QJM (An International Journal of Medicine) 2025 Jan 24:hcaf028. doi: 10.1093/qjmed/hcaf028.
AIG와 H. pylori 연관성 위염에서 위암 발생에 대한 병인을 정리한 논문으로, 최근까지 연구된 내용을 거의 대부분을 소개하는 엄청난 양의 review article 입니다. 내용이 방대하고 복잡하여 1부/2부/3부로 나누어 올리도록 하겠습니다. 아직 인터넷 판으로 나와 있어 Table은 알아보기 어렵습니다. 실려있는 Figure만 올리도록 하겠습니다. 내용 살펴 보겠습니다.
1. Introduction
자가면역성위염(AIG)은 위 벽세포를 선택적으로 표적으로 삼는 만성 염증성 질환으로, 주로 위체(corpus)와 위저(fundus)에 영향을 미치며 유문부(antrum)는 침범하지 않는다. 이러한 염증 반응은 위산 및 비타민 B12 흡수에 필수적인 당단백질인 내인성 인자(intrinsic factor)를 생산하는 벽세포(parietal cell)에 대한 자가면역 반응에 의해 유발된다.
위산 분비에 중요한 역할을 하는 위 H⁺/K⁺ ATPase(양성자 펌프)는 CD4⁺ T 세포에 의해 인식되는 주요 자가항원으로 작용하며, 이에 따라 자가면역 반응이 시작된다. 질환이 진행됨에 따라 만성 염증으로 인해 벽세포가 점진적으로 감소하고 결국 소실되면서 위산 분비 감소(위내 pH 증가)와 내인성 인자 결핍이 발생한다. 이로 인해 영양소 흡수 장애가 초래되며, 철분 결핍성 빈혈(소적혈구성 빈혈) 또는 비타민 B12 결핍으로 인한 악성 빈혈(거대적아구성 빈혈)과 같은 질환이 유발될 수 있다.
AIG는 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori, H. pylori) 감염이나 스트레스에 의해 발생하는 위염과 달리 자연적으로 호전되지 않는 지속적인 질환이다. AIG는 1960년대에 위장관 내시경의 발전과 내인성 인자 항체 및 벽세포 항체(APCAs)의 발견을 통해 독립적인 질환으로 처음 인식되었다. AIG가 진행됨에 따라 벽세포와 소화효소를 분비하는 세포가 장상피를 닮은 점액 분비 세포로 대체되며, 이로 인해 고가스트린혈증(hypergastrinemia), 펩시노겐 I (PG-I) 감소, 장크롬친화성(ECL) 세포 증식 등이 나타난다.
AIG는 만성 면역 매개성 상피 손상과 위 점막의 회복 과정 간의 복잡한 상호작용을 보여주는 대표적인 사례이다. 벽세포의 자가면역적 파괴는 위의 생리적 변화에 큰 영향을 미치며, 고가스트린혈증, 영양소 흡수 장애, 화생성 병변(metaplastic lesion)의 발생을 유발한다. AIG는 초기에는 무증상인 경우가 많지만, 악성 빈혈 및 위 신경내분비 종양(NETs)과의 연관성으로 인해 임상적으로 중요한 의미를 가진다. 또한, 위선암(gastric adenocarcinoma)과의 연관성도 일부 연구에서 제기되었지만, 이에 대한 논란은 여전히 존재한다.
수십 년간 연구가 진행되었음에도 불구하고 AIG는 여전히 진단 및 임상적 관리 측면에서 어려움을 동반하는 질환이다. AIG는 다른 유형의 위염과 특징이 겹치는 경우가 많아 감별 진단이 어렵고, 혈청학적 마커의 변동성, 조직학적 소견의 다양성, 과거 또는 동반된 H. pylori 감염 여부 등에 따라 진단이 더욱 복잡해질 수 있다. AIG가 위선암으로 진행하는 경우는 드물지만, AIG의 발암 가능성을 억제하는 기전은 아직 명확하게 밝혀지지 않아 추가 연구가 필요하다.
AIG의 발병 기전은 면역 조절, 화생성 변화, 그리고 암 발생 사이의 미묘한 균형을 연구할 수 있는 독특한 기회를 제공한다. H. pylori 관련 위축성 위염과는 달리, AIG는 T 세포 매개 자가면역 반응이 주된 특징이며, 대식세포의 관여가 적고, 화생성 변화가 침윤성 암으로 진행하는 경우가 드물다. 그러나 AIG의 대표적인 생리적 특징인 고가스트린혈증은 ECL 세포 증식을 촉진하여 NETs 발생 위험을 상당히 증가시키며, 이는 AIG의 독특한 종양 형성 기전을 보여준다.
본 논문은 AIG의 발암 가능성에 대한 복잡한 문제를 해독하고자 하며, 임상적 근거를 최신 연구 결과와 결합하여 AIG의 면역 미세환경, 분자적 기전 및 진단상의 어려움을 종합적으로 분석한다. 또한, AIG와 H. pylori 관련 위축성 위염 간의 화생성 변화, 암 발생 위험, 면역 조절 기전의 차이를 비교함으로써, 두 질환이 서로 다른 종양 발생 경로를 따른다는 점을 규명하고자 한다. 이를 통해, 현재까지 밝혀진 지식을 통합하고 연구의 미흡한 부분을 파악하여, AIG의 이해를 심화하고 환자 관리, 추적 관찰 및 위암 예방 전략을 개선하는 데 기여하고자 한다.
2. The Dual Neoplastic Risks of Autoimmune Gastritis: Gastric Adenocarcinoma and Neuroendocrine Tumors
자가면역성위염(AIG) 및 그 변형인 자가면역 만성 위축성 위염(autoimmune chronic atrophic gastritis, ACAG)은 오래전부터 전암성(pre-neoplastic) 상태로 인식되어 왔으며, 위암, 특히 위선암(gastric adenocarcinoma)과 신경내분비 종양(NETs)의 위험을 크게 증가시키는 것으로 알려져 있다. AIG와 위암 위험 간의 연관성에 대한 대부분의 연구는 임상 연구에서 AIG의 대리 지표로 흔히 사용되는 악성 빈혈(pernicious anemia, PA) 환자를 대상으로 수행되었다(표 1).
AIG 및 PA 환자의 4~12%에서 위 신경내분비 종양(NETs)이 관찰되며(10-13), 이들은 위선암 발생 위험이 3~7배 증가하는 것으로 보고되었으며, 발생률은 0.9~9%에 이르는 것으로 나타났다(10, 14, 15). 이러한 연관성은 비들문부 위암(non-cardia gastric cancer)에서 가장 두드러지게 나타난다.
코호트 및 환자-대조군 연구에 따르면, PA 환자의 위암 상대위험도(relative risk, RR)는 2.18에서 3.17 사이이며, 일부 연구에서는 특히 비들문부 위암에서 RR이 최대 3.91에 달하는 것으로 보고되었다(16-18). 메타분석 데이터에서도 PA 환자 22,417명을 대상으로 한 연구에서 위암 위험이 6.8배 증가하는 것으로 확인되었다(15). 110만 명 이상의 참가자를 대상으로 한 대규모 연구에서는 RR이 2.84로 나타나, PA 환자가 일반 인구에 비해 위 신생물 발생 위험이 유의미하게 높은 것으로 강조되었다(19).
일부 연구에서는 위선암의 누적 발생률이 비교적 낮게 보고되었으며, 예를 들어 8년 추적 관찰 동안 3.3%의 발생률이 나타났다. 그러나 전체적인 암 위험은 여전히 높으며, 다양한 코호트에서 표준화 발생비(SIR)가 2.2에서 4.09 사이로 보고되었다(10, 20). 특히, 위 신경내분비 종양(NETs)의 위험은 더욱 뚜렷하게 증가하여, SIR이 26.4에 이르는 것으로 나타났다(21). PA의 대표적 특징인 고가스트린혈증(hypergastrinemia)은 위선암뿐만 아니라 위 신경내분비 종양 발생 가능성을 크게 증가시키며, 위 NETs 발생의 교차비(odds ratio, OR)가 100.84로 보고되었다(22).
최근 13개 연구를 포함한 메타분석에서는 ACAG 환자에서 위암, 저등급 이형성(low-grade dysplasia), 그리고 위 신경내분비 종양(NETs)의 발생률을 체계적으로 조사하였다(23). 연구 결과, 연간 발생률은 위암 0.14%, 저등급 이형성 0.52%, 그리고 제1형(타입 1) NETs 0.83%로 나타났다(23). 또한, ACAG 환자는 일반 인구에 비해 위암 발생 상대위험도가 11.05배 증가한 것으로 확인되었다(23). 다만, 연구에 포함된 모든 사례에서 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 감염이 명확히 배제되지 않아, H. pylori 관련 위염의 영향을 배제하는 데 한계가 있었다. 이러한 결과는 ACAG 환자가 위선암보다는 NETs 발생에 더 취약할 가능성을 시사한다.
