisms/pathophysiology
위 신경내분비 종양(gNET)은 서로 다른 임상적 특징을 가지고 특정 아형별 조건에서 발생하며, 결과적으로 서로 다른 병원성 기전에 의해 정의됩니다. (Figure 2) 환자의 2/3 이상에서 고가스트린혈증이 종양 발생의 주요 원인으로 확인되었으며, 이는 gNET의 가장 큰 부분을 차지합니다. 반면, 나머지 환자들에 대한 정보는 상대적으로 부족합니다.
병원성과 종양 발생을 정의하기 위해, gNET을 가스트린 의존성 gNET과 가스트린 비의존성 gNET이라는 두 가지 주요 그룹으로 통합하여 논의했습니다. 또한 ‘고가스트린 gNET(hypergastrin gNET)’과 ‘정상가스트린 gNET(normogastrin gNET)’이라는 대체 명칭도 고려했으나, 정상가스트린 gNEN 범주에서는 3형 gNET과 gNEC처럼 고가스트린혈증이 병존하는 경우를 배제할 가능성이 있었습니다. 이러한 경우 고가스트린혈증은 주요 병원성 요인이 아니지만, 병원성에 어느 정도 기여할 수 있기 때문입니다.
따라서, 다양한 gNEN 시나리오를 병리생리학적인 관점에서 더 잘 설명할 수 있는 가스트린 의존성과 가스트린 비의존성 명칭을 채택하기로 했지만, 이 분류법이 완벽하지 않다는 점은 인정합니다. 이는 gNEN의 발병을 설명하는 다양한 병리생리학적 경로를 제시하기 위한 하나의 방법일 뿐이며, 정확한 분류는 1형 gNET, 2형 gNET, 3형 gNET 및 gNEC를 포함합니다.
Fig. 2 Pathophysiology of gastric neuroendocrine tumour. The normal composition of the human stomach wall is illustrated, with the key cellular players of the mucosa in normal and tumour subtypes. In the top panel, the two open windows illustrate the full thickness of the gastric wall showing a cross section of the oxyntic mucosa of the corpus (right) and of the antral mucosa (left). The two arrows represent the interaction between acid output and the gastrin release, and the thickness of the arrows indicates the levels of acid production and of circulating gastrin.
(1) The gastric mucosa of type I gastric neuroendocrine tumours (gNETs) shows absent or nearly absent parietal cells, intestinal metaplasia and enterochromaffin-like (ECL) cell hyperplasia in the oxyntic mucosa and hyperplasia of gastrin-producing cells (G cells) in the antrum. Type I gNETs are characterized by low acid production in the corpus and high circulating gastrin levels by the antral G cells, which is the basis for type I gNET development.
(2) The gastric mucosa of type II gNETs displays increased parietal, foveolar and ECL cell populations in the oxyntic mucosa and a normal G cell population in the antrum. High acid production and high gastrin levels by an external, non-antral source are characteristic features of type II gNETs.
(3) In type III gNETs, the gastric mucosa is characterized by normal parietal, foveolar and ECL cell populations in the oxyntic mucosa and a normal G cell population in the antrum as well as normal acid and gastrin levels.
D cell, somatostatin-producing cell.
1. Gastrin-dependent gNETs
생리학적 조건에서 가스트린은 위 기능에서 중요한 역할을 하며, 위산 분비를 직접 조절하고 위 세포의 항상성과 영양 유지에 강력한 영향을 미칩니다. 가스트린 생성 세포(G 세포)는 위 유문부에 위치하며, 이는 위 체부의 히스타민 생성 신경내분비유사세포(ECL 세포), 유문부와 체부의 소마토스타틴 생성 세포(D 세포), 신경계(미주신경 및 장신경계), 그리고 위 내용물(pH와 다량영양소 조성)로 구성된 복잡한 네트워크의 일부입니다.
간단히 말해, G 세포에서 생성되고 혈류로 방출된 가스트린은 ECL 세포의 가스트린 수용체(CCK2-R)에 결합하여 히스타민 방출을 유도합니다. 이 히스타민은 벽세포의 H2 수용체와 상호작용하여 강력한 위산 분비 자극제로 작용합니다. 가스트린 방출은 미주신경의 자극 효과(촉진)와 장신경계의 억제 피드백 루프, 그리고 ECL 세포와 D 세포 간의 파라크린 상호작용(ECL 세포와 G 세포에서 가스트린 방출 억제) 및 위 내강 pH(높은 pH가 G 세포에 자극 효과를 가짐) 간의 복잡한 상호작용의 결과입니다.
주목할 점은, 벽세포에서 발현된 CCK2-R과의 직접 상호작용을 통해 가스트린이 위산 분비를 촉진하는 기여는 상대적으로 미미할 가능성이 높다는 것입니다. 긍정적 자극과 부정적 자극 간의 균형이 G 세포 분비를 촉진하는 방향으로 기울면 고가스트린혈증이 발생할 수 있습니다. 지속적인 고가스트린혈증은 유문부 G 세포의 과도한 생성 또는 분비, 혹은 위 외부의 종양 세포에서의 가스트린 비정상 생산으로 인해 발생할 수 있습니다.
그러나, 고가스트린혈증 자체만으로는 gNET 발병에 충분하지 않으며, 이는 산발적 Zollinger-Ellison 증후군(ZES)과 신부전으로 인한 부갑상선기능항진증과 같은 상태에서 gNET 발생이 거의 없는 것으로 나타났습니다. 그럼에도 불구하고, 고가스트린혈증은 특정 위 국소 ‘효과자(effector)’가 동시에 존재하여 이중 타격(two-hit) 결과로 작용할 때 인간 위에서 신경내분비종양(NET)의 발생을 유도할 수 있습니다. 이러한 점에서, 다양한 임상병리학적 유형이 인식되고 있습니다.
1) Type I gNETs.
I형 위 신경내분비종양(type I gNETs)은 원래 ECL 세포 암종(즉, ECL 세포로 구성된 신경내분비종양)으로 설명되었으며, 만성 위축성 위염(가장 흔한 병인으로 추정)의 배경에서 발생합니다. 이 위염은 자가면역 기원이거나, Helicobacter pylori 감염 이후와 같은 장기간의 점막 파괴성 위염에 의해 유발될 수 있습니다.
