QJM (An International Journal of Medicine) 2025 Jan 24:hcaf028. doi: 10.1093/qjmed/hcaf028.
🔹 위암과 필드 암화(Field Cancerization) - 후성유전학적 변화(epigenetic alteration) : DNA hypermethylation
필드 암화(Field cancerization)는 1차 종양(primary tumor) 주변의 정상 조직에서 발생하는 분자적 변화로, 이로 인해 향후 악성 종양이 발생할 가능성이 높아지는 현상을 의미한다(123). 위암의 경우, H. pylori 감염이 위 줄기세포(gastric stem cell) 내 DNA 메틸화 변화를 유발하는 중요한 역할을 한다(123). 주목할 점은, 이러한 후성유전학적 변화(epigenetic alteration)가 H. pylori 감염이 제거된 이후에도 지속될 수 있다는 점으로, 이는 H. pylori 감염 병력이 있는 개인에서 위암 위험을 평가하는 유용한 바이오마커로 활용될 가능성을 시사한다(123).
돌연변이의 축적, 특히 미토콘드리아 DNA의 돌연변이는 단일 변이 줄기세포가 점진적으로 위샘(gastric unit) 내 전체 줄기세포 군집을 대체하는 ‘단일클론 전환(monoclonal conversion)’을 촉진한다(124). DNA 메틸화 변화는 변이 세포에게 생존 우위를 제공하여 클론 확장을 유도하고, 필드 암화를 촉진한다. 이러한 변이된 샘 구조가 증식하면서 ‘샘 분열(gland fission)’이 발생하고, 하나의 변이된 샘이 여러 개의 새로운 변이 샘으로 분열하여 변이 세포 군집을 확장시킨다(124). 이러한 기전은 위 점막 전체에 돌연변이를 광범위하게 확산시키며 위암 발생 위험을 크게 증가시킨다.
위암에서 필드 암화의 대표적인 사례는 장상피화생(intestinal metaplasia)으로, 이는 클론 진행(clonal progression)과 cytochrome c oxidase 등의 유전자 변이를 특징으로 한다. 이는 클론 기원의 지표로 활용될 수 있다(124, 125). 장상피화생이 이형성(dysplasia)으로 진행하면서 DNA 메틸화가 더욱 중요한 역할을 하게 되며(124, 125), 이 과정에서 이형성 병변 내에서 이질성이 증가하고, 이형접합성 소실(loss of heterozygosity) 및 tumor protein p53 같은 종양 억제 유전자 변이가 발생하여 위암으로의 진행을 촉진한다(124, 125).
특히, 독성이 강한 H. pylori 균주(cagA 양성 및 vacA s1m1)가 Reprimo (RPRM), O-6-methylguanine-DNA methyltransferase, adenomatous polyposis coli, twist family BHLH transcription factor 1 (TWIST1) 등의 주요 종양 억제 유전자의 프로모터 부위에서 과도한 메틸화를 유도하는 것으로 보고되었다(126). 흥미롭게도, 위암 발생률이 높은 지역에서는 RPRM 및 TWIST1의 메틸화가 위 병변의 중증도와 높은 상관관계를 보이며, 이는 DNA 과메틸화가 전암 병변에서 위암으로의 전환을 촉진하는 중요한 기전임을 시사한다(126).
장상피화생은 RPRM 및 Zinc Finger Protein 793 유전자의 프로모터 부위에서 높은 수준의 DNA 과메틸화를 특징으로 하며, 이는 위암 진행과 밀접한 연관이 있다(127). 이러한 메틸화 변화는 초기 전암 단계에서 발생하며, 특히 불완전 장상피화생(incomplete intestinal metaplasia)에서 더욱 심화된다(127). H. pylori 감염은 초기 메틸화 변화를 유도하지만, 장상피화생 단계 이후에는 이러한 후성유전학적 변화를 더 이상 조절하지 못하며, 따라서 감염이 제거된 후에도 메틸화 변화가 지속될 가능성이 높다(127).
더 나아가, 장상피화생에서는 정상 조직에서는 메틸화되지 않은 CpG 섬(CpG islands)에서도 과메틸화가 발생한다. 이러한 현상은 F-box and WD repeat domain-containing protein 7 (FBXW7), MYC proto-oncogene 등의 유전자에서 두드러지며, 이는 텔로미어 단축 및 염색체 이상(예: 8q 증폭)과 함께 조기 유전체 불안정성(genomic instability)을 나타내는 지표로 활용될 수 있다(128). H. pylori 감염에 의해 유도된 이러한 후성유전학적 변화는 감염이 제거된 이후에도 지속되며, 위암 발생을 촉진하는 주요 인자로 작용할 수 있다. 특히, FBXW7의 돌연변이는 종양 억제 신호를 방해하여 세포 증식을 촉진하며, 위암 진행을 가속화하는 것으로 밝혀졌다(128).
AIG(자가면역성 위염)에서는 비정상적인 DNA 메틸화가 발생하지만, 이는 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 관련 위염에서보다 덜 심각하게 나타납니다. 종양 억제 유전자인 cyclin-dependent kinase inhibitor 2A, cadherin 1, 그리고 dickkopf-related protein 3은 AIG에서 과메틸화되지만, 이러한 유전자들은 H. pylori에 의해 유발된 위염에서 더욱 강하게 메틸화됩니다(129). 이러한 DNA 메틸화 프로파일의 중첩은 AIG와 H. pylori에 의한 위염이 일부 공통적인 발암 경로를 공유하고 있음을 시사하지만, 후자는 위선암(gastric adenocarcinoma) 발생 위험이 더 높습니다(129).
또한, H. pylori에 감염된 전암성 장형화생(intestinal metaplasia) crypts 에서도 이러한 종양 억제 유전자의 프로모터 내 CpG 섬의 과메틸화가 나타나며, 이는 장형화생에 특정한 후성유전학적 "흔적(foodprint)"을 형성합니다(130). 이러한 메틸화 패턴은 비장형화생(non-intestinal metaplasia) crypts에서 관찰되는 것과는 다르지만, 위암 샘플에서 발견되는 패턴과 상당히 중첩됩니다. 만성 염증, 특히 H. pylori와 같은 세균 감염에 대한 반응으로 발생하는 IL-17A 신호 전달은 DNA 메틸트랜스퍼라제(DNA methyltransferase) 활성을 증가시킵니다. 이러한 메틸화 활성의 증가는 본질적으로 전암성인 장형화생 세포에서 가속화된 DNA 메틸화를 유도하며(130), 지속적인 염증은 유전적 불안정을 축적시켜 장형화생이 위암으로 진행하는 데 기여합니다(130).
결과적으로, AIG와 관련된 화생(metaplasia)의 DNA 메틸화 프로파일은 AACAG(자가면역 위암 전구 병변)에서 관찰되는 것과 상당히 다르며, AIG가 AACAG보다 발암 잠재력이 덜한 것으로 나타납니다(844). 이러한 차이는 기저 염증 과정의 차이에 기인할 가능성이 있으며, 세균 감염 및 면역 세포 침윤의 차이도 영향을 미칠 수 있습니다. 특히, AIG에서 이전에 언급된 IL-33/IL-13 신호 전달 경로의 감소된 활성화는 대식세포의 극성과 면역반응에 영향을 미쳐 덜 공격적인 화생 변형 및 비정상적인 DNA 메틸화의 약한 유도를 초래할 수 있습니다. 반면, AACAG는 보다 증식성이 강하고 악성화 경향이 높은 상태를 보입니다. 그러나 이러한 관찰 결과는 추가 연구를 통해 검증될 필요가 있습니다.
이러한 점을 고려할 때, AIG의 면역 환경에 대한 추가 연구가 필수적입니다. 특히, 점막 고유층(lamina propria)의 면역 세포(예: 대식세포 및 T 세포 하위 집단)의 역할과 위 상피 세포와의 상호작용을 탐색하는 것은 AIG 진행에 대한 귀중한 통찰력을 제공할 수 있습니다. 단일세포 RNA 시퀀싱(single-cell RNA sequencing), 공동 배양 실험(co-culture experiments), 세포내 사이토카인 염색(intracellular cytokine staining)과 같은 기술을 활용하면 AIG에서의 면역 반응과 위암과의 잠재적 연관성을 보다 깊이 이해할 수 있을 것입니다. 이러한 접근법은 AIG에서의 염증 경로와 H. pylori에 의한 위염에서의 염증 경로를 구별하는 데에도 도움이 되며, 보다 정확한 위암 위험 평가를 가능하게 합니다.
🔹 저염산증(hypochlorhydria): Dysbiosys
발암 결과에 영향을 미치는 또 다른 중요한 요인은 저염산증(hypochlorhydria)의 원인입니다. 이는 위 미세환경을 조절하는 중요한 역할을 합니다. 위산 분비를 감소시키는 다양한 상태(예: H. pylori에 의한 위축성 위염 및 AIG)는 위 미생물군(gastric microbiome)에 각기 다른 영향을 미치며, 이는 서로 다른 발암 위험으로 이어질 수 있습니다. H. pylori에 의해 유발된 위축성 위염에서는 위 환경이 H. pylori에 의해 지배되며 미생물 다양성이 현저히 감소하는 특징을 보입니다(43). 이러한 감소된 다양성은 포도당-6-인산 탈수소효소(glucose-6-phosphate dehydrogenase) 및 D-젖산 탈수소효소(D-lactate dehydrogenase)와 같은 종양 촉진 대사 경로의 과다 발현과 관련이 있으며, 이는 위선암에서 더 나쁜 예후와 연관이 있습니다(43).
반면, AIG는 높은 박테리아 다양성과 Gemella 및 Streptococcaceae과 같은 특정 박테리아의 존재가 특징적이며, 이는 H. pylori 관련 위염과는 다른 면역 환경을 시사합니다(43). AIG와 H. pylori 유발 위축성 위염은 일부 공통적인 대사 경로(예: 푸마르산 환원효소)를 과발현하지만, AIG에서 특정한 미생물군 구성은 위선암보다는 신경내분비 종양(NETs)의 발생을 촉진할 가능성이 있습니다(43).
H. pylori의 발암 잠재력은 AIG와 H. pylori 관련 위염 사이에서 나타나는 다른 신생물 발생 결과를 설명하는 데 도움이 될 수 있습니다. H. pylori는 주로 세포독소 관련 유전자 A(Cytotoxin-associated gene A, CagA)라는 독성인자를 통해 위암 발생을 유도하며, 이는 IV형 분비 시스템(type IV secretion system)을 통해 위 상피 세포로 전달됩니다. 세포 내에서 인산화된 CagA는 포스포이노시티드 3-키나아제/AKT(phosphoinositide 3-kinase/Akt) 신호 전달 경로를 교란시킵니다(131). 이 경로가 활성화되면 E3 유비퀴틴 리가아제(E3 ubiquitin ligase, X-linked inhibitor of apoptosis protein)의 인산화가 촉진되며, 이는 Siva1이라는 세포 사멸 관련 단백질의 유비퀴틴화를 유도하여 분해를 촉진합니다(131). Siva1의 손실은 세포 사멸(apoptosis)과 DNA 손상 반응을 저해하여, 손상된 상피 세포가 프로그램된 세포 사멸을 회피하도록 만듭니다. 이는 종양 형성 과정에서 중요한 역할을 하며, 특히 종양 단백질 p53(tumor protein p53)과 독립적으로 작용함으로써 더 광범위한 종양 억제 기능의 붕괴를 초래합니다(131).
정상적으로, 세포 사멸은 손상된 상피 세포를 제거하고 지속적인 세포 손상을 완화하는 데 중요한 역할을 합니다. 그러나 H. pylori 감염은 특정 유전자 부위, 특히 전사 중인 영역 및 텔로미어 근처에서 DNA 손상을 유발하는 독특한 유전체 독성(genotoxicity)을 나타냅니다(132). 또한, H. pylori는 숙주의 DNA 복구 경로를 방해하여 DNA 손상의 심각성을 더욱 악화시킵니다(133). 이러한 지속적인 상피 세포 손상은 세포 재구성과 증식을 반복적으로 촉진하며, 이는 손상된 선(gland)을 복구하려는 내재된 세포 내 반응을 반영합니다. 이 과정이 반복될수록 화생 세포는 돌연변이를 축적하여 종양 형성 가능성이 높아집니다(134). H. pylori 감염은 이러한 순환적인 "타격(hit)" 모델의 일부로 작용하여 손상된 DNA를 가진 화생 세포의 생존을 촉진하며, 이는 위암 발생 위험을 증가시킵니다.