AIG는 벽세포의 자가면역적 파괴를 유발하며, 이는 위체(corpus) 부위에서 심한 위축성 위염을 초래하는데, 이는 위암의 주요 전구 병변(precursor lesion)으로 알려져 있다. 또한, APCA(항벽세포 항체) 양성률 증가가 관찰되며, 이는 H. pylori 감염과 무관하게 독립적인 위암 위험 요인으로 작용할 수 있다(24). 연구에 따르면, 특히 H. pylori 음성 여성에서 APCA 양성률이 높은 경우, 위체 및 위저(fundus) 부위에서 위암 발생 위험이 증가하는 것으로 나타났다(24). 이러한 결과는 벽세포의 자가면역적 파괴가 H. pylori 감염 없이도 위암 발생을 촉진할 수 있음을 시사한다. 그러나 일부 연구에서는 APCA 양성과 비들문부 위선암 간의 유의미한 연관성이 발견되지 않았으며(25), 이는 AIG가 위축성 위염을 촉진하지만, 반드시 위암으로 진행되는 것은 아님을 의미하여, AIG의 발암 기전이 여전히 명확하지 않음을 보여준다.
또한, ACAG는 장상피화생(intestinal metaplasia) 위험을 더욱 증가시키며, 이는 위 선암의 전구 병변으로 작용할 수 있다(26, 27). 이는 AIG가 특히 위체 우세형(corpus-predominant) 위암의 발생에 있어, 위 점막 내 지속적인 발암 환경을 조성하는 중요한 역할을 할 수 있음을 시사한다.
최근 연구에서는 멘델리안 무작위 분석(Mendelian randomization analysis)을 포함한 유전학적 연구를 통해, PA와 위암 간의 인과적 관계를 뒷받침하는 강력한 증거가 제시되었으며, 이는 위암 발생에서 유전적 요인의 역할을 강조한다(28).
PA 환자, 특히 심한 위축성 위염과 장상피화생이 동반된 환자에서 위선암과 NETs의 위험이 높은 점을 고려할 때, 정기적인 내시경 감시(endoscopic surveillance)가 필수적이다. 연구에 따르면, AIG 환자에서 동시성 및 이시성 위 신생물(metachronous gastric neoplasms)과 제1형 NETs의 발생이 증가하며, 장기적인 추적 관찰의 필요성을 강조하고 있다(29, 30).
여러 증례 보고 및 임상 관찰에서는 다양한 형태의 위선암이 AIG 및 PA와 관련되어 나타나며, 여기에는 미만형 위암(diffuse-type gastric cancer), 장형 위선암(intestinal-type adenocarcinoma), 그리고 드물게 위저샘형 위선암(fundic gland-type adenocarcinoma) 등이 포함된다(표 1)(10, 31, 32). 이러한 보고에서는 AIG와 PA가 주요 위험 요인으로 지속적으로 언급되며, 추가적으로 고가스트린혈증과 장상피화생 등의 요인이 종종 관련되어 있다. 특히, 많은 사례에서 H. pylori 감염이 배제된 상태에서 위암이 발생하는 것으로 보고되었으며, 이는 AIG와 PA가 이 병원균 없이도 독립적으로 위암 발생에 기여할 수 있음을 시사한다.
3. Mechanistic Insights into Gastric Cancer in Autoimmune Gastritis: Hypergastrinemia, ECL Cells, and Microbiota Contributions
AIG에서 위암 발생의 기전은 복잡하며, 이 면역 매개 질환에서 위암의 정확한 세포 기원은 아직 완전히 밝혀지지 않았다. PA 환자에서 위선암 위험이 증가하는 주요 요인은 점막 위축(mucosal atrophy)이며, 이는 만성 무염산증(achlorhydria)으로 이어진다. 이로 인해 유문부(antral) G 세포가 지속적으로 가스트린(gastrin)을 분비하게 되며, 벽세포(parietal cell)가 소실되어 피드백 조절이 불가능해짐에 따라 고가스트린혈증(hypergastrinemia)이 발생한다. 증가한 가스트린 수치는 ECL(Enterochromaffin-like) 세포의 증식을 촉진하여 신생물 진행(neoplastic progression)의 기반을 마련한다. 이를 뒷받침하는 대규모 코호트 연구에서는, 고가스트린혈증이 근위부 위선암(proximal gastric adenocarcinoma)과 장형(intestinal-type) 종양 발생과 강한 연관성을 보였으며, 각각 오즈비(odds ratio, OR) 6.1(95% 신뢰구간[CI] 2.7–13.8) 및 3.8(95% CI 1.8–7.9)로 나타났다. 이러한 경향은 특히 서구 국가의 젊은 환자들에서 두드러지게 관찰되었다(33). 이는 AIG 관련 위암 발생에서 가스트린 매개 발암(gastrin-mediated carcinogenesis)의 중요한 역할을 시사한다.
또한, Waldum 등(34)은 고가스트린혈증과 위선암 간의 관계가 암의 조직학적 아형(histological subtype)에 따라 다를 수 있음을 제안하였다. 장형 위선암의 경우, 가스트린이 직접적인 역할을 하기보다는, Reg(재생 단백질, Regenerating protein)과 같은 매개체를 통해 줄기세포 증식을 촉진하는 방식으로 간접적으로 작용할 가능성이 있다. Reg 단백질은 ECL 세포가 가스트린 자극에 반응하여 분비하는 물질로, 이는 특히 H. pylori 연관 위축성 위염에서 중요한 역할을 한다(35, 36). 장형 위선암은 일반적으로 샘 구조(glandular structure)를 유지하며 신경내분비(neuroendocrine) 분화가 부족한 특징을 보인다.
반면, 미만형(diffuse-type) 위암은 주기산-쉬프(periodic acid–Schiff, PAS) 염색 양성으로 인해 선암(adenocarcinoma)으로 분류되지만, 실제로는 ECL 세포 또는 신경내분비 세포에서 기원할 가능성이 제기된다(37-39). 이러한 암종은 크로모그라닌 A(chromogranin A)와 히스티딘 탈카복실화효소(histidine decarboxylase)와 같은 신경내분비 표지자를 발현하며, 이는 가스트린이 ECL 세포에 미치는 직접적인 영향을 시사한다. 이에 따라, ECL 세포 증식(hyperplasia), 이형성(dysplasia), 악성화(malignancy)로 진행할 가능성이 있다.
ECL 세포는 세포접착분자 E-카드헤린(E-cadherin)을 발현하지 않으며, 다른 상피세포와 쉽게 뒤섞일 수 있다(40). 이러한 특성으로 인해 위암 발생에서 중심적인 역할을 할 것으로 여겨진다(41). ECL 세포는 증식력이 높고, 주변 세포와의 부착성이 낮아 암 전이(metastasis)에 취약하다. 일부 연구자들은 ECL 세포가 위 신경내분비 종양(NETs) 및 미만형 위선암의 기원이 될 수 있다고 주장하지만, Rugge 등(42)은 이 가설이 충분한 실증적 근거를 갖추지 못했다고 반박하며 추가적인 검증이 필요하다고 지적하였다.
AIG 연관 위암에서 또 다른 중요한 요인은 무염산증으로 인한 위 미생물군(gastric microbiota)의 변화이다. AIG 환자는 일반적으로 미생물 다양성이 증가하며, 특히 Streptococcaceae 계열의 세균이 풍부하게 존재한다(43-45). 이러한 미생물 구성은 위암 환자에서도 유사하게 관찰되며, 미생물군의 변화가 위암 발생과 연관될 가능성을 시사한다. 이들 중 Streptococcus anginosus(S. anginosus)는 최근 H. pylori 감염과 무관하게 위암 발생에 중요한 기여를 하는 것으로 밝혀졌다(45). 동물 실험에서, S. anginosus는 위 상피세포 표면 단백질인 TMPC(transmembrane protein C)와 결합하여 세포 단백질 annexin A2에 직접 작용하는 것으로 나타났다(45). 이 상호작용은 위 상피세포에서 미토젠 활성화 단백질 키나아제(mitogen-activated protein kinase, MAPK) 신호를 활성화하여 세포 증식을 촉진하고, 동시에 세포자멸사(apoptosis)를 억제하는 결과를 초래한다. 이로 인해 밀착연접(tight junction) 표지자의 발현이 감소하고, 음식에서 유래한 발암물질에 대한 감수성이 증가하게 된다. 주목할 만한 점은, S. anginosus 감염이 위염-위축-화생-이형성(gastritis-atrophy-metaplasia-dysplasia) 과정을 유도하며, 이는 H. pylori에 의해 유발되는 위암 발생 경로와 유사하다는 점이다(45). 또한, Yuan 등(46)의 다중 오믹스(multi-omics) 분석 연구에서는 위암 내 미생물군(intratumoral microbiota)의 역할을 조사하였다. 연구 결과, 특정 세균 속(genera)의 풍부도(abundance)를 기준으로 6가지 위암 아형이 구별되었으며, S. anginosus 수치가 높은 환자들이 유의미하게 나쁜 예후를 보였다. S. anginosus는 종양 세포의 증식과 전이를 촉진하는 한편, CD8+ T 세포의 분화 및 침윤을 억제하는 것으로 나타났다(46). 추가적으로, 이 균주는 아르지닌(arginine)을 오르니틴(ornithine)으로 대사하여 종양 면역 미세환경을 변화시키며, 이는 암 성장에 기여하는 중요한 기전으로 작용할 수 있음을 보여주었다(46).