I형 gNET의 발병 기전은 벽세포 염증 반응의 손상으로 시작되며, 이는 벽세포 파괴, 위 체부 점막의 유문부 또는 장형 화생, 위산 분비 감소 또는 상실, 그리고 이에 따른 보상적 가스트린 생산 또는 분비 증가를 초래합니다. 이는 위 체부 점막이 거의 위축 상태 또는 완전한 위축 상태에서 낮은 산 생산의 병리적 상태를 수정하려는 생리학적(그러나 실패한) 시도를 나타냅니다.
위 점막은 이러한 복잡한 병리적 상태에 대해 다음과 같이 다르게 반응합니다.
장기적인 가스트린혈증만으로도 상대적으로 빠른 ECL 세포 과증식의 발생에 충분하다는 점은 인정되지만, 종양은 가스트린의 영양 효과와 만성 염증 및 위축과 관련된 아직 밝혀지지 않은 변형 요인의 총합 효과로 발생할 수 있습니다. 따라서, 장기적인 위체부 위축성 위염과 유문부 G 세포 과증식은 I형 gNET의 조직병리학적 진단을 위한 주요 특징입니다.
또한, ATP4A 유전자의 유전적 변이와 관련하여 벽세포 기능 손상 및 초기 발병, 공격적인 I형 ECL 세포 종양이 보고된 가족 사례도 있습니다. ATP4A는 양성자 펌프를 암호화하며, ATP4A 돌연변이는 비정상적인 양성자 펌프 발달을 초래하여 위체부 점막 발달에 중요한 역할을 합니다. ATP4A 돌연변이를 가진 생쥐는 위축성 위염을 나타내며, 이는 CCK2-R 결핍 생쥐에서 관찰된 것과 유사합니다. 이러한 조건에서 벽세포 기능 부재 또는 손상은 저산증(hypochlorhydria) 또는 무산증(achlorhydria)을 초래하고, 이는 지속적인 가스트린혈증과 ECL 세포 종양 발달의 근거가 됩니다. 그러나 산발적 I형 gNET에서는 ATP4A 돌연변이가 발견되지 않았습니다.
약 25%의 환자에서는 MEN1 돌연변이가 I형 gNET 발병에 기여하는 것으로 나타났습니다. 그러나 I형 gNET에 대한 특정한 광범위한 유전체적 데이터와 전사체 데이터는 여전히 부족하여, 이 아형의 전체적인 유전적 배경 및 관련 유전자 경로는 아직 명확히 밝혀지지 않았습니다.
2) Type II gNETs.
II형 위 신경내분비종양(Type II gNETs)은 MEN1–ZES(Multiple Endocrine Neoplasia type 1–Zollinger-Ellison Syndrome)의 배경에서 발생하는 ECL 세포 종양입니다.
II형 gNET의 발병 기전은 위 외부, 주로 십이지장(70–100% 사례)에서 발생하는 G 세포 종양에 의해 생성되는 비정상적이고 조절되지 않은 지속적인 고가스트린혈증과 관련이 있습니다. 드물게는 췌장이나 기타 부위에서 발생할 수도 있습니다. MEN1–ZES 환자의 위 체부에서 장기적인 지속적 고가스트린혈증은 광범위한 ECL 세포 과증식 및 다발성 신경내분비종양의 발달을 초래하며, 이는 두드러진 위 점막 비대와 함요 세포 과증식(foveolar hyperplasia)의 배경에서 발생합니다.
반면에 유문부 점막에서는 유문부 G 세포 집단이 정상으로 유지되거나 감소하는 경향을 보입니다. 또한, MEN1 상황에서 동반되는 부갑상선 과형성 또는 선종에 의해 유발되는 Ca²⁺ 농도의 증가는 유문부 G 세포의 가스트린 생산을 통해 지속적인 고가스트린혈증에 기여할 수 있습니다.
이러한 특징은 I형 gNET과 비교할 때 상당히 구별됩니다.
이 세 가지는 II형 gNET의 진단을 위한 핵심 조직병리학적 특징을 이룹니다.
II형 gNET의 분자유전학적 배경은 전적으로 유전적 MEN1 변이와 관련이 있습니다.
3) Other types of gastrin-dependent gNETs.
두 가지 위에서 설명한 유형에 속하지 않는 드문 신경내분비종양은 가스트린 자극에 의해 발생하기 때문에 이 항목에 포함됩니다. 이 종양에는 프로톤 펌프 억제제(PPI)의 장기 사용이나 이상적인 벽세포 기능 또는 산 생산의 저하로 인해 발생하는 ECL 세포 종양이 포함됩니다.
여러 연구 그룹에서는 이러한 종양에 대해 임시적으로 IV형 gNETs라는 정의를 제안했으나, 현재 WHO 분류에서는 이 용어를 지지하거나 권장하지 않습니다.
이러한 종양 유형의 분자유전학 데이터는 존재하지 않습니다.
지속적인 고가스트린혈증으로 인해 발생하는 벽세포 기능 이상에 의한 ECL 세포 NET은 매우 드물며, 지금까지 단 두 사례만 독립적으로 보고되었습니다.
벽세포 기능의 비효율성으로 유도된 저염산증(hypochlorhydria) 또는 무염산증(achlorhydria)은 유문부 G 세포에 의한 지속적인 가스트린 방출을 유발합니다. 이 유형의 gNET 환자는 확장된 벽세포선(dilated oxyntic glands) 및 충혈된 벽세포와 같은 특징적인 벽세포 변화를 나타내며, 이 gNET 유형은 주로 벽세포 질환(parietal cell disease)으로 간주됩니다.
현재까지 출판된 두 사례에서는 분자유전학적 분석이 수행되지 않았으며, 따라서 이들은 산발적(sporadic)으로 간주됩니다. 벽세포 기능의 구성요소를 암호화하는 유전자와 관련된 체세포 결함이 지금까지 보고된 벽세포 기능 이상 사례 두 건의 기원에 있다고 추정됩니다.
2. Gastrin-independent gNETs
1) Type III gNETs.
III형 gNETs는 정상에 가까운 점막 또는 정상 점막을 배경으로 발생하며, 경미한 만성 염증이 동반되거나 위축(atrophy) 없이 발생합니다. 환자들에게 고가스트린혈증(hypergastrinaemia)은 관찰되지 않습니다.
이 종양은 원래 ECL 세포 종양으로 간주되었지만, 최근에는 세포 기원이 의문시되고 있으며, WHO에서는 이를 단순히 III형 NETs로 정의합니다.