6. Conclusion and prospects
결론적으로, AIG(자가면역성 위염)와 위선암(gastric adenocarcinoma)의 연관성은 면역 매개성 상피 손상의 중요한 모델을 제공하며, 만성 염증, 위축성 변형, 그리고 신생물 진행(neoplastic progression) 사이의 복잡한 상호작용을 보여줍니다. 그러나 AIG 또는 PA(악성 빈혈)가 위선암 위험을 증가시킨다고 주장한 초기 연구들의 상당수는 H. pylori의 존재가 인식되기 이전, 즉 H. pylori 전 시대(pre-H. pylori era)에 수행되었거나, 연구 대상자들이 연구에 참여하기 전에 H. pylori 감염이 자연적으로, 혹은 우연히 또는 치료를 통해 제거되었을 가능성이 있는 코호트에서 이루어졌습니다.
따라서 H. pylori 감염 여부가 불확실하거나 이미 해결된 코호트를 대상으로 한 연구들은 AIG의 점막 위축(mucosal atrophy)과 관련된 면역 조절 기전이 실제로 위암 위험을 증가 시키는지를 정확하게 평가하는 데 적절하지 않았습니다. 이에 따라, 본 연구는 AIG가 신경내분비 종양(NETs)이나 이형성(dysplasia)과 같은 다양한 신생물 과정의 전구 질환(precursor)이 될 수는 있지만, 단독으로 위선암을 유발하기에는 충분하지 않다는 점을 강조합니다.
위험도가 높은 화생(high-risk metaplasia)이 점진적으로 증가하더라도, 이는 진행된 단계로 나아가지 않으며, 위암 발생의 초기 단계에 해당할 가능성이 있습니다. 그러나 H. pylori와 그에 따른 염증 반응이 동반되지 않으면, 이러한 변화는 더 느리게 진행되거나 암으로 발전할 가능성이 낮아 보입니다. 이를 뒷받침하는 증거로, AIG 환자들 사이에서 고등급 이형성(high-grade dysplasia) 또는 침습성 위선암(invasive adenocarcinoma)의 유병률이 상대적으로 낮게 나타납니다.
이는 AIG에서 관찰되는 독특한 면역 미세환경이 발암 과정을 조절할 가능성을 시사합니다. AIG의 면역 환경은 낮은 대식세포 침윤(macrophage infiltration), 독특한 사이토카인 프로파일, 그리고 CD3+ 상피내 림프구(intraepithelial lymphocytes)의 보호적 작용을 특징으로 합니다. 이러한 연구 결과들은 AIG가 화생(metaplasia)이 발생하기 쉬운 점막 환경을 조성할 수 있지만, 그 병변의 본질적인 발암 잠재력은 덜 공격적인 염증 환경과 특정한 세포 신호 전달 경로에 의해 제한될 수 있음을 시사합니다(그림 1 및 그림 2 참고).
Fig. 1 Helicobacter pylori-Induced Gastric Injury: Stepwise Progression from Normal Gastric Glands to Metaplasia, Dysplasia, and Cancer via Chronic Inflammation and IL-33/IL-13 Signaling.
이 그림은 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori, H. pylori) 감염과 만성 염증 에 따른 위샘(gastric gland) 손상 이 화생(metaplasia), 이형성(dysplasia), 그리고 위암(gastric cancer)으로 진행하는 과정 을 보여줍니다.
왼쪽 패널은 정상적인 위샘을 나타내며, 이는 위오목 상피세포(foveolar epithelial cells), 협부 줄기세포(isthmal stem cells), 점액 경부세포(mucus neck cells), 벽세포(parietal cells), 주세포(chief cells) 로 구성되어 있으며, 분문(pit), 협부(isthmus), 경부(neck), 기저부(base) 와 같은 구획으로 조직화되어 있습니다.
H. pylori 감염으로 인해 벽세포 손실 이 발생하면 상피 손상이 일어나고, 이에 따라 위오목 상피세포에서 ‘알라민(alarmin)’ 역할을 하는 인터루킨 33(IL-33) 이 방출됩니다.
- IL-33은 ST2 수용체(receptor ST2) 를 통해 조직 내 면역세포, 특히 제2형 선천성 림프세포(type II innate lymphoid cells, ILC2s) 를 활성화합니다.
- 활성화된 ILC2s는 인터루킨 13(IL-13) 을 분비하며, 이는 주세포(chief cells) 또는 점액 경부세포(mucus neck cells)의 spasmolytic polypeptide-expressing metaplasia (SPEM)으로의 전환(transdifferentiation) 을 촉진합니다.
- 대식세포(macrophages)는 추가적인 IL-33을 방출하여 IL-13 유도 화생(metaplastic transformation)을 지속시키는 양성 피드백 루프(positive feedback loop) 를 형성합니다.
심한 염증이 지속될 경우, 위축성 위염(gastric atrophy), 저산증(hypochlorhydria), 비-헬리코박터 위 세균(NHPGB, non-H. pylori gastric bacteria)의 과증식, 화학적 손상(예: 담배 연기에서 유래한 니트로사민, 담즙산 등) 과 같은 요인이 복합적으로 작용하면서 SPEM은 보다 증식이 활발한 화생 상태로 변화 합니다.
이 단계에서는 장형화된 SPEM(intestinalized SPEM) 이 나타날 수 있으며, 이는 불완전 위장화생(incomplete gastric intestinal metaplasia, GIM) 의 특징을 보입니다.
- 즉, 배상세포(goblet cells), 원주형 점액 분비세포(columnar mucin-secreting cells), SPEM 세포 가 공존하는 특징을 갖습니다.
염증이 해소되면, 불완전 GIM은 완전 GIM(complete GIM) 으로 변화할 수 있습니다.
- 이 단계에서는 위샘이 완전히 장세포(intestinal cells)로 대체되며, 성숙한 배상세포, 흡수세포(absorptive cells), 파네트 세포(Paneth cells)가 포함됩니다.
- 파네트 세포는 NHPGB의 성장을 억제하고 염증을 감소시키는 역할을 할 수 있습니다.
- 완전 GIM은 이전에 박멸되거나 자연적으로 제거된 H. pylori 감염의 후유증(sequelae)으로 인한 작은 병변을 복구하는 과정에서 발생한 작은 GIM 병소와 기하학적으로 유사한 특징 을 보입니다.
그러나, 만성 염증이 심하게 지속되는 경우(붉은 화살표로 표시됨), 장형화된 SPEM, 불완전 GIM, 증식형 SPEM(proliferative SPEM)은 점차 이형성(dysplasia) 으로 진행하며, 이는 이형세포(dysplastic cells) 및 증식세포(proliferative cells)의 출현을 특징으로 합니다. 결국 위암(gastric cancer)으로 발전할 가능성이 높아집니다.
이 그림은 IL-33/ILC2/IL-13 신호 전달 축(signaling axis)을 중심으로 염증, 상피 손상, 화생 변형(metaplastic transformation) 이 어떻게 상호작용하며, H. pylori 감염으로 인한 위손상이 위암으로 진행하는 단계적 과정(stepwise progression)을 촉진하는지를 보여줍니다.
Fig. 2 Autoimmune-Induced Gastric Gland Injury: Pathways to Metaplasia, Dysplasia, and Gastric Neuroendocrine Tumors via Parietal Cell Apoptosis and Immune Dysregulation.
이 그림은 자가면역 유발 손상(autoimmune-induced injury)과 염증 에 의해 위샘(gastric gland)의 손상이 화생(metaplasia), 이형성(dysplasia), 그리고 위 신경내분비 종양(gastric neuroendocrine tumors, gNENs)으로 진행하는 과정 을 보여줍니다.
1. 정상 위샘 구조 및 자가면역 위염(AIG) 발생 기전
왼쪽 패널은 정상적인 위샘(gastric gland) 을 나타내며, 이는 위오목(pit), 협부(isthmus), 경부(neck), 기저부(base) 로 구성되어 있으며, 표면세포(surface cells), 협부 줄기세포(isthmal stem cells), 점액 경부세포(mucus neck cells), 벽세포(parietal cells), 주세포(chief cells) 로 이루어져 있습니다.
자가면역 위염(autoimmune gastritis, AIG) 은 면역 매개(parietal cell-specific autoimmunity) 벽세포 파괴 로 인해 시작됩니다.
- 벽세포는 위산을 분비하는 H⁺/K⁺ ATPase(프로톤 펌프)의 주요 공급원 이며,
- H⁺/K⁺ ATPase의 α- 및 β-소단위에 대한 항체(anti-parietal cell antibodies, PCA) 가 이를 표적으로 삼습니다.
- 또한, 항내인성인자 항체(anti-intrinsic factor antibodies) 가 존재하는 경우, 비타민 B12 흡수 저하로 이어집니다.
벽세포의 세포사멸(apoptosis) 은 깊은 층 CD3⁺ 상피내 림프구(deep intraepithelial lymphocytes, IELs) 에 의해
- perforin/granzyme 경로 또는
- FAS/FASL(FAS 리간드) 경로 를 통해 매개됩니다.
자가반응성 CD4⁺ T 세포(autoreactive CD4⁺ T cells) 가 여기에 추가적으로 작용하며,
- 종양괴사인자-α(TNF-α), 인터페론-γ(IFN-γ), 인터루킨-1β(IL-1β), 인터루킨-15(IL-15) 등의 염증성 사이토카인을 분비하여
- 벽세포 소실(oxyntic atrophy)과 상피 손상(epithelial damage)을 촉진 하고,
- 유문 화생(pyloric metaplasia) 으로의 진행을 유도합니다.
2. 화생(SPEM) 및 면역 반응의 차이: AIG vs. H. pylori 감염
- 지속적인 염증과 면역 활성화는 주세포(chief cells) 또는 점액 경부세포(mucus neck cells)의 경련용해 폴리펩타이드 발현 화생(spasmolytic polypeptide-expressing metaplasia, SPEM) 을 유도합니다.
- 만약 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori, H. pylori) 감염이 동반되거나 과거 감염 병력이 있다면,
- 프로그램된 세포사멸 리간드 1(programmed death-ligand 1, PD-L1) 이 SPEM 세포에서 발현 되며,
- 이는 세포사멸 단백질 1(programmed cell death protein 1, PD-1) 과 결합하여 세포독성 T 림프구(cytotoxic T lymphocytes, CTLs)의 면역 기능을 억제 합니다.
- 결과적으로, 화생세포가 생존하고 지속될 가능성이 높아져 악성 변형(malignant transformation) 위험이 증가 합니다.
반면, 순수 AIG(pure AIG) 에서는
- 깊은 층 CD3⁺ 상피내 림프구(IELs)가 증가 하여 trophoblast antigen 2(Trop-2) 또는 아미노펩티다제 N(aminopeptidase N, ANPEP/CD13) 발현이 높은 증식성 또는 이형성 화생 세포를 선택적으로 제거 합니다.
- 즉, 자가면역 반응이 고위험 변형 세포를 제거하는 보호 기전으로 작용할 가능성이 있으며, 악성 진행 위험을 낮추는 역할 을 할 수 있습니다.
- 이는 H. pylori 감염 위염에서 PD-L1/PD-1 면역 회피(signaling-mediated immune evasion)로 인해 증식성 화생 세포가 지속되어 악성 진행 위험이 높아지는 기전과 대조적 입니다.
3. 장상피화생(Complete Intestinal Metaplasia) 및 신경내분비 종양 발생
- 염증이 완화되면 완전 장상피화생(complete intestinal metaplasia, CIM) 이 형성될 수 있습니다.
- CIM은 성숙한 배상세포(goblet cells), 흡수세포(absorptive cells), 파네트 세포(Paneth cells) 를 포함합니다.
- 파네트 세포는 염증 억제 및 비-헬리코박터 위 세균(NHPGB) 조절을 통해 상피 안정화(epithelial stabilization)에 기여 합니다.
- CIM은 위 점막의 작은 병변이 치유되는 과정에서 형성될 수 있으며, 이는 상대적으로 염증이 적은 환경에서 더욱 흔히 관찰 됩니다.