4. Diagnostic Complexities in Autoimmune Gastritis: Challenges in Differentiation from H. pylori Gastritis and Implications for Cancer Risk Assessment
AIG와 연관된 위선암의 위험에 대한 최근 연구들이 진행되었음에도 불구하고, AIG와 위암 간의 관계를 해석하는 데는 여전히 여러 가지 어려움이 존재한다. 주요 문제 중 하나는 연구 대상 집단의 이질성(heterogeneity)이며, 대부분의 데이터가 서구 코호트(Western cohorts)에서 도출되었다는 점이다. 위암의 병인학적 요인과 환경적 요인이 상이한 아시아 집단은 연구에서 과소 대표되는 경우가 많다.
또한, 많은 연구들이 AIG의 대리 지표(proxy)로 PA를 사용하며, 이 과정에서 의료 청구 데이터(medical claims) 또는 후향적(retrospective) 자료를 기반으로 분석하는 경우가 많다. 그러나 이러한 연구들은 조직 생검(biopsy)으로 확진된 진단을 기반으로 하지 않는 경우가 많으며, 특히 노인 집단에서는 PA가 중증 만성 위축성 위염(ACAG)과 더 빈번하게 연관되어 있어 연구 결과에 편향(selection bias)이 발생할 수 있다. 그 결과, PA를 AIG의 대리 지표로 사용하는 연구에서는 아형(subclinical) 또는 진단되지 않은 AIG 사례에서 위암 위험이 과소평가될 가능성이 있다.
게다가, 비타민 B12 결핍을 유발하는 원인은 다양하며, 이들 중 일부는 ACAG와 직접적인 연관이 없다. 이는 PA를 진단적 대리 지표로 활용하는 데 있어 또 다른 한계를 초래한다.
철분 결핍성 빈혈(iron deficiency anemia)은 AIG의 흔한 임상적 표현형으로, 이 질환을 가진 환자의 약 25~50%에서 관찰되는 반면, PA는 약 15~25%의 환자에서 발생한다(6, 47, 48). 철분 결핍성 빈혈은 일반적으로 PA보다 더 일찍 나타나는데, 이는 간 내 철분 저장량이 수개월 내에 고갈되기 때문이다. 철분 결핍은 철분 요구량 증가, 섭취 감소, 흡수 장애 등의 요인에 의해 발생한다. 반면, 비타민 B12의 저장량은 훨씬 크며 수년에 걸쳐 고갈되기 때문에 PA의 발병은 상대적으로 지연된다. 이러한 시간적 차이는 AIG의 진단 및 위암과의 연관성 평가를 더욱 어렵게 만든다.
AIG 진단에서 또 다른 어려움은 연구마다 내시경적, 조직학적, 혈청학적 마커(endoscopic, histologic, serological markers) 사용이 다르고, 용어와 진단 접근법이 일관되지 않다는 점이다(16, 21, 49).
일반적으로 AIG 진단은 항벽세포항체(APCA) 역가 상승과 고가스트린혈증(hypergastrinemia)을 통해 확정된다. AIG의 가장 민감한 진단 마커는 APCA이며, 이는 환자의 약 90%에서 발견된다. 그러나 APCA는 AIG에만 특이적인 마커가 아니다. 장기간의 H. pylori 감염에 의해 유발되는 면역 반응에서도 양성을 나타낼 수 있다. 벽세포의 주요 자가항원(autoantigen) 중 하나인 프로톤 펌프(proton pump)는 장기적인 H. pylori 위염에서도 면역 반응을 유발할 수 있기 때문에, AIG뿐만 아니라 H. pylori 관련 위축성 및 비위축성 위염에서도 APCA 양성이 나타날 수 있다(50). 연구에 따르면, H. pylori 감염자의 약 30%가 벽세포 관(luminal canaliculi)에 대한 자가항체를 보유하고 있으며, H. pylori 양성 다발성 위축성 위염(multifocal atrophic gastritis) 환자에서는 APCA 양성이 100% 관찰된다(51). 또한, 일반 인구의 약 20%에서도 APCA 양성이 보고되며, 이 마커의 신뢰도는 나이가 들수록 감소한다(52, 53). 이러한 점을 고려하면, 특히 고령 환자에서 APCA 검사 결과를 해석할 때 주의가 필요하다. 이러한 혈청학적 마커의 한계는 만성 H. pylori 감염이 흔한 집단에서 보다 정밀하고 특이적인 진단 기준이 필요함을 강조한다.
가스트린(gastrin) 및 펩시노겐(pepsinogen)의 혈청 수치는 질병의 중증도를 평가하는 데 유용하지만, AIG에 특이적인 것은 아니며 다른 질환에서도 상승할 수 있다. 이러한 한계점은 AIG를 정확히 진단하고 관련된 암 위험을 평가하기 위한 개선된 진단 기준과 접근법이 필요함을 더욱 강조한다.
AIG와 위암(특히, 위선암) 간의 연관성을 조사한 많은 연구들이 흡연, 음주, 식습관과 같은 잘 알려진 위암 위험 요인을 적절히 통제하지 못했다. 이러한 교란 변수(confounding variables)를 고려하지 않은 연구는 AIG가 암 발생에 미치는 영향을 정확하게 평가하는 데 어려움을 초래한다. 또한, H. pylori 감염은 중요한 교란 요인으로 작용할 수 있음에도 불구하고, 많은 연구에서 H. pylori 감염 여부를 적절히 조정하지 않아 AIG와 암 발생 간의 특정 위험을 분리하여 분석하는 데 한계가 있다.
AIG와 H. pylori 위염 사이의 관계는 특히 복잡하다. 최근 연구에 따르면 일부 AIG 사례는 만성 H. pylori 감염의 결과로 발생할 수 있다(54). 병리학적으로, 자가항체(autoantibodies)와 벽세포 점막 위축(oxyntic mucosal atrophy)이 동반된 만성 H. pylori 위염은 AIG와 매우 유사한 양상을 보인다. 연구에 따르면, AIG 환자의 최대 83%가 H. pylori 항체 검사에서 양성을 나타내며, 이는 과거 또는 현재 감염을 시사하지만 조직 검사에서는 활성 H. pylori 감염이 확인되지 않는 경우가 많다(55). 이는 시간이 지나면서 위축이 진행됨에 따라 H. pylori 감염이 점차 제거되기 때문이라고 여겨진다(56, 57).
이러한 유사성에도(Table 2) 불구하고, H. pylori 관련 위염과 H. pylori 관련 AIG를 명확히 구분할 수 있는 진단 검사는 존재하지 않는다. 활성 H. pylori 감염은 일반적으로 혈청 항-H. pylori 항체 검사와 대변 H. pylori 항원 검사를 통해 진단된다. 그러나 AIG 환자에서는 비침습적(non-invasive) H. pylori 검사에서 위양성(false-positive) 결과가 나올 가능성이 높아, 제균 치료 이전에 실제로 H. pylori 감염이 있었는지 명확히 판단하기 어렵다(58). H. pylori가 사멸하거나 제균 치료를 받은 후에는 시간이 지나면서 항체가 점차 감소하고 결국 음성으로 전환되기 때문에 혈청학적 검사의 정확성이 떨어진다.
대부분의 AIG 환자는 위축이 발생하기 전 H. pylori에 감염되었을 가능성이 크다. 그러나 AIG 진행 후기에 H. pylori 감염이 검출되지 않는다고 해서, 이전 감염의 가능성을 완전히 배제할 수는 없다. 산 분비가 소실된 위 점막에서는 H. pylori가 생존할 수 없으며, 이는 오래된 AIG에서 벽세포 선(oxyntic glands)이 완전히 소실된 경우에도 동일하게 적용된다. 따라서 초기 AIG 발병에 H. pylori가 기여했을 가능성이 있으며, 후기에 감염이 사라졌다고 해서 AIG 발생 및 위암 진행과의 관련성을 부정할 수는 없다.