III형 gNETs의 조직병리학적 진단을 위한 필수 특징은 다음과 같습니다:
III형 gNETs의 분자유전학 데이터는 제한적이며, 조사된 사례의 약 1/3에서 MEN1의 관여가 확인되었습니다.
3. Gastric neuroendocrine carcinomas
gNEC(위 신경내분비암)의 병인 메커니즘(pathogenetic mechanisms)에 대해서는 거의 알려진 바가 없습니다. 실제로, gNEC는 복잡한 유전적 특징을 나타내며, 여기에는 TP53 및 RB1의 기능 상실 돌연변이(loss-of-function alterations)가 포함되는데, 이는 다른 소화계 신경내분비암(NEC)에서도 관찰되는 공통적인 특징입니다.
또한, gNEC는 종양 돌연변이 부담(tumour mutational burden)이 더 높으며, 고도로 분화된 신경내분비 종양(well-differentiated NET) 및 비신경내분비 위 선암(non-neuroendocrine gastric adenocarcinoma)과 비교해 돌연변이 프로파일(mutational profile)이 다릅니다.
Diagnosis, screening and prevention
1. Diagnosis, signs and symptoms
1) Type I gNETs.
Type I gNETs는 만성 위축성 위염(chronic atrophic gastritis)의 결과로 발생하며, 백인 인구에서 모든 gNEN의 70-80%를 차지합니다. 주로 여성에게 영향을 미치며, 그 비율은 2:1입니다. 대부분의 gNET는 내시경 검사에서 발견되며, 저증식성 활동(Ki67 지수 <3%)을 가진 여러 개의 작은 폴립 형태로 나타납니다. 일반적으로 gNET 환자는 무증상입니다. 증상이 나타날 경우, 일반적으로 비특이적 증상들이며, 가장 흔한 증상은 소화불량(dyspepsia)입니다.
증상이 없기 때문에 NET은 종종 우연히 내시경을 통해 발견되거나, 빈혈(50%)이나 자가면역 질환(갑상선 질환 40%, 부신 질환 5%)이 동반되어 추가 내시경 평가를 통해 발견됩니다.
생화학적 검사에는 혈액 내 가스트린 농도 측정이 포함되며, 이는 만성 위축성 위염 환자에서 상승됩니다. 또한 펩시노겐 I 농도 측정과 내인성 인자 항체, 위벽 세포 항체, 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 항체 검사도 진행됩니다. PPI(프로톤 펌프 억제제)는 가스트린 수치에 미치는 영향을 제거하기 위해 2주 동안 중단해야 합니다.
가스트린 수치 상승의 원인으로는 헬리코박터 파일로리 감염, 신부전, 단장 증후군 등이 고려되어야 합니다. 위축성 위염에 대한 내시경적 및/또는 조직학적 결과는 진단을 확립하는 데 중요한 역할을 합니다. 시드니 시스템(Sydney system)에 따라, 조직 검사는 특정 부위에서 채취한 생검을 통해 수행되어야 합니다: 유문에서 2-3 cm 이내의 소만(curvature)과 대만(curvature), 각도에서 약 4cm proximal의 상체(corpus) 부위 등에서 이루어집니다.
위벽 세포 항체 검사도 추가적인 진단 가치를 제공할 수 있으며, 85-90%의 높은 민감도와 낮은 특이도 및 50세 이상 환자에서 민감도가 감소하는 특징이 있습니다.
환자는 내인성 인자가 부족하여 비타민 B12 결핍이 발생할 수 있으며, 이는 대구성 빈혈(pancytopenia)을 초래할 수 있습니다. 빈혈은 철 결핍(미세구성 빈혈)에 의해 발생할 수 있으며, 이는 여성과 젊은 환자에서 더 흔하게 나타납니다. 이 경우, 비타민 B12 결핍과 철 결핍이 동시에 발생하면 정상구성 빈혈(normocytic anemia)도 발생할 수 있습니다.
자가면역 갑상선염은 자주 동반되므로 TSH 수치 및 갑상선 항체(예: 항갑상선과산화효소, 항갑상선글로불린)에 대한 검사는 초기 진단과 추적 관찰 시 함께 시행해야 합니다.
2) Type II gNETs.
Type II gNETs는 전체 gNENs의 약 5%를 차지하며, 십이지장 NET 또는 췌장 NET에 의한 자율적인 가스트린 분비로 인해 발생합니다. 가스트리노마(가스트린 생성 NET)는 대부분 산발적으로 발생하거나, MEN1 증후군(20-25%)과 관련되어 나타납니다. MEN1 증후군은 젊은 환자(30세 미만), 가스트리노마의 십이지장 국소화 또는 내분비 종양의 가족력이 있는 경우 의심해야 합니다. MEN1 관련 가스트리노마 환자의 약 23–33%에서 gNET이 발생하지만, 산발적 가스트리노마 환자에서는 드물게(<1%) 발생합니다.
대부분의 환자에서 증상은 과도한 위산 분비로 인해 나타나며, 질병이 진행된 단계 또는 질병 경과 후반부에야 비로소 종양 자체와 관련된 증상이 나타납니다. 가스트리노마의 주요 증상으로는 소화성 궤양 질환(peptic ulcer disease) 또는 미란성 위염(erosive gastritis)에 의한 복통, 속쓰림(heartburn), 설사(ZES)가 있습니다. PPI 복용 후 설사가 개선되는 것은 일반적인 소견입니다. 하지만 PPI의 광범위한 1차 진료 사용은 증상을 완화하여 진단을 지연시킬 수 있습니다.
PPI가 조기에 사용되지 않을 경우, 환자는 심각한 위십이지장 소화성 궤양 질환, 출혈 등을 보일 수 있습니다. 임상 진단은 낮은 위산 pH(pH <2)와 함께 공복 시 혈청 가스트린 수치가 상승한 것으로 확인됩니다. 위산 pH는 일반적으로 위장관 내시경 검사 시 측정되며, 과거의 위산 샘플링 연구를 대체하고 있습니다. 진단 초기 PPI를 중단하는 것은 높은 가스트린 수치를 유발할 수 있지만, 재발 증상이 있는 환자에게는 어려울 수 있으며, ZES가 강하게 의심되는 환자에서는 중단해서는 안 됩니다.
공복 시 가스트린 수치가 10배 이상 증가(>1,000 pg/ml)하고 위 pH가 2 미만인 경우 가스트리노마 진단이 확정됩니다. 그러나 약 60%의 환자는 가스트린 수치가 10배 미만으로 증가하며, 이 경우 세크레틴 자극 검사(secretin provocative test)를 사용할 수 있습니다. 이 검사에서 가스트린 수치가 120 pg/ml 증가하면 94%의 민감도와 100%의 특이도로 ZES를 진단할 수 있습니다.