그러나, 지속적인 고가스트린혈증(hypergastrinemia, 붉은 화살표) 이 존재하면,
- 위신경내분비 세포의 과형성-이형성-신생물(hyperplasia-dysplasia-neoplasia) 연속 과정 을 통해
- 위 신경내분비 종양(gastric neuroendocrine tumors, gNENs, carcinoids) 발생 위험이 증가 합니다.
- gNENs는 장크롬친화세포(enterochromaffin-like, ECL cells)의 증식 및 신생물성 전환(neoplastic transformation)으로 특징지어짐.
4. AIG vs. H. pylori 위염의 면역반응 비교
이 그림은 벽세포 세포사멸이 위샘 위축, 유문 화생 및 질병 진행을 유도하는 핵심 역할 을 한다는 점을 강조하며,
AIG와 H. pylori 감염 위염에서 면역반응의 차이점 을 보여줍니다.
- AIG에서는 깊은 층 CD3⁺ IELs가 이형성 병변을 제거하는 보호적 역할 을 합니다.
- 반면, H. pylori 감염에서는 PD-L1/PD-1 면역 회피 기전이 작용하여 증식성 화생이 지속되고 악성 진행 위험이 증가 합니다.
- 또한, AIG에서는 대식세포(macrophage) 침윤이 감소하며, T-helper 2 (Th2) IL-33/IL-13 신호 전달 축(signaling axis)이 연관될 가능성이 있습니다.
이 그림은 자가면역 위염(AIG)과 H. pylori 감염 위염에서 발생하는 위 손상, 화생 변화, 종양 발생 기전을 비교하고, 각 단계에서의 주요 세포 구성 요소, 면역 매개 인자, 사이토카인 및 분자적 상호작용을 종합적으로 요약 하고 있습니다.
AIG(자가면역성 위염)에서 화생(metaplasia)의 진행 경로는 조직학적 및 분자생물학적 연구를 통해 H. pylori 연관 위축성 위염에서 관찰되는 전형적인 Correa 연속(cascade)과는 다른 독특한 경로를 보이는 것으로 밝혀졌습니다. AIG에서 발생하는 가성 유문선화생(SPEM, pseudopyloric metaplasia) 및 장화생(intestinal metaplasia) 은 회복(reparative) 가능성이 있는 표현형을 나타내며, 이는 일반적인 H. pylori 연관 위염에서 보이는 변화와는 차별화됩니다.
특히, AIG 관련 장화생에서는 장 마커(intestinal marker)인 뮤신 2(mucin 2)가 발현되지만, 위 마커(gastric marker) 인 뮤신 5AC(mucin 5AC)는 발현되지 않아 완전한 장화생(complete intestinal metaplasia) 으로의 진행을 시사하며, 이는 신생물 형성(neoplastic transformation)의 위험도가 낮은 것으로 평가됩니다(136). 이러한 완전한 표현형은 만성 손상에 대한 보호 반응으로 기능하는 바렛 식도(Barrett’s esophagus) 와 유사하며, 화생의 진화 과정에서 안정적인 최종 단계(successful endpoint) 를 나타낼 수 있습니다(137).
또한, AIG 관련 암에서는 위형(gastric-type)뮤신 인 뮤신 5AC 및 뮤신 6이 발현되지만, H. pylori 연관 위암에서는 장화생과 연관된 뮤신 2가 주로 발현된다는 점에서 차이를 보입니다(138).
<AIG와 신경내분비 종양(gNENs) 발생 위험>
AIG는 신경내분비 종양(neuroendocrine tumor, gNENs) 의 발생과 밀접한 연관이 있으며, 이는 고가스트린혈증(hypergastrinemia) 과 임신 관련 혈장 단백질 A2(pregnancy-associated plasma protein A2, PAPP-A2) 및 가스트린(gastrin) 유전자의 과발현에 의해 촉진되는 것으로 보입니다(136).
Massironi et al. 연구에서는 AIG 환자에서 gNEN 발생률이 연간 5.7%에 달한다고 보고하였으며(30), 고가스트린혈증은 ECL 세포 증식(ECL cell hyperplasia)의 주요 원인으로 작용하는 것으로 확인되었습니다. 그러나 가스트린 수치는 gNENs 검출에 대한 민감도는 90.9%로 높은 반면, 특이도는 1.4% 에 불과하여 단독으로는 신뢰할 수 있는 조기 진단 마커로 활용되기 어렵습니다(30).
또한, 크로모그라닌 A(chromogranin A)와 가스트린 수치를 조합하여도 gNENs 진단 정확도가 충분하지 않다는 점이 지적되었으며, 이를 통해 현재 비침습적 바이오마커(non-invasive biomarkers) 가 gNENs 조기 탐지를 위해서는 불충분하다는 결론이 도출되었습니다(30).
<진단 및 내시경 감시(surveillance) 전략>
AIG는 초기 단계에서 뚜렷한 증상이 없는 경우가 많아 진단 지연(diagnostic delay)이 흔하며, 이는 생명을 위협하는 비가역적 합병증(irreversible complications) 으로 이어질 수 있습니다. 위 점막 위축 및 장화생 평가를 위해 OLGA(Operating Link for Gastric Atrophy) 및 OLGIM(Operating Link for Gastric Intestinal Metaplasia) 시스템이 사용되지만, AIG 환자에서 gNENs 발생 여부를 효과적으로 예측하는 데는 한계가 있습니다.
- AIG는 주로 위 전정부(antrum)를 침범하지 않기 때문에 OLGA 점수가 일반적으로 II기 이하로 유지됩니다.
- 반면, H. pylori 감염 후유증이 동반된 AIG 환자에서는 OLGA III~IV기에 해당하는 경우가 많으며, 이들에서 위 신생물 발생 위험은 6.3~25% 로 보고됩니다(139,140).
<향후 연구 및 맞춤형 관리 전략>
현재의 바이오마커 한계를 고려할 때, 향후 연구는 gNEN 탐지를 위한 보다 특이적이고 민감한(marker with enhanced specificity and sensitivity) 바이오마커 발굴에 집중할 필요가 있습니다. 가스트린 수치뿐만 아니라 ECL 세포 증식의 심각도(severity of ECL cell hyperplasia) 및 기타 임상적 특징을 종합적으로 고려하는 개별화된 접근법(individualized approach) 이 필요합니다. 이를 통해 내시경 추적검사의 최적 시점과 빈도를 조정할 수 있을 것입니다. 이와 함께, 바이오마커, 내시경 소견, 조직학적 분석(histological analysis) 등을 통합한 다각적 진단 전략(multi-faceted diagnostic strategy) 을 활용하면 조기 진단과 치료 성과 개선에 기여할 수 있을 것입니다.
<AIG 환자에서 최적의 내시경 감시 주기>
AIG 환자에서 내시경 추적검사(interval surveillance)의 최적 간격 은 여전히 논쟁의 대상입니다.
- 소규모 전향적 연구에서는 4년 간격 이 조기 신생물 병변을 감지하는 데 충분할 수 있다고 제안하였습니다.
- 유럽소화기내시경학회(ESGE)의 MAPS II 가이드라인 에 따르면, AIG 환자는 3~5년마다 내시경 감시를 받도록 권고 되며, 검사 시 전정부와 체부(corpus) 모두에서 조직 검사를 시행 해야 합니다(141).
- 고화질 내시경(high-definition endoscopy)과 색소 내시경(dye-based endoscopy) 또는 가상 색소 내시경(virtual chromoendoscopy) 기술(예: NBI, narrow-band imaging)을 활용하면 보다 정밀한 병변 평가가 가능합니다. 또한, 관찰된 병변은 Paris 분류(Paris classification) 를 기준으로 분류하는 것이 권장됩니다(142,143).
RE.GA.IN 합의안 및 AIG 내시경 감시 목표
- AIG는 위암 발생 위험이 상대적으로 낮기 때문에, RE.GA.IN 합의안에서는 3~5년 간격 으로 내시경 및 조직 검사를 시행할 것을 권고하고 있습니다(61).
- 이러한 내시경 감시는 위암의 2차 예방(secondary prevention of gastric cancer)보다는, 신경내분비 종양(NETs)의 조기 발견을 주된 목표로 삼고 있습니다.
ESGE의 최신 가이드라인에 따르면, 10mm를 초과하는 1형 신경내분비 종양(NET)에 대해서는 내시경 절제가 권장되며, 내시경 초음파(EUS)는 더 큰 종양에서 종양 침윤 및 림프절 전이를 평가하는 데 도움을 줄 수 있습니다. 절제 후에는 6~12개월마다 내시경 추적 검사를 수행하는 것이 권장됩니다.
NET의 약물 치료에는 가스트린 수용체 길항제인 네타제피드(netazepide)가 포함되며, 이는 혈청 크로모그라닌 A(chromogranin A) 수치를 감소시키고 종양 크기를 줄이는 것으로 나타났습니다. 또한, 소마토스타틴 유사체(somatostatin analogues) 역시 혈청 가스트린과 크로모그라닌 A 수치를 낮추며, 약 12개월의 치료 후 gastric carcinoids의 소실을 유도할 수 있습니다. 그러나 두 치료법 모두 중단 시 종양이 재 성장할 가능성이 있어 지속적인 투여가 필요합니다.
자가면역 위염(AIG)은 주로 NET 형성과 관련이 있지만, 드물게 위선암(gastric adenocarcinoma)과도 연관될 수 있습니다. 특히 신경내분비 분화를 동반한 선암(예: 신경내분비-비신경내분비 혼합 종양[mixed neuroendocrine-non-neuroendocrine neoplasm] 및 암피크린 성분이 포함된 선암[adenocarcinoma with an amphicrine component])이나 기저샘 선암(fundic gland adenocarcinoma)과 같은 특이적 아형(subtype)에 대한 추가 연구가 필요합니다. 이러한 사실은 특히 고위험군 환자에서 이러한 드문 악성 변화의 감시 필요성을 강조합니다.
최근 연구에 따르면, 만성 염증, 위축성 산분비세포 손실(oxyntic atrophy), 면역 반응 변화의 상호작용으로 인해 자가면역 위염 환자에서 전암성 병변(pre-neoplastic lesions), 즉 위용종 및 선종(adenoma)의 발생률이 증가하는 것으로 밝혀졌습니다. 한 연구에서는 176명의 ACAG(자가면역 위축성 위염) 환자 중 50.5%가 위용종을 가지고 있었으며, 이 중 90.7%는 염증성 과형성 용종, 4.6%는 선종성 용종, 3%는 기저샘 용종이었습니다. 유사한 연구에서 612명의 AIG 환자 중 36.3%에서 위용종이 발생했으며, 이 중 70.5%는 염증성 용종, 13.6%는 선종성 용종, 8.4%는 기저샘 용종이었습니다. 비록 위선암의 전반적인 발생률은 낮지만, 선종성 용종의 발견은 이들이 악성으로 발전할 가능성을 시사합니다. 흥미롭게도 두 연구 모두 높은 가스트린 및 크로모그라닌 A 수치가 위용종의 존재와 관련이 있음을 강조했습니다. 이는 고가스트린혈증(hypergastrinemia)이 위점막에 미치는 증식 효과를 시사하며, 이러한 바이오마커가 고위험군 식별에 유용할 수 있음을 보여줍니다. 또한 연령과 흡연과 같은 추가적인 위험 요인은 개별화된 감시 전략의 필요성을 더욱 강조합니다.
AIG 환자에서 gNEN(위 신경내분비 종양)과 비내분비성 용종이 공존하는 빈도를 고려할 때, 정기적인 내시경 감시는 환자 관리의 핵심이 되어야 합니다. 감시의 목적은 gNEN을 조기에 발견하는 것뿐만 아니라, 악성 진행 위험이 있는 선종성 용종과 같은 전암성 병변을 관리하는 것입니다. 크거나 의심스러운 병변에 대해서는 내시경 점막 절제술(EMR) 또는 내시경 점막하 박리술(ESD)이 필요할 수 있습니다. 또한, 가스트린과 크로모그라닌 A 수치를 임상 실무에 통합하는 것은 환자의 위험도를 분류하고 최적의 감시 주기를 결정하는 데 도움이 될 수 있습니다.