또한, 대부분의 연구에서 세부적인 조직학적 데이터가 부족한 점도 AIG의 병태생리와 신생물(neoplasia) 발생 위험을 이해하는 데 어려움을 더한다(Table 1). 예를 들어, SEER-Medicare와 같은 연구는 위선암에 초점을 맞추고 있는 반면(16), 일부 연구는 위암을 보다 포괄적으로 다루며 선암(adenocarcinoma), 유암종(carcinoid tumors), 기타 조직학적 아형(histological subtypes)을 구별하지 않는다. 이러한 연구 방법론의 차이는 현재의 위험 모델의 정확성을 제한하며, 향후 연구에서는 보다 세밀한 조직학적 및 분자적 분석을 포함하여 AIG와 위선암의 관계를 보다 명확히 규명할 필요가 있음을 시사한다.
H. pylori 감염이 없는 AIG를 정확히 진단하는 것은 상당한 도전 과제이다. 정확한 진단을 위해서는 다음 세 가지 핵심 단계가 필수적이다.
- 철저한 병력 청취 및 평가를 통해 H. pylori 제균 치료 병력이 있는 경우를 배제한다.
- 최소 두 가지 이상의 진단 방법을 사용하여 현재의 H. pylori 감염이 없음을 확인한다.
- AIG를 현재 또는 과거의 H. pylori 감염과 감별하기 위해, 전정부(antrum)는 보존되고 위체부(corpus)에 국한된 조직학적 위염을 확인한다.
AIG에서 H. pylori 감염 여부를 진단하는 것이 어려운 이유는 심한 위축성 변화로 인해 세균 부하(bacterial load)가 현저히 감소할 수 있기 때문이다. 이로 인해 위양성뿐만 아니라 위음성(false-negative) 결과가 나올 가능성도 높아진다. 진행된 위축성 위염의 경우, 요소호기 검사(urea breath test)(59), 대변 항원 검사, 조직 검사(histology)(60), 혈청학적 검사 등 기존의 진단 방법들이 H. pylori를 검출하지 못할 수 있다. 따라서 위음성 위험을 줄이고 진단 정확도를 향상시키기 위해서는 최소한 두 가지 이상의 진단 방법을 병행하여 활용하는 것이 중요하다.
AIG에서는 진행된 위축으로 인해 H. pylori가 소실될 수 있다. 따라서 위 생검(gastric biopsy)의 조직학적 검사는 현재 또는 과거의 H. pylori 감염을 진단하는 가장 신뢰할 수 있는 방법 중 하나로 여겨진다(61). 여러 연구들이 ACAG와 위암 간의 연관성을 문서화했지만, 이러한 연구들 중 다수는 생검으로 확진된 ACAG 환자를 포함하지 않았다. 일반적으로 H. pylori 감염은 유문부(antrum)에서 시작해 위체부(body)로 확장되는 일련의 조직학적 변화를 유발한다(61).
따라서 유문부를 제외한 위체부에서 AIG와 일치하는 조직학적 소견이 발견될 경우, 현재와 과거 모두 H. pylori 감염이 없었을 가능성이 크다. 이 차이는 AIG를 정확히 진단하고 H. pylori 관련 위염과 구별하는 데 매우 중요하다. 하지만 만성 H. pylori 위염이 유문-분문(pyloro-cardiac) 부위로 확장될 수 있으며, 시간이 지나면서 위체부의 위축성 병변이 진행됨에 따라 유문부 점막이 치유될 수 있다는 점도 고려해야 한다. 이 과정은 결국 AIG와 유사한 심한 위체부 국한 위축성 위염 상태를 초래할 수 있다(62, 63).
또 다른 시나리오는 만성 H. pylori 감염 환자가 장기적인 프로톤 펌프 억제제(PPI) 치료를 받을 경우이다. 이런 치료는 유문부의 염증과 위축을 벽세포 점막(oxyntic mucosa)으로 확산시키는 한편, 유문부의 염증을 감소시키거나 제거할 수 있다(64, 65). 이 현상은 “의인성 H. pylori 유발 위체부 국한 위축성 위염(iatrogenic H. pylori-induced corpus-restricted atrophic gastritis)”로 불리며, 그 빈도와 임상적 중요성은 추가 연구가 필요한 영역이다.
또한, 연구에 따르면, H. pylori 음성 AIG 환자 중 일부에서 유문부 위축이 관찰되었지만, H. pylori 양성 벽세포 위축 환자에서는 이러한 소견이 발견되지 않았다(66). 이 결과는 AIG 및 H. pylori 관련 위축성 위염의 감별 진단을 어렵게 하며, 특히 진행된 단계에서 더욱 그렇다. 이로 인해 철저한 조직학적 평가가 필요함을 강조한다.
최근 연구에서는 위 생검에서 분리한 림프구를 이용한 유세포 분석(flow cytometric analysis)을 통해 AIG의 유망한 진단 마커를 발견했다. 바로 유문부에서의 CD8+/CD4+ 림프구 비율이 4.0을 초과할 경우다(67). 이 마커는 AIG에 대한 높은 특이성을 보였으며, ROC 곡선 하단 면적이 0.842, 민감도 71.4%, 특이도 93.3%로 나타났다(67). 유문부에 CD8+ T 림프구의 침윤이 증가하고, CD8+/CD4+ 비율이 4.0을 넘는 것이 AIG와 H. pylori 관련 위염을 구별하는 데 특이적인 것으로 확인되었다(67).
흥미롭게도, AIG 환자의 유문부에서 CD8+ T 림프구가 불균형적으로 증가했는데, 이는 AIG에서 자가면역 염증의 주요 부위가 일반적으로 위체부임에도 불구하고 나타난 현상이다(67). 이는 유문부에서의 CD8+ T 세포 침윤 증가가 면역 활동이 위체부를 넘어 다른 위 점막 부위에도 영향을 미칠 수 있음을 시사한다. AIG는 전통적으로 위체부 중심 질환으로 간주되지만, 림프구 프로파일링을 통해 유문부에서도 면역 활성화가 감지된다는 점은 염증 과정이 더 광범위한 위장 부위에 걸쳐 있을 가능성을 암시한다.
이러한 연구 결과는 AIG 진단을 위한 특정 면역 마커의 잠재력을 보여주며, 제안된 마커에 대한 추가 연구의 필요성을 강조한다. 현재로서는 위체부 국한 위축(corpus-restricted atrophy), APCA 양성(APCA positivity), H. pylori 음성(H. pylori negativity)에 의존하고 있으나, 이들만으로는 AIG를 정확히 진단하기 어려울 수 있다. 따라서 진단 정확도를 높이기 위해서는 보다 구체적인 마커를 보완해야 한다. 또한, AIG의 임상 평가 및 관리를 개선하기 위해 보편적으로 인정되고 명확하게 정의된 진단 기준을 마련하는 것이 시급하다.
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<Abstract>
Autoimmune gastritis (AIG) is a chronic inflammatory condition characterized by immune-mediated destruction of gastric parietal cells, leading to oxyntic atrophy, achlorhydria, and hypergastrinemia. While AIG was historically linked to gastric adenocarcinoma and type I neuroendocrine tumors (NETs), recent evidence suggests the risk of adenocarcinoma in AIG is lower than previously believed, particularly in Helicobacter pylori (H. pylori)-negative patients. The increased cancer risk in AIG is mainly attributed to concurrent or past H. pylori infection. The incidence of gastric adenocarcinoma in AIG ranges from 0.12% to 0.5% per year, with cumulative risks over 10 years reported at 1%-3%. In contrast, type I NETs are more commonly associated with AIG, with an annual incidence of 0.68%-2.8% and cumulative rates as high as 15.3% over five years. Adenomatous polyps, which can progress to malignancy, have been reported in 4.6%-13.6% of AIG patients. This review examines the immune and molecular mechanisms underlying AIG's pathogenesis, positioning it as a model of immune-mediated epithelial injury with limited carcinogenic potential. AIG is associated with reparative metaplastic phenotypes, such as pseudopyloric and complete intestinal metaplasia, which contrast with the more aggressive incomplete intestinal metaplasia observed in H. pylori-induced gastritis. The reduced risk of adenocarcinoma in AIG is attributed to the absence of H. pylori, a T cell-dominated microenvironment, minimal macrophage infiltration, and protective factors such as altered gastric microbiota, epigenetic modifications, increased CD3+ intraepithelial cytotoxic T lymphocytes, and reduced interleukin-33/interleukin-13 signaling. Although AIG is linked to preneoplastic changes, its primary neoplastic risks include the development of type I NETs and adenomatous polyps, which carry a potential for malignant transformation, necessitating long-term surveillance in patients with hypergastrinemia, extensive atrophy, and associated gastric lesions. Challenges persist in distinguishing AIG from other atrophic gastritis types due to limitations in serological and histological markers, but emerging diagnostic tools, such as lymphocyte profiling and molecular assays, promise improved accuracy. This review underscores the importance of tailored surveillance and management strategies to address the distinct neoplastic risks associated with AIG, while advocating for further research into its immune landscape and molecular pathways.