3) Type III gNET and gNECs
산발적으로 발생하는 gNENs 중 III형 gNETs과 gNECs은 백인 인구에서 전체 gNENs의 20~30%를 차지하며, 남녀 모두에게 동일하게 영향을 미칩니다.
III형 gNETs에 대한 체계적 검토에 따르면, 남성에서 약간 더 높은 발생률(59%)을 보였으며, 진단 당시의 중앙 연령은 58세였습니다. 임상 증상은 일반적으로 비 특이적이거나 없는 경우가 많습니다. III형 gNETs는 흔히 정기적인 상부 위장관 내시경 검사 중에 발견됩니다.
III형 gNET의 전형적인 소견은 2cm 이상의 단일 병변이며, 더 높은 등급(환자의 54%에서 2등급 또는 3등급 NET)으로, I형 및 II형 gNET보다 더 공격적인 생물학적 행동을 나타냅니다. III형 gNET 환자의 최대 50%에서 국소 림프절 및/또는 간 전이가 발견됩니다.
III형 gNET 환자와 비교할 때, gNEC 환자는 나이가 더 많으며(중앙 연령 64세), 종양 크기가 더 크고 Ki67 지수가 높으며, 생존율이 더 낮습니다. I형 또는 II형 gNET 환자와 달리, III형 gNET 또는 gNEC 환자는 정상적인 가스트린 수치를 보입니다.
Chromogranin A 수치가 상승한 경우, 진행성 질환에서 종양 표지자로 활용될 수 있습니다. 그러나 내분비 질환, 위장 및 신장 질환, 염증 및 심혈관 질환, 위산 분비를 억제하는 약물과 같은 다양한 질환 및 상태도 Chromogranin A 수치를 증가시킬 수 있으므로 고려해야 합니다.
2. Endoscopy
무증상의 gNETs은 종종 내시경 검사 또는 빈혈(특히 I형 gNET 환자에서 흔함)과 같은 다른 이유로 검사를 수행하는 동안 우연히 발견됩니다. 또한, 상부 위장관 질환에 대한 선별 검사 과정에서 발견되는 경우가 많으며, 이러한 검사의 증가로 인해 우연히 발견되는 위장관 신경내분비 신생물(gNENs)의 수가 증가하고 있습니다.
gNENs에 대한 예방 전략은 존재하지 않지만, 만성 위축성 위염이 있는 환자의 경우, 내시경 검사(EGDS)를 3년마다 시행하는 것이 권장됩니다. 또한, I형 gNET이 진단된 후에는 치료 및 위험 요인에 따라 1~2년마다 추가 선별 검사가 권장됩니다.
표준화된 보고 구조(standardized reporting structures)는 NENs의 인식도를 높이고, 초기 검사, 관리 및 임상적으로 중요한 경우 추적 감시에 도움을 줄 수 있습니다. 내시경 검사는 초기 병기 설정에 필수적이며, 내시경적 절제술을 통해 AJCC 9판 및 ENETS 프로토콜에 따른 T 병기 분류가 가능합니다.
gNETs는 다른 위장관 NENs와 마찬가지로 주로 점막 및 점막하층에 영향을 미치므로, 내시경 전문가는 병기 설정 및 치료 계획 수립 시 이를 고려해야 합니다. gNETs의 내시경적 형태는 다양할 수 있으며, 일반적으로 주변 점막과 비교했을 때 더 어둡고(붉은색을 띠는 경우가 많음), 혈관 구조가 일부 인지되는 둥근 융기성 병변으로 나타납니다. 이 종양들은 대부분 유경(sessile)이며, 조직 생검 겸자를 이용해 촉진할 때 단단하게 느껴지는 경우가 많습니다.
만성 위축성 위염과 관련된 I형 gNET의 경우, 종양은 종종 다발성으로 나타나며, 작은 덩어리 형태 또는 작은 결절(ECL 과형성)이 종양군 형태로 관찰될 수 있습니다. 협대역 영상(narrow-band imaging, chromoendoscopy라고도 함)에서는 중심부 침식이 보일 수 있으며, 경계선이 명확하게 나타나기도 합니다. gNENs의 내시경적 위치는 기저 질환의 아형에 따라 다릅니다.
작고(<1cm) 다발성 병변이 존재할 경우, 이는 I형 gNET 또는 II형 gNET의 강력한 지표입니다. 반면, 위 점막이 비교적 정상적인 상태에서 단일 병변, 특히 1cm 이상의 종양이 발견될 경우, III형 gNET 또는 gNEC일 가능성이 높습니다. 위 선암과는 달리, III형 gNET은 궤양이 형성되거나 미만성 침윤 형태로 나타나는 경우가 드물며, 대부분 유경 또는 용종형 병변을 보이며, chromoendoscopy를 포함한 육안 소견에서 비교적 불규칙하지만 점막 표면은 대체로 보존된 상태입니다.
위강 내 해부학적 위치, 종양의 형태(파리 분류(Paris classification)에 따른 모양), 병변의 수와 크기, 위 점막의 위축 또는 비대와 같은 배경 점막 이상 여부는 정확하게 기록되어야 합니다. 위 내시경 흡인검사를 통해 기초 pH를 확인하면 I형 gNET에서 무산증(achlorhydria)이 확인될 수도 있습니다. 철저한 초기 내시경 검사는 향후 치료(예: 내시경 절제술, 수술 절제술 또는 추적 감시)에 도움을 줍니다.
또한, 표준 생검 겸자를 이용해 종양 조직뿐만 아니라 비병변 위 점막(특히 위전정부 및 위체부)에서도 조직 검체를 채취하여 만성 위축성 위염 여부 및 H. pylori 감염 가능성을 확인하는 것이 중요합니다. 마지막으로, 크기가 1cm 이상인 종양, 특히 III형 gNET 및 gNEC의 경우, T 병기 및 N 병기 평가를 위해 내시경 초음파(EUS)를 이용한 추가적인 특성 분석이 필요합니다 (Figs 3, 4).
