Intern Med. 2025 Feb 1;64(3):343-350.
Introduction
헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori) 감염은 위암의 가장 중요한 위험 요인이다(1-3). 따라서, 신규 위암 발생을 줄이고 내시경 치료 후 동시성 재발을 방지하기 위해 헬리코박터 파일로리의 박멸이 중요하다(4-7). 그러나 최근 연구에 따르면, 장기간에 걸친 H. pylori 박멸 치료의 성공에도 불구하고 위암 발생 위험이 지속된다는 보고가 있다(8). 따라서 H. pylori 박멸 치료 후 발생하는 위암의 임상적 및 내시경적 특징을 이해하는 것이 중요한 관심사로 떠오르고 있다(9-12).
위암은 박멸 치료의 명확한 병력이 없는 H. pylori 음성 위축성 점막에서도 발생할 수 있다. 이러한 환자들은 과거에 H. pylori에 감염되었으나, 박멸 치료를 받지 않은 상태에서 자연적으로 균이 소실된 경우이다. 그러나 현재까지 박멸 치료를 받은 경우와 받지 않은 경우의 H. pylori 음성 위축성 점막에서 발생한 위암의 특징을 비교한 연구는 보고된 바 없다.
본 연구에서는 과거 H. pylori 감염이 있었으나 박멸 치료를 받은 기록이 없는 환자에서 내시경 점막하 박리술(ESD)로 절제된 조기 위암의 임상적, 내시경적 및 병리학적 특징을 평가하고, 이를 박멸 치료 병력이 확인된 환자의 특징과 비교하였다.
Materials and Methods
1. The evaluation of the H. pylori status
대부분의 평가 대상 환자는 우리 병원이 아닌 다른 기관에서 H. pylori 박멸 치료를 받았다. 따라서 우리는 의료 기록을 면밀히 검토하여 박멸 성공 여부가 명확히 문서화 되었는지를 확인하였다. 박멸 치료를 받지 않은 환자의 경우, Eiken E-plate 검사를 이용하여 측정한 항-H. pylori 항체 역가가 10 미만임을 확인하였다. 모든 환자에서 배경 위 점막의 조직학적 분석을 통해 H. pylori 감염이 없음을 확인하였다.
2. Endoscopic atrophy
Endoscopic gastric atrophy는 Kimura-Takemoto classification에 따라 평가하였다(13).
3. Histological analyses
세 개의 생검 검체를 채취하였으며, 각각 위 전정부 대만(curvature of the antrum), 위 체부 소만(lesser curvature of the corpus), 그리고 위 체부 대만(greater curvature of the corpus)에서 얻었다. 위점막 샘플은 염증 정도(단핵세포 침윤), 위축, 및 장상피화생을 평가하기 위해 update Sydney system에 따라 분석되었다(14). 조직학적 평가는 오카야마 대학병원의 숙련된 병리학자 두 명이 수행하였다.
4. Definition of previous infection with H. pylori with no history of eradication therapy (group A)
A군(박멸 치료 병력 없음 그룹)은 현재 H. pylori 감염이 없으며, H. pylori 박멸 치료 병력이 없는 위축성 위점막을 가진 환자로 정의되었다.
환자가 A군에 속하기 위해서는 다음 네 가지 기준을 모두 충족해야 한다.
(1) H. pylori 박멸 치료의 명확한 병력이 없음
(2) Kimura-Takemoto 분류(C-2 이상)에 따라 위축성 위염이 관찰됨
(3) 생검 검체에서 병리학적으로 H. pylori 음성 판정
(4) H. pylori 항체 혈청 검사에서 음성
5. Autoimmune gastritis (AIG)
본 연구에서는 주로 위 체부에 위축이 나타나는 AIG(자가면역 위염) 환자를 분석하였다. 따라서 내시경 또는 조직학적 평가에서 위 전정부에 비해 위 체부에서 위축성 점막이 두드러지게 관찰된 환자에게 AIG를 의심하였다. 또한, 명확한 박멸 치료 병력이 없는 전반적 위축성 위점막(pan-atrophic gastric mucosa) 환자의 경우 AIG 가능성을 고려해야 한다. 따라서 박멸 치료 병력이 없는 중증 위축(O-2 또는 O-3) 환자를 대상으로, 위 전정부 대만과 위 체부에서 얻은 생검 검체에 대해 면역염색 분석을 시행하였다. 특히, 위 장크롬친화성 유사세포(ECL 세포) 증식을 선별하는 대표적인 마커인 크로모그라닌 A(chromogranin A)를 이용하였다(15).