Keywords: Helicobacter pylori; Autoimmune atrophic gastritis; Gastric adenocarcinoma; Hypergastrinemia; Immune microenvironment; Metaplasia; Neuroendocrine tumors.
QJM (An International Journal of Medicine) 2025 Jan 24:hcaf028. doi: 10.1093/qjmed/hcaf028.
AIG와 H. pylori 연관성 위염에서 위암 발생에 대한 병인을 정리한 논문으로, 최근까지 연구된 내용을 거의 대부분을 소개하는 엄청난 양의 review article 입니다. 내용이 방대하고 복잡하여 1부/2부/3부로 나누어 올리도록 하겠습니다. 아직 인터넷 판으로 나와 있어 Table은 알아보기 어렵습니다. 실려있는 Figure만 올리도록 하겠습니다. 내용 살펴 보겠습니다.
1. Introduction
자가면역성위염(AIG)은 위 벽세포를 선택적으로 표적으로 삼는 만성 염증성 질환으로, 주로 위체(corpus)와 위저(fundus)에 영향을 미치며 유문부(antrum)는 침범하지 않는다. 이러한 염증 반응은 위산 및 비타민 B12 흡수에 필수적인 당단백질인 내인성 인자(intrinsic factor)를 생산하는 벽세포(parietal cell)에 대한 자가면역 반응에 의해 유발된다.
위산 분비에 중요한 역할을 하는 위 H⁺/K⁺ ATPase(양성자 펌프)는 CD4⁺ T 세포에 의해 인식되는 주요 자가항원으로 작용하며, 이에 따라 자가면역 반응이 시작된다. 질환이 진행됨에 따라 만성 염증으로 인해 벽세포가 점진적으로 감소하고 결국 소실되면서 위산 분비 감소(위내 pH 증가)와 내인성 인자 결핍이 발생한다. 이로 인해 영양소 흡수 장애가 초래되며, 철분 결핍성 빈혈(소적혈구성 빈혈) 또는 비타민 B12 결핍으로 인한 악성 빈혈(거대적아구성 빈혈)과 같은 질환이 유발될 수 있다.
AIG는 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori, H. pylori) 감염이나 스트레스에 의해 발생하는 위염과 달리 자연적으로 호전되지 않는 지속적인 질환이다. AIG는 1960년대에 위장관 내시경의 발전과 내인성 인자 항체 및 벽세포 항체(APCAs)의 발견을 통해 독립적인 질환으로 처음 인식되었다. AIG가 진행됨에 따라 벽세포와 소화효소를 분비하는 세포가 장상피를 닮은 점액 분비 세포로 대체되며, 이로 인해 고가스트린혈증(hypergastrinemia), 펩시노겐 I (PG-I) 감소, 장크롬친화성(ECL) 세포 증식 등이 나타난다.
AIG는 만성 면역 매개성 상피 손상과 위 점막의 회복 과정 간의 복잡한 상호작용을 보여주는 대표적인 사례이다. 벽세포의 자가면역적 파괴는 위의 생리적 변화에 큰 영향을 미치며, 고가스트린혈증, 영양소 흡수 장애, 화생성 병변(metaplastic lesion)의 발생을 유발한다. AIG는 초기에는 무증상인 경우가 많지만, 악성 빈혈 및 위 신경내분비 종양(NETs)과의 연관성으로 인해 임상적으로 중요한 의미를 가진다. 또한, 위선암(gastric adenocarcinoma)과의 연관성도 일부 연구에서 제기되었지만, 이에 대한 논란은 여전히 존재한다.
수십 년간 연구가 진행되었음에도 불구하고 AIG는 여전히 진단 및 임상적 관리 측면에서 어려움을 동반하는 질환이다. AIG는 다른 유형의 위염과 특징이 겹치는 경우가 많아 감별 진단이 어렵고, 혈청학적 마커의 변동성, 조직학적 소견의 다양성, 과거 또는 동반된 H. pylori 감염 여부 등에 따라 진단이 더욱 복잡해질 수 있다. AIG가 위선암으로 진행하는 경우는 드물지만, AIG의 발암 가능성을 억제하는 기전은 아직 명확하게 밝혀지지 않아 추가 연구가 필요하다.
AIG의 발병 기전은 면역 조절, 화생성 변화, 그리고 암 발생 사이의 미묘한 균형을 연구할 수 있는 독특한 기회를 제공한다. H. pylori 관련 위축성 위염과는 달리, AIG는 T 세포 매개 자가면역 반응이 주된 특징이며, 대식세포의 관여가 적고, 화생성 변화가 침윤성 암으로 진행하는 경우가 드물다. 그러나 AIG의 대표적인 생리적 특징인 고가스트린혈증은 ECL 세포 증식을 촉진하여 NETs 발생 위험을 상당히 증가시키며, 이는 AIG의 독특한 종양 형성 기전을 보여준다.
본 논문은 AIG의 발암 가능성에 대한 복잡한 문제를 해독하고자 하며, 임상적 근거를 최신 연구 결과와 결합하여 AIG의 면역 미세환경, 분자적 기전 및 진단상의 어려움을 종합적으로 분석한다. 또한, AIG와 H. pylori 관련 위축성 위염 간의 화생성 변화, 암 발생 위험, 면역 조절 기전의 차이를 비교함으로써, 두 질환이 서로 다른 종양 발생 경로를 따른다는 점을 규명하고자 한다. 이를 통해, 현재까지 밝혀진 지식을 통합하고 연구의 미흡한 부분을 파악하여, AIG의 이해를 심화하고 환자 관리, 추적 관찰 및 위암 예방 전략을 개선하는 데 기여하고자 한다.
2. The Dual Neoplastic Risks of Autoimmune Gastritis: Gastric Adenocarcinoma and Neuroendocrine Tumors
자가면역성위염(AIG) 및 그 변형인 자가면역 만성 위축성 위염(autoimmune chronic atrophic gastritis, ACAG)은 오래전부터 전암성(pre-neoplastic) 상태로 인식되어 왔으며, 위암, 특히 위선암(gastric adenocarcinoma)과 신경내분비 종양(NETs)의 위험을 크게 증가시키는 것으로 알려져 있다. AIG와 위암 위험 간의 연관성에 대한 대부분의 연구는 임상 연구에서 AIG의 대리 지표로 흔히 사용되는 악성 빈혈(pernicious anemia, PA) 환자를 대상으로 수행되었다(표 1).
AIG 및 PA 환자의 4~12%에서 위 신경내분비 종양(NETs)이 관찰되며(10-13), 이들은 위선암 발생 위험이 3~7배 증가하는 것으로 보고되었으며, 발생률은 0.9~9%에 이르는 것으로 나타났다(10, 14, 15). 이러한 연관성은 비들문부 위암(non-cardia gastric cancer)에서 가장 두드러지게 나타난다.
코호트 및 환자-대조군 연구에 따르면, PA 환자의 위암 상대위험도(relative risk, RR)는 2.18에서 3.17 사이이며, 일부 연구에서는 특히 비들문부 위암에서 RR이 최대 3.91에 달하는 것으로 보고되었다(16-18). 메타분석 데이터에서도 PA 환자 22,417명을 대상으로 한 연구에서 위암 위험이 6.8배 증가하는 것으로 확인되었다(15). 110만 명 이상의 참가자를 대상으로 한 대규모 연구에서는 RR이 2.84로 나타나, PA 환자가 일반 인구에 비해 위 신생물 발생 위험이 유의미하게 높은 것으로 강조되었다(19).
일부 연구에서는 위선암의 누적 발생률이 비교적 낮게 보고되었으며, 예를 들어 8년 추적 관찰 동안 3.3%의 발생률이 나타났다. 그러나 전체적인 암 위험은 여전히 높으며, 다양한 코호트에서 표준화 발생비(SIR)가 2.2에서 4.09 사이로 보고되었다(10, 20). 특히, 위 신경내분비 종양(NETs)의 위험은 더욱 뚜렷하게 증가하여, SIR이 26.4에 이르는 것으로 나타났다(21). PA의 대표적 특징인 고가스트린혈증(hypergastrinemia)은 위선암뿐만 아니라 위 신경내분비 종양 발생 가능성을 크게 증가시키며, 위 NETs 발생의 교차비(odds ratio, OR)가 100.84로 보고되었다(22).
최근 13개 연구를 포함한 메타분석에서는 ACAG 환자에서 위암, 저등급 이형성(low-grade dysplasia), 그리고 위 신경내분비 종양(NETs)의 발생률을 체계적으로 조사하였다(23). 연구 결과, 연간 발생률은 위암 0.14%, 저등급 이형성 0.52%, 그리고 제1형(타입 1) NETs 0.83%로 나타났다(23). 또한, ACAG 환자는 일반 인구에 비해 위암 발생 상대위험도가 11.05배 증가한 것으로 확인되었다(23). 다만, 연구에 포함된 모든 사례에서 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 감염이 명확히 배제되지 않아, H. pylori 관련 위염의 영향을 배제하는 데 한계가 있었다. 이러한 결과는 ACAG 환자가 위선암보다는 NETs 발생에 더 취약할 가능성을 시사한다.