AIG 관련 신생물 형성의 병인에는 고가스트린혈증이 ECL(Enterochromaffin-like) 세포에 미치는 증식 효과, 종양 억제 유전자의 비정상적 DNA 메틸화, 그리고 악성 빈혈(PA)과 같은 유전적 소인이 포함됩니다. 위암과 유사한 단백질 발현 패턴을 보이는 AIG에서는 비정상적 DNA 메틸화, 발암성이 높은 S. anginosus의 집락 형성, 그리고 ANPEP/CD13 바이오마커로 확인되는 고위험성 암 관련 장형화생(intestinal metaplasia)이 발견됩니다. 그러나 이러한 특징에도 불구하고, AIG는 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 감염에 의한 위염보다 상대적으로 낮은 발암 위험을 보입니다. 이는 위점막 세포의 운명이 초기 단계에서 유전적 변화보다는 국소 면역 환경(local immune environment)에 의해 더 크게 영향을 받는다는 점을 시사합니다. 따라서 면역 미세환경이 세포의 생존 여부를 결정하고 악성화 경로를 조절하는 핵심적인 역할을 한다는 점이 강조됩니다(Figure 3 and Figure 4).
Fig. 3 Schematic representation of the immune microenvironment in Helicobacter pylori (H. pylori)-induced gastritis.
건강한 위샘(좌측)에서는 표면 세포, 벽세포(parietal cells), 주세포(chief cells), 그리고 협부(isthmal) 줄기/전구 세포가 함께 작용하여 위의 항상성을 유지합니다. 그러나 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 감염이 발생하면(우측), 산을 분비하는 벽세포의 소실이 위 상피에 상당한 변화를 초래하며 염증 반응을 유발합니다. 이로 인해 위축성 위염이 발생하고, 이는 암 발생이 용이한 환경을 조성하여 추가적인 분자 및 표현형 변화를 촉진하고 궁극적으로 암 성장으로 이어질 수 있습니다.
H. pylori는 위 체부(corpus)에 정착하여 주세포를 유문형 원주상피(pyloric-like columnar epithelium)로 전환(전분화, metaplasia)시키는데, 이는 현재 경련억제 펩타이드 발현 화생(spasmolytic peptide-expressing metaplasia, SPEM)이라고 불립니다. 이 과정에서 완전히 분화된 주세포가 소실됩니다. 감염이 발생하면 벽세포 손실로 인해 위 상피가 손상되고, 이에 따라 표면 세포에서 인터루킨-33(IL-33)이 분비됩니다. IL-33은 2형 선천 면역 림프구(ILC2)를 활성화하여 인터루킨-13(IL-13) 생성을 촉진합니다. 이러한 사이토카인 연쇄반응은 대식세포를 M2 표현형으로 편향시켜 위 조직 내 대식세포 침윤을 증가시킵니다.
대식세포 외에도 호산구(eosinophils), 비만세포(mast cells), 골수유래 억제세포(myeloid-derived suppressor cells, MDSCs)와 같은 면역세포들이 손상 부위로 유입됩니다. 또한, 위 조직 내 α-평활근 액틴(αSMA)을 발현하는 근섬유아세포(myofibroblasts) 역시 대식세포 편향을 조절하여 염증 반응을 증폭시킬 수 있습니다. 섬유아세포(fibroblasts) 역시 면역 반응에 따라 활성화됩니다.
특히 혈소판 유래 성장인자 수용체 알파(platelet-derived growth factor receptor alpha, PDGFRα)+섬유아세포와 파이불린-2(fibroblasts and fibulin-2, FBLN2)+ 염증성 섬유아세포는 조직 재구성 및 섬유화에 중요한 역할을 하며, 염증성 환경을 조성합니다. 이러한 섬유아세포는 텔로사이트-유사 섬유아세포(telocyte-like fibroblasts), 중간엽 줄기세포(mesenchymal stem cells, MSCs), 또는 조직 상주 근섬유아세포(tissue-resident myofibroblasts)로부터 유래할 수 있습니다.
FBLN2 expressing inflammatory fibroblasts는 단핵 면역세포 침윤과 관련이 있으며, PDGFRα+ 섬유아세포로 전환될 수 있습니다. PDGFRα+ 섬유아세포는 이후 확장되면서 손상된 위샘과 밀접하게 접촉하여 이형성(dysplasia)으로의 진행을 촉진합니다. 또한, 인간에서 Schlafen family member 12-like (SLFN12L), 마우스에서 SLFN4를 발현하는 MDSC의 유입은 화생 형성에 필수적일 수 있습니다.
만성 염증이 지속되면, SPEM은 점액을 분비하는 장형(goblet-like) 세포가 증식하는 장형화된 표현형(intestinalized phenotype)으로 진행됩니다. 이러한 2형 보조 T세포(type 2 helper T cell) 면역 반응은 질병의 비가역적 단계의 시작을 의미하며, 결국 이형성과 위암 발생으로 이어질 수 있습니다.
이 과정은 H. pylori 유발 위염에서 면역 활성화, 세포 손상, 조직 재구성, 그리고 화생성 변형 간의 복잡한 상호작용을 강조합니다. IL-33 및 IL-13 경로 활성화, 대식세포 편향화, 면역세포 침윤, 섬유아세포 활성화, 그리고 화생성 변화와 같은 주요 과정들이 만성 염증을 유발하여 위염에서 암으로의 병리적 진행을 촉진하는 핵심 기전으로 작용합니다.
Fig. 4 Schematic representation of the immune microenvironment in autoimmune atrophic gastritis (AIG).
건강한 위샘(좌측)에서는 점액경부세포(mucous neck cells), 주세포(chief cells), 그리고 벽세포(parietal cells)를 포함한 다양한 세포 유형으로 구성된 분비샘(oxyntic glands)이 존재합니다. 벽세포에는 수소-칼륨 ATPase(H⁺/K⁺ ATPase) 효소가 존재하며, 이 효소의 베타 소단위(beta subunit)는 주요 조직적합성 복합체 II형(MHC II)을 통해 자가반응성 T세포의 T세포 수용체(TCR)와 결합하는 주요 자가항원(autoantigen)으로 작용합니다.
자가면역에 의해 유발된 손상(우측)에서는 자가반응성 CD4⁺ T 헬퍼 1형(Th1) 세포가 종양괴사인자-알파(TNF-α), 인터페론-감마(IFN-γ), 인터루킨-15(IL-15)와 같은 염증성 사이토카인을 생성합니다. 이러한 사이토카인들은 상피세포의 세포자멸사(apoptosis)와 위축(atrophy)을 촉진하는 연쇄 반응을 유도합니다.
또한, 자가반응성 T세포는 B세포를 자극하여 형질세포(plasma cells)로 분화하도록 유도하며, 이 형질세포들은 항벽세포항체(anti-parietal cell antibodies, APCAs)와 항내인성인자항체(anti-intrinsic factor antibodies, IFAs)를 생성합니다. 이러한 염증 반응은 상피세포에서 분비되는 흉선기질림프구포이에틴(thymic stromal lymphopoietin, TSLP)에 의해 조절될 수 있습니다. TSLP는 T세포 표면의 TSLP 수용체(TSLPR)와 결합하여 면역반응을 조절합니다.
그러나 이러한 조절 기전에도 불구하고, 자가반응성 CD8⁺ T세포의 활성화는 면역 반응을 더욱 증폭시켜 추가적인 조직 손상을 초래합니다. 이는 추가적인 염증성 사이토카인의 생성을 통해 이루어지며, Fas–Fas 리간드(FasL) 기전을 통해 벽세포의 세포자멸사를 촉진합니다. 이 과정에서 조직 재구성이 일어나며, 다량의 호산구(eosinophil) 침윤이 동반될 수 있습니다.
CD8⁺ T세포의 침윤은 이형성(dysplasia) 전환의 표지자인 영양막세포 표면항원-2(Trophoblast cell surface antigen-2, Trop-2) 발현과 음의 상관관계를 보입니다. 이는 자가면역 반응이 Trop-2 양성 이형성 세포 및 고위험 화생성 병변(high-risk metaplasia)을 제거하는 데 기여하여 AIG에서 선암(adenocarcinoma) 발생 위험을 제한할 수 있음을 시사합니다. 따라서, 이러한 면역 반응은 AIG의 병리적 진행에 기여하면서도, 동시에 위선암 발생을 억제하는 역할을 할 가능성이 있습니다.
현재 시퀀싱과 같은 연구 기법은 주로 위 상피세포의 프로파일링에 초점을 맞추고 있습니다. AIG에서 만성 염증은 장기간 지속되는 상피-면역 상호작용으로 인해 돌연변이 부담 증가와 신생물 발생 가능성을 높일 수 있습니다. 그럼에도 불구하고, AIG 환자의 위 바닥판(lamina propria)에 침윤한 면역세포의 기능적 특성에 대한 연구는 여전히 부족한 실정입니다. 따라서 AIG 관련 병변의 발달에 관여하는 염증 경로(예: 사이토카인) 및 조직 재구성 또는 손상 경로를 보다 체계적으로 분석하는 것이 시급히 필요합니다.
또한, 저염산(hypochlorhydria) 상태가 특징적인 위 질환, 특히 위체부 제한적 AIG는 점진적으로 위 점막 장벽을 약화시키는 것으로 나타났습니다. 이러한 면역 매개 병리과정은 세균의 과증식을 촉진하여 위 미생물군(microbiota) 조성을 변화시킬 가능성이 있습니다. 여러 연구에 따르면 AIG는 위내 구강 유래 세균의 집락화로 인해 세균 다양성이 증가하는 경향을 보입니다. 특히, 위축성 AIG 환자에서 Streptococcaceae의 우세한 증식이 확인되었으며, 이는 발암 과정에서 중요한 역할을 할 가능성이 있습니다. 그중에서도 Streptococcus anginosus는 H. pylori가 없는 상태에서도 위암을 유발할 수 있는 강력한 후보로 주목받고 있습니다. 무균(germ-free) 마우스 모델을 이용한 연구에서도 S. anginosus 감염이 위축, 화생성 변화 및 저등급 이형성 등 전암성 병변을 유발하는 것으로 나타났습니다. 이러한 결과는 S. anginosus가 H. pylori 유발 위암에서 관찰되는 발암 경로를 독립적으로 모방할 수 있음을 시사합니다. 그러나 AIG에서 S. anginosus가 존재함에도 위선암(adenocarcinoma)이 아닌 신경내분비 종양(NETs)이 주로 발생하는 현상은 아직 명확히 설명되지 않은 흥미로운 문제로 남아 있습니다. 이러한 차이는 위의 면역 환경에 의해 영향을 받을 가능성이 있습니다. 위 장형 화생(intestinal metaplasia, IM)의 발생은 염증과 밀접하게 연관되어 있으며, Caudal type homeobox 2 (CDX2)의 비정상적 발현이 Caudal type homeobox 1 (CDX1)의 발현을 유도하여 완전형(intestinal-type) 화생이 형성됩니다. 흥미롭게도, AIG의 초기 단계와 같은 경미한 염증 상태에서는 이러한 화생 상태가 비교적 안정적으로 유지됩니다. CDX2는 완전형 장형 화생에서 위암 위험을 줄이는 역할을 할 가능성이 있으며, Correa 연속 과정에서 CDX2 발현이 점진적으로 감소하는 반면 CDX1 발현은 지속적으로 유지된다는 연구 결과도 이를 뒷받침합니다. 또한, AIG에서 가장 흔한 장형 화생 유형은 완전형 화생이며, Paneth 세포가 위 내 비-H. pylori 세균을 억제하는 역할을 할 수 있습니다. 이러한 억제 작용은 염증을 감소시키고, S. anginosus에 의한 발암 과정을 차단하여 악성화 위험을 낮추는 기전이 될 수 있습니다.
현재까지 AIG 환자의 위 미생물군에 대한 연구는 주로 아시아 인구에서 수행되었으며, 서구 환자군을 대상으로 한 연구는 제한적입니다. 또한, 샘플링 방법, 미생물군 분석 기술, 대조군(예: 만성 위염 vs. 건강한 위) 등 연구 조건이 다양하여 연구 결과 해석이 어려운 상황입니다. 이를 해결하기 위해 연구 기법과 샘플 수집 방법을 표준화하는 것이 필수적이며, RNA 기반의 혁신적인 시퀀싱 기술과 다기관, 장기 추적 연구가 필요합니다. 특히, 백인 환자를 대상으로 한 연구가 진행되어야 AIG와 위암 발생 위험 간의 인종적, 지리적 차이를 명확히 이해할 수 있습니다. 이러한 연구 분야는 여전히 미개척된 부분이 많지만, 최근 **중국 다기관 연구(ClinicalTrials.gov ID: NCT05820607)**가 진행 중이며, AIG의 임상적 특징, 위험 요인, 다중 오믹스 분석(multi-omics analysis)을 통해 위 미생물군, 숙주 및 미생물 대사, 유전자 전사, 바이오마커 등의 변화를 조사하는 것을 목표로 하고 있습니다. 이러한 연구는 AIG에 대한 보다 정밀한 치료 전략을 개발하는 데 중요한 통찰을 제공할 것으로 기대됩니다.
