QJM (An International Journal of Medicine) 2025 Jan 24:hcaf028. doi: 10.1093/qjmed/hcaf028.
.. 1부에 이어서 보겠습니다.
5. Rethinking Carcinogenesis in Autoimmune Gastritis: H. pylori Independence, Metaplasia Dynamics, and Immune Modulation
최근 연구에서는 H. pylori 감염의 동반 또는 과거 감염 없이 순수한 위체부 위축성 위염(ACAG)이 잘 확립된 Correa 연속적인 위암 발생 과정(Correa cascade)을 따르는 지에 대한 중요한 의문을 제기하고 있습니다. H. pylori 감염 없이도 위 선암(gastric adenocarcinoma)이 발생할 가능성에 대한 관심이 증가하고 있습니다. 일부 연구에서는 H. pylori 음성인 자가면역성 위염(AIG) 환자는 위암이 발생하지 않는다고 보고하고 있습니다(68, 69). 이러한 결과는 AIG 환자의 위 선암 위험이 과거 또는 현재의 H. pylori 감염과 주로 연관되어 있을 것이라는 가설을 뒷받침하며, “H. pylori가 없으면 위 선암도 없다”는 개념을 강화하고 있습니다(70).
이 가설을 심층적으로 탐구하기 위해, 최근 211명의 H. pylori 음성 AIG 환자를 대상으로 장기 추적 연구가 진행되었습니다(69). 평균 7.5년의 추적 기간 동안 두 시점(T1 및 T2)에서 조직검사를 시행한 결과, 위 점막에서 가성 유문선 화생(pseudopyloric metaplasia)의 유병률에는 유의미한 변화가 없었습니다. 하지만 장 화생(intestinal metaplasia) 점수는 160/211에서 179/211로 다소 증가하였습니다. 또한 위축성 위염의 중증도를 평가하는 OLGA(Operative Link on Gastritis Assessment)점수에서 중증 위축(심한 위축)은 두 시점 모두 5% 미만으로 나타났으며, 이는 위축이 존재하긴 하지만 심각하거나 광범위하지 않음을 시사합니다(69). 더욱이, 연구에서는 추적 기간 동안 고등급 이형성(high-grade intraepithelial neoplasia) 또는 위암으로의 진행이 직접적으로 관찰되지 않았으나, 저등급 이형성(low-grade intraepithelial neoplasia)은 일부 사례에서 발견되었습니다(69). 이러한 결과는 AIG가 위 점막에서 특정한 조직학적 변화를 유발할 수 있지만, H. pylori 음성 환자에서 위암 발생 위험은 낮다는 점을 시사합니다. 이는 AIG가 독립적인 위 선암 위험 요인인지, 혹은 주로 H. pylori 감염과의 연관성을 통해 위암 발생과 관련 되는지에 대한 지속적인 논쟁을 더욱 복잡하게 만듭니다.
유사한 연구에서 Miceli et al.(71)은 498명의 H. pylori 음성 AIG 환자를 대상으로 중앙값 52개월 동안 추적 관찰하였습니다. 이 연구에서는 AIG가 진행성 질환임을 강조하며, 위축의 퇴행(regression)은 관찰되지 않았습니다(71). 그러나 질병이 진행됨에도 불구하고, 연구 기간 동안 침습성 위 선암 사례는 보고되지 않았습니다(71). 대신 신경내분비 종양(NETs)의 발생 위험이 유의하게 높았으나, 이들 종양은 일반적으로 예후가 양호한 것으로 나타났습니다.
또한, Lenti et al.(72)이 수행한 대규모 후향적 연구에서는 1,598명의 AIG 환자를 대상으로 중앙값 89개월 동안 추적 관찰한 결과, 총 15명의 환자에서 위 선암이 발생하여 발생률은 0.12명/100인년(person-years)이었습니다. 흥미롭게도, 위 선암 위험은 위산성 위 자가항체(APCA) 양성 및 음성 환자 간에 유의미한 차이를 보이지 않았습니다. 구체적으로, APCA 양성 환자 9명, APCA 음성 환자 6명이 위 선암으로 진단되었으나 통계적으로 유의한 차이를 나타내지 않았습니다(p = 0.474)(72). 이는 AIG 환자에서 APCA 상태가 위암 위험에 큰 영향을 미치지 않을 가능성을 시사합니다. 또한, 이전에 H. pylori 감염을 경험한 환자군이 H. pylori에 노출된 적이 없는 환자군보다 위 선암 발생률이 다소 낮았으나(2 vs. 13건), 통계적으로 유의미하지 않았습니다(p = 0.192)(72). 이는 AIG 환자에서 H. pylori 감염력이 위암 위험을 유의미하게 변화시키지 않을 수 있음을 시사합니다. 그러나 위 신경내분비 신생물(gNENs)의 발생률은 1.22명/100인년으로 비교적 높은 것으로 나타났습니다(72). 이러한 연구 결과는 “순수한” AIG 및 과거 H. pylori 감염과 관련된 AIG 모두 위 선암 발생 위험을 크게 증가시키지 않음을 보여주며, AIG가 위암의 직접적인 전구 병변이라는 전통적인 관점을 재고할 필요가 있음을 시사합니다.
또한, Miceli et al.(73)이 수행한 장기적인 19년간의 전향적 연구에서는 ACAG(위체부 위축성 위염)의 자연 경과 및 중증 단계로의 진행 가능성, 특히 위 선암 발생 위험을 추가로 조사하였습니다. 이 연구에는 조직학적으로 ACAG로 확인된 282명의 환자가 등록되었으며, 1~3년마다 추적 검사를 받았습니다(73). 연구에서는 위축의 중증도와 이형성/신생물(neoplasia)의 존재 여부에 따라 환자들을 1~4단계로 분류하였습니다. 주요 연구 결과에 따르면, ACAG는 꾸준히 진행하는 질환이며, 1단계와 2단계 환자들은 지속적으로 3단계로 진행하였습니다(73). 또한, 보다 심한 위 병변(3단계)을 가진 환자들은 이형성 및 신경내분비 종양(NETs)과 같은 신생물성 합병증 발생 위험이 유의하게 높았으며, 1~2단계 환자에 비해 위험비(HR)가 6.6배 증가하였습니다. 그러나 중요한 점은 연구 기간 동안 침습성 위 선암이 발생한 환자는 없었다는 것입니다. 이는 ACAG 환자의 위 선암으로의 진행 위험이 매우 낮음을 시사합니다(73).
따라서, 앞서 언급된 엄격한 기준에 따라 진단된 H. pylori 음성 AIG 환자들을 대상으로 한 최근의 장기 종단 연구들은 위 선암 발생 위험이 H. pylori 감염과 관련된 경우보다 유의미하게 낮다는 점을 시사합니다(73). 반면, AIG 환자에서는 ECL 세포 신경내분비 종양(NETs)의 유병률이 H. pylori 관련 위염 환자보다 훨씬 높아, AIG(악성 빈혈 포함)가 위 선암 발생을 촉진한다는 기존 개념에 도전하고 있습니다. 이러한 차이는 흥미로운 질문을 제기합니다. 두 질환 모두 벽세포 위축(oxyntic atrophy)과 무위산증(achlorhydria)을 초래할 수 있으며, 이는 위암의 잘 알려진 위험 요인임에도 불구하고, 왜 서로 다른 위암 발생 소인을 보이는 것일까요?(74)
🔹 화생(metaplasia) 연구
이 문제에 대한 추가적인 통찰은 ACAG 환자에서 관찰되는 화생(metaplasia) 연구를 통해 제공됩니다. 장형 위 선암(intestinal-type adenocarcinoma)은 일반적으로 위축성 점막에서 발생하며, 장 화생(intestinal metaplasia)과 가성 유문선 화생(pseudopyloric metaplasia, 또는 경련억제 폴리펩타이드 발현 화생[SPEM])과 같은 화생 변화가 동반됩니다(75). AIG에서는 가성 유문선 화생이 광범위하게 관찰되며, 장 화생도 점차 뚜렷해지고 때때로 췌장 화생(pancreatic metaplasia)이 동반됩니다. 흥미롭게도, 연구에 따르면 H. pylori 음성 AIG 환자는 H. pylori 양성 환자보다 중증의 위체부 위축과 위체부 장 화생의 유병률이 높은 반면, ACAG 환자는 주로 가성 유문선 화생 또는 완전형 장 화생(complete intestinal metaplasia)을 보이는 경향이 있습니다(66, 69, 76).
특히, 불완전형 장 화생(incomplete intestinal metaplasia)은 H. pylori 위염에서는 37.7%로 나타난 반면, AIG에서는 8.3%에 불과하였습니다(76). 불완전형 장 화생은 점막의 장형화(intestinalization)가 광범위하게 진행되는 것과 강하게 연관되어 있으며, 이는 위암 발생 과정에서 중요한 역할을 합니다(76). 더욱이, 임상 연구들은 불완전형 장 화생이 완전형 장 화생보다 이형성 발생 위험이 3.7배 높으며, 불완전형 장 화생이 위 선암 발생과 가장 밀접한 병변임을 일관되게 보고하고 있습니다(77). 이러한 연구 결과를 바탕으로, ACAG 환자에서 불완전형 장 화생이 거의 관찰되지 않는다는 점이 이 질환이 위 선암 발생 위험이 상대적으로 낮은 이유로 작용할 수 있다는 가설이 제기됩니다(77).
또한, 가성 유문선 화생과 위암의 관계를 조사한 한 종단 코호트 연구에서는 위체부 위축성 위염을 가진 292명의 환자를 대상으로 중앙값 4.2년 동안 추적 관찰하였습니다(78). 연구 시작 시점에서 62명의 환자에서 장 화생 없이 가성 유문선 화생이 진단되었으나, 연구 결과 가성 유문선 화생과 위 신생물 병변(위암 포함)의 발생 사이에 유의미한 연관성이 관찰되지 않았습니다(78). 이러한 결과는 가성 유문선 화생이 위체부 위축성 위염 환자에서 위암 위험을 증가시키지 않는다는 개념을 추가로 뒷받침합니다(78).
마우스 모델 연구에서 염증 세포, 특히 대식세포가 SPEM의 진행을 촉진하여 증식성이 증가하고 이는 악성화 위험을 높일 수 있다는 점이 설득력 있게 입증되었습니다(79). 그러나 AIG와 선암과 연관된 만성 위축성 위염(adenocarcinoma-associated chronic atrophic gastritis, AACAG) 사이에는 뚜렷한 화생 및 염증 표현형의 차이가 존재합니다. 두 질환 모두 위산 분비 세포(oxyntic cells)의 위축과 화생을 공유하지만, AIG 환자는 AACAG 환자에 비해 대식세포 침윤과 점막 세포 증식 수준이 유의하게 낮습니다(80).