AIG는 벽세포의 자가면역적 파괴를 유발하며, 이는 위체(corpus) 부위에서 심한 위축성 위염을 초래하는데, 이는 위암의 주요 전구 병변(precursor lesion)으로 알려져 있다. 또한, APCA(항벽세포 항체) 양성률 증가가 관찰되며, 이는 H. pylori 감염과 무관하게 독립적인 위암 위험 요인으로 작용할 수 있다(24). 연구에 따르면, 특히 H. pylori 음성 여성에서 APCA 양성률이 높은 경우, 위체 및 위저(fundus) 부위에서 위암 발생 위험이 증가하는 것으로 나타났다(24). 이러한 결과는 벽세포의 자가면역적 파괴가 H. pylori 감염 없이도 위암 발생을 촉진할 수 있음을 시사한다. 그러나 일부 연구에서는 APCA 양성과 비들문부 위선암 간의 유의미한 연관성이 발견되지 않았으며(25), 이는 AIG가 위축성 위염을 촉진하지만, 반드시 위암으로 진행되는 것은 아님을 의미하여, AIG의 발암 기전이 여전히 명확하지 않음을 보여준다.
또한, ACAG는 장상피화생(intestinal metaplasia) 위험을 더욱 증가시키며, 이는 위 선암의 전구 병변으로 작용할 수 있다(26, 27). 이는 AIG가 특히 위체 우세형(corpus-predominant) 위암의 발생에 있어, 위 점막 내 지속적인 발암 환경을 조성하는 중요한 역할을 할 수 있음을 시사한다.
최근 연구에서는 멘델리안 무작위 분석(Mendelian randomization analysis)을 포함한 유전학적 연구를 통해, PA와 위암 간의 인과적 관계를 뒷받침하는 강력한 증거가 제시되었으며, 이는 위암 발생에서 유전적 요인의 역할을 강조한다(28).
PA 환자, 특히 심한 위축성 위염과 장상피화생이 동반된 환자에서 위선암과 NETs의 위험이 높은 점을 고려할 때, 정기적인 내시경 감시(endoscopic surveillance)가 필수적이다. 연구에 따르면, AIG 환자에서 동시성 및 이시성 위 신생물(metachronous gastric neoplasms)과 제1형 NETs의 발생이 증가하며, 장기적인 추적 관찰의 필요성을 강조하고 있다(29, 30).
여러 증례 보고 및 임상 관찰에서는 다양한 형태의 위선암이 AIG 및 PA와 관련되어 나타나며, 여기에는 미만형 위암(diffuse-type gastric cancer), 장형 위선암(intestinal-type adenocarcinoma), 그리고 드물게 위저샘형 위선암(fundic gland-type adenocarcinoma) 등이 포함된다(표 1)(10, 31, 32). 이러한 보고에서는 AIG와 PA가 주요 위험 요인으로 지속적으로 언급되며, 추가적으로 고가스트린혈증과 장상피화생 등의 요인이 종종 관련되어 있다. 특히, 많은 사례에서 H. pylori 감염이 배제된 상태에서 위암이 발생하는 것으로 보고되었으며, 이는 AIG와 PA가 이 병원균 없이도 독립적으로 위암 발생에 기여할 수 있음을 시사한다.
3. Mechanistic Insights into Gastric Cancer in Autoimmune Gastritis: Hypergastrinemia, ECL Cells, and Microbiota Contributions
AIG에서 위암 발생의 기전은 복잡하며, 이 면역 매개 질환에서 위암의 정확한 세포 기원은 아직 완전히 밝혀지지 않았다. PA 환자에서 위선암 위험이 증가하는 주요 요인은 점막 위축(mucosal atrophy)이며, 이는 만성 무염산증(achlorhydria)으로 이어진다. 이로 인해 유문부(antral) G 세포가 지속적으로 가스트린(gastrin)을 분비하게 되며, 벽세포(parietal cell)가 소실되어 피드백 조절이 불가능해짐에 따라 고가스트린혈증(hypergastrinemia)이 발생한다. 증가한 가스트린 수치는 ECL(Enterochromaffin-like) 세포의 증식을 촉진하여 신생물 진행(neoplastic progression)의 기반을 마련한다. 이를 뒷받침하는 대규모 코호트 연구에서는, 고가스트린혈증이 근위부 위선암(proximal gastric adenocarcinoma)과 장형(intestinal-type) 종양 발생과 강한 연관성을 보였으며, 각각 오즈비(odds ratio, OR) 6.1(95% 신뢰구간[CI] 2.7–13.8) 및 3.8(95% CI 1.8–7.9)로 나타났다. 이러한 경향은 특히 서구 국가의 젊은 환자들에서 두드러지게 관찰되었다(33). 이는 AIG 관련 위암 발생에서 가스트린 매개 발암(gastrin-mediated carcinogenesis)의 중요한 역할을 시사한다.
또한, Waldum 등(34)은 고가스트린혈증과 위선암 간의 관계가 암의 조직학적 아형(histological subtype)에 따라 다를 수 있음을 제안하였다. 장형 위선암의 경우, 가스트린이 직접적인 역할을 하기보다는, Reg(재생 단백질, Regenerating protein)과 같은 매개체를 통해 줄기세포 증식을 촉진하는 방식으로 간접적으로 작용할 가능성이 있다. Reg 단백질은 ECL 세포가 가스트린 자극에 반응하여 분비하는 물질로, 이는 특히 H. pylori 연관 위축성 위염에서 중요한 역할을 한다(35, 36). 장형 위선암은 일반적으로 샘 구조(glandular structure)를 유지하며 신경내분비(neuroendocrine) 분화가 부족한 특징을 보인다.
반면, 미만형(diffuse-type) 위암은 주기산-쉬프(periodic acid–Schiff, PAS) 염색 양성으로 인해 선암(adenocarcinoma)으로 분류되지만, 실제로는 ECL 세포 또는 신경내분비 세포에서 기원할 가능성이 제기된다(37-39). 이러한 암종은 크로모그라닌 A(chromogranin A)와 히스티딘 탈카복실화효소(histidine decarboxylase)와 같은 신경내분비 표지자를 발현하며, 이는 가스트린이 ECL 세포에 미치는 직접적인 영향을 시사한다. 이에 따라, ECL 세포 증식(hyperplasia), 이형성(dysplasia), 악성화(malignancy)로 진행할 가능성이 있다.
ECL 세포는 세포접착분자 E-카드헤린(E-cadherin)을 발현하지 않으며, 다른 상피세포와 쉽게 뒤섞일 수 있다(40). 이러한 특성으로 인해 위암 발생에서 중심적인 역할을 할 것으로 여겨진다(41). ECL 세포는 증식력이 높고, 주변 세포와의 부착성이 낮아 암 전이(metastasis)에 취약하다. 일부 연구자들은 ECL 세포가 위 신경내분비 종양(NETs) 및 미만형 위선암의 기원이 될 수 있다고 주장하지만, Rugge 등(42)은 이 가설이 충분한 실증적 근거를 갖추지 못했다고 반박하며 추가적인 검증이 필요하다고 지적하였다.
AIG 연관 위암에서 또 다른 중요한 요인은 무염산증으로 인한 위 미생물군(gastric microbiota)의 변화이다. AIG 환자는 일반적으로 미생물 다양성이 증가하며, 특히 Streptococcaceae 계열의 세균이 풍부하게 존재한다(43-45). 이러한 미생물 구성은 위암 환자에서도 유사하게 관찰되며, 미생물군의 변화가 위암 발생과 연관될 가능성을 시사한다. 이들 중 Streptococcus anginosus(S. anginosus)는 최근 H. pylori 감염과 무관하게 위암 발생에 중요한 기여를 하는 것으로 밝혀졌다(45). 동물 실험에서, S. anginosus는 위 상피세포 표면 단백질인 TMPC(transmembrane protein C)와 결합하여 세포 단백질 annexin A2에 직접 작용하는 것으로 나타났다(45). 이 상호작용은 위 상피세포에서 미토젠 활성화 단백질 키나아제(mitogen-activated protein kinase, MAPK) 신호를 활성화하여 세포 증식을 촉진하고, 동시에 세포자멸사(apoptosis)를 억제하는 결과를 초래한다. 이로 인해 밀착연접(tight junction) 표지자의 발현이 감소하고, 음식에서 유래한 발암물질에 대한 감수성이 증가하게 된다. 주목할 만한 점은, S. anginosus 감염이 위염-위축-화생-이형성(gastritis-atrophy-metaplasia-dysplasia) 과정을 유도하며, 이는 H. pylori에 의해 유발되는 위암 발생 경로와 유사하다는 점이다(45). 또한, Yuan 등(46)의 다중 오믹스(multi-omics) 분석 연구에서는 위암 내 미생물군(intratumoral microbiota)의 역할을 조사하였다. 연구 결과, 특정 세균 속(genera)의 풍부도(abundance)를 기준으로 6가지 위암 아형이 구별되었으며, S. anginosus 수치가 높은 환자들이 유의미하게 나쁜 예후를 보였다. S. anginosus는 종양 세포의 증식과 전이를 촉진하는 한편, CD8+ T 세포의 분화 및 침윤을 억제하는 것으로 나타났다(46). 추가적으로, 이 균주는 아르지닌(arginine)을 오르니틴(ornithine)으로 대사하여 종양 면역 미세환경을 변화시키며, 이는 암 성장에 기여하는 중요한 기전으로 작용할 수 있음을 보여주었다(46).