Fig. 3 Different endoscopic aspects of gastric neuroendocrine neoplasms. a, Three small sessile lesions ~3 mm with erythematous cap (arrows) and smooth glistening surface on a background of atrophic mucosa. b, Same as in panel a visualized using narrow-band imaging. c, Different appearance of gastric neuroendocrine neoplasm (NEN) in the gastric fundus shows a sessile polypoid lesion of 4 mm with a cribriform mucosal pattern and no visible vascular abnormalities. d, Type I gastric NEN in the greater curvature of the mid to proximal corpus of the stomach in another patient. The NEN is sessile and ~10 mm with a typical rich vascular network pattern. e, Endoscopic ultrasonography showing a homogeneous, well-defined hypoechoic 10.2 mm lesion sitting in mucosa and submucosa with an intact deep submucosa layer (uT1). This lesion is suitable for resection (using modified endoscopic mucosal resection).
Fig. 4 Appearance of type III gastric neuroendocrine tumour. Sessile type III gastric neuroendocrine tumour (gNET) of ~1 cm in the antrum of the stomach. a, Smooth surface mucosa with a fine vascular lattice and a normal gastric mucosa background. b, Same as panel a visualized using narrow-band imaging. c, Endoscopic ultrasonography appearance of another type III gNET seen on cross-section as dark, extending within the mucosa and submucosa and involving the muscularis propria (uT2).
3. Functional imaging
현재 여러 PET-CT 방사성의약품이 신경내분비 신생물(NENs)의 평가에 사용되고 있습니다. 소마토스타틴 수용체(SSTR) PET과 CT를 융합한 PET-CT는 SSTR을 고도로 발현하는 신경내분비 종양(NETs)을 연구하는 데 있어 현재 기능적 영상의 골드 스탠다드로 인정받고 있습니다.
분화가 낮은 병변의 경우, 높은 포도당 대사를 이용하여 18F-플루오르데옥시글루코스(18F-FDG) PET-CT를 통해 탐지할 수 있습니다. 현재 임상적으로 사용되는 SSTR 표적 방사성의약품에는 68Ga-DOTATATE, 68Ga-DOTATOC, 64Cu-DOTATATE와 같은 작용제가 포함되며, 일부 환경에서는 68Ga-DOTANOC도 사용됩니다. 이러한 방사성의약품들은 임상적으로 동등한 민감도를 보이지만, 소마토스타틴 아형에 대한 결합 친화도와 방사성 동위원소 표지 차이로 인해 표준화된 섭취값(standardized uptake value, SUV)과 같은 반정량적 지표를 직접 비교할 수는 없습니다.
SSTR PET-CT 스캔이 원발 및 전이 병변을 탐지하는 데 있어 높은 정확도를 보인다는 데이터는 전체적으로 위장관 및 췌장 신경내분비 신생물(GEP-NENs)에 대한 연구에서 도출된 것이며, 위 신경내분비 종양(gNETs)에 국한된 연구는 아닙니다. 68Ga-DOTATATE PET-CT는 다양한 원발성 GEP-NENs에서 높은 진단 성능을 보였으며, 민감도 97%, 특이도 95.1%, 정확도 96.6%, 양성 예측값 98.5%, 음성 예측값 90.4%를 기록하였습니다.
소장이나 췌장에서 기원한 NENs와 달리, gNETs는 일반적으로 진행 속도가 느린 경향이 있어 기능적 영상 검사가 일상적으로 권장되지 않습니다. 그러나 특정 임상 상황에서는 SSTR PET-CT가 유용할 수 있습니다. 예를 들어, 내시경 초음파(EUS) 검사 중 전이가 발견되었거나, 고위험 특징(2등급 이상, 림프절 또는 혈관 침습, 크기 ≥1cm)이 있는 경우, 또는 III형 gNET(타입 I 및 타입 II보다 공격성이 강하고 전이 위험이 높은 경우)에서 SSTR 영상 검사가 추천됩니다.
등급 3 NETs에서는 SSTR 영상 검사가 도움이 될 수 있지만, NEC(신경내분비암)는 일반적으로 SSTR을 발현하지 않기 때문에 해당 영상 기법의 유용성이 제한적입니다.
gNETs에서 PET-CT 영상 검사가 필요한 다른 경우로는 다발성 내분비 신생물 1형(MEN1) 증후군 환자의 전신 병기 설정(특히 II형 gNET에서) 및 방사성 리간드 치료(radioligand therapy) 적합성 평가가 포함됩니다.
18F-FDG PET-CT의 역할은 분화도가 높은 NET 환자에서 여전히 논란의 여지가 있습니다. 18F-FDG 섭취는 모든 등급의 종양에서 관찰될 수 있지만, 종양 등급과 직접적인 상관관계를 가지며, FDG 섭취가 있는 종양은 섭취가 없는 종양보다 예후가 나쁜 경향이 있습니다. 따라서 18F-FDG PET-CT는 WHO 분류만으로 평가할 때보다 더 정밀한 예후 판별이 가능합니다.
그러나 1등급 및 2등급 NET에서는 18F-FDG PET-CT의 양성 예측 확률이 낮아, 음성일 경우 치료 방침에 변화를 주지 않으므로 일상적인 사용은 권장되지 않습니다. 그럼에도 불구하고, 여러 연구에서 모든 등급의 NENs에서 18F-FDG 양성이 나타날 수 있음을 보고하였으며, 따라서 Ki67 지수 >10%인 2등급 NET, 3등급 NET 및 NEC와 같은 고등급 종양에서는 18F-FDG PET-CT가 고려될 수 있습니다.
또한, 진단 CT에서 발견되었지만 SSTR PET-CT에서 섭취되지 않는 병변(불일치 병변)이나, 임상적으로 빠르게 진행되는 경우에도 18F-FDG PET-CT가 유용할 수 있습니다.
Fig. 5 Functional imaging in gastric neuroendocrine neoplasms. a, 68Ga-DOTANOC PET–CT images showing liver metastases from a type I gastric neuroendocrine tumour (gNET). b, 18F-Fluorodeoxyglucose-positive (left) and 68Ga-DOTANOC-negative (right) maximum intensity projection and transaxial fused PET–CT images showing a type III grade 3 gNET. c, 18F-Fluorodeoxyglucose maximum intensity projection and transaxial fused PET–CT images showing the primary tumour and liver involvement from a type III gastric neuroendocrine carcinoma.
Management
gNEN의 복잡성과 고도로 전문화된 다학제적 치료 팀의 필요성을 고려할 때, 이러한 종양이 있는 환자는 NENs의 내시경적, 외과적 및 내과적 치료를 전문으로 하는 센터로 의뢰 되어야 합니다.