H. pylori 감염은 위 점막 내 증식을 가속화하는데, 이는 다른 장기에서의 암 발생에서도 중요한 특징입니다. 현재의 정설에 따르면, 암 발생 위험을 제거하려면 정상적인 증식 속도로 되돌리는 것이 필요합니다(81). 마우스 모델 연구에 따르면, H. pylori를 조기에 박멸하면 정상적인 증식 수준이 완전히 회복됩니다. 그러나 감염이 장기간 지속된 후 박멸할 경우 증식이 감소하긴 하지만 정상 수준으로 완전히 돌아가지는 않습니다. 이러한 현상은 H. pylori가 지속적으로 비정상적인 미세환경을 조성하여 위암 발생 위험을 증가시킬 가능성을 시사합니다(81).
흥미롭게도, 이러한 비정상적인 증식 환경을 조성하는 데 염증 반응이 중요한 역할을 합니다. DMP-777(호중구 엘라스타제 억제제로 염증 세포 침윤을 방지) 또는 L-635(벽세포 괴사를 유도하고 염증을 촉진)로 처리한 실험에서 모두 SPEM이 발생했습니다(79). 그러나 L-635 투여나 H. pylori 감염으로 인한 염증 침윤이 증가된 경우, 증식이 더욱 활발해지고 화생의 장형화(intestinalization)가 촉진되었습니다(79). 증식이 끝난 분화된 주세포(chief cell)는 화생이 진행되면서 세포 주기를 다시 시작할 수 있으며, 이 과정에서 반복적인 증식 스트레스로 인해 유전적 돌연변이가 축적될 가능성이 있습니다. 화생이 처음 시작되는 부위에서 장기간 손상을 겪은 주세포들은 유전적 돌연변이를 축적할 수 있으며, 이는 세포 사멸(apoptosis)로 이어질 수도 있지만, 경우에 따라 이형성(dysplasia)의 기원이 될 수도 있습니다(82).
이러한 연구 결과를 종합하면, AIG와 AACAG 모두 위축과 화생의 특징을 공유하지만, AIG에서는 염증 반응과 증식 과정이 덜 두드러지게 나타납니다. 특히, H. pylori 감염이 이러한 염증 및 증식 정도에 영향을 미치며, 이는 AIG에서 AACAG보다 위암 발생 위험이 낮은 이유를 설명하는 데 중요한 요소로 작용할 수 있습니다(86).
또한, 위암 발생 과정에서 T-helper 2형(Th2) 면역 반응의 역할이 점점 더 중요한 것으로 밝혀지고 있습니다. 인터루킨-33(IL-33)과 인터루킨-13(IL-13) 신호 전달이 특히 위암의 전구 병변인 SPEM 및 장 화생과 관련하여 초기 위암 발생 과정에서 중심적인 역할을 합니다(85). 만성 염증과 조직 손상—주로 H. pylori 감염에 의해 유발됨—은 이러한 화생 변화를 촉진하여 이형성 및 궁극적으로 암으로 진행될 수 있습니다. 초기에 대부분의 H. pylori 양성 위염 환자는 Th1 면역 반응이 우세하게 나타나지만(83), 위암과 이형성이 진행됨에 따라 Th1에서 Th2로 면역 반응이 변화하는 특징을 보입니다(84). 특히, 비위축성 만성 위염(non-atrophic chronic gastritis)에서는 Th1/Th2 혼합 반응이 관찰되지만, 장 화생과 장형 위암에서는 IL-13이 매개하는 Th2 면역 반응이 우세합니다(85).
Miska와 연구진은 세포독성 T림프구 연관 단백질 4(cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4, CTLA-4) 결핍 환경에서 IL-4 및 IL-13과 같은 2형 사이토카인이 위 종양 발생에 중요한 역할을 한다는 추가적인 증거를 제시하였습니다(86). 연구 결과, CTLA-4가 부족한 경우 미생물의 영향을 받지 않고도 자발적인 위 상피 변형과 종양 발생이 촉진되었으며, 이는 조절되지 않은 CD4+ T 세포 활동에 의해 유도되었습니다. 특히, IL-4와 IL-13이 IL-4 수용체 알파(IL4Rα)를 통해 신호를 전달하여 주세포가 전암성 SPEM 세포 계통으로 분화하는 것을 촉진하며, 이는 결국 위선암으로 진행될 가능성이 있습니다. 흥미롭게도, IL-4, IL-13 또는 IL4Rα가 결손된 마우스에서는 지속적인 염증 침윤에도 불구하고 SPEM 형성이 억제되었습니다(86). 이러한 결과는 위염과 화생이 위암으로 진행되는 과정에서 Th2 면역 반응, 특히 IL-13의 역할이 매우 중요함을 강조합니다(86).
뿐만 아니라, IL-33은 손상 및 감염에 대한 면역 반응을 유도하는 핵심 인자로 떠오르고 있으며, 이는 억제성 종양 발생인자 2(suppression of tumorigenicity 2, ST2: IL-1 receptor-like 1 [IL-1RL1]로도 알려짐)를 통해 작용합니다(87). IL-33은 그룹 2 선천성 림프구(ILC2), 비만세포, 호산구 및 Th2 림프구와 같은 다양한 면역 세포를 활성화하며(87), ILC2의 증식을 촉진하고 대식세포를 M2 표현형으로 극성화시켜 Th2 매개 염증 반응을 유도합니다(87). 또한, 만성적인 IL-33 노출은 신호 전달 및 전사 활성화 인자 3(signal transducer and activator of transcription 3, STAT3) 경로를 활성화하여 화생 변화, 점막 위축 및 위 점막 내 염증 세포 침윤을 촉진합니다(87).
성숙한 림프구가 결핍된 Rag-1-/- 마우스 모델 연구에서는, IL-6 및 IL-9과 같은 림프구 유래 사이토카인이 없을 경우 IL-33에 의해 유도된 병리적 변화가 현저히 감소하는 것으로 나타났습니다. 이는 IL-6 및 IL-9이 STAT3 활성화 및 위병리학적 변화에 중요한 역할을 한다는 것을 시사합니다(87).
WAP 네 개의 이황화 결합 코어 도메인 단백질 2(WAF four-disulfide core domain protein 2, WFDC2)가 IL-33 신호 조절을 통해 SPEM을 촉진하는 역할도 연구되었습니다. 위 병변에서 발현되는 분비 단백질인 WFDC2는 위 상피세포에서 IL-33 생성을 유도하며, 이는 M2 대식세포의 극성을 촉진하고 SPEM 발생을 유도합니다(88). WFDC2가 결손된(Wfdc2−/−) 마우스에서는 IL-33 수준이 감소하여 M2 대식세포의 모집이 저해되며, 벽세포 손실 이후에도 SPEM 유도가 억제됩니다(88). 중요한 점은, 재조합 WFDC2를 처리하면 IL-33 발현과 M2 대식세포 극성이 회복되며, 추가적인 위 손상이 없어도 SPEM이 유도된다는 것입니다. 이러한 연구 결과는 WFDC2-IL-33 신호 경로가 위 손상, 염증, 그리고 화생 진행을 연결하는 보존된 기전임을 시사합니다.
Petersen 연구팀은 IL-33과 IL-13이 SPEM 조절에 미치는 영향을 추가로 규명하였습니다. 연구 결과, IL-33은 ST2 수용체를 통해 IL-13과 같은 Th2 사이토카인 생성을 유도하며, 이는 주세포(chief cell)의 화생 계통(transdifferentiation)으로의 전환을 촉진합니다(89). IL-13이 결손된(IL-13KO) 마우스에서는 벽세포 손실 이후 SPEM이 발생하지 않았으며, IL-33 또는 ST2가 결손된 마우스에서는 M2 대식세포의 극성이 감소하였습니다(89). 이러한 결과는 IL-33이 IL-13 신호를 매개하여 대식세포 극성과 상피 변형을 유도하는 필수적인 경로임을 강조하며, 이는 위 화생 및 위암 진행을 조절하는 잠재적 치료 표적으로 고려될 수 있습니다.
Meyer 연구팀은 ILC2(group 2 innate lymphoid cells, 그룹 2 선천성 림프구)가 심각한 위 손상 이후 위 상피 회복 및 화생 조절에 중요한 역할을 한다는 점을 추가로 밝혔습니다(90). 손상된 위 세포에서 방출된 IL-33은 ST2 수용체를 통해 ILC2를 활성화하며, 이는 IL-13, IL-5, 그리고 amphiregulin 등의 2형 사이토카인을 분비하게 합니다(90). 이러한 사이토카인들은 상피 회복 과정을 조율하고 SPEM 발생을 촉진합니다(90). 특히 IL-33 또는 IL-13이 결핍된 경우, SPEM 형성과 상피 재구성이 손상되는 것으로 나타났으며, 이는 위 병리에서 IL-33/ILC2/IL-13 축이 중요한 역할을 한다는 점을 시사합니다.
또한, IL-13은 SPEM 세포의 성숙과 증식을 조절하는 핵심 인자로 작용하며, 이는 주로 STAT6(signal transducer and activator of transcription 6, 신호 전달 및 전사 활성화 인자 6) 신호 경로를 통해 이루어집니다. Contreras-Panta 연구팀(91)은 IL-13이 위 상피세포에서 STAT6을 직접 인산화하여 SPEM과 연관된 유전자(Muc6, Tff2, Cd44v9)의 발현을 활성화함을 보여주었습니다. Mist1-Kras 형질전환 마우스에서 유래한 오가노이드 모델의 단일 세포 RNA 시퀀싱 결과에서도 이러한 전사 변화가 확인되었습니다(91). 중요한 점은, STAT6을 억제하면 IL-13에 의해 유도된 SPEM 성숙 및 증식이 차단된다는 것입니다(91). 마우스 및 인간 위 모델 모두에서 IL-13 처리는 Muc6과 같은 점액 관련 단백질 생산을 증가시키고, Ki67 염색 결과 세포 증식을 촉진하는 것으로 나타났습니다(91). 또한, 장기간 IL-13에 노출된 SPEM 세포는 점액 표현형을 지속적으로 유지하였으며, 이는 IL-13이 상피 변형을 촉진하는 데 중요한 역할을 한다는 것을 보여줍니다(91). 위 미세환경 내에서 IL-13의 주요 공급원인 ILC2는 STAT6 활성화를 증폭시키고 위 오가노이드와 공동 배양 시 SPEM 성숙을 촉진하는 것으로 확인되었습니다(91).