4. Diagnostic Complexities in Autoimmune Gastritis: Challenges in Differentiation from H. pylori Gastritis and Implications for Cancer Risk Assessment
AIG와 연관된 위선암의 위험에 대한 최근 연구들이 진행되었음에도 불구하고, AIG와 위암 간의 관계를 해석하는 데는 여전히 여러 가지 어려움이 존재한다. 주요 문제 중 하나는 연구 대상 집단의 이질성(heterogeneity)이며, 대부분의 데이터가 서구 코호트(Western cohorts)에서 도출되었다는 점이다. 위암의 병인학적 요인과 환경적 요인이 상이한 아시아 집단은 연구에서 과소 대표되는 경우가 많다.
또한, 많은 연구들이 AIG의 대리 지표(proxy)로 PA를 사용하며, 이 과정에서 의료 청구 데이터(medical claims) 또는 후향적(retrospective) 자료를 기반으로 분석하는 경우가 많다. 그러나 이러한 연구들은 조직 생검(biopsy)으로 확진된 진단을 기반으로 하지 않는 경우가 많으며, 특히 노인 집단에서는 PA가 중증 만성 위축성 위염(ACAG)과 더 빈번하게 연관되어 있어 연구 결과에 편향(selection bias)이 발생할 수 있다. 그 결과, PA를 AIG의 대리 지표로 사용하는 연구에서는 아형(subclinical) 또는 진단되지 않은 AIG 사례에서 위암 위험이 과소평가될 가능성이 있다.
게다가, 비타민 B12 결핍을 유발하는 원인은 다양하며, 이들 중 일부는 ACAG와 직접적인 연관이 없다. 이는 PA를 진단적 대리 지표로 활용하는 데 있어 또 다른 한계를 초래한다.
철분 결핍성 빈혈(iron deficiency anemia)은 AIG의 흔한 임상적 표현형으로, 이 질환을 가진 환자의 약 25~50%에서 관찰되는 반면, PA는 약 15~25%의 환자에서 발생한다(6, 47, 48). 철분 결핍성 빈혈은 일반적으로 PA보다 더 일찍 나타나는데, 이는 간 내 철분 저장량이 수개월 내에 고갈되기 때문이다. 철분 결핍은 철분 요구량 증가, 섭취 감소, 흡수 장애 등의 요인에 의해 발생한다. 반면, 비타민 B12의 저장량은 훨씬 크며 수년에 걸쳐 고갈되기 때문에 PA의 발병은 상대적으로 지연된다. 이러한 시간적 차이는 AIG의 진단 및 위암과의 연관성 평가를 더욱 어렵게 만든다.
AIG 진단에서 또 다른 어려움은 연구마다 내시경적, 조직학적, 혈청학적 마커(endoscopic, histologic, serological markers) 사용이 다르고, 용어와 진단 접근법이 일관되지 않다는 점이다(16, 21, 49).
일반적으로 AIG 진단은 항벽세포항체(APCA) 역가 상승과 고가스트린혈증(hypergastrinemia)을 통해 확정된다. AIG의 가장 민감한 진단 마커는 APCA이며, 이는 환자의 약 90%에서 발견된다. 그러나 APCA는 AIG에만 특이적인 마커가 아니다. 장기간의 H. pylori 감염에 의해 유발되는 면역 반응에서도 양성을 나타낼 수 있다. 벽세포의 주요 자가항원(autoantigen) 중 하나인 프로톤 펌프(proton pump)는 장기적인 H. pylori 위염에서도 면역 반응을 유발할 수 있기 때문에, AIG뿐만 아니라 H. pylori 관련 위축성 및 비위축성 위염에서도 APCA 양성이 나타날 수 있다(50). 연구에 따르면, H. pylori 감염자의 약 30%가 벽세포 관(luminal canaliculi)에 대한 자가항체를 보유하고 있으며, H. pylori 양성 다발성 위축성 위염(multifocal atrophic gastritis) 환자에서는 APCA 양성이 100% 관찰된다(51). 또한, 일반 인구의 약 20%에서도 APCA 양성이 보고되며, 이 마커의 신뢰도는 나이가 들수록 감소한다(52, 53). 이러한 점을 고려하면, 특히 고령 환자에서 APCA 검사 결과를 해석할 때 주의가 필요하다. 이러한 혈청학적 마커의 한계는 만성 H. pylori 감염이 흔한 집단에서 보다 정밀하고 특이적인 진단 기준이 필요함을 강조한다.
가스트린(gastrin) 및 펩시노겐(pepsinogen)의 혈청 수치는 질병의 중증도를 평가하는 데 유용하지만, AIG에 특이적인 것은 아니며 다른 질환에서도 상승할 수 있다. 이러한 한계점은 AIG를 정확히 진단하고 관련된 암 위험을 평가하기 위한 개선된 진단 기준과 접근법이 필요함을 더욱 강조한다.
AIG와 위암(특히, 위선암) 간의 연관성을 조사한 많은 연구들이 흡연, 음주, 식습관과 같은 잘 알려진 위암 위험 요인을 적절히 통제하지 못했다. 이러한 교란 변수(confounding variables)를 고려하지 않은 연구는 AIG가 암 발생에 미치는 영향을 정확하게 평가하는 데 어려움을 초래한다. 또한, H. pylori 감염은 중요한 교란 요인으로 작용할 수 있음에도 불구하고, 많은 연구에서 H. pylori 감염 여부를 적절히 조정하지 않아 AIG와 암 발생 간의 특정 위험을 분리하여 분석하는 데 한계가 있다.
AIG와 H. pylori 위염 사이의 관계는 특히 복잡하다. 최근 연구에 따르면 일부 AIG 사례는 만성 H. pylori 감염의 결과로 발생할 수 있다(54). 병리학적으로, 자가항체(autoantibodies)와 벽세포 점막 위축(oxyntic mucosal atrophy)이 동반된 만성 H. pylori 위염은 AIG와 매우 유사한 양상을 보인다. 연구에 따르면, AIG 환자의 최대 83%가 H. pylori 항체 검사에서 양성을 나타내며, 이는 과거 또는 현재 감염을 시사하지만 조직 검사에서는 활성 H. pylori 감염이 확인되지 않는 경우가 많다(55). 이는 시간이 지나면서 위축이 진행됨에 따라 H. pylori 감염이 점차 제거되기 때문이라고 여겨진다(56, 57).
이러한 유사성에도(Table 2) 불구하고, H. pylori 관련 위염과 H. pylori 관련 AIG를 명확히 구분할 수 있는 진단 검사는 존재하지 않는다. 활성 H. pylori 감염은 일반적으로 혈청 항-H. pylori 항체 검사와 대변 H. pylori 항원 검사를 통해 진단된다. 그러나 AIG 환자에서는 비침습적(non-invasive) H. pylori 검사에서 위양성(false-positive) 결과가 나올 가능성이 높아, 제균 치료 이전에 실제로 H. pylori 감염이 있었는지 명확히 판단하기 어렵다(58). H. pylori가 사멸하거나 제균 치료를 받은 후에는 시간이 지나면서 항체가 점차 감소하고 결국 음성으로 전환되기 때문에 혈청학적 검사의 정확성이 떨어진다.
대부분의 AIG 환자는 위축이 발생하기 전 H. pylori에 감염되었을 가능성이 크다. 그러나 AIG 진행 후기에 H. pylori 감염이 검출되지 않는다고 해서, 이전 감염의 가능성을 완전히 배제할 수는 없다. 산 분비가 소실된 위 점막에서는 H. pylori가 생존할 수 없으며, 이는 오래된 AIG에서 벽세포 선(oxyntic glands)이 완전히 소실된 경우에도 동일하게 적용된다. 따라서 초기 AIG 발병에 H. pylori가 기여했을 가능성이 있으며, 후기에 감염이 사라졌다고 해서 AIG 발생 및 위암 진행과의 관련성을 부정할 수는 없다.