1) Type I gNETs
제1형 gNET의 치료는 주로 내시경적 치료에 기반하며, 종양의 크기, 등급(grading), EUS(내시경 초음파) 소견에 따라 결정됩니다 (Fig 6).
종양 크기와 침윤 정도에 따른 치료 전략
내시경 절제술의 기법
ESD가 EMR보다 불완전 절제(R1) 비율이 낮아 선호되며, 불완전 절제 시에는 추가 내시경적 또는 수술적 절제(step-up approach)가 필요할 수 있습니다.
EUS(내시경 초음파) 평가 및 수술적 접근
Ki67 지표와 수술적 고려
내과적 치료 (소마토스타틴 유사체 치료)
제1형 gNET 진단 후 내시경 추적 검사(EGDS surveillance)
전이성 질환의 치료
Fig. 6 Management algorithm for type I gastric neuroendocrine tumours. Diagnosis of chronic atrophic gastritis (CAG) is the key step to define type I gNET. Small (<10 mm), low-risk, single or multiple (but limited in number) polyps are managed by endoscopic resection. In the presence of risk factors, such as bigger polyp size, high-grade (grade 2 or grade 3), incomplete resection (R1), muscle layer invasion or lymph node metastases, surgical resection is indicated. In the presence of multiple polyps not amenable to endoscopic resection or distant metastases, medical treatment is needed. The solid line shows the recommended management approach; the dashed line shows an alternative approach to consider in specific situations. EGDS, oesophagogastroduodenoscopy; EMR, endoscopic mucosal resection; ESD, endoscopic submucosal resection; EUS, endoscopic ultrasonography; FTR, full-thickness resection; G, grade; gNET, gastric neuroendocrine tumour; mEMR, modified endoscopic mucosal resection; NET, neuroendocrine tumour; SSA, somatostatin analogues. a Ki67 index cut-off not established. b Endoscopic surveillance according to European Neuroendocrine Society (ENETS) and European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) guidelines. c Cross-sectional imaging (CT or MRI) and 68Ga-DOTATATE PET–CT. d Full presurgical disease staging (CT or MRI) and 68Ga-DOTATATE PET–CT mandatory. d Wedge resection plus nodal sampling or gastrectomy depending on tumour features (size and grade) and specific anatomical site.
2) Type II gNETs
제2형 gNET은 항상 다발성 내분비 신생물 1형(MEN1) 증후군 내에서 가스트리노마(gastrinoma, ZES: Zollinger-Ellison syndrome)와 함께 발생하므로, 치료는 동반된 가스트리노마 관리에 따라 결정됩니다. 가스트린 생성이 조절되면 제2형 gNET이 퇴행(regression)할 수 있으므로, 치료 전략은 다학제 팀(multidisciplinary team, MDT) 회의에서 논의해야 합니다.
가스트리노마의 위치 및 치료
근본적인 가스트리노마 절제가 어려운 경우
3) Type III gNETs
제3형 gNET은 산발적으로 발생하는 신생물(sporadic neoplasms)로, 고가스트린혈증(hypergastrinaemia)과 관련이 없으며, 제1형 및 제2형 gNET보다 더 높은 증식 지수(proliferative index)와 더 큰 전이 가능성(metastatic potential)을 가집니다.
진단 및 병기 설정
국소적 치료(내시경 절제 또는 제한적 위 절제술)
R1(불완전) 절제 후 대응 전략
광범위 수술(전위절제술 또는 아전위절제술)
제한적 위 절제술 후 추가 치료 필요 여부
따라서 제3형 gNET은 보다 공격적인 특성을 가지므로, 내시경적 절제는 매우 제한적인 경우에만 고려되며, 고위험 요소가 있는 경우 광범위한 수술이 필요합니다.
4) Advanced gNETs (진행성 또는 전이성 gNET 및 gNEC의 치료)
제1형 및 제2형 gNET에서는 매우 드문 현상이지만, 제3형 gNET의 23–42% 및 gNEC의 60–80%는 진단 시 이미 진행성 또는 전이성(advanced or metastatic disease) 상태이며,
3기 또는 4기 gNEN의 70% 이상이 gNEC로 분류됩니다.
이에 따라, 진행성 질환의 예후는 조기 병기에 비해 훨씬 나쁘며, 5년 전체 생존율(OS)은 다음과 같이 보고되었습니다.
* 질환 유형 3기(stage III) 5년 OS 4기(stage IV) 5년 OS
* 전신 치료(Systemic Therapy) 옵션
진행성 gNET에 대한 전신 치료 데이터는 제한적이며, 주로 췌장 외 NET(extra-pancreatic NET)에 대한 임상 연구를 기반으로 한 권장 사항이 적용됩니다. gNEC의 경우, 소세포 폐암(small-cell lung cancer, SCLC) 및 GEP-NEC 데이터에서 치료 근거를 도출하며, 대부분의 연구는 소규모 또는 비통제(clinically non-controlled) 임상 연구입니다. 또한, 전이성 제1형 gNET(매우 드문 경우)도 아래 치료 권장 사항이 적용될 수 있습니다.
1. 소마토스타틴 유사체(Somatostatin Analogues, SSA) (예: Octreotide LAR, Lanreotide Autogel)
2. 방사선 리간드 치료(Radioligand Therapy, RLT) / 펩타이드 수용체 방사선 핵종 치료(PRRT) (예: 177Lu-DOTATATE)
3. mTOR 억제제(mTOR Inhibitors) (예: Everolimus, 상품명 Afinitor)
4. 혈관신생 억제제(Angiogenesis Inhibitors) (예: Surufatinib, Cabozantinib - 단, 서구권에서는 승인되지 않음)
5. 화학요법(Chemotherapy)
결론 및 치료 전략 요약
따라서, 진행성 또는 전이성 gNET 치료는 종양 등급, SSTR 발현 여부 및 종양 진행 속도에 따라 맞춤형 접근이 필요합니다.