Noto 연구팀(92)은 만성 위염 동안 IL-13이 직접적으로 상피 화생을 촉진하는 역할을 수행한다는 점을 추가로 규명하였습니다. 연구 결과, 다양한 면역세포가 생성하는 IL-13은 위 상피세포에 직접 작용하여 SPEM 발생을 유도합니다. 기전적으로, IL-13은 점액 경부세포(mucous neck cell)의 과형성을 유도하고 Muc6 및 Tff2와 같은 화생 관련 유전자를 상향 조절하여 SPEM 형성을 촉진합니다(92). 마우스 및 인간 위 오가노이드 모델에서 IL-13은 오가노이드 크기, 생존율, 그리고 Muc6을 발현하는 점액 경부세포의 비율을 증가시키는 반면, 오목 세포(foveolar cell) 마커인 Mucin 5AC 발현은 감소시키는 것으로 나타났습니다. 단일 세포 RNA 시퀀싱을 통해 IL-13이 IL4Rα(IL-4 수용체 알파)를 통해 신호를 전달하여 화생을 유도하는 것이 필수적임이 확인되었습니다(92). 주목할 점은, IL4Ra가 결손된 마우스에서는 만성 염증이 지속됨에도 불구하고 SPEM이 발생하지 않았다는 점입니다. 이는 IL-13이 상피 변형에서 중요한 역할을 한다는 것을 강력히 시사합니다(92).
또한, 만성 염증 동안 IL-13의 주요 공급원은 비만세포(mast cell)이며, 이 외에도 B 세포, 대식세포, ILC2 등이 IL-13 생성을 담당하는 것으로 밝혀졌습니다(92). 이러한 연구 결과들은 IL-13이 SPEM 형성뿐만 아니라 위암으로의 진행에도 기여할 수 있음을 보여주고 있습니다.
IL-33은 정상 위 상피 세포에서 세포 주기 진행을 촉진하는 중요한 역할을 수행합니다. IL-33은 G0/G1 및 G1/S 전이와 관련된 유전자의 발현을 증가시켜 세포 증식과 회복을 촉진합니다(93). 또한, IL-33은 호산구의 모집과 활성화를 통해 위 분비선 전형적 화생(SPEM)의 발생을 촉진하는 중요한 역할을 합니다(94). IL-33은 IL-5 의존적인 방식으로 호산구의 확장을 유도하며, 이는 SPEM 형성을 촉진하는 염증 환경을 조성합니다(94). IL-5 및 화학주성 수용체 3(chemokine receptor 3)을 표적으로 하여 호산구와 M2 대식세포를 제거하면 염증을 완화하고 SPEM 형성을 감소시킬 수 있으며, 이는 IL-33 매개 화생에서 호산구와 M2 대식세포 간의 상호작용이 중요함을 시사합니다(94).
또한, IL-33과 IL-13은 주세포의 형질전환 과정에서 아쿠아포린 5(aquaporin 5, AQP5) 발현을 조절하는 역할을 합니다. IL-33은 ILC2(선천성 림프구 2형)를 활성화하며, ILC2는 IL-13을 분비하여 형질전환 중인 주세포에서 AQP5 발현을 유도합니다(95). 이는 상피 재프로그래밍의 초기 단계로, SPEM에서 불완전 장형 화생으로의 진행에 중요한 역할을 합니다(95). IL-33 결핍 마우스에서 IL-13을 보충하면 AQP5 발현이 회복되었으며, 이는 IL-33/IL-13 신호전달이 이 과정에서 핵심적인 역할을 함을 보여줍니다(95).
Zeng 등(96)은 미토콘드리아 관련 유전자 GRIM-19(gene associated with retinoid-interferon-induced mortality 19, 레티노이드-인터페론-유도 사멸 19)의 손실이 ROS(활성산소종) 매개 신호전달을 통해 SPEM을 촉진한다는 사실을 밝혔습니다. GRIM-19이 결핍되면 과도한 ROS가 생성되며, 이는 NRF2-HO-1 (nuclear factor erythroid 2-related factor 2-heme oxygenase 1) 축을 활성화하고 NLRP3 (NOD-like receptor family pyrin domain containing 3) 인플라마좀 성분을 상향 조절합니다(96). 이 과정은 IL-33 과발현을 초래하여 염증과 상피 세포의 형질전환을 유도합니다. 해당 경로를 약리학적으로 억제하면 IL-33 발현이 감소하고 SPEM 진행이 억제되었습니다(96).
O’Keefe 등(97)은 위 화생과 종양 발생 과정에서 수염 세포(tuft cell)와 ILC2 간의 feed-forward loop를 밝혔습니다. 수염 세포는 IL-25를 분비하여 ILC2를 활성화하며, 활성화된 ILC2는 IL-13을 방출하여 IL-25 생성을 더욱 촉진합니다(97). 이 양성 피드백 루프는 상피 리모델링과 SPEM 확장을 촉진합니다. IL-25 또는 IL-13을 중화하는 항체를 사용하면 SPEM 형성과 종양 발생이 감소하였으며, 이는 위암 진행에서 해당 사이토카인 회로가 중요한 역할을 한다는 점을 강조합니다(97).
IL-33은 또한 위 상피 세포에서 가스트로킨 1(gastrokine 1, GKN1)의 자가포식 매개 분해(autophagy-mediated degradation)를 유도함으로써 질병 진행에 기여합니다(98). IL-33 발현은 ROS에 의해 유도되며, 이는 STAT3 신호전달을 활성화하여 IL-33 수준을 증가시킵니다(98). 이어서 AMPK-ULK 1(AMP-activated protein kinase-Unc-51 like autophagy activating kinase 1)경로를 활성화하여 자가포식을 촉진하고 GKN1을 분해합니다(98). 자가포식이 억제된 모델에서는 만성 위축성 위염 병리가 완화되었으며, 이는 IL-33이 염증과 상피 손상을 유도하는 주요 요인임을 시사합니다(98).
IL-33/IL-13 신호전달은 위암 전단계뿐만 아니라 진행된 위암에서도 중요한 역할을 합니다. Eissmann 등(99)은 종양에서 유래한 IL-33이 ST2 수용체를 통해 비만세포를 활성화한다는 사실을 밝혔습니다. 활성화된 비만세포는 대식세포를 모집하는 CSF2(colony-stimulating factor 2), CCL3 (chemokine (C-C motif) ligand 3), IL-6을 분비하며, 이는 종양 관련 대식세포를 유도하여 혈관신생과 면역 억제를 촉진합니다(99). 또한, 위 종양에서 IL-33 발현은 IL-11과 같은 염증성 사이토카인에 의해 유도되며, 이는 STAT3 신호전달을 활성화하여 M2 대식세포 분화를 촉진함으로써 종양 진행을 돕습니다(99).
관련 연구에서 Tran 등(100)은 IL-33이 위암 진행의 핵심 조절 인자임을 입증하였다. 그들은 인간과 생쥐의 위 종양에서 IL-33 발현이 증가했음을 관찰하였으며, IL-33의 수용체인 ST2가 종양 침윤 면역세포, 특히 비만세포(mast cells)와 대식세포(macrophages)에 국한되어 있음을 확인하였다. IL-33은 비만세포를 활성화하여 M2 대식세포를 모집하는 화학 유인인자(chemotactic factors)를 방출하며, 이 과정이 종양 증식을 촉진한다(100). 즉, IL-33/비만세포/M2 대식세포 축(axis)이 종양 촉진성(pro-tumorigenic) 염증성 미세환경을 형성한다.
IL-33-deficient (Il33−/−) gp130F/F 생쥐 모델에서는 위 종양 성장이 현저히 감소하였으며,
➡ 대식세포 및 비만세포 침윤 감소
➡ 상피 세포 증식 감소
➡ 종양 관련 염증 감소가 동반되었다(100).
이러한 결과는 IL-33이 위암 진행에 중요한 역할을 한다는 점을 강조한다.
따라서 벽세포(parietal cell) 손실 후, IL-33이 방출되면서 Th2 면역 반응에 관여하는 다양한 세포 유형의 활성화 및 모집을 촉진한다. Tuft 세포에서 분비되는 IL-25 역시 IL-33과 함께 ILC2(선천성 림프구 2형, innate lymphoid cells type 2)의 활성화 및 증식을 유도하는 데 기여할 수 있다. 그 결과, M2 대식세포(M2 macrophages)와 호산구(eosinophils)는 IL-13 및 추가적인 IL-33을 생성하며, 이는 비만세포(mast cells) 활성을 지속적으로 자극하는 자가 증폭(feed-forward) 사이클을 형성한다. 결국, IL-13 방출은 SPEM(위 점막의 재프로그래밍, spasmolytic polypeptide-expressing metaplasia) 진행을 촉진하며, 만성 염증 자극이 지속될 경우, 장상피화생(intestinal metaplasia) 및 위암(gastric cancer)으로 발전할 수 있다.
한편, AIG(자가면역 위염) 환자의 위 점막에서는 IL-33 수준이 건강한 대조군보다 유의미하게 낮게 나타났다(89, 101). 이는 AIG에서 IL-33/IL-13 경로가 덜 활성화되었음을 시사한다. 이러한 IL-33 감소는 대식세포 침윤 감소 때문일 가능성이 높으며, AIG에서 AACAG(위축성 위염 관련 위암)보다 증식성 화생 변화와 악성 위험이 낮은 이유를 설명할 수 있다(101). 이러한 연구 결과는 위 면역 환경을 조성하는 데 있어 염증 과정, 특히 대식세포의 관여가 중요한 역할을 한다는 점을 강조한다. AIG(자가면역 위염)에서는 대식세포 침윤과 점막 증식 수준이 비교적 낮아, AIG의 화생성 변화(metaplasia)는 비교적 양성 경과를 보이며, AACAG(위축성 위염 및 화생을 동반한 위암)에서 관찰되는 위선암(gastric adenocarcinoma)으로의 진행 위험이 낮다고 설명할 수 있다.
또한, 종양 발생에서 면역 미세환경의 차별적 역할을 분석한 연구에서는 AIG 환자에서 상피 내 CD3⁺ T 세포 침윤이 증가한 것으로 나타나, T 세포 의존적(autoimmune) 면역 반응이 진행되고 있음을 시사하였다(102). 흥미롭게도, 화생에서 이형성(dysplasia)으로의 전환과 관련된 Trop-2(trophoblast cell surface antigen-2, 태반세포 표면 항원-2)발현이 AIG 환자에서 유의하게 낮게 나타났으며, 이는 H. pylori(헬리코박터 파일로리) 관련 위염보다 AIG의 발암 위험이 상대적으로 낮을 가능성을 시사한다(102). 이러한 결과는 AIG에서의 자가면역 반응이 Trop-2 양성 이형성 세포를 제거하는 데 기여할 수 있으며, 결과적으로 위암 진행을 억제하는 보호 역할을 할 가능성이 있음을 시사한다.
CD3⁺ 상피내 림프구(intraepithelial lymphocytes, IELs)의 조직학적 및 면역조직화학적 분포를 조사한 연구에서는, 정상 위 점막, H. pylori 관련 위염,다양한 AIG 진행 단계 를 포함한 여러 위 질환에서의 차이를 분석하였다(Table 3)(149).