또한, 위 체부 중심의 위축이 관찰되거나 면역염색 결과 AIG가 의심되는 모든 경우에서 위 벽세포(Parietal cell) 및 내인성인자 항체(intrinsic factor antibodies)를 정량 분석하였다. AIG는 위 벽세포 항체 또는 내인성인자 항체가 존재하는 경우 진단되었다.
6. Patients
2013년 1월부터 2020년 12월까지 오카야마 대학병원에서 조기 위암 치료를 위해 총 816명의 환자가 내시경 점막하 박리술(ESD)을 받았다. 이 과정에서 위 절제 후 잔여 위(remnant stomach) 또는 위관(gastric tube)을 가진 환자는 제외되었다(그림 1).
Figure 1. The flowchart of patient enrollment.
현재 H. pylori에 감염된 환자(n=165), H. pylori에 감염된 적이 없는 환자(n=20), 그리고 H. pylori 감염 상태에 대한 충분한 데이터가 없는 환자(n=305)도 연구에서 제외되었다. 또한, 저분화 선암(fundic gland type adenocarcinoma)은 H. pylori 감염 상태와 무관하게 발생하는 것으로 간주되므로(n=11) 연구 대상에서 배제되었다(16).
AIG(자가면역 위염)로 진단된 환자는 4명이었으며, 남은 311명의 환자 중 102명은 박멸 치료 병력이 없는 그룹(A군), 209명은 박멸 치료를 받은 병력이 있는 그룹(B군)에 속했다.
이와 더불어, 박멸 치료 완료 후 1년 이내에 위암이 발생한 환자 및 박멸 시점이 명확하지 않은 환자(n=48)도 연구에서 제외되었다. 이는 이러한 환자들이 치료 성공 이전에 발견되지 않은 암을 이미 가지고 있었을 가능성이 있으며, 따라서 H. pylori 감염 상태의 영향을 받았을 수 있기 때문이다(17-19).
최종적으로, 박멸 치료 병력이 없는 A군에는 102명의 환자가 포함되었으며, 박멸 치료를 받은 B군에는 161명의 환자가 포함되었다.
H. pylori 음성이면서 위축성 점막을 가진 환자 또는 박멸 치료 병력이 없는 환자들은 다음 세 그룹으로 구분되었다.
- H. pylori와 무관한 질환 치료를 위해 항생제를 복용하는 과정에서 의도치 않게 박멸된 경우
- 과거 H. pylori 박멸 치료를 받았으나 이를 기억하지 못하는 경우
- 심한 위점막 위축이 진행되면서 H. pylori가 자연적으로 소멸된 경우(20).
이 중에서, H. pylori가 자연 소멸된 그룹은 다른 그룹보다 심한 위축(O-2 또는 O-3)을 보이는 경향이 있었으며, 나머지 두 그룹에서는 다양한 정도의 위축이 관찰되었다. 따라서 A군을 보다 세부적으로 분석하기 위해 위축 정도에 따라 경미한 위축을 보이는 환자(C군)와 중증 위축을 보이는 환자(D군)로 구분하였다.
Kamada et al.의 연구에 따르면, H. pylori 박멸 후 위염이 개선되면서 박멸 후 48개월 이내에 위암이 발견될 가능성이 증가할 수 있다고 보고되었다(9). 이에 따라 B군도 박멸 후 경과 기간을 기준으로 두 개의 하위 그룹으로 나누어 추가 분석을 진행하였다.
- 박멸 후 5년 이상 경과한 환자(E군)
- 박멸 후 1~5년 경과한 환자(F군)
7. Study design
본 연구는 단일 기관에서 수행된 후향적 코호트 연구이다. 우선, A군과 B군의 임상병리학적 데이터를 종합적으로 비교하였다.