AIG 연구에서 동물 모델의 한계도 문제로 지적됩니다. 현재 AIG 연구에 널리 사용되는 TxA23 마우스 모델은 AIG의 병태생리를 완전히 반영하지 못하는 한계를 가지고 있으며, 이를 보완할 수 있는 보다 대표적인 시스템이 필요합니다. 위 오가노이드 모델 및 단일세포 전사체(single-cell transcriptomics) 연구는 인간 조직 샘플을 이용하여 세포 계층(hierarchy)을 분석하고, 초기 신생물 전환(neoplastic transformation) 단계를 규명하는 데 유망한 접근법으로 여겨집니다. 그러나 AIG 관련 위선암의 분자적 분석은 아직 부족하며, 유전자 돌연변이, 후성유전학적 변화, 미세환경적 요인 등 중요한 분야가 충분히 연구되지 않은 상태입니다.
또한, AIG는 여성에서 더 흔하게 발생하지만, 위선암의 발병률은 남성에서 더 높은 역설적인 현상이 존재합니다. 이 차이는 호르몬 또는 유전적 요인과 관련이 있을 가능성이 있으며, 추가 연구가 필요합니다.
진단 측면에서 보면, AIG의 진단 기준이 아직 명확하지 않아 개선이 시급한 상황입니다. 최근 연구에서는 실시간 위액 pH 측정이 효과적인 AIG 진단 도구가 될 수 있음을 시사하고 있습니다. 위액 pH가 4.5 미만일 경우 AIG를 배제하는 데 94%의 특이도(specificity)와 95%의 음성예측도(negative predictive value, NPV)를 보였으며, 이를 통해 불필요한 생검을 줄이는 데 기여할 수 있습니다. 하지만, 경미한 위축성 변화가 있는 경우에는 위음성(false-negative)이 발생할 수 있다는 한계가 있습니다. 따라서 pH 분석을 혈청 바이오마커 및 임상 병력과 함께 고려하는 것이 진단 정확도를 높이는 데 도움이 될 수 있습니다.
또한, 위체부 제한적 위축성 위염(corpus-restricted atrophic gastritis)에서 H. pylori 감염을 배제하거나 평가하기 위한 명확한 기준이 필요합니다. 이를 위해 조직병리학, H. pylori 제균 치료 병력, 혈청학적 검사 및 기타 관련 검사를 종합적으로 활용하는 것이 바람직합니다. 이러한 포괄적인 진단 기준이 확립된다면 AIG의 오진 또는 오분류를 방지하고, 연구의 신뢰도를 높이는 데 기여할 수 있을 것입니다.
위암 역학의 이질성을 고려할 때, 연구에 다양한 환자군을 포함하는 것이 필수적이며, 특히 아시아 및 아프리카 인구와 같은 과소 대표된(cohorts underrepresented) 환자군을 연구하는 것이 중요합니다. 이를 통해 연구 결과를 보다 일반화하고, AIG 관련 암 발생 위험에서 인종적 및 지리적 차이를 규명할 수 있을 것입니다.
결론적으로, 현재 우리가 알고 있는 AIG와 위암 발생 간의 연관성은 유용한 통찰을 제공하지만, 확정적인 결론으로 받아들여서는 안 됩니다. 오히려 이는 향후 연구를 위한 기초가 되는 중요한 발견으로, 앞으로 더 많은 연구가 필요한 복잡하고 흥미로운 분야로 남아 있습니다.
QJM (An International Journal of Medicine) 2025 Jan 24:hcaf028. doi: 10.1093/qjmed/hcaf028.
🔹 위암과 필드 암화(Field Cancerization) - 후성유전학적 변화(epigenetic alteration) : DNA hypermethylation
필드 암화(Field cancerization)는 1차 종양(primary tumor) 주변의 정상 조직에서 발생하는 분자적 변화로, 이로 인해 향후 악성 종양이 발생할 가능성이 높아지는 현상을 의미한다(123). 위암의 경우, H. pylori 감염이 위 줄기세포(gastric stem cell) 내 DNA 메틸화 변화를 유발하는 중요한 역할을 한다(123). 주목할 점은, 이러한 후성유전학적 변화(epigenetic alteration)가 H. pylori 감염이 제거된 이후에도 지속될 수 있다는 점으로, 이는 H. pylori 감염 병력이 있는 개인에서 위암 위험을 평가하는 유용한 바이오마커로 활용될 가능성을 시사한다(123).
돌연변이의 축적, 특히 미토콘드리아 DNA의 돌연변이는 단일 변이 줄기세포가 점진적으로 위샘(gastric unit) 내 전체 줄기세포 군집을 대체하는 ‘단일클론 전환(monoclonal conversion)’을 촉진한다(124). DNA 메틸화 변화는 변이 세포에게 생존 우위를 제공하여 클론 확장을 유도하고, 필드 암화를 촉진한다. 이러한 변이된 샘 구조가 증식하면서 ‘샘 분열(gland fission)’이 발생하고, 하나의 변이된 샘이 여러 개의 새로운 변이 샘으로 분열하여 변이 세포 군집을 확장시킨다(124). 이러한 기전은 위 점막 전체에 돌연변이를 광범위하게 확산시키며 위암 발생 위험을 크게 증가시킨다.
위암에서 필드 암화의 대표적인 사례는 장상피화생(intestinal metaplasia)으로, 이는 클론 진행(clonal progression)과 cytochrome c oxidase 등의 유전자 변이를 특징으로 한다. 이는 클론 기원의 지표로 활용될 수 있다(124, 125). 장상피화생이 이형성(dysplasia)으로 진행하면서 DNA 메틸화가 더욱 중요한 역할을 하게 되며(124, 125), 이 과정에서 이형성 병변 내에서 이질성이 증가하고, 이형접합성 소실(loss of heterozygosity) 및 tumor protein p53 같은 종양 억제 유전자 변이가 발생하여 위암으로의 진행을 촉진한다(124, 125).
특히, 독성이 강한 H. pylori 균주(cagA 양성 및 vacA s1m1)가 Reprimo (RPRM), O-6-methylguanine-DNA methyltransferase, adenomatous polyposis coli, twist family BHLH transcription factor 1 (TWIST1) 등의 주요 종양 억제 유전자의 프로모터 부위에서 과도한 메틸화를 유도하는 것으로 보고되었다(126). 흥미롭게도, 위암 발생률이 높은 지역에서는 RPRM 및 TWIST1의 메틸화가 위 병변의 중증도와 높은 상관관계를 보이며, 이는 DNA 과메틸화가 전암 병변에서 위암으로의 전환을 촉진하는 중요한 기전임을 시사한다(126).
장상피화생은 RPRM 및 Zinc Finger Protein 793 유전자의 프로모터 부위에서 높은 수준의 DNA 과메틸화를 특징으로 하며, 이는 위암 진행과 밀접한 연관이 있다(127). 이러한 메틸화 변화는 초기 전암 단계에서 발생하며, 특히 불완전 장상피화생(incomplete intestinal metaplasia)에서 더욱 심화된다(127). H. pylori 감염은 초기 메틸화 변화를 유도하지만, 장상피화생 단계 이후에는 이러한 후성유전학적 변화를 더 이상 조절하지 못하며, 따라서 감염이 제거된 후에도 메틸화 변화가 지속될 가능성이 높다(127).
더 나아가, 장상피화생에서는 정상 조직에서는 메틸화되지 않은 CpG 섬(CpG islands)에서도 과메틸화가 발생한다. 이러한 현상은 F-box and WD repeat domain-containing protein 7 (FBXW7), MYC proto-oncogene 등의 유전자에서 두드러지며, 이는 텔로미어 단축 및 염색체 이상(예: 8q 증폭)과 함께 조기 유전체 불안정성(genomic instability)을 나타내는 지표로 활용될 수 있다(128). H. pylori 감염에 의해 유도된 이러한 후성유전학적 변화는 감염이 제거된 이후에도 지속되며, 위암 발생을 촉진하는 주요 인자로 작용할 수 있다. 특히, FBXW7의 돌연변이는 종양 억제 신호를 방해하여 세포 증식을 촉진하며, 위암 진행을 가속화하는 것으로 밝혀졌다(128).
AIG(자가면역성 위염)에서는 비정상적인 DNA 메틸화가 발생하지만, 이는 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 관련 위염에서보다 덜 심각하게 나타납니다. 종양 억제 유전자인 cyclin-dependent kinase inhibitor 2A, cadherin 1, 그리고 dickkopf-related protein 3은 AIG에서 과메틸화되지만, 이러한 유전자들은 H. pylori에 의해 유발된 위염에서 더욱 강하게 메틸화됩니다(129). 이러한 DNA 메틸화 프로파일의 중첩은 AIG와 H. pylori에 의한 위염이 일부 공통적인 발암 경로를 공유하고 있음을 시사하지만, 후자는 위선암(gastric adenocarcinoma) 발생 위험이 더 높습니다(129).
또한, H. pylori에 감염된 전암성 장형화생(intestinal metaplasia) crypts 에서도 이러한 종양 억제 유전자의 프로모터 내 CpG 섬의 과메틸화가 나타나며, 이는 장형화생에 특정한 후성유전학적 "흔적(foodprint)"을 형성합니다(130). 이러한 메틸화 패턴은 비장형화생(non-intestinal metaplasia) crypts에서 관찰되는 것과는 다르지만, 위암 샘플에서 발견되는 패턴과 상당히 중첩됩니다. 만성 염증, 특히 H. pylori와 같은 세균 감염에 대한 반응으로 발생하는 IL-17A 신호 전달은 DNA 메틸트랜스퍼라제(DNA methyltransferase) 활성을 증가시킵니다. 이러한 메틸화 활성의 증가는 본질적으로 전암성인 장형화생 세포에서 가속화된 DNA 메틸화를 유도하며(130), 지속적인 염증은 유전적 불안정을 축적시켜 장형화생이 위암으로 진행하는 데 기여합니다(130).
결과적으로, AIG와 관련된 화생(metaplasia)의 DNA 메틸화 프로파일은 AACAG(자가면역 위암 전구 병변)에서 관찰되는 것과 상당히 다르며, AIG가 AACAG보다 발암 잠재력이 덜한 것으로 나타납니다(844). 이러한 차이는 기저 염증 과정의 차이에 기인할 가능성이 있으며, 세균 감염 및 면역 세포 침윤의 차이도 영향을 미칠 수 있습니다. 특히, AIG에서 이전에 언급된 IL-33/IL-13 신호 전달 경로의 감소된 활성화는 대식세포의 극성과 면역반응에 영향을 미쳐 덜 공격적인 화생 변형 및 비정상적인 DNA 메틸화의 약한 유도를 초래할 수 있습니다. 반면, AACAG는 보다 증식성이 강하고 악성화 경향이 높은 상태를 보입니다. 그러나 이러한 관찰 결과는 추가 연구를 통해 검증될 필요가 있습니다.
이러한 점을 고려할 때, AIG의 면역 환경에 대한 추가 연구가 필수적입니다. 특히, 점막 고유층(lamina propria)의 면역 세포(예: 대식세포 및 T 세포 하위 집단)의 역할과 위 상피 세포와의 상호작용을 탐색하는 것은 AIG 진행에 대한 귀중한 통찰력을 제공할 수 있습니다. 단일세포 RNA 시퀀싱(single-cell RNA sequencing), 공동 배양 실험(co-culture experiments), 세포내 사이토카인 염색(intracellular cytokine staining)과 같은 기술을 활용하면 AIG에서의 면역 반응과 위암과의 잠재적 연관성을 보다 깊이 이해할 수 있을 것입니다. 이러한 접근법은 AIG에서의 염증 경로와 H. pylori에 의한 위염에서의 염증 경로를 구별하는 데에도 도움이 되며, 보다 정확한 위암 위험 평가를 가능하게 합니다.