이 연구에서 잠재적(potential) AIG 환자는 건강한 대조군 및 H. pylori 위염 환자보다 심층부 CD3⁺ IEL 수치가 유의하게 증가한 것으로 나타났다(p < 0.001)(149). 또한, 심층부 CD3⁺ IEL 수치는 잠재적 AIG(9.6)에서 경도 AIG(10.3)로 증가하였으며, 중증 AIG(11.3)에서 정점에 도달하였다(149). 그러나 AIG의 진행 단계 간(경도, 중등도, 중증)에는 통계적으로 유의미한 차이는 관찰되지 않았다(p > 0.05).
AIG의 대표적인 병리학적 특징 중 하나인 위 위선화생(Pseudopyloric metaplasia)는 벽세포(parietal cells)의 소실과 함께, 선저(gland base)에서 SPEM(spasmolytic polypeptide-expressing metaplasia) 세포로 대체되는 것이 특징이다(150). 한편, H. pylori 감염은 위 상피 세포, 특히 SPEM 선(gland)에서 PD-L1(programmed death-ligand 1, 프로그램된 세포사멸 리간드 1) 발현을 유도하는 것으로 밝혀졌다(105). PD-L1은 PD-1/PD-L1 신호 경로를 통해 CD3⁺ T 세포, 특히 세포독성 T 림프구(cytotoxic T lymphocytes, CTLs)의 활성 및 세포독성 기능을 감소시켜 면역 회피(immune evasion)에 중요한 역할을 한다. 그러나 PD-L1이 결핍되거나 발현이 억제되면, CD3⁺ 상피 내 CTLs가 활성화되어 화생 세포를 제거할 수 있는 능력을 회복하게 된다(151). 또한, 위 조직이 만성 염증에서 장상피화생(intestinal metaplasia)으로 전환됨에 따라, CD8⁺ T 세포 침윤이 눈에 띄게 감소하는 경향을 보였다(152). 이는 CD8⁺ T 세포 수와 화생 병변 진행 사이에 역의 상관관계가 있음을 시사하며, 화생이 진행될수록 CD8⁺ T 세포가 감소하여 면역 반응이 약해지고, 결국 비 정상 세포가 지속적으로 남아 있게 되어 악성 종양으로 진행할 가능성을 증가시킨다(152).
위 점막 내 면역세포의 상피내 분포, 직접적인 면역-상피 상호작용(cross-talk), 염증성 사이토카인 패턴은 위 점막 손상, 회복, 질환 진행 과정에 영향을 미친다(151,153,154). 특히, 특수화된 점막 세포(specialized mucosal cells)는 Fas-매개 세포사멸(Fas-mediated apoptosis)에 더욱 취약하며, 이로 인해 이러한 세포군이 지속적으로 감소할 수 있다(155-157). 예를 들어, H. pylori 감염이 있는 인간 및 생쥐 모델에서 벽세포의 제거 또는 기능 이상은 위 상피 전구 세포(epithelial precursor cells)의 성숙 과정에 중요한 영향을 미치는 것으로 나타났다(158-160). 또한, 벽세포는 위 소공(gastric pits) 내 세포 이동(cell migration)을 조정하는 중요한 역할을 담당하며, 벽세포 손실은 화생 및 이형성 발생의 선행 단계가 된다.
실험적으로 벽세포를 인위적으로 제거(ablation)하면 화생 변화가 직접적으로 유도되었으며, 이는 벽세포가 단순히 염증 환경에 의해 소실되는 것이 아니라, 위 조직의 항상성과 재생 과정에서 필수적인 역할을 한다는 점을 강조한다.
🔹 AIG에서 CD3⁺ IELs의 이중적 역할 가설
이러한 연구 결과를 바탕으로, AIG(자가면역 위염)에서 심층부 CD3⁺ 상피내 림프구(IELs)의 증가된 침윤이 위 병변의 진행을 조절하는 이중적 역할을 할 가능성이 제기된다.
- 한편으로, 이러한 IELs는 perforin/granzyme 또는 Fas/Fas ligand 경로와 같은 기전을 통해 apoptosis of parietal cells을 유도하여, AIG의 특징인 oxyntic atrophy를 유발할 수 있다(149).
- 다른 한편으로, 동일한 IELs의 증가는 이형성 화생(dysplastic metaplastic) 세포의 세포사멸(apoptosis)을 유도하는 보호적인 역할을 수행할 수도 있다.
- 특히, 위험도가 높은 병변의 화생 세포는 악성 세포로 발전할 가능성이 있으므로, 면역 매개 제거(immune-mediated elimination)가 이러한 악성 변환의 위험을 감소시키는 데 기여할 수 있다.
- 이는 H. pylori 유발 위염과의 차이점을 부각시키며, H. pylori 감염에서는 화생 세포의 공격적인 증식이 악성 변환 가능성을 증가시키는 반면, AIG에서는 IEL-매개 세포사멸이 위암 진행을 억제하는 보호 기전으로 작용할 수 있음을 시사한다.
🔹 AIG와 위암의 분자적 연관성 연구
최근 연구에서는 AIG 환자와 대조군을 비교하여 AIG와 위암을 연결하는 분자 경로를 분석한 결과, 총 53개의 차등 발현 단백질이 확인되었으며, 특히 미토콘드리아 기능과 주요 대사 경로에서 현저한 이상이 발견되었다(38).
AIG 및 위암 조직 모두에서 유의하게 감소한 단백질
- 펩시노겐 C (pepsinogen C, PGC)
- ATP 합성효소 α 소단위(ATP synthase subunit alpha)
- Succinate dehydrogenase complex subunit B
TCA(tricarboxylic acid) 회로 관련 대사 경로, 특히 아이소시트르산(isocitrate) 및 말산(malate) 대사가 현저히 감소하였으며, 이는 암 발생의 특징인 에너지 대사 손상(impaired energy metabolism)을 반영하는 결과이다.
흥미롭게도, AIG 조직에서 발견된 차등 발현 단백질 중 상당수가 위암 조직과 위암 환자의 1차 직계 가족의 생검에서도 발견되었으며, 이는 AIG와 위암 사이에 분자적 진행 경로(molecular progression pathway)가 공유될 가능성을 시사한다(38).
그러나, 이러한 변화는 주로 기능성 벽세포와 주세포(chief cells)의 소실을 반영하는 것으로 보인다.
- 예를 들어, PGC 발현은 위 점막이 표재성 위염에서 위축성 위염, 장상피화생(intestinal metaplasia), 이형성(dysplasia), 그리고 궁극적으로 위암으로 진행함에 따라 점차 감소하는 것이 알려져 있다(161).
- 따라서 이 연구의 단백체 분석 결과는 위축성 변화(oxyntic atrophy)의 공통된 다운스트림 효과를 설명하는 것이지, AIG 자체가 위암을 유발하는 독립적 기전을 입증하는 것은 아니다.
- 다만, 미토콘드리아 기능 장애 및 대사 변화와 같은 AIG 병리의 핵심 측면을 강조하고 있지만, AIG가 위암 발생의 고유한 위험 요소인지에 대한 결정적인 증거는 부족하다.
🔹 H. pylori 감염과 AIG에서 위 화생의 비교 연구
최근 연구에서는 H. pylori 감염과 AIG에서 발생하는 위 화생(gastric metaplasia)을 비교하면서, 두 질환 간의 공통점과 차이점을 분석하였다(59).
- 싱글셀 전사체(single-cell transcriptomics) 분석을 통해 인간 생검 및 생쥐 모델에서 여러 유형의 화생 아형(metaplastic subtypes)을 확인하였다.
H. pylori 감염과 AIG 모두에서 공통적으로 발견된 아형
- 암 관련 불완전 장상피화생 (cancer-associated incomplete intestinal metaplasia, subcluster 5)
- 아미노펩티다제 N (aminopeptidase N, ANPEP) 및 CD13 (Cluster of differentiation 13) 발현이 특징적이다.(59)
AIG에서만 발견된 고유한 아형
- subcluster 10 (유문 화생-pyloric metaplasia-enriched, WFDC2)
- subcluster 11 (주세포 유사-chief cell-like, gastric intrinsic factor)
반면, 생쥐 모델에서는 AIG와 H. pylori 감염 간의 뚜렷한 아형 차이가 관찰되지 않았으며, 암과 가장 유사한 전사체적 특성을 가진 불완전 장상피화생(subcluster 5)이 공통적으로 출현하였다(59).
이러한 결과는 H. pylori 감염과 AIG에서 화생이 진행되는 공통 경로가 존재하지만, AIG에서는 더욱 다양한 화생 패턴이 존재함을 시사한다.
- AIG의 고유한 화생 아형(subcluster 10 및 11)은 주세포의 전환(transdifferentiation)과 관련이 깊으며, 이는 손상된 조직의 재생과 회복을 위한 보상적 반응으로 보인다(162).
- 따라서, AIG에서의 화생 변화는 암으로의 직접적인 전구체가 아니라, 조직 회복을 위한 재생 반응일 가능성이 높다(119,162).
- 또한, 연구에서는 AIG 조직에서 신경내분비(neuroendocrine) 세포군(ECL-like clusters)이 증가하는 경향이 관찰되었으며, 이는 AIG가 신경내분비 종양(neuroendocrine tumors, NETs) 발생에 더 취약할 가능성을 시사한다(59).
🔹 AIG에서 위선암 발생률이 낮은 이유
AIG에서는 ANPEP/CD13 발현이 높은 고위험 화생 아형이 존재함에도 불구하고, 위선암(gastric adenocarcinoma)으로의 진행이 상대적으로 드문 이유는 염증 및 면역 미세환경의 차이 때문일 가능성이 있다.
- 특히, CD3⁺ 상피내 세포독성 T 림프구(CTLs)가 이러한 고위험 화생 세포 및 이형성 세포를 제거함으로써 암세포로의 전환을 방해할 수 있다(148,151).
- 반면, AIG 및 H. pylori 감염 생쥐 모델에서 유사한 상피 세포 클러스터가 존재하지만, 연구에 사용된 TxA23 생쥐 모델의 한계를 고려해야 한다.
- TxA23 트랜스제닉 생쥐는 위 벽세포(autoantigen H⁺/K⁺ ATPase)에 대한 T 세포 수용체(TCR) 유전자가 도입된 모델로, AIG에서 초기에 발생하는 SPEM(spasmolytic polypeptide-expressing metaplasia)과 같은 화생 병변을 재현하는 데 유용하다(163).
- 그러나 이 생쥐 모델에서는 장상피화생(intestinal metaplasia)이나 침습성 위선암으로의 진행이 거의 발생하지 않으며, AIG 환자에서 관찰되는 신경내분비 세포 증가(neuroendocrine expansion)도 나타나지 않는다(164).
이러한 점을 종합하면, AIG의 면역학적 특성이 위암 진행을 억제하는 중요한 역할을 할 가능성이 있다는 점을 시사한다.