Fig. 7 Management algorithm for type III gastric neuroendocrine neoplasms. The management of non-metastatic disease depends on tumour size and grade; small tumours (<20 mm) and low-grade (grade 1 or 2) tumours are managed with local resection (endoscopic or surgical), whereas large tumours or high-grade (grade 3) tumours are managed with surgery. In the presence of distant metastases, medical treatment is indicated. Recommended type and sequence of medical treatments depend on grade (grade 1 or 2 versus grade 3) and morphology (neuroendocrine tumour (NET) versus neuroendocrine carcinoma (NEC)). BSC, best supportive care; CAPTEM, capecitabine– temozolomide; EMR, endoscopic mucosal resection; ESD, endoscopic submucosal dissection; EUS, endoscopic ultrasonography; EVE, everolimus; FOLFIRI, irinotecan, folinic acid and 5-fluorouracil; FOLFOX, oxaliplatin, folinic acid and 5-fluorouracil; G, grade; MKI, multikinase inhibitors; NEN, gastric neuroendocrine neoplasm; PE, platinum–etoposide; PI, platinum–irinotecan; RLT, radioligand therapy; SSA, somatostatin analogue; SSTR, somatostatin receptor; STZ-5FU, streptozocin–5-fluorouracil. a If SST positive.
5) gNECs
국소 진행성 질환(T3–T4 및/또는 림프절 양성 종양)을 가진 환자에서 일차 종양의 완전 절제술 후 높은 재발 위험 때문에, 일반적으로 백금 기반의 보조 화학요법이 권장됩니다. 그러나 후향적 데이터에서는 명확한 이점을 입증하지 못했습니다.
전이성 위장관 신경내분비 암(GEP-NEC) 환자에서 1차 치료제로 카보플라틴(Carboplatin)과 에토포시드(Etoposide) 병용 요법이 선호되며, 보고된 객관적 반응률(ORR)은 28~55%, 중앙 생존 기간(OS)은 11~12개월입니다. 일본에서 수행된 연구에서는 전체 환자의 약 1/3이 gNEC 환자였으며, 이리노테칸(Irinotecan)과 시스플라틴(Cisplatin) 병용 요법이 에토포시드-시스플라틴 병용 요법과 유사한 효과를 보였습니다(ORR 54.5% vs 52.5%, 무진행 생존 기간(PFS) 5.6개월 vs 5.1개월, OS 12.5개월 vs 10.9개월). 그러나 이리노테칸-시스플라틴 병용 요법은 혈액학적 독성이 더 적었습니다.
백금 기반 화학요법이 실패한 경우, FOLFIRI(류코보린, 플루오로우라실 및 이리노테칸) 화학요법이 가장 강력한 근거를 가진 치료법이지만, 그 효과는 제한적입니다(ORR 10%, PFS 3개월, OS 9개월). 세포독성 항암제의 흔한 부작용으로는 골수억제, 구토, 구내염, 설사, 피로, 신경독성이 포함됩니다.
플루오로피리미딘(fluoropyrimidine) 사용 전에, 가능하면 DPYD 유전자 검사(디하이드로피리미딘 탈수소효소 유전자 돌연변이 검사)를 시행하는 것이 권장됩니다. 이는 플루오로피리미딘에 대한 심각하거나 치명적인 독성 반응 위험을 줄이기 위함입니다.
* 유전자 검사 및 표적 치료
진행성 gNEC 환자의 경우, 차세대 염기서열 분석(NGS, next-generation sequencing)을 통한 종양 체세포 검사가 유용할 수 있으며, 가능하면 이를 권장합니다. 위장관 신경내분비 암(NEC) 환자의 약 5~10%는 MSI(microsatellite instability) 특성을 보이며, 이는 면역관문억제제(immune checkpoint inhibitors)에 대한 반응을 예측하는 인자로 작용할 수 있습니다. 그러나 gNEC에서 MSI의 정확한 빈도는 명확히 보고되지 않았습니다.
또한, gNEC에서 특정 유전자 변이가 확인되지는 않았지만, 다른 신경내분비 암에서 발견된 몇 가지 표적 가능한 분자 변이가 gNEC에서도 나타날 가능성이 있습니다. 다음 표적 치료제들이 고려될 수 있습니다.
이러한 표적 치료제들은 특정 변이를 가진 gNEC 환자에서 치료 옵션으로 고려될 수 있습니다.
Quality of life
약 2,000명의 환자를 대상으로 한 조사(주로 유럽과 북미 지역 환자 포함)에서, 다양한 유형의 신경내분비 종양(NETs)을 가진 환자들이 증상, 직장 및 사회 생활, 감정적 및 경제적 측면에서 상당한 질병 부담을 겪고 있음이 밝혀졌습니다. 따라서 신경내분비 신생물(NEN) 환자에서 다양한 치료법과 관련된 환자 보고 결과(PROs) 평가, 특히 건강 관련 삶의 질(HRQOL) 평가는 매우 중요합니다.
여러 무작위 임상시험에서 NEN 환자에 대한 전신 치료의 HRQOL에 미치는 영향을 평가했지만, 현재 연구들은 NEN 유형별 PRO를 구체적으로 보고하지 않으며, 대부분의 연구가 전이성 질환을 대상으로 진행되었습니다.
61개 연구를 체계적으로 검토한 결과, 가장 널리 사용되는 HRQOL 도구는 유럽암연구치료기구(EORTC)의 삶의 질 핵심 설문지(QLQ-C30) 및 신경내분비 종양(NET) 특이적 삶의 질 설문지(QLQ-GI NET-21)로 확인되었습니다. 후자는 호르몬 분비(예: 카르시노이드 증상) 및 위장관 증상과 관련된 질문을 포함하는 특정 영역을 포함하고 있습니다.
방사성 리간드 치료법인 177Lu-DOTATATE는 1·2등급 midgut NET 환자의 증상과 삶의 질을 개선하는 것으로 나타났으나, 위신경내분비종양(gNET) 환자는 포함되지 않았습니다. 전이성 gNEN은 일반적으로 드문 III형 gNET 또는 신경내분비암(NEC)으로 대표되며, 이러한 환자들은 전신 NEN 치료제와 관련된 임상시험에서 대부분 제외되었습니다. 하지만 이들은 광범위한 간 전이 및 복막 암증과 같은 공격적인 질환을 보이는 경우가 많으며, 다중 항암화학요법을 받는 경우가 많아 상당한 증상 부담을 겪을 것으로 예상됩니다.
진행성 비기능성 위장관 NET 또는 폐 NET 환자를 포함한 RADIANT-4 임상시험(전체의 3.6%가 gNEN 환자 포함)에서 에베로리무스(everolimus)는 위약과 비교하여 HRQOL을 향상시키지 못했습니다. 임상적 악화까지의 중앙값 기간은 에베로리무스군에서 11.27개월, 위약군에서 9.23개월로 유사했습니다. 다만, 연구진은 NEN 환자의 PRO를 평가하기 위해 일반적인 HRQOL 설문지인 FACT-G 도구를 사용했는데, 이 도구는 NEN 특이적 증상을 포착하는 데 한계가 있을 수 있습니다.