이후 하위 그룹 분석에서는 H. pylori 박멸 후 5년 이상 경과한 환자로 구성된 E군과 A군 간의 임상병리학적 데이터 및 위점막의 조직학적 배경을 비교하였다. 또한, 위축 정도가 임상병리학적 특성에 미치는 영향을 조사하기 위해 경미한 위축을 보이는 C군과 중증 위축을 보이는 D군을 비교 분석하였다.
마지막으로, 항생제 복용을 통해 의도치 않게 박멸이 이루어진 환자나 박멸 치료를 받은 사실을 기억하지 못하는 환자를 제외하기 위해 B군과 D군의 임상병리학적 데이터를 비교하였다.
8. Statistical analyses
All statistical analyses were performed using the chi-square test and logistic regression analysis using the JMPⓇ Pro 15 software package (SAS Institute, Cary, USA), and p values <0.05 were considered statistically significant.
Results
1. Clinicopathological characteristics of patients with no eradication history of H. pylori
표 1은 H. pylori 박멸 치료 병력이 없는 환자(A군)의 임상병리학적 특성을 나타낸다. A군은 박멸 치료 병력이 있는 환자(B군)보다 유의하게 연령이 높았다(평균 연령±표준편차: 75±8.0세 vs. 71±7.5세, p<0.001). 또한, A군은 B군에 비해 융기형 위암(elevated-type gastric cancer)의 발생률이 더 높았다(32.4% vs. 17.4%, p=0.006). 다변량 분석 결과, 연령과 융기형 위암의 유병률에서 A군과 B군 사이에 통계적으로 유의한 차이가 확인되었다.
Table 1. Clinicopathological Characteristics of the Patients with No Eradication History of H. pylori.
표 2는 박멸 치료 병력이 없는 환자(A군)와 H. pylori 박멸 치료를 받은 지 5년 이상 경과한 환자(E군)의 임상병리학적 특성을 비교한 것이다. A군은 E군에 비해 연령이 더 높았으며(평균 연령: 75±8.0세 vs. 71±8.0세, p=0.001), 융기형 위암의 발생률도 더 높았다(32.4% vs. 14.1%, p=0.004). 단변량 분석에서는 A군이 E군보다 개방형 위축(open-type atrophy)의 유병률이 더 높게 나타났다(83.3% vs. 69.2%, p=0.03). 그러나 다변량 분석에서는 개방형 위축 유병률의 통계적 유의성이 감소하였다.
Table 2. Clinicopathological Characteristics of Patients with No History of Eradication (Group A) Compared with Those of Patients Who Underwent Eradication Treatment >5 Years Ago (Group E).
배경 위점막 분석(표 3)에서 A군은 E군에 비해 위 체부 대만(greater curvature of the corpus)에서 염증(52.0% vs. 35.9%, p=0.03), 위축(36.3% vs. 16.7%, p=0.003), 그리고 장상피화생(28.4% vs. 9.0%, p=0.001)의 빈도가 유의하게 더 높았다.
Table 3. Comparison of the Background Gastric Mucosa.
2. A comparison of the clinicopathological characteristics between the severe atrophy group and mild atrophy groups
A군은 Kimura-Takemoto 분류에 따라 C군(C-2~O-1)과 D군(O-2 또는 O-3)으로 세분화되었으며, 두 그룹의 임상병리학적 특성을 비교 분석하였다(표 4). 위암 발생 부위를 비교한 결과, 위 상부 2/3(U 또는 M 영역)에서 위암이 발생한 비율이 C군보다 D군에서 더 높았다(47.8% vs. 67.9%, p=0.04).
Table 4. Comparison of Clinicopathological Characteristics between Severe Atrophy Group and Mild Atrophy Group.
3. A comparison of the clinicopathological characteristics between patients with an eradication history (group B) and patients with severe atrophy and no eradication (group D)
표 5는 중증 위축을 가지며 H. pylori 박멸 병력이 없는 환자(D군)의 임상병리학적 특성을 나타낸다. D군의 환자들은 박멸 병력이 있는 환자(B군)보다 유의하게 연령이 높았다(평균 연령±표준편차: 74±8.6세 vs. 71±7.5세, p=0.001). 또한, D군은 B군보다 융기형 위암(elevated gastric cancer)의 발생률이 더 높았다(39.3% vs. 17.4%, p=0.001).