TxA23 모델과 위 오가노이드 배양을 이용한 추가 연구에 따르면, 인터루킨-17A (IL-17A)는 위 벽세포에서 caspase-의존적 세포사멸(apoptosis)을 직접 유도하며, IL-17A를 중화시키면 위 벽세포 위축과 화생(metaplasia)이 유의미하게 감소하는 것으로 나타났다(165). 이는 TxA23 모델에서 위 상피 변형을 유도하는 염증성 미세환경에서 IL-17A가 중요한 역할을 한다는 점을 강조한다. 그러나 자가면역 위염(AIG) 환자의 IL-17 수치를 건강한 대조군 또는 Helicobacter pylori 감염 환자와 비교했을 때 유의미한 차이가 발견되지 않아 IL-17이 AIG 발병의 주요 요인이 아닐 가능성이 제기된다(147).
더욱이, 급성 약물 유도(tamoxifen 유도) AIG 모델과 TxA23 AIG 모델 모두 점액 분비성 위 상피세포형성(SPEM)에서 높은 수준의 보존된 전사 프로그램을 나타낸다(166). 두 모델의 SPEM 병변에서는 Tff2, Muc6, CD44, deleted in malignant brain tumors 1, gastrokine 3 등의 주요 마커가 거의 동일한 수준으로 발현된다(166). 이러한 결과는 TxA23 모델이 실제 병리적 진행보다는 조직 재생 및 회복 기전을 더 잘 반영할 수 있다는 가능성을 시사한다. 즉, 이 모델이 손상에 대한 보상 반응으로 과도한 SPEM 계열의 발현을 보일 수 있으며, 반드시 전암성 표현형을 의미하지 않을 수 있다.
결과적으로, TxA23 모델에서 얻어진 연구 결과를 인간 AIG에 직접 적용하는 것은 한계가 있을 가능성이 높으며, 인간 질환을 보다 정확하게 모사할 수 있는 새로운 동물 모델이 필요하다. 한 가지 중요한 차이점은, 생쥐 모델과 달리 일부 AIG 환자들은 질병 특이적 자가항체(autoantibody)를 질병 진행 단계에서 전혀 나타내지 않는다는 점이다. 이와 같은 역설적인 현상은 인간 AIG의 병태생리를 보다 깊이 이해하고, 동물 모델과 인간 질환 간 차이를 해소하기 위한 추가 연구가 필요함을 시사한다.
QJM (An International Journal of Medicine) 2025 Jan 24:hcaf028. doi: 10.1093/qjmed/hcaf028.
.. 1부에 이어서 보겠습니다.
5. Rethinking Carcinogenesis in Autoimmune Gastritis: H. pylori Independence, Metaplasia Dynamics, and Immune Modulation
최근 연구에서는 H. pylori 감염의 동반 또는 과거 감염 없이 순수한 위체부 위축성 위염(ACAG)이 잘 확립된 Correa 연속적인 위암 발생 과정(Correa cascade)을 따르는 지에 대한 중요한 의문을 제기하고 있습니다. H. pylori 감염 없이도 위 선암(gastric adenocarcinoma)이 발생할 가능성에 대한 관심이 증가하고 있습니다. 일부 연구에서는 H. pylori 음성인 자가면역성 위염(AIG) 환자는 위암이 발생하지 않는다고 보고하고 있습니다(68, 69). 이러한 결과는 AIG 환자의 위 선암 위험이 과거 또는 현재의 H. pylori 감염과 주로 연관되어 있을 것이라는 가설을 뒷받침하며, “H. pylori가 없으면 위 선암도 없다”는 개념을 강화하고 있습니다(70).
이 가설을 심층적으로 탐구하기 위해, 최근 211명의 H. pylori 음성 AIG 환자를 대상으로 장기 추적 연구가 진행되었습니다(69). 평균 7.5년의 추적 기간 동안 두 시점(T1 및 T2)에서 조직검사를 시행한 결과, 위 점막에서 가성 유문선 화생(pseudopyloric metaplasia)의 유병률에는 유의미한 변화가 없었습니다. 하지만 장 화생(intestinal metaplasia) 점수는 160/211에서 179/211로 다소 증가하였습니다. 또한 위축성 위염의 중증도를 평가하는 OLGA(Operative Link on Gastritis Assessment)점수에서 중증 위축(심한 위축)은 두 시점 모두 5% 미만으로 나타났으며, 이는 위축이 존재하긴 하지만 심각하거나 광범위하지 않음을 시사합니다(69). 더욱이, 연구에서는 추적 기간 동안 고등급 이형성(high-grade intraepithelial neoplasia) 또는 위암으로의 진행이 직접적으로 관찰되지 않았으나, 저등급 이형성(low-grade intraepithelial neoplasia)은 일부 사례에서 발견되었습니다(69). 이러한 결과는 AIG가 위 점막에서 특정한 조직학적 변화를 유발할 수 있지만, H. pylori 음성 환자에서 위암 발생 위험은 낮다는 점을 시사합니다. 이는 AIG가 독립적인 위 선암 위험 요인인지, 혹은 주로 H. pylori 감염과의 연관성을 통해 위암 발생과 관련 되는지에 대한 지속적인 논쟁을 더욱 복잡하게 만듭니다.
유사한 연구에서 Miceli et al.(71)은 498명의 H. pylori 음성 AIG 환자를 대상으로 중앙값 52개월 동안 추적 관찰하였습니다. 이 연구에서는 AIG가 진행성 질환임을 강조하며, 위축의 퇴행(regression)은 관찰되지 않았습니다(71). 그러나 질병이 진행됨에도 불구하고, 연구 기간 동안 침습성 위 선암 사례는 보고되지 않았습니다(71). 대신 신경내분비 종양(NETs)의 발생 위험이 유의하게 높았으나, 이들 종양은 일반적으로 예후가 양호한 것으로 나타났습니다.
또한, Lenti et al.(72)이 수행한 대규모 후향적 연구에서는 1,598명의 AIG 환자를 대상으로 중앙값 89개월 동안 추적 관찰한 결과, 총 15명의 환자에서 위 선암이 발생하여 발생률은 0.12명/100인년(person-years)이었습니다. 흥미롭게도, 위 선암 위험은 위산성 위 자가항체(APCA) 양성 및 음성 환자 간에 유의미한 차이를 보이지 않았습니다. 구체적으로, APCA 양성 환자 9명, APCA 음성 환자 6명이 위 선암으로 진단되었으나 통계적으로 유의한 차이를 나타내지 않았습니다(p = 0.474)(72). 이는 AIG 환자에서 APCA 상태가 위암 위험에 큰 영향을 미치지 않을 가능성을 시사합니다. 또한, 이전에 H. pylori 감염을 경험한 환자군이 H. pylori에 노출된 적이 없는 환자군보다 위 선암 발생률이 다소 낮았으나(2 vs. 13건), 통계적으로 유의미하지 않았습니다(p = 0.192)(72). 이는 AIG 환자에서 H. pylori 감염력이 위암 위험을 유의미하게 변화시키지 않을 수 있음을 시사합니다. 그러나 위 신경내분비 신생물(gNENs)의 발생률은 1.22명/100인년으로 비교적 높은 것으로 나타났습니다(72). 이러한 연구 결과는 “순수한” AIG 및 과거 H. pylori 감염과 관련된 AIG 모두 위 선암 발생 위험을 크게 증가시키지 않음을 보여주며, AIG가 위암의 직접적인 전구 병변이라는 전통적인 관점을 재고할 필요가 있음을 시사합니다.
또한, Miceli et al.(73)이 수행한 장기적인 19년간의 전향적 연구에서는 ACAG(위체부 위축성 위염)의 자연 경과 및 중증 단계로의 진행 가능성, 특히 위 선암 발생 위험을 추가로 조사하였습니다. 이 연구에는 조직학적으로 ACAG로 확인된 282명의 환자가 등록되었으며, 1~3년마다 추적 검사를 받았습니다(73). 연구에서는 위축의 중증도와 이형성/신생물(neoplasia)의 존재 여부에 따라 환자들을 1~4단계로 분류하였습니다. 주요 연구 결과에 따르면, ACAG는 꾸준히 진행하는 질환이며, 1단계와 2단계 환자들은 지속적으로 3단계로 진행하였습니다(73). 또한, 보다 심한 위 병변(3단계)을 가진 환자들은 이형성 및 신경내분비 종양(NETs)과 같은 신생물성 합병증 발생 위험이 유의하게 높았으며, 1~2단계 환자에 비해 위험비(HR)가 6.6배 증가하였습니다. 그러나 중요한 점은 연구 기간 동안 침습성 위 선암이 발생한 환자는 없었다는 것입니다. 이는 ACAG 환자의 위 선암으로의 진행 위험이 매우 낮음을 시사합니다(73).
따라서, 앞서 언급된 엄격한 기준에 따라 진단된 H. pylori 음성 AIG 환자들을 대상으로 한 최근의 장기 종단 연구들은 위 선암 발생 위험이 H. pylori 감염과 관련된 경우보다 유의미하게 낮다는 점을 시사합니다(73). 반면, AIG 환자에서는 ECL 세포 신경내분비 종양(NETs)의 유병률이 H. pylori 관련 위염 환자보다 훨씬 높아, AIG(악성 빈혈 포함)가 위 선암 발생을 촉진한다는 기존 개념에 도전하고 있습니다. 이러한 차이는 흥미로운 질문을 제기합니다. 두 질환 모두 벽세포 위축(oxyntic atrophy)과 무위산증(achlorhydria)을 초래할 수 있으며, 이는 위암의 잘 알려진 위험 요인임에도 불구하고, 왜 서로 다른 위암 발생 소인을 보이는 것일까요?(74)
🔹 화생(metaplasia) 연구
이 문제에 대한 추가적인 통찰은 ACAG 환자에서 관찰되는 화생(metaplasia) 연구를 통해 제공됩니다. 장형 위 선암(intestinal-type adenocarcinoma)은 일반적으로 위축성 점막에서 발생하며, 장 화생(intestinal metaplasia)과 가성 유문선 화생(pseudopyloric metaplasia, 또는 경련억제 폴리펩타이드 발현 화생[SPEM])과 같은 화생 변화가 동반됩니다(75). AIG에서는 가성 유문선 화생이 광범위하게 관찰되며, 장 화생도 점차 뚜렷해지고 때때로 췌장 화생(pancreatic metaplasia)이 동반됩니다. 흥미롭게도, 연구에 따르면 H. pylori 음성 AIG 환자는 H. pylori 양성 환자보다 중증의 위체부 위축과 위체부 장 화생의 유병률이 높은 반면, ACAG 환자는 주로 가성 유문선 화생 또는 완전형 장 화생(complete intestinal metaplasia)을 보이는 경향이 있습니다(66, 69, 76).