🔹 저염산증(hypochlorhydria): Dysbiosys
발암 결과에 영향을 미치는 또 다른 중요한 요인은 저염산증(hypochlorhydria)의 원인입니다. 이는 위 미세환경을 조절하는 중요한 역할을 합니다. 위산 분비를 감소시키는 다양한 상태(예: H. pylori에 의한 위축성 위염 및 AIG)는 위 미생물군(gastric microbiome)에 각기 다른 영향을 미치며, 이는 서로 다른 발암 위험으로 이어질 수 있습니다. H. pylori에 의해 유발된 위축성 위염에서는 위 환경이 H. pylori에 의해 지배되며 미생물 다양성이 현저히 감소하는 특징을 보입니다(43). 이러한 감소된 다양성은 포도당-6-인산 탈수소효소(glucose-6-phosphate dehydrogenase) 및 D-젖산 탈수소효소(D-lactate dehydrogenase)와 같은 종양 촉진 대사 경로의 과다 발현과 관련이 있으며, 이는 위선암에서 더 나쁜 예후와 연관이 있습니다(43).
반면, AIG는 높은 박테리아 다양성과 Gemella 및 Streptococcaceae과 같은 특정 박테리아의 존재가 특징적이며, 이는 H. pylori 관련 위염과는 다른 면역 환경을 시사합니다(43). AIG와 H. pylori 유발 위축성 위염은 일부 공통적인 대사 경로(예: 푸마르산 환원효소)를 과발현하지만, AIG에서 특정한 미생물군 구성은 위선암보다는 신경내분비 종양(NETs)의 발생을 촉진할 가능성이 있습니다(43).
H. pylori의 발암 잠재력은 AIG와 H. pylori 관련 위염 사이에서 나타나는 다른 신생물 발생 결과를 설명하는 데 도움이 될 수 있습니다. H. pylori는 주로 세포독소 관련 유전자 A(Cytotoxin-associated gene A, CagA)라는 독성인자를 통해 위암 발생을 유도하며, 이는 IV형 분비 시스템(type IV secretion system)을 통해 위 상피 세포로 전달됩니다. 세포 내에서 인산화된 CagA는 포스포이노시티드 3-키나아제/AKT(phosphoinositide 3-kinase/Akt) 신호 전달 경로를 교란시킵니다(131). 이 경로가 활성화되면 E3 유비퀴틴 리가아제(E3 ubiquitin ligase, X-linked inhibitor of apoptosis protein)의 인산화가 촉진되며, 이는 Siva1이라는 세포 사멸 관련 단백질의 유비퀴틴화를 유도하여 분해를 촉진합니다(131). Siva1의 손실은 세포 사멸(apoptosis)과 DNA 손상 반응을 저해하여, 손상된 상피 세포가 프로그램된 세포 사멸을 회피하도록 만듭니다. 이는 종양 형성 과정에서 중요한 역할을 하며, 특히 종양 단백질 p53(tumor protein p53)과 독립적으로 작용함으로써 더 광범위한 종양 억제 기능의 붕괴를 초래합니다(131).
정상적으로, 세포 사멸은 손상된 상피 세포를 제거하고 지속적인 세포 손상을 완화하는 데 중요한 역할을 합니다. 그러나 H. pylori 감염은 특정 유전자 부위, 특히 전사 중인 영역 및 텔로미어 근처에서 DNA 손상을 유발하는 독특한 유전체 독성(genotoxicity)을 나타냅니다(132). 또한, H. pylori는 숙주의 DNA 복구 경로를 방해하여 DNA 손상의 심각성을 더욱 악화시킵니다(133). 이러한 지속적인 상피 세포 손상은 세포 재구성과 증식을 반복적으로 촉진하며, 이는 손상된 선(gland)을 복구하려는 내재된 세포 내 반응을 반영합니다. 이 과정이 반복될수록 화생 세포는 돌연변이를 축적하여 종양 형성 가능성이 높아집니다(134). H. pylori 감염은 이러한 순환적인 "타격(hit)" 모델의 일부로 작용하여 손상된 DNA를 가진 화생 세포의 생존을 촉진하며, 이는 위암 발생 위험을 증가시킵니다.
6. Conclusion and prospects
결론적으로, AIG(자가면역성 위염)와 위선암(gastric adenocarcinoma)의 연관성은 면역 매개성 상피 손상의 중요한 모델을 제공하며, 만성 염증, 위축성 변형, 그리고 신생물 진행(neoplastic progression) 사이의 복잡한 상호작용을 보여줍니다. 그러나 AIG 또는 PA(악성 빈혈)가 위선암 위험을 증가시킨다고 주장한 초기 연구들의 상당수는 H. pylori의 존재가 인식되기 이전, 즉 H. pylori 전 시대(pre-H. pylori era)에 수행되었거나, 연구 대상자들이 연구에 참여하기 전에 H. pylori 감염이 자연적으로, 혹은 우연히 또는 치료를 통해 제거되었을 가능성이 있는 코호트에서 이루어졌습니다.
따라서 H. pylori 감염 여부가 불확실하거나 이미 해결된 코호트를 대상으로 한 연구들은 AIG의 점막 위축(mucosal atrophy)과 관련된 면역 조절 기전이 실제로 위암 위험을 증가 시키는지를 정확하게 평가하는 데 적절하지 않았습니다. 이에 따라, 본 연구는 AIG가 신경내분비 종양(NETs)이나 이형성(dysplasia)과 같은 다양한 신생물 과정의 전구 질환(precursor)이 될 수는 있지만, 단독으로 위선암을 유발하기에는 충분하지 않다는 점을 강조합니다.
위험도가 높은 화생(high-risk metaplasia)이 점진적으로 증가하더라도, 이는 진행된 단계로 나아가지 않으며, 위암 발생의 초기 단계에 해당할 가능성이 있습니다. 그러나 H. pylori와 그에 따른 염증 반응이 동반되지 않으면, 이러한 변화는 더 느리게 진행되거나 암으로 발전할 가능성이 낮아 보입니다. 이를 뒷받침하는 증거로, AIG 환자들 사이에서 고등급 이형성(high-grade dysplasia) 또는 침습성 위선암(invasive adenocarcinoma)의 유병률이 상대적으로 낮게 나타납니다.
이는 AIG에서 관찰되는 독특한 면역 미세환경이 발암 과정을 조절할 가능성을 시사합니다. AIG의 면역 환경은 낮은 대식세포 침윤(macrophage infiltration), 독특한 사이토카인 프로파일, 그리고 CD3+ 상피내 림프구(intraepithelial lymphocytes)의 보호적 작용을 특징으로 합니다. 이러한 연구 결과들은 AIG가 화생(metaplasia)이 발생하기 쉬운 점막 환경을 조성할 수 있지만, 그 병변의 본질적인 발암 잠재력은 덜 공격적인 염증 환경과 특정한 세포 신호 전달 경로에 의해 제한될 수 있음을 시사합니다(그림 1 및 그림 2 참고).
Fig. 1 Helicobacter pylori-Induced Gastric Injury: Stepwise Progression from Normal Gastric Glands to Metaplasia, Dysplasia, and Cancer via Chronic Inflammation and IL-33/IL-13 Signaling.
이 그림은 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori, H. pylori) 감염과 만성 염증 에 따른 위샘(gastric gland) 손상 이 화생(metaplasia), 이형성(dysplasia), 그리고 위암(gastric cancer)으로 진행하는 과정 을 보여줍니다.
왼쪽 패널은 정상적인 위샘을 나타내며, 이는 위오목 상피세포(foveolar epithelial cells), 협부 줄기세포(isthmal stem cells), 점액 경부세포(mucus neck cells), 벽세포(parietal cells), 주세포(chief cells) 로 구성되어 있으며, 분문(pit), 협부(isthmus), 경부(neck), 기저부(base) 와 같은 구획으로 조직화되어 있습니다.
H. pylori 감염으로 인해 벽세포 손실 이 발생하면 상피 손상이 일어나고, 이에 따라 위오목 상피세포에서 ‘알라민(alarmin)’ 역할을 하는 인터루킨 33(IL-33) 이 방출됩니다.
심한 염증이 지속될 경우, 위축성 위염(gastric atrophy), 저산증(hypochlorhydria), 비-헬리코박터 위 세균(NHPGB, non-H. pylori gastric bacteria)의 과증식, 화학적 손상(예: 담배 연기에서 유래한 니트로사민, 담즙산 등) 과 같은 요인이 복합적으로 작용하면서 SPEM은 보다 증식이 활발한 화생 상태로 변화 합니다.
이 단계에서는 장형화된 SPEM(intestinalized SPEM) 이 나타날 수 있으며, 이는 불완전 위장화생(incomplete gastric intestinal metaplasia, GIM) 의 특징을 보입니다.
염증이 해소되면, 불완전 GIM은 완전 GIM(complete GIM) 으로 변화할 수 있습니다.
그러나, 만성 염증이 심하게 지속되는 경우(붉은 화살표로 표시됨), 장형화된 SPEM, 불완전 GIM, 증식형 SPEM(proliferative SPEM)은 점차 이형성(dysplasia) 으로 진행하며, 이는 이형세포(dysplastic cells) 및 증식세포(proliferative cells)의 출현을 특징으로 합니다. 결국 위암(gastric cancer)으로 발전할 가능성이 높아집니다.
이 그림은 IL-33/ILC2/IL-13 신호 전달 축(signaling axis)을 중심으로 염증, 상피 손상, 화생 변형(metaplastic transformation) 이 어떻게 상호작용하며, H. pylori 감염으로 인한 위손상이 위암으로 진행하는 단계적 과정(stepwise progression)을 촉진하는지를 보여줍니다.
Fig. 2 Autoimmune-Induced Gastric Gland Injury: Pathways to Metaplasia, Dysplasia, and Gastric Neuroendocrine Tumors via Parietal Cell Apoptosis and Immune Dysregulation.
1. 정상 위샘 구조 및 자가면역 위염(AIG) 발생 기전
왼쪽 패널은 정상적인 위샘(gastric gland) 을 나타내며, 이는 위오목(pit), 협부(isthmus), 경부(neck), 기저부(base) 로 구성되어 있으며, 표면세포(surface cells), 협부 줄기세포(isthmal stem cells), 점액 경부세포(mucus neck cells), 벽세포(parietal cells), 주세포(chief cells) 로 이루어져 있습니다.
자가면역 위염(autoimmune gastritis, AIG) 은 면역 매개(parietal cell-specific autoimmunity) 벽세포 파괴 로 인해 시작됩니다.
벽세포의 세포사멸(apoptosis) 은 깊은 층 CD3⁺ 상피내 림프구(deep intraepithelial lymphocytes, IELs) 에 의해
자가반응성 CD4⁺ T 세포(autoreactive CD4⁺ T cells) 가 여기에 추가적으로 작용하며,
2. 화생(SPEM) 및 면역 반응의 차이: AIG vs. H. pylori 감염
반면, 순수 AIG(pure AIG) 에서는
3. 장상피화생(Complete Intestinal Metaplasia) 및 신경내분비 종양 발생
그러나, 지속적인 고가스트린혈증(hypergastrinemia, 붉은 화살표) 이 존재하면,
4. AIG vs. H. pylori 위염의 면역반응 비교
이 그림은 벽세포 세포사멸이 위샘 위축, 유문 화생 및 질병 진행을 유도하는 핵심 역할 을 한다는 점을 강조하며,
AIG와 H. pylori 감염 위염에서 면역반응의 차이점 을 보여줍니다.
이 그림은 자가면역 위염(AIG)과 H. pylori 감염 위염에서 발생하는 위 손상, 화생 변화, 종양 발생 기전을 비교하고, 각 단계에서의 주요 세포 구성 요소, 면역 매개 인자, 사이토카인 및 분자적 상호작용을 종합적으로 요약 하고 있습니다.
AIG(자가면역성 위염)에서 화생(metaplasia)의 진행 경로는 조직학적 및 분자생물학적 연구를 통해 H. pylori 연관 위축성 위염에서 관찰되는 전형적인 Correa 연속(cascade)과는 다른 독특한 경로를 보이는 것으로 밝혀졌습니다. AIG에서 발생하는 가성 유문선화생(SPEM, pseudopyloric metaplasia) 및 장화생(intestinal metaplasia) 은 회복(reparative) 가능성이 있는 표현형을 나타내며, 이는 일반적인 H. pylori 연관 위염에서 보이는 변화와는 차별화됩니다.