또한, 대부분의 연구에서 세부적인 조직학적 데이터가 부족한 점도 AIG의 병태생리와 신생물(neoplasia) 발생 위험을 이해하는 데 어려움을 더한다(Table 1). 예를 들어, SEER-Medicare와 같은 연구는 위선암에 초점을 맞추고 있는 반면(16), 일부 연구는 위암을 보다 포괄적으로 다루며 선암(adenocarcinoma), 유암종(carcinoid tumors), 기타 조직학적 아형(histological subtypes)을 구별하지 않는다. 이러한 연구 방법론의 차이는 현재의 위험 모델의 정확성을 제한하며, 향후 연구에서는 보다 세밀한 조직학적 및 분자적 분석을 포함하여 AIG와 위선암의 관계를 보다 명확히 규명할 필요가 있음을 시사한다.
H. pylori 감염이 없는 AIG를 정확히 진단하는 것은 상당한 도전 과제이다. 정확한 진단을 위해서는 다음 세 가지 핵심 단계가 필수적이다.
AIG에서 H. pylori 감염 여부를 진단하는 것이 어려운 이유는 심한 위축성 변화로 인해 세균 부하(bacterial load)가 현저히 감소할 수 있기 때문이다. 이로 인해 위양성뿐만 아니라 위음성(false-negative) 결과가 나올 가능성도 높아진다. 진행된 위축성 위염의 경우, 요소호기 검사(urea breath test)(59), 대변 항원 검사, 조직 검사(histology)(60), 혈청학적 검사 등 기존의 진단 방법들이 H. pylori를 검출하지 못할 수 있다. 따라서 위음성 위험을 줄이고 진단 정확도를 향상시키기 위해서는 최소한 두 가지 이상의 진단 방법을 병행하여 활용하는 것이 중요하다.
AIG에서는 진행된 위축으로 인해 H. pylori가 소실될 수 있다. 따라서 위 생검(gastric biopsy)의 조직학적 검사는 현재 또는 과거의 H. pylori 감염을 진단하는 가장 신뢰할 수 있는 방법 중 하나로 여겨진다(61). 여러 연구들이 ACAG와 위암 간의 연관성을 문서화했지만, 이러한 연구들 중 다수는 생검으로 확진된 ACAG 환자를 포함하지 않았다. 일반적으로 H. pylori 감염은 유문부(antrum)에서 시작해 위체부(body)로 확장되는 일련의 조직학적 변화를 유발한다(61).
따라서 유문부를 제외한 위체부에서 AIG와 일치하는 조직학적 소견이 발견될 경우, 현재와 과거 모두 H. pylori 감염이 없었을 가능성이 크다. 이 차이는 AIG를 정확히 진단하고 H. pylori 관련 위염과 구별하는 데 매우 중요하다. 하지만 만성 H. pylori 위염이 유문-분문(pyloro-cardiac) 부위로 확장될 수 있으며, 시간이 지나면서 위체부의 위축성 병변이 진행됨에 따라 유문부 점막이 치유될 수 있다는 점도 고려해야 한다. 이 과정은 결국 AIG와 유사한 심한 위체부 국한 위축성 위염 상태를 초래할 수 있다(62, 63).
또 다른 시나리오는 만성 H. pylori 감염 환자가 장기적인 프로톤 펌프 억제제(PPI) 치료를 받을 경우이다. 이런 치료는 유문부의 염증과 위축을 벽세포 점막(oxyntic mucosa)으로 확산시키는 한편, 유문부의 염증을 감소시키거나 제거할 수 있다(64, 65). 이 현상은 “의인성 H. pylori 유발 위체부 국한 위축성 위염(iatrogenic H. pylori-induced corpus-restricted atrophic gastritis)”로 불리며, 그 빈도와 임상적 중요성은 추가 연구가 필요한 영역이다.
또한, 연구에 따르면, H. pylori 음성 AIG 환자 중 일부에서 유문부 위축이 관찰되었지만, H. pylori 양성 벽세포 위축 환자에서는 이러한 소견이 발견되지 않았다(66). 이 결과는 AIG 및 H. pylori 관련 위축성 위염의 감별 진단을 어렵게 하며, 특히 진행된 단계에서 더욱 그렇다. 이로 인해 철저한 조직학적 평가가 필요함을 강조한다.
최근 연구에서는 위 생검에서 분리한 림프구를 이용한 유세포 분석(flow cytometric analysis)을 통해 AIG의 유망한 진단 마커를 발견했다. 바로 유문부에서의 CD8+/CD4+ 림프구 비율이 4.0을 초과할 경우다(67). 이 마커는 AIG에 대한 높은 특이성을 보였으며, ROC 곡선 하단 면적이 0.842, 민감도 71.4%, 특이도 93.3%로 나타났다(67). 유문부에 CD8+ T 림프구의 침윤이 증가하고, CD8+/CD4+ 비율이 4.0을 넘는 것이 AIG와 H. pylori 관련 위염을 구별하는 데 특이적인 것으로 확인되었다(67).
흥미롭게도, AIG 환자의 유문부에서 CD8+ T 림프구가 불균형적으로 증가했는데, 이는 AIG에서 자가면역 염증의 주요 부위가 일반적으로 위체부임에도 불구하고 나타난 현상이다(67). 이는 유문부에서의 CD8+ T 세포 침윤 증가가 면역 활동이 위체부를 넘어 다른 위 점막 부위에도 영향을 미칠 수 있음을 시사한다. AIG는 전통적으로 위체부 중심 질환으로 간주되지만, 림프구 프로파일링을 통해 유문부에서도 면역 활성화가 감지된다는 점은 염증 과정이 더 광범위한 위장 부위에 걸쳐 있을 가능성을 암시한다.
이러한 연구 결과는 AIG 진단을 위한 특정 면역 마커의 잠재력을 보여주며, 제안된 마커에 대한 추가 연구의 필요성을 강조한다. 현재로서는 위체부 국한 위축(corpus-restricted atrophy), APCA 양성(APCA positivity), H. pylori 음성(H. pylori negativity)에 의존하고 있으나, 이들만으로는 AIG를 정확히 진단하기 어려울 수 있다. 따라서 진단 정확도를 높이기 위해서는 보다 구체적인 마커를 보완해야 한다. 또한, AIG의 임상 평가 및 관리를 개선하기 위해 보편적으로 인정되고 명확하게 정의된 진단 기준을 마련하는 것이 시급하다.
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<Abstract>
Autoimmune gastritis (AIG) is a chronic inflammatory condition characterized by immune-mediated destruction of gastric parietal cells, leading to oxyntic atrophy, achlorhydria, and hypergastrinemia. While AIG was historically linked to gastric adenocarcinoma and type I neuroendocrine tumors (NETs), recent evidence suggests the risk of adenocarcinoma in AIG is lower than previously believed, particularly in Helicobacter pylori (H. pylori)-negative patients. The increased cancer risk in AIG is mainly attributed to concurrent or past H. pylori infection. The incidence of gastric adenocarcinoma in AIG ranges from 0.12% to 0.5% per year, with cumulative risks over 10 years reported at 1%-3%. In contrast, type I NETs are more commonly associated with AIG, with an annual incidence of 0.68%-2.8% and cumulative rates as high as 15.3% over five years. Adenomatous polyps, which can progress to malignancy, have been reported in 4.6%-13.6% of AIG patients. This review examines the immune and molecular mechanisms underlying AIG's pathogenesis, positioning it as a model of immune-mediated epithelial injury with limited carcinogenic potential. AIG is associated with reparative metaplastic phenotypes, such as pseudopyloric and complete intestinal metaplasia, which contrast with the more aggressive incomplete intestinal metaplasia observed in H. pylori-induced gastritis. The reduced risk of adenocarcinoma in AIG is attributed to the absence of H. pylori, a T cell-dominated microenvironment, minimal macrophage infiltration, and protective factors such as altered gastric microbiota, epigenetic modifications, increased CD3+ intraepithelial cytotoxic T lymphocytes, and reduced interleukin-33/interleukin-13 signaling. Although AIG is linked to preneoplastic changes, its primary neoplastic risks include the development of type I NETs and adenomatous polyps, which carry a potential for malignant transformation, necessitating long-term surveillance in patients with hypergastrinemia, extensive atrophy, and associated gastric lesions. Challenges persist in distinguishing AIG from other atrophic gastritis types due to limitations in serological and histological markers, but emerging diagnostic tools, such as lymphocyte profiling and molecular assays, promise improved accuracy. This review underscores the importance of tailored surveillance and management strategies to address the distinct neoplastic risks associated with AIG, while advocating for further research into its immune landscape and molecular pathways.
Keywords: Helicobacter pylori; Autoimmune atrophic gastritis; Gastric adenocarcinoma; Hypergastrinemia; Immune microenvironment; Metaplasia; Neuroendocrine tumors.