특히, 불완전형 장 화생(incomplete intestinal metaplasia)은 H. pylori 위염에서는 37.7%로 나타난 반면, AIG에서는 8.3%에 불과하였습니다(76). 불완전형 장 화생은 점막의 장형화(intestinalization)가 광범위하게 진행되는 것과 강하게 연관되어 있으며, 이는 위암 발생 과정에서 중요한 역할을 합니다(76). 더욱이, 임상 연구들은 불완전형 장 화생이 완전형 장 화생보다 이형성 발생 위험이 3.7배 높으며, 불완전형 장 화생이 위 선암 발생과 가장 밀접한 병변임을 일관되게 보고하고 있습니다(77). 이러한 연구 결과를 바탕으로, ACAG 환자에서 불완전형 장 화생이 거의 관찰되지 않는다는 점이 이 질환이 위 선암 발생 위험이 상대적으로 낮은 이유로 작용할 수 있다는 가설이 제기됩니다(77).
또한, 가성 유문선 화생과 위암의 관계를 조사한 한 종단 코호트 연구에서는 위체부 위축성 위염을 가진 292명의 환자를 대상으로 중앙값 4.2년 동안 추적 관찰하였습니다(78). 연구 시작 시점에서 62명의 환자에서 장 화생 없이 가성 유문선 화생이 진단되었으나, 연구 결과 가성 유문선 화생과 위 신생물 병변(위암 포함)의 발생 사이에 유의미한 연관성이 관찰되지 않았습니다(78). 이러한 결과는 가성 유문선 화생이 위체부 위축성 위염 환자에서 위암 위험을 증가시키지 않는다는 개념을 추가로 뒷받침합니다(78).
마우스 모델 연구에서 염증 세포, 특히 대식세포가 SPEM의 진행을 촉진하여 증식성이 증가하고 이는 악성화 위험을 높일 수 있다는 점이 설득력 있게 입증되었습니다(79). 그러나 AIG와 선암과 연관된 만성 위축성 위염(adenocarcinoma-associated chronic atrophic gastritis, AACAG) 사이에는 뚜렷한 화생 및 염증 표현형의 차이가 존재합니다. 두 질환 모두 위산 분비 세포(oxyntic cells)의 위축과 화생을 공유하지만, AIG 환자는 AACAG 환자에 비해 대식세포 침윤과 점막 세포 증식 수준이 유의하게 낮습니다(80).
H. pylori 감염은 위 점막 내 증식을 가속화하는데, 이는 다른 장기에서의 암 발생에서도 중요한 특징입니다. 현재의 정설에 따르면, 암 발생 위험을 제거하려면 정상적인 증식 속도로 되돌리는 것이 필요합니다(81). 마우스 모델 연구에 따르면, H. pylori를 조기에 박멸하면 정상적인 증식 수준이 완전히 회복됩니다. 그러나 감염이 장기간 지속된 후 박멸할 경우 증식이 감소하긴 하지만 정상 수준으로 완전히 돌아가지는 않습니다. 이러한 현상은 H. pylori가 지속적으로 비정상적인 미세환경을 조성하여 위암 발생 위험을 증가시킬 가능성을 시사합니다(81).
흥미롭게도, 이러한 비정상적인 증식 환경을 조성하는 데 염증 반응이 중요한 역할을 합니다. DMP-777(호중구 엘라스타제 억제제로 염증 세포 침윤을 방지) 또는 L-635(벽세포 괴사를 유도하고 염증을 촉진)로 처리한 실험에서 모두 SPEM이 발생했습니다(79). 그러나 L-635 투여나 H. pylori 감염으로 인한 염증 침윤이 증가된 경우, 증식이 더욱 활발해지고 화생의 장형화(intestinalization)가 촉진되었습니다(79). 증식이 끝난 분화된 주세포(chief cell)는 화생이 진행되면서 세포 주기를 다시 시작할 수 있으며, 이 과정에서 반복적인 증식 스트레스로 인해 유전적 돌연변이가 축적될 가능성이 있습니다. 화생이 처음 시작되는 부위에서 장기간 손상을 겪은 주세포들은 유전적 돌연변이를 축적할 수 있으며, 이는 세포 사멸(apoptosis)로 이어질 수도 있지만, 경우에 따라 이형성(dysplasia)의 기원이 될 수도 있습니다(82).
이러한 연구 결과를 종합하면, AIG와 AACAG 모두 위축과 화생의 특징을 공유하지만, AIG에서는 염증 반응과 증식 과정이 덜 두드러지게 나타납니다. 특히, H. pylori 감염이 이러한 염증 및 증식 정도에 영향을 미치며, 이는 AIG에서 AACAG보다 위암 발생 위험이 낮은 이유를 설명하는 데 중요한 요소로 작용할 수 있습니다(86).
또한, 위암 발생 과정에서 T-helper 2형(Th2) 면역 반응의 역할이 점점 더 중요한 것으로 밝혀지고 있습니다. 인터루킨-33(IL-33)과 인터루킨-13(IL-13) 신호 전달이 특히 위암의 전구 병변인 SPEM 및 장 화생과 관련하여 초기 위암 발생 과정에서 중심적인 역할을 합니다(85). 만성 염증과 조직 손상—주로 H. pylori 감염에 의해 유발됨—은 이러한 화생 변화를 촉진하여 이형성 및 궁극적으로 암으로 진행될 수 있습니다. 초기에 대부분의 H. pylori 양성 위염 환자는 Th1 면역 반응이 우세하게 나타나지만(83), 위암과 이형성이 진행됨에 따라 Th1에서 Th2로 면역 반응이 변화하는 특징을 보입니다(84). 특히, 비위축성 만성 위염(non-atrophic chronic gastritis)에서는 Th1/Th2 혼합 반응이 관찰되지만, 장 화생과 장형 위암에서는 IL-13이 매개하는 Th2 면역 반응이 우세합니다(85).
Miska와 연구진은 세포독성 T림프구 연관 단백질 4(cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4, CTLA-4) 결핍 환경에서 IL-4 및 IL-13과 같은 2형 사이토카인이 위 종양 발생에 중요한 역할을 한다는 추가적인 증거를 제시하였습니다(86). 연구 결과, CTLA-4가 부족한 경우 미생물의 영향을 받지 않고도 자발적인 위 상피 변형과 종양 발생이 촉진되었으며, 이는 조절되지 않은 CD4+ T 세포 활동에 의해 유도되었습니다. 특히, IL-4와 IL-13이 IL-4 수용체 알파(IL4Rα)를 통해 신호를 전달하여 주세포가 전암성 SPEM 세포 계통으로 분화하는 것을 촉진하며, 이는 결국 위선암으로 진행될 가능성이 있습니다. 흥미롭게도, IL-4, IL-13 또는 IL4Rα가 결손된 마우스에서는 지속적인 염증 침윤에도 불구하고 SPEM 형성이 억제되었습니다(86). 이러한 결과는 위염과 화생이 위암으로 진행되는 과정에서 Th2 면역 반응, 특히 IL-13의 역할이 매우 중요함을 강조합니다(86).
뿐만 아니라, IL-33은 손상 및 감염에 대한 면역 반응을 유도하는 핵심 인자로 떠오르고 있으며, 이는 억제성 종양 발생인자 2(suppression of tumorigenicity 2, ST2: IL-1 receptor-like 1 [IL-1RL1]로도 알려짐)를 통해 작용합니다(87). IL-33은 그룹 2 선천성 림프구(ILC2), 비만세포, 호산구 및 Th2 림프구와 같은 다양한 면역 세포를 활성화하며(87), ILC2의 증식을 촉진하고 대식세포를 M2 표현형으로 극성화시켜 Th2 매개 염증 반응을 유도합니다(87). 또한, 만성적인 IL-33 노출은 신호 전달 및 전사 활성화 인자 3(signal transducer and activator of transcription 3, STAT3) 경로를 활성화하여 화생 변화, 점막 위축 및 위 점막 내 염증 세포 침윤을 촉진합니다(87).
성숙한 림프구가 결핍된 Rag-1-/- 마우스 모델 연구에서는, IL-6 및 IL-9과 같은 림프구 유래 사이토카인이 없을 경우 IL-33에 의해 유도된 병리적 변화가 현저히 감소하는 것으로 나타났습니다. 이는 IL-6 및 IL-9이 STAT3 활성화 및 위병리학적 변화에 중요한 역할을 한다는 것을 시사합니다(87).
WAP 네 개의 이황화 결합 코어 도메인 단백질 2(WAF four-disulfide core domain protein 2, WFDC2)가 IL-33 신호 조절을 통해 SPEM을 촉진하는 역할도 연구되었습니다. 위 병변에서 발현되는 분비 단백질인 WFDC2는 위 상피세포에서 IL-33 생성을 유도하며, 이는 M2 대식세포의 극성을 촉진하고 SPEM 발생을 유도합니다(88). WFDC2가 결손된(Wfdc2−/−) 마우스에서는 IL-33 수준이 감소하여 M2 대식세포의 모집이 저해되며, 벽세포 손실 이후에도 SPEM 유도가 억제됩니다(88). 중요한 점은, 재조합 WFDC2를 처리하면 IL-33 발현과 M2 대식세포 극성이 회복되며, 추가적인 위 손상이 없어도 SPEM이 유도된다는 것입니다. 이러한 연구 결과는 WFDC2-IL-33 신호 경로가 위 손상, 염증, 그리고 화생 진행을 연결하는 보존된 기전임을 시사합니다.
Petersen 연구팀은 IL-33과 IL-13이 SPEM 조절에 미치는 영향을 추가로 규명하였습니다. 연구 결과, IL-33은 ST2 수용체를 통해 IL-13과 같은 Th2 사이토카인 생성을 유도하며, 이는 주세포(chief cell)의 화생 계통(transdifferentiation)으로의 전환을 촉진합니다(89). IL-13이 결손된(IL-13KO) 마우스에서는 벽세포 손실 이후 SPEM이 발생하지 않았으며, IL-33 또는 ST2가 결손된 마우스에서는 M2 대식세포의 극성이 감소하였습니다(89). 이러한 결과는 IL-33이 IL-13 신호를 매개하여 대식세포 극성과 상피 변형을 유도하는 필수적인 경로임을 강조하며, 이는 위 화생 및 위암 진행을 조절하는 잠재적 치료 표적으로 고려될 수 있습니다.
Meyer 연구팀은 ILC2(group 2 innate lymphoid cells, 그룹 2 선천성 림프구)가 심각한 위 손상 이후 위 상피 회복 및 화생 조절에 중요한 역할을 한다는 점을 추가로 밝혔습니다(90). 손상된 위 세포에서 방출된 IL-33은 ST2 수용체를 통해 ILC2를 활성화하며, 이는 IL-13, IL-5, 그리고 amphiregulin 등의 2형 사이토카인을 분비하게 합니다(90). 이러한 사이토카인들은 상피 회복 과정을 조율하고 SPEM 발생을 촉진합니다(90). 특히 IL-33 또는 IL-13이 결핍된 경우, SPEM 형성과 상피 재구성이 손상되는 것으로 나타났으며, 이는 위 병리에서 IL-33/ILC2/IL-13 축이 중요한 역할을 한다는 점을 시사합니다.