특히, AIG 관련 장화생에서는 장 마커(intestinal marker)인 뮤신 2(mucin 2)가 발현되지만, 위 마커(gastric marker) 인 뮤신 5AC(mucin 5AC)는 발현되지 않아 완전한 장화생(complete intestinal metaplasia) 으로의 진행을 시사하며, 이는 신생물 형성(neoplastic transformation)의 위험도가 낮은 것으로 평가됩니다(136). 이러한 완전한 표현형은 만성 손상에 대한 보호 반응으로 기능하는 바렛 식도(Barrett’s esophagus) 와 유사하며, 화생의 진화 과정에서 안정적인 최종 단계(successful endpoint) 를 나타낼 수 있습니다(137).
또한, AIG 관련 암에서는 위형(gastric-type)뮤신 인 뮤신 5AC 및 뮤신 6이 발현되지만, H. pylori 연관 위암에서는 장화생과 연관된 뮤신 2가 주로 발현된다는 점에서 차이를 보입니다(138).
<AIG와 신경내분비 종양(gNENs) 발생 위험>
AIG는 신경내분비 종양(neuroendocrine tumor, gNENs) 의 발생과 밀접한 연관이 있으며, 이는 고가스트린혈증(hypergastrinemia) 과 임신 관련 혈장 단백질 A2(pregnancy-associated plasma protein A2, PAPP-A2) 및 가스트린(gastrin) 유전자의 과발현에 의해 촉진되는 것으로 보입니다(136).
Massironi et al. 연구에서는 AIG 환자에서 gNEN 발생률이 연간 5.7%에 달한다고 보고하였으며(30), 고가스트린혈증은 ECL 세포 증식(ECL cell hyperplasia)의 주요 원인으로 작용하는 것으로 확인되었습니다. 그러나 가스트린 수치는 gNENs 검출에 대한 민감도는 90.9%로 높은 반면, 특이도는 1.4% 에 불과하여 단독으로는 신뢰할 수 있는 조기 진단 마커로 활용되기 어렵습니다(30).
또한, 크로모그라닌 A(chromogranin A)와 가스트린 수치를 조합하여도 gNENs 진단 정확도가 충분하지 않다는 점이 지적되었으며, 이를 통해 현재 비침습적 바이오마커(non-invasive biomarkers) 가 gNENs 조기 탐지를 위해서는 불충분하다는 결론이 도출되었습니다(30).
<진단 및 내시경 감시(surveillance) 전략>
AIG는 초기 단계에서 뚜렷한 증상이 없는 경우가 많아 진단 지연(diagnostic delay)이 흔하며, 이는 생명을 위협하는 비가역적 합병증(irreversible complications) 으로 이어질 수 있습니다. 위 점막 위축 및 장화생 평가를 위해 OLGA(Operating Link for Gastric Atrophy) 및 OLGIM(Operating Link for Gastric Intestinal Metaplasia) 시스템이 사용되지만, AIG 환자에서 gNENs 발생 여부를 효과적으로 예측하는 데는 한계가 있습니다.
<향후 연구 및 맞춤형 관리 전략>
현재의 바이오마커 한계를 고려할 때, 향후 연구는 gNEN 탐지를 위한 보다 특이적이고 민감한(marker with enhanced specificity and sensitivity) 바이오마커 발굴에 집중할 필요가 있습니다. 가스트린 수치뿐만 아니라 ECL 세포 증식의 심각도(severity of ECL cell hyperplasia) 및 기타 임상적 특징을 종합적으로 고려하는 개별화된 접근법(individualized approach) 이 필요합니다. 이를 통해 내시경 추적검사의 최적 시점과 빈도를 조정할 수 있을 것입니다. 이와 함께, 바이오마커, 내시경 소견, 조직학적 분석(histological analysis) 등을 통합한 다각적 진단 전략(multi-faceted diagnostic strategy) 을 활용하면 조기 진단과 치료 성과 개선에 기여할 수 있을 것입니다.
<AIG 환자에서 최적의 내시경 감시 주기>
AIG 환자에서 내시경 추적검사(interval surveillance)의 최적 간격 은 여전히 논쟁의 대상입니다.
RE.GA.IN 합의안 및 AIG 내시경 감시 목표
ESGE의 최신 가이드라인에 따르면, 10mm를 초과하는 1형 신경내분비 종양(NET)에 대해서는 내시경 절제가 권장되며, 내시경 초음파(EUS)는 더 큰 종양에서 종양 침윤 및 림프절 전이를 평가하는 데 도움을 줄 수 있습니다. 절제 후에는 6~12개월마다 내시경 추적 검사를 수행하는 것이 권장됩니다.
NET의 약물 치료에는 가스트린 수용체 길항제인 네타제피드(netazepide)가 포함되며, 이는 혈청 크로모그라닌 A(chromogranin A) 수치를 감소시키고 종양 크기를 줄이는 것으로 나타났습니다. 또한, 소마토스타틴 유사체(somatostatin analogues) 역시 혈청 가스트린과 크로모그라닌 A 수치를 낮추며, 약 12개월의 치료 후 gastric carcinoids의 소실을 유도할 수 있습니다. 그러나 두 치료법 모두 중단 시 종양이 재 성장할 가능성이 있어 지속적인 투여가 필요합니다.
자가면역 위염(AIG)은 주로 NET 형성과 관련이 있지만, 드물게 위선암(gastric adenocarcinoma)과도 연관될 수 있습니다. 특히 신경내분비 분화를 동반한 선암(예: 신경내분비-비신경내분비 혼합 종양[mixed neuroendocrine-non-neuroendocrine neoplasm] 및 암피크린 성분이 포함된 선암[adenocarcinoma with an amphicrine component])이나 기저샘 선암(fundic gland adenocarcinoma)과 같은 특이적 아형(subtype)에 대한 추가 연구가 필요합니다. 이러한 사실은 특히 고위험군 환자에서 이러한 드문 악성 변화의 감시 필요성을 강조합니다.
최근 연구에 따르면, 만성 염증, 위축성 산분비세포 손실(oxyntic atrophy), 면역 반응 변화의 상호작용으로 인해 자가면역 위염 환자에서 전암성 병변(pre-neoplastic lesions), 즉 위용종 및 선종(adenoma)의 발생률이 증가하는 것으로 밝혀졌습니다. 한 연구에서는 176명의 ACAG(자가면역 위축성 위염) 환자 중 50.5%가 위용종을 가지고 있었으며, 이 중 90.7%는 염증성 과형성 용종, 4.6%는 선종성 용종, 3%는 기저샘 용종이었습니다. 유사한 연구에서 612명의 AIG 환자 중 36.3%에서 위용종이 발생했으며, 이 중 70.5%는 염증성 용종, 13.6%는 선종성 용종, 8.4%는 기저샘 용종이었습니다. 비록 위선암의 전반적인 발생률은 낮지만, 선종성 용종의 발견은 이들이 악성으로 발전할 가능성을 시사합니다. 흥미롭게도 두 연구 모두 높은 가스트린 및 크로모그라닌 A 수치가 위용종의 존재와 관련이 있음을 강조했습니다. 이는 고가스트린혈증(hypergastrinemia)이 위점막에 미치는 증식 효과를 시사하며, 이러한 바이오마커가 고위험군 식별에 유용할 수 있음을 보여줍니다. 또한 연령과 흡연과 같은 추가적인 위험 요인은 개별화된 감시 전략의 필요성을 더욱 강조합니다.
AIG 환자에서 gNEN(위 신경내분비 종양)과 비내분비성 용종이 공존하는 빈도를 고려할 때, 정기적인 내시경 감시는 환자 관리의 핵심이 되어야 합니다. 감시의 목적은 gNEN을 조기에 발견하는 것뿐만 아니라, 악성 진행 위험이 있는 선종성 용종과 같은 전암성 병변을 관리하는 것입니다. 크거나 의심스러운 병변에 대해서는 내시경 점막 절제술(EMR) 또는 내시경 점막하 박리술(ESD)이 필요할 수 있습니다. 또한, 가스트린과 크로모그라닌 A 수치를 임상 실무에 통합하는 것은 환자의 위험도를 분류하고 최적의 감시 주기를 결정하는 데 도움이 될 수 있습니다.
AIG 관련 신생물 형성의 병인에는 고가스트린혈증이 ECL(Enterochromaffin-like) 세포에 미치는 증식 효과, 종양 억제 유전자의 비정상적 DNA 메틸화, 그리고 악성 빈혈(PA)과 같은 유전적 소인이 포함됩니다. 위암과 유사한 단백질 발현 패턴을 보이는 AIG에서는 비정상적 DNA 메틸화, 발암성이 높은 S. anginosus의 집락 형성, 그리고 ANPEP/CD13 바이오마커로 확인되는 고위험성 암 관련 장형화생(intestinal metaplasia)이 발견됩니다. 그러나 이러한 특징에도 불구하고, AIG는 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 감염에 의한 위염보다 상대적으로 낮은 발암 위험을 보입니다. 이는 위점막 세포의 운명이 초기 단계에서 유전적 변화보다는 국소 면역 환경(local immune environment)에 의해 더 크게 영향을 받는다는 점을 시사합니다. 따라서 면역 미세환경이 세포의 생존 여부를 결정하고 악성화 경로를 조절하는 핵심적인 역할을 한다는 점이 강조됩니다(Figure 3 and Figure 4).
Fig. 3 Schematic representation of the immune microenvironment in Helicobacter pylori (H. pylori)-induced gastritis.
건강한 위샘(좌측)에서는 표면 세포, 벽세포(parietal cells), 주세포(chief cells), 그리고 협부(isthmal) 줄기/전구 세포가 함께 작용하여 위의 항상성을 유지합니다. 그러나 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 감염이 발생하면(우측), 산을 분비하는 벽세포의 소실이 위 상피에 상당한 변화를 초래하며 염증 반응을 유발합니다. 이로 인해 위축성 위염이 발생하고, 이는 암 발생이 용이한 환경을 조성하여 추가적인 분자 및 표현형 변화를 촉진하고 궁극적으로 암 성장으로 이어질 수 있습니다.
H. pylori는 위 체부(corpus)에 정착하여 주세포를 유문형 원주상피(pyloric-like columnar epithelium)로 전환(전분화, metaplasia)시키는데, 이는 현재 경련억제 펩타이드 발현 화생(spasmolytic peptide-expressing metaplasia, SPEM)이라고 불립니다. 이 과정에서 완전히 분화된 주세포가 소실됩니다. 감염이 발생하면 벽세포 손실로 인해 위 상피가 손상되고, 이에 따라 표면 세포에서 인터루킨-33(IL-33)이 분비됩니다. IL-33은 2형 선천 면역 림프구(ILC2)를 활성화하여 인터루킨-13(IL-13) 생성을 촉진합니다. 이러한 사이토카인 연쇄반응은 대식세포를 M2 표현형으로 편향시켜 위 조직 내 대식세포 침윤을 증가시킵니다.
대식세포 외에도 호산구(eosinophils), 비만세포(mast cells), 골수유래 억제세포(myeloid-derived suppressor cells, MDSCs)와 같은 면역세포들이 손상 부위로 유입됩니다. 또한, 위 조직 내 α-평활근 액틴(αSMA)을 발현하는 근섬유아세포(myofibroblasts) 역시 대식세포 편향을 조절하여 염증 반응을 증폭시킬 수 있습니다. 섬유아세포(fibroblasts) 역시 면역 반응에 따라 활성화됩니다.
특히 혈소판 유래 성장인자 수용체 알파(platelet-derived growth factor receptor alpha, PDGFRα)+섬유아세포와 파이불린-2(fibroblasts and fibulin-2, FBLN2)+ 염증성 섬유아세포는 조직 재구성 및 섬유화에 중요한 역할을 하며, 염증성 환경을 조성합니다. 이러한 섬유아세포는 텔로사이트-유사 섬유아세포(telocyte-like fibroblasts), 중간엽 줄기세포(mesenchymal stem cells, MSCs), 또는 조직 상주 근섬유아세포(tissue-resident myofibroblasts)로부터 유래할 수 있습니다.