에베로리무스를 투여받는 췌장 신경내분비종양 환자의 삶의 질을 평가한 OBLIQUE 연구에서는 EORTC QLQ-C30 및 GI NET-21을 사용하여 치료 시작 후 3개월째 신체 기능이 개선되었으며, 6개월 동안 HRQOL이 유지되었음을 확인했습니다.
I형 gNET 환자에서 진단, 국소 절제술 및/또는 내시경 감시가 삶에 미치는 영향을 평가한 연구는 없습니다. 또한 II형 gNET 환자의 PRO 연구도 부족하지만, 다발성 내분비 종양 1형(MEN1) 증후군 환자의 전반적인 PRO를 평가한 연구는 보고된 바 있습니다.
gNEN 환자가 위절제술을 받는 경우, PRO는 위선암 수술을 받은 환자와 유사할 것으로 예상되며, 증상은 수술 기법과 범위에 따라 달라질 수 있습니다.
대부분의 gNET이 만성 질환이므로, gNET 환자의 PRO를 체계적으로 수집하고 분석하는 것이 필수적이며 적극 권장되어야 합니다. 특히 I형 gNET 환자의 경우, 위염 관련 증상, 내시경 감시 및 절제술, 향후 위절제술에 대한 불확실성과 관련된 불안 등에 대한 정보를 제공할 수 있습니다. I형 gNET이 예후가 매우 좋다는 점에 대한 교육을 강화하면, 암 진단과 관련된 환자의 불안을 줄이는 데 도움이 될 것입니다.
II형 및 III형 gNET은 드문 질환이므로 PRO 연구가 제한적이지만, 공동 연구를 통해 유의미한 연구를 진행할 수 있을 것입니다.
Outlook
전반적으로, 임상적 아형을 기반으로 한 위신경내분비종양(gNET)의 유전적 특성을 보다 명확하게 규명하고 이해할 필요가 있습니다. 현재 이용 가능한 데이터는 매우 제한적이며, 체세포 및 유전자 발현 프로파일링을 위한 차세대 염기서열 분석(NGS) 기술이 적용된 경우는 드뭅니다.
ECL(장크롬친화성) 세포 과형성/이형성이 전이 가능성을 가진 I형 gNET으로 변형되는 과정에서 발생하는 분자적 변화는 대부분 밝혀지지 않았습니다. 또한, I형 gNET은 임상적 행동 측면에서 비교적 이질적인 특성을 보이며, gNET 내에서도 독특한 질환으로 간주될 가능성이 있습니다.
종양 증식 지표인 Ki67은 I형 gNET 환자 중에서 공격적인 치료가 필요한 경우를 명확히 구별하는 데 충분히 정확하지 않으며, 이에 따라 면밀한 내시경 추적관찰이 필요한 환자를 식별할 수 있는 다른 생체표지자가 요구됩니다. 실제로, 대부분의 전이성 gNET을 차지하는 III형 gNET뿐만 아니라 I형 gNET의 분자적 특성을 규명하는 것은 환자들의 치료 성과를 개선하는 데 중요한 역할을 할 수 있습니다.
전이성 질환의 경우 I형 및 II형 gNET에서는 드물지만, III형 gNET과 신경내분비암(gNEC)에서는 흔하게 나타나며, 이에 대한 새로운 치료 옵션이 필요합니다. 특히 gNEC를 포함한 일부 NEC(신경내분비암)는 치료 표적이 될 수 있는 유전체 변이를 보일 수 있으며, 환자는 이에 맞춘 표적 치료로 혜택을 받을 가능성이 있습니다. 따라서, 진행성 gNEC 환자가 차세대 염기서열 분석(NGS) 체세포 패널을 이용한 종양 분자 프로파일링을 받을 수 있다면, 이를 시행하는 것이 권장됩니다.
전반적으로, 특히 전이성 질환을 가진 환자의 경우 임상시험에 적극적으로 참여하는 것이 권장됩니다. 그러나 전이성 NEN(신경내분비신생물)이 매우 드문 질환이므로, gNET 관련 문제를 구체적으로 다루는 전향적(prospective) 데이터가 부족한 실정입니다.
기본적인 지식과 임상 관리의 향상을 위해, 그리고 새로운 치료 옵션을 발굴하기 위해서는 대규모 협력 연구가 필요합니다. 지난 10년 동안 GEP-NET(위장관-췌장 신경내분비종양) 환자를 대상으로 전향적 임상시험이 진행되었으며, 이러한 협력이 gNET 연구에도 확장될 가능성이 있습니다.
마지막으로, 환자를 3차 의료기관으로 의뢰하는 명확한 네트워크를 구축하는 것이 중요한 공공 보건 과제이다. 이를 통해 불필요한 치료(예: 필요하지 않은 외과적 절제술)를 방지하고, 반대로 적절한 치료가 이루어지지 않는 경우를 방지할 수 있다. gNEN 환자 치료에는 복잡한 다학제적 접근이 필수적이므로, 이에 대한 체계적인 시스템이 필요하다.
<Abstract>
Gastric neuroendocrine neoplasms (gNENs) display peculiar site-specifc features among all NENs. Their incidence and prevalence have been rising in the past few decades. gNENs comprise gastric neuroendocrine carcinomas (gNECs) and gastric neuroendocrine tumours (gNETs), the latter further classifed into three types. Type I anatype II gNETs are gastrin-dependent and develop in chronic atrophic gastritis and as part of Zollinger–Ellison syndrome within a multiple endocrine neoplasia type 1 syndrome (MEN1), respectively. Type III or sporadic gNETs develop in the absence of hypergastrinaemia and in the context of a near-normal or infamed gastric mucosa. gNECs can also develop in the context of variable atrophic, relatively normal or infamed gastric mucosa. Each gNEN type has diferent clinical characteristics and requires a diferent multidisciplinary approach in expert dedicated centres. Type I gNETs are managed mainly by endoscopy or surgery, whereas the treatment of type II gNETs largely depends on the management of the concomitant MEN1. Type III gNETs may require both locoregional approaches and systemic treatments; NECs are often metastatic and therefore require systemic treatment. Specifc data regarding the systemic treatment of gNENs are lacking and are derived from the treatment of intestinal NETs and NECs. An enhanced understanding of molecular and clinical pathophysiology is needed to improve the management and outcomes of patients’ gNETs.