또한, IL-13은 SPEM 세포의 성숙과 증식을 조절하는 핵심 인자로 작용하며, 이는 주로 STAT6(signal transducer and activator of transcription 6, 신호 전달 및 전사 활성화 인자 6) 신호 경로를 통해 이루어집니다. Contreras-Panta 연구팀(91)은 IL-13이 위 상피세포에서 STAT6을 직접 인산화하여 SPEM과 연관된 유전자(Muc6, Tff2, Cd44v9)의 발현을 활성화함을 보여주었습니다. Mist1-Kras 형질전환 마우스에서 유래한 오가노이드 모델의 단일 세포 RNA 시퀀싱 결과에서도 이러한 전사 변화가 확인되었습니다(91). 중요한 점은, STAT6을 억제하면 IL-13에 의해 유도된 SPEM 성숙 및 증식이 차단된다는 것입니다(91). 마우스 및 인간 위 모델 모두에서 IL-13 처리는 Muc6과 같은 점액 관련 단백질 생산을 증가시키고, Ki67 염색 결과 세포 증식을 촉진하는 것으로 나타났습니다(91). 또한, 장기간 IL-13에 노출된 SPEM 세포는 점액 표현형을 지속적으로 유지하였으며, 이는 IL-13이 상피 변형을 촉진하는 데 중요한 역할을 한다는 것을 보여줍니다(91). 위 미세환경 내에서 IL-13의 주요 공급원인 ILC2는 STAT6 활성화를 증폭시키고 위 오가노이드와 공동 배양 시 SPEM 성숙을 촉진하는 것으로 확인되었습니다(91).
Noto 연구팀(92)은 만성 위염 동안 IL-13이 직접적으로 상피 화생을 촉진하는 역할을 수행한다는 점을 추가로 규명하였습니다. 연구 결과, 다양한 면역세포가 생성하는 IL-13은 위 상피세포에 직접 작용하여 SPEM 발생을 유도합니다. 기전적으로, IL-13은 점액 경부세포(mucous neck cell)의 과형성을 유도하고 Muc6 및 Tff2와 같은 화생 관련 유전자를 상향 조절하여 SPEM 형성을 촉진합니다(92). 마우스 및 인간 위 오가노이드 모델에서 IL-13은 오가노이드 크기, 생존율, 그리고 Muc6을 발현하는 점액 경부세포의 비율을 증가시키는 반면, 오목 세포(foveolar cell) 마커인 Mucin 5AC 발현은 감소시키는 것으로 나타났습니다. 단일 세포 RNA 시퀀싱을 통해 IL-13이 IL4Rα(IL-4 수용체 알파)를 통해 신호를 전달하여 화생을 유도하는 것이 필수적임이 확인되었습니다(92). 주목할 점은, IL4Ra가 결손된 마우스에서는 만성 염증이 지속됨에도 불구하고 SPEM이 발생하지 않았다는 점입니다. 이는 IL-13이 상피 변형에서 중요한 역할을 한다는 것을 강력히 시사합니다(92).
또한, 만성 염증 동안 IL-13의 주요 공급원은 비만세포(mast cell)이며, 이 외에도 B 세포, 대식세포, ILC2 등이 IL-13 생성을 담당하는 것으로 밝혀졌습니다(92). 이러한 연구 결과들은 IL-13이 SPEM 형성뿐만 아니라 위암으로의 진행에도 기여할 수 있음을 보여주고 있습니다.
IL-33은 정상 위 상피 세포에서 세포 주기 진행을 촉진하는 중요한 역할을 수행합니다. IL-33은 G0/G1 및 G1/S 전이와 관련된 유전자의 발현을 증가시켜 세포 증식과 회복을 촉진합니다(93). 또한, IL-33은 호산구의 모집과 활성화를 통해 위 분비선 전형적 화생(SPEM)의 발생을 촉진하는 중요한 역할을 합니다(94). IL-33은 IL-5 의존적인 방식으로 호산구의 확장을 유도하며, 이는 SPEM 형성을 촉진하는 염증 환경을 조성합니다(94). IL-5 및 화학주성 수용체 3(chemokine receptor 3)을 표적으로 하여 호산구와 M2 대식세포를 제거하면 염증을 완화하고 SPEM 형성을 감소시킬 수 있으며, 이는 IL-33 매개 화생에서 호산구와 M2 대식세포 간의 상호작용이 중요함을 시사합니다(94).
또한, IL-33과 IL-13은 주세포의 형질전환 과정에서 아쿠아포린 5(aquaporin 5, AQP5) 발현을 조절하는 역할을 합니다. IL-33은 ILC2(선천성 림프구 2형)를 활성화하며, ILC2는 IL-13을 분비하여 형질전환 중인 주세포에서 AQP5 발현을 유도합니다(95). 이는 상피 재프로그래밍의 초기 단계로, SPEM에서 불완전 장형 화생으로의 진행에 중요한 역할을 합니다(95). IL-33 결핍 마우스에서 IL-13을 보충하면 AQP5 발현이 회복되었으며, 이는 IL-33/IL-13 신호전달이 이 과정에서 핵심적인 역할을 함을 보여줍니다(95).
Zeng 등(96)은 미토콘드리아 관련 유전자 GRIM-19(gene associated with retinoid-interferon-induced mortality 19, 레티노이드-인터페론-유도 사멸 19)의 손실이 ROS(활성산소종) 매개 신호전달을 통해 SPEM을 촉진한다는 사실을 밝혔습니다. GRIM-19이 결핍되면 과도한 ROS가 생성되며, 이는 NRF2-HO-1 (nuclear factor erythroid 2-related factor 2-heme oxygenase 1) 축을 활성화하고 NLRP3 (NOD-like receptor family pyrin domain containing 3) 인플라마좀 성분을 상향 조절합니다(96). 이 과정은 IL-33 과발현을 초래하여 염증과 상피 세포의 형질전환을 유도합니다. 해당 경로를 약리학적으로 억제하면 IL-33 발현이 감소하고 SPEM 진행이 억제되었습니다(96).
O’Keefe 등(97)은 위 화생과 종양 발생 과정에서 수염 세포(tuft cell)와 ILC2 간의 feed-forward loop를 밝혔습니다. 수염 세포는 IL-25를 분비하여 ILC2를 활성화하며, 활성화된 ILC2는 IL-13을 방출하여 IL-25 생성을 더욱 촉진합니다(97). 이 양성 피드백 루프는 상피 리모델링과 SPEM 확장을 촉진합니다. IL-25 또는 IL-13을 중화하는 항체를 사용하면 SPEM 형성과 종양 발생이 감소하였으며, 이는 위암 진행에서 해당 사이토카인 회로가 중요한 역할을 한다는 점을 강조합니다(97).
IL-33은 또한 위 상피 세포에서 가스트로킨 1(gastrokine 1, GKN1)의 자가포식 매개 분해(autophagy-mediated degradation)를 유도함으로써 질병 진행에 기여합니다(98). IL-33 발현은 ROS에 의해 유도되며, 이는 STAT3 신호전달을 활성화하여 IL-33 수준을 증가시킵니다(98). 이어서 AMPK-ULK 1(AMP-activated protein kinase-Unc-51 like autophagy activating kinase 1)경로를 활성화하여 자가포식을 촉진하고 GKN1을 분해합니다(98). 자가포식이 억제된 모델에서는 만성 위축성 위염 병리가 완화되었으며, 이는 IL-33이 염증과 상피 손상을 유도하는 주요 요인임을 시사합니다(98).
IL-33/IL-13 신호전달은 위암 전단계뿐만 아니라 진행된 위암에서도 중요한 역할을 합니다. Eissmann 등(99)은 종양에서 유래한 IL-33이 ST2 수용체를 통해 비만세포를 활성화한다는 사실을 밝혔습니다. 활성화된 비만세포는 대식세포를 모집하는 CSF2(colony-stimulating factor 2), CCL3 (chemokine (C-C motif) ligand 3), IL-6을 분비하며, 이는 종양 관련 대식세포를 유도하여 혈관신생과 면역 억제를 촉진합니다(99). 또한, 위 종양에서 IL-33 발현은 IL-11과 같은 염증성 사이토카인에 의해 유도되며, 이는 STAT3 신호전달을 활성화하여 M2 대식세포 분화를 촉진함으로써 종양 진행을 돕습니다(99).
관련 연구에서 Tran 등(100)은 IL-33이 위암 진행의 핵심 조절 인자임을 입증하였다. 그들은 인간과 생쥐의 위 종양에서 IL-33 발현이 증가했음을 관찰하였으며, IL-33의 수용체인 ST2가 종양 침윤 면역세포, 특히 비만세포(mast cells)와 대식세포(macrophages)에 국한되어 있음을 확인하였다. IL-33은 비만세포를 활성화하여 M2 대식세포를 모집하는 화학 유인인자(chemotactic factors)를 방출하며, 이 과정이 종양 증식을 촉진한다(100). 즉, IL-33/비만세포/M2 대식세포 축(axis)이 종양 촉진성(pro-tumorigenic) 염증성 미세환경을 형성한다.
IL-33-deficient (Il33−/−) gp130F/F 생쥐 모델에서는 위 종양 성장이 현저히 감소하였으며,
➡ 대식세포 및 비만세포 침윤 감소
➡ 상피 세포 증식 감소
➡ 종양 관련 염증 감소가 동반되었다(100).
이러한 결과는 IL-33이 위암 진행에 중요한 역할을 한다는 점을 강조한다.
따라서 벽세포(parietal cell) 손실 후, IL-33이 방출되면서 Th2 면역 반응에 관여하는 다양한 세포 유형의 활성화 및 모집을 촉진한다. Tuft 세포에서 분비되는 IL-25 역시 IL-33과 함께 ILC2(선천성 림프구 2형, innate lymphoid cells type 2)의 활성화 및 증식을 유도하는 데 기여할 수 있다. 그 결과, M2 대식세포(M2 macrophages)와 호산구(eosinophils)는 IL-13 및 추가적인 IL-33을 생성하며, 이는 비만세포(mast cells) 활성을 지속적으로 자극하는 자가 증폭(feed-forward) 사이클을 형성한다. 결국, IL-13 방출은 SPEM(위 점막의 재프로그래밍, spasmolytic polypeptide-expressing metaplasia) 진행을 촉진하며, 만성 염증 자극이 지속될 경우, 장상피화생(intestinal metaplasia) 및 위암(gastric cancer)으로 발전할 수 있다.