FBLN2 expressing inflammatory fibroblasts는 단핵 면역세포 침윤과 관련이 있으며, PDGFRα+ 섬유아세포로 전환될 수 있습니다. PDGFRα+ 섬유아세포는 이후 확장되면서 손상된 위샘과 밀접하게 접촉하여 이형성(dysplasia)으로의 진행을 촉진합니다. 또한, 인간에서 Schlafen family member 12-like (SLFN12L), 마우스에서 SLFN4를 발현하는 MDSC의 유입은 화생 형성에 필수적일 수 있습니다.
만성 염증이 지속되면, SPEM은 점액을 분비하는 장형(goblet-like) 세포가 증식하는 장형화된 표현형(intestinalized phenotype)으로 진행됩니다. 이러한 2형 보조 T세포(type 2 helper T cell) 면역 반응은 질병의 비가역적 단계의 시작을 의미하며, 결국 이형성과 위암 발생으로 이어질 수 있습니다.
이 과정은 H. pylori 유발 위염에서 면역 활성화, 세포 손상, 조직 재구성, 그리고 화생성 변형 간의 복잡한 상호작용을 강조합니다. IL-33 및 IL-13 경로 활성화, 대식세포 편향화, 면역세포 침윤, 섬유아세포 활성화, 그리고 화생성 변화와 같은 주요 과정들이 만성 염증을 유발하여 위염에서 암으로의 병리적 진행을 촉진하는 핵심 기전으로 작용합니다.
Fig. 4 Schematic representation of the immune microenvironment in autoimmune atrophic gastritis (AIG).
건강한 위샘(좌측)에서는 점액경부세포(mucous neck cells), 주세포(chief cells), 그리고 벽세포(parietal cells)를 포함한 다양한 세포 유형으로 구성된 분비샘(oxyntic glands)이 존재합니다. 벽세포에는 수소-칼륨 ATPase(H⁺/K⁺ ATPase) 효소가 존재하며, 이 효소의 베타 소단위(beta subunit)는 주요 조직적합성 복합체 II형(MHC II)을 통해 자가반응성 T세포의 T세포 수용체(TCR)와 결합하는 주요 자가항원(autoantigen)으로 작용합니다.
자가면역에 의해 유발된 손상(우측)에서는 자가반응성 CD4⁺ T 헬퍼 1형(Th1) 세포가 종양괴사인자-알파(TNF-α), 인터페론-감마(IFN-γ), 인터루킨-15(IL-15)와 같은 염증성 사이토카인을 생성합니다. 이러한 사이토카인들은 상피세포의 세포자멸사(apoptosis)와 위축(atrophy)을 촉진하는 연쇄 반응을 유도합니다.
또한, 자가반응성 T세포는 B세포를 자극하여 형질세포(plasma cells)로 분화하도록 유도하며, 이 형질세포들은 항벽세포항체(anti-parietal cell antibodies, APCAs)와 항내인성인자항체(anti-intrinsic factor antibodies, IFAs)를 생성합니다. 이러한 염증 반응은 상피세포에서 분비되는 흉선기질림프구포이에틴(thymic stromal lymphopoietin, TSLP)에 의해 조절될 수 있습니다. TSLP는 T세포 표면의 TSLP 수용체(TSLPR)와 결합하여 면역반응을 조절합니다.
그러나 이러한 조절 기전에도 불구하고, 자가반응성 CD8⁺ T세포의 활성화는 면역 반응을 더욱 증폭시켜 추가적인 조직 손상을 초래합니다. 이는 추가적인 염증성 사이토카인의 생성을 통해 이루어지며, Fas–Fas 리간드(FasL) 기전을 통해 벽세포의 세포자멸사를 촉진합니다. 이 과정에서 조직 재구성이 일어나며, 다량의 호산구(eosinophil) 침윤이 동반될 수 있습니다.
CD8⁺ T세포의 침윤은 이형성(dysplasia) 전환의 표지자인 영양막세포 표면항원-2(Trophoblast cell surface antigen-2, Trop-2) 발현과 음의 상관관계를 보입니다. 이는 자가면역 반응이 Trop-2 양성 이형성 세포 및 고위험 화생성 병변(high-risk metaplasia)을 제거하는 데 기여하여 AIG에서 선암(adenocarcinoma) 발생 위험을 제한할 수 있음을 시사합니다. 따라서, 이러한 면역 반응은 AIG의 병리적 진행에 기여하면서도, 동시에 위선암 발생을 억제하는 역할을 할 가능성이 있습니다.
현재 시퀀싱과 같은 연구 기법은 주로 위 상피세포의 프로파일링에 초점을 맞추고 있습니다. AIG에서 만성 염증은 장기간 지속되는 상피-면역 상호작용으로 인해 돌연변이 부담 증가와 신생물 발생 가능성을 높일 수 있습니다. 그럼에도 불구하고, AIG 환자의 위 바닥판(lamina propria)에 침윤한 면역세포의 기능적 특성에 대한 연구는 여전히 부족한 실정입니다. 따라서 AIG 관련 병변의 발달에 관여하는 염증 경로(예: 사이토카인) 및 조직 재구성 또는 손상 경로를 보다 체계적으로 분석하는 것이 시급히 필요합니다.
또한, 저염산(hypochlorhydria) 상태가 특징적인 위 질환, 특히 위체부 제한적 AIG는 점진적으로 위 점막 장벽을 약화시키는 것으로 나타났습니다. 이러한 면역 매개 병리과정은 세균의 과증식을 촉진하여 위 미생물군(microbiota) 조성을 변화시킬 가능성이 있습니다. 여러 연구에 따르면 AIG는 위내 구강 유래 세균의 집락화로 인해 세균 다양성이 증가하는 경향을 보입니다. 특히, 위축성 AIG 환자에서 Streptococcaceae의 우세한 증식이 확인되었으며, 이는 발암 과정에서 중요한 역할을 할 가능성이 있습니다. 그중에서도 Streptococcus anginosus는 H. pylori가 없는 상태에서도 위암을 유발할 수 있는 강력한 후보로 주목받고 있습니다. 무균(germ-free) 마우스 모델을 이용한 연구에서도 S. anginosus 감염이 위축, 화생성 변화 및 저등급 이형성 등 전암성 병변을 유발하는 것으로 나타났습니다. 이러한 결과는 S. anginosus가 H. pylori 유발 위암에서 관찰되는 발암 경로를 독립적으로 모방할 수 있음을 시사합니다. 그러나 AIG에서 S. anginosus가 존재함에도 위선암(adenocarcinoma)이 아닌 신경내분비 종양(NETs)이 주로 발생하는 현상은 아직 명확히 설명되지 않은 흥미로운 문제로 남아 있습니다. 이러한 차이는 위의 면역 환경에 의해 영향을 받을 가능성이 있습니다. 위 장형 화생(intestinal metaplasia, IM)의 발생은 염증과 밀접하게 연관되어 있으며, Caudal type homeobox 2 (CDX2)의 비정상적 발현이 Caudal type homeobox 1 (CDX1)의 발현을 유도하여 완전형(intestinal-type) 화생이 형성됩니다. 흥미롭게도, AIG의 초기 단계와 같은 경미한 염증 상태에서는 이러한 화생 상태가 비교적 안정적으로 유지됩니다. CDX2는 완전형 장형 화생에서 위암 위험을 줄이는 역할을 할 가능성이 있으며, Correa 연속 과정에서 CDX2 발현이 점진적으로 감소하는 반면 CDX1 발현은 지속적으로 유지된다는 연구 결과도 이를 뒷받침합니다. 또한, AIG에서 가장 흔한 장형 화생 유형은 완전형 화생이며, Paneth 세포가 위 내 비-H. pylori 세균을 억제하는 역할을 할 수 있습니다. 이러한 억제 작용은 염증을 감소시키고, S. anginosus에 의한 발암 과정을 차단하여 악성화 위험을 낮추는 기전이 될 수 있습니다.
현재까지 AIG 환자의 위 미생물군에 대한 연구는 주로 아시아 인구에서 수행되었으며, 서구 환자군을 대상으로 한 연구는 제한적입니다. 또한, 샘플링 방법, 미생물군 분석 기술, 대조군(예: 만성 위염 vs. 건강한 위) 등 연구 조건이 다양하여 연구 결과 해석이 어려운 상황입니다. 이를 해결하기 위해 연구 기법과 샘플 수집 방법을 표준화하는 것이 필수적이며, RNA 기반의 혁신적인 시퀀싱 기술과 다기관, 장기 추적 연구가 필요합니다. 특히, 백인 환자를 대상으로 한 연구가 진행되어야 AIG와 위암 발생 위험 간의 인종적, 지리적 차이를 명확히 이해할 수 있습니다. 이러한 연구 분야는 여전히 미개척된 부분이 많지만, 최근 **중국 다기관 연구(ClinicalTrials.gov ID: NCT05820607)**가 진행 중이며, AIG의 임상적 특징, 위험 요인, 다중 오믹스 분석(multi-omics analysis)을 통해 위 미생물군, 숙주 및 미생물 대사, 유전자 전사, 바이오마커 등의 변화를 조사하는 것을 목표로 하고 있습니다. 이러한 연구는 AIG에 대한 보다 정밀한 치료 전략을 개발하는 데 중요한 통찰을 제공할 것으로 기대됩니다.
AIG 연구에서 동물 모델의 한계도 문제로 지적됩니다. 현재 AIG 연구에 널리 사용되는 TxA23 마우스 모델은 AIG의 병태생리를 완전히 반영하지 못하는 한계를 가지고 있으며, 이를 보완할 수 있는 보다 대표적인 시스템이 필요합니다. 위 오가노이드 모델 및 단일세포 전사체(single-cell transcriptomics) 연구는 인간 조직 샘플을 이용하여 세포 계층(hierarchy)을 분석하고, 초기 신생물 전환(neoplastic transformation) 단계를 규명하는 데 유망한 접근법으로 여겨집니다. 그러나 AIG 관련 위선암의 분자적 분석은 아직 부족하며, 유전자 돌연변이, 후성유전학적 변화, 미세환경적 요인 등 중요한 분야가 충분히 연구되지 않은 상태입니다.
또한, AIG는 여성에서 더 흔하게 발생하지만, 위선암의 발병률은 남성에서 더 높은 역설적인 현상이 존재합니다. 이 차이는 호르몬 또는 유전적 요인과 관련이 있을 가능성이 있으며, 추가 연구가 필요합니다.
진단 측면에서 보면, AIG의 진단 기준이 아직 명확하지 않아 개선이 시급한 상황입니다. 최근 연구에서는 실시간 위액 pH 측정이 효과적인 AIG 진단 도구가 될 수 있음을 시사하고 있습니다. 위액 pH가 4.5 미만일 경우 AIG를 배제하는 데 94%의 특이도(specificity)와 95%의 음성예측도(negative predictive value, NPV)를 보였으며, 이를 통해 불필요한 생검을 줄이는 데 기여할 수 있습니다. 하지만, 경미한 위축성 변화가 있는 경우에는 위음성(false-negative)이 발생할 수 있다는 한계가 있습니다. 따라서 pH 분석을 혈청 바이오마커 및 임상 병력과 함께 고려하는 것이 진단 정확도를 높이는 데 도움이 될 수 있습니다.
또한, 위체부 제한적 위축성 위염(corpus-restricted atrophic gastritis)에서 H. pylori 감염을 배제하거나 평가하기 위한 명확한 기준이 필요합니다. 이를 위해 조직병리학, H. pylori 제균 치료 병력, 혈청학적 검사 및 기타 관련 검사를 종합적으로 활용하는 것이 바람직합니다. 이러한 포괄적인 진단 기준이 확립된다면 AIG의 오진 또는 오분류를 방지하고, 연구의 신뢰도를 높이는 데 기여할 수 있을 것입니다.
위암 역학의 이질성을 고려할 때, 연구에 다양한 환자군을 포함하는 것이 필수적이며, 특히 아시아 및 아프리카 인구와 같은 과소 대표된(cohorts underrepresented) 환자군을 연구하는 것이 중요합니다. 이를 통해 연구 결과를 보다 일반화하고, AIG 관련 암 발생 위험에서 인종적 및 지리적 차이를 규명할 수 있을 것입니다.
결론적으로, 현재 우리가 알고 있는 AIG와 위암 발생 간의 연관성은 유용한 통찰을 제공하지만, 확정적인 결론으로 받아들여서는 안 됩니다. 오히려 이는 향후 연구를 위한 기초가 되는 중요한 발견으로, 앞으로 더 많은 연구가 필요한 복잡하고 흥미로운 분야로 남아 있습니다.