한편, AIG(자가면역 위염) 환자의 위 점막에서는 IL-33 수준이 건강한 대조군보다 유의미하게 낮게 나타났다(89, 101). 이는 AIG에서 IL-33/IL-13 경로가 덜 활성화되었음을 시사한다. 이러한 IL-33 감소는 대식세포 침윤 감소 때문일 가능성이 높으며, AIG에서 AACAG(위축성 위염 관련 위암)보다 증식성 화생 변화와 악성 위험이 낮은 이유를 설명할 수 있다(101). 이러한 연구 결과는 위 면역 환경을 조성하는 데 있어 염증 과정, 특히 대식세포의 관여가 중요한 역할을 한다는 점을 강조한다. AIG(자가면역 위염)에서는 대식세포 침윤과 점막 증식 수준이 비교적 낮아, AIG의 화생성 변화(metaplasia)는 비교적 양성 경과를 보이며, AACAG(위축성 위염 및 화생을 동반한 위암)에서 관찰되는 위선암(gastric adenocarcinoma)으로의 진행 위험이 낮다고 설명할 수 있다.
또한, 종양 발생에서 면역 미세환경의 차별적 역할을 분석한 연구에서는 AIG 환자에서 상피 내 CD3⁺ T 세포 침윤이 증가한 것으로 나타나, T 세포 의존적(autoimmune) 면역 반응이 진행되고 있음을 시사하였다(102). 흥미롭게도, 화생에서 이형성(dysplasia)으로의 전환과 관련된 Trop-2(trophoblast cell surface antigen-2, 태반세포 표면 항원-2)발현이 AIG 환자에서 유의하게 낮게 나타났으며, 이는 H. pylori(헬리코박터 파일로리) 관련 위염보다 AIG의 발암 위험이 상대적으로 낮을 가능성을 시사한다(102). 이러한 결과는 AIG에서의 자가면역 반응이 Trop-2 양성 이형성 세포를 제거하는 데 기여할 수 있으며, 결과적으로 위암 진행을 억제하는 보호 역할을 할 가능성이 있음을 시사한다.
CD3⁺ 상피내 림프구(intraepithelial lymphocytes, IELs)의 조직학적 및 면역조직화학적 분포를 조사한 연구에서는, 정상 위 점막, H. pylori 관련 위염,다양한 AIG 진행 단계 를 포함한 여러 위 질환에서의 차이를 분석하였다(Table 3)(149).
이 연구에서 잠재적(potential) AIG 환자는 건강한 대조군 및 H. pylori 위염 환자보다 심층부 CD3⁺ IEL 수치가 유의하게 증가한 것으로 나타났다(p < 0.001)(149). 또한, 심층부 CD3⁺ IEL 수치는 잠재적 AIG(9.6)에서 경도 AIG(10.3)로 증가하였으며, 중증 AIG(11.3)에서 정점에 도달하였다(149). 그러나 AIG의 진행 단계 간(경도, 중등도, 중증)에는 통계적으로 유의미한 차이는 관찰되지 않았다(p > 0.05).
AIG의 대표적인 병리학적 특징 중 하나인 위 위선화생(Pseudopyloric metaplasia)는 벽세포(parietal cells)의 소실과 함께, 선저(gland base)에서 SPEM(spasmolytic polypeptide-expressing metaplasia) 세포로 대체되는 것이 특징이다(150). 한편, H. pylori 감염은 위 상피 세포, 특히 SPEM 선(gland)에서 PD-L1(programmed death-ligand 1, 프로그램된 세포사멸 리간드 1) 발현을 유도하는 것으로 밝혀졌다(105). PD-L1은 PD-1/PD-L1 신호 경로를 통해 CD3⁺ T 세포, 특히 세포독성 T 림프구(cytotoxic T lymphocytes, CTLs)의 활성 및 세포독성 기능을 감소시켜 면역 회피(immune evasion)에 중요한 역할을 한다. 그러나 PD-L1이 결핍되거나 발현이 억제되면, CD3⁺ 상피 내 CTLs가 활성화되어 화생 세포를 제거할 수 있는 능력을 회복하게 된다(151). 또한, 위 조직이 만성 염증에서 장상피화생(intestinal metaplasia)으로 전환됨에 따라, CD8⁺ T 세포 침윤이 눈에 띄게 감소하는 경향을 보였다(152). 이는 CD8⁺ T 세포 수와 화생 병변 진행 사이에 역의 상관관계가 있음을 시사하며, 화생이 진행될수록 CD8⁺ T 세포가 감소하여 면역 반응이 약해지고, 결국 비 정상 세포가 지속적으로 남아 있게 되어 악성 종양으로 진행할 가능성을 증가시킨다(152).
위 점막 내 면역세포의 상피내 분포, 직접적인 면역-상피 상호작용(cross-talk), 염증성 사이토카인 패턴은 위 점막 손상, 회복, 질환 진행 과정에 영향을 미친다(151,153,154). 특히, 특수화된 점막 세포(specialized mucosal cells)는 Fas-매개 세포사멸(Fas-mediated apoptosis)에 더욱 취약하며, 이로 인해 이러한 세포군이 지속적으로 감소할 수 있다(155-157). 예를 들어, H. pylori 감염이 있는 인간 및 생쥐 모델에서 벽세포의 제거 또는 기능 이상은 위 상피 전구 세포(epithelial precursor cells)의 성숙 과정에 중요한 영향을 미치는 것으로 나타났다(158-160). 또한, 벽세포는 위 소공(gastric pits) 내 세포 이동(cell migration)을 조정하는 중요한 역할을 담당하며, 벽세포 손실은 화생 및 이형성 발생의 선행 단계가 된다.
실험적으로 벽세포를 인위적으로 제거(ablation)하면 화생 변화가 직접적으로 유도되었으며, 이는 벽세포가 단순히 염증 환경에 의해 소실되는 것이 아니라, 위 조직의 항상성과 재생 과정에서 필수적인 역할을 한다는 점을 강조한다.
🔹 AIG에서 CD3⁺ IELs의 이중적 역할 가설
이러한 연구 결과를 바탕으로, AIG(자가면역 위염)에서 심층부 CD3⁺ 상피내 림프구(IELs)의 증가된 침윤이 위 병변의 진행을 조절하는 이중적 역할을 할 가능성이 제기된다.
🔹 AIG와 위암의 분자적 연관성 연구
최근 연구에서는 AIG 환자와 대조군을 비교하여 AIG와 위암을 연결하는 분자 경로를 분석한 결과, 총 53개의 차등 발현 단백질이 확인되었으며, 특히 미토콘드리아 기능과 주요 대사 경로에서 현저한 이상이 발견되었다(38).
AIG 및 위암 조직 모두에서 유의하게 감소한 단백질
TCA(tricarboxylic acid) 회로 관련 대사 경로, 특히 아이소시트르산(isocitrate) 및 말산(malate) 대사가 현저히 감소하였으며, 이는 암 발생의 특징인 에너지 대사 손상(impaired energy metabolism)을 반영하는 결과이다.
흥미롭게도, AIG 조직에서 발견된 차등 발현 단백질 중 상당수가 위암 조직과 위암 환자의 1차 직계 가족의 생검에서도 발견되었으며, 이는 AIG와 위암 사이에 분자적 진행 경로(molecular progression pathway)가 공유될 가능성을 시사한다(38).
그러나, 이러한 변화는 주로 기능성 벽세포와 주세포(chief cells)의 소실을 반영하는 것으로 보인다.
🔹 H. pylori 감염과 AIG에서 위 화생의 비교 연구
최근 연구에서는 H. pylori 감염과 AIG에서 발생하는 위 화생(gastric metaplasia)을 비교하면서, 두 질환 간의 공통점과 차이점을 분석하였다(59).
H. pylori 감염과 AIG 모두에서 공통적으로 발견된 아형
AIG에서만 발견된 고유한 아형
반면, 생쥐 모델에서는 AIG와 H. pylori 감염 간의 뚜렷한 아형 차이가 관찰되지 않았으며, 암과 가장 유사한 전사체적 특성을 가진 불완전 장상피화생(subcluster 5)이 공통적으로 출현하였다(59).
이러한 결과는 H. pylori 감염과 AIG에서 화생이 진행되는 공통 경로가 존재하지만, AIG에서는 더욱 다양한 화생 패턴이 존재함을 시사한다.
🔹 AIG에서 위선암 발생률이 낮은 이유
AIG에서는 ANPEP/CD13 발현이 높은 고위험 화생 아형이 존재함에도 불구하고, 위선암(gastric adenocarcinoma)으로의 진행이 상대적으로 드문 이유는 염증 및 면역 미세환경의 차이 때문일 가능성이 있다.
이러한 점을 종합하면, AIG의 면역학적 특성이 위암 진행을 억제하는 중요한 역할을 할 가능성이 있다는 점을 시사한다.
TxA23 모델과 위 오가노이드 배양을 이용한 추가 연구에 따르면, 인터루킨-17A (IL-17A)는 위 벽세포에서 caspase-의존적 세포사멸(apoptosis)을 직접 유도하며, IL-17A를 중화시키면 위 벽세포 위축과 화생(metaplasia)이 유의미하게 감소하는 것으로 나타났다(165). 이는 TxA23 모델에서 위 상피 변형을 유도하는 염증성 미세환경에서 IL-17A가 중요한 역할을 한다는 점을 강조한다. 그러나 자가면역 위염(AIG) 환자의 IL-17 수치를 건강한 대조군 또는 Helicobacter pylori 감염 환자와 비교했을 때 유의미한 차이가 발견되지 않아 IL-17이 AIG 발병의 주요 요인이 아닐 가능성이 제기된다(147).
더욱이, 급성 약물 유도(tamoxifen 유도) AIG 모델과 TxA23 AIG 모델 모두 점액 분비성 위 상피세포형성(SPEM)에서 높은 수준의 보존된 전사 프로그램을 나타낸다(166). 두 모델의 SPEM 병변에서는 Tff2, Muc6, CD44, deleted in malignant brain tumors 1, gastrokine 3 등의 주요 마커가 거의 동일한 수준으로 발현된다(166). 이러한 결과는 TxA23 모델이 실제 병리적 진행보다는 조직 재생 및 회복 기전을 더 잘 반영할 수 있다는 가능성을 시사한다. 즉, 이 모델이 손상에 대한 보상 반응으로 과도한 SPEM 계열의 발현을 보일 수 있으며, 반드시 전암성 표현형을 의미하지 않을 수 있다.
결과적으로, TxA23 모델에서 얻어진 연구 결과를 인간 AIG에 직접 적용하는 것은 한계가 있을 가능성이 높으며, 인간 질환을 보다 정확하게 모사할 수 있는 새로운 동물 모델이 필요하다. 한 가지 중요한 차이점은, 생쥐 모델과 달리 일부 AIG 환자들은 질병 특이적 자가항체(autoantibody)를 질병 진행 단계에서 전혀 나타내지 않는다는 점이다. 이와 같은 역설적인 현상은 인간 AIG의 병태생리를 보다 깊이 이해하고, 동물 모델과 인간 질환 간 차이를 해소하기 위한 추가 연구가 필요함을 시사한다.