Table 5. Comparison of Clinicopathological Characteristics between Patients with Eradication History (Group B) and Patients with Severe Atrophy and No Eradication (Group D).
추가적으로, 중증 위축(O-2 또는 O-3 유형)을 가진 B군(B(O-2, O-3))과 D군을 비교하였다(표 6). D군은 B(O-2, O-3)군보다 융기형 위암의 발생률이 더 높았다(39.3% vs. 16.0%, p=0.002).이러한 결과는 이전의 다른 비교 분석(A군 vs. B군, A군 vs. E군)과 유사한 경향을 보였다.
Table 6. Comparison of Clinicopathological Characteristics between Patients with Severe Atrophy with Eradication History [Group B (O-2, O-3)] and Patients with Severe Atrophy and No Eradication (Group D).
4. AIG in the spontaneous eradication group
위체부 우세 위축(corpus-dominant atrophy)과 전정부(antrum) 보존이 동반된 사례는 내시경 및 조직학적 분석에서 발견되지 않았다. 중증 위축(O-2 또는 O-3)을 가지며 박멸 치료 병력이 명확하지 않은 환자(D군)를 대상으로 면역조직화학 염색(immunostaining) 분석을 실시한 결과, 4명(6.7%)의 환자에서 장크롬친화세포(enterochromaffin-like cell) 증식 및 크로모그라닌 A(chromogranin A) 양성 반응이 확인되었다. 이들 4명은 모두 위벽세포 항체(gastric parietal cell antibodies) 양성이었으며, 이 중 1명은 내인성 인자 항체(intrinsic factor antibodies)에서도 양성 반응을 보였다. 결과적으로, 이들 4명의 환자는 AIG(자가면역 위염, autoimmune gastritis)로 진단되었으며, 이들에서 발견된 위암은 위의 하부에 국한되어 있었다. 또한, 4명 중 3명(75%)은 융기형 위암(elevated gastric cancer)을, 1명은 심부 점막하 침윤(deep submucosal invasion)을 보였다. 추가적으로, 박멸 치료 병력이 없는 환자에서 발생한 H. pylori 감염의 전형적인 사례를 보고한다(그림 2).
Figure 2. Gastric cancers in patients with previous H. pylori infection with no history of eradication therapy.
Discussion
본 연구에서는 H. pylori 박멸 치료의 병력 유무에 따른 위암의 임상병리학적 특징을 분석하였으며, 박멸 치료 병력이 없는 환자에서 특정한 위암 특성이 나타남을 확인하였다. H. pylori 박멸 치료를 받은 그룹과 비교했을 때, 박멸 치료 병력이 없는 환자들은 유의하게 연령이 높았으며, 융기형 위암(elevated gastric cancer)의 발생률이 더 높았다.
박멸 치료 병력이 없는 환자들의 연령이 높은 이유는, 위 점막 위축이 장기간 진행되면서 H. pylori가 생존할 수 없는 상태가 되어 자연적으로 소멸되었기 때문으로 설명할 수 있다.
또한, 위체부 대만(greater curvature of the corpus)의 위축 및 장상피화생(intestinal metaplasia) 발생률이 높았으며, 이는 H. pylori 소멸 이후 오랜 시간이 경과했음을 의미한다. 이에 따라, 박멸 치료 병력이 없는 환자(그룹 A)와 5년 이상 전에 박멸 치료를 받은 환자(그룹 E)를 비교하였다. 그 결과, 그룹 A가 그룹 E보다 연령이 높고, 융기형 위암의 발생률이 높으며, 개방형 위축(open-type atrophy)의 발생률 또한 더 높은 경향을 보였다. 이러한 차이는 그룹 A가 그룹 E보다 H. pylori 박멸까지 시간이 더 길었기 때문일 가능성이 크다. 또 다른 가설로는, H. pylori 박멸 이후 장기간이 지나면 내시경 및 조직학적으로 위샘 위축(glandular atrophy)과 장상피화생이 개선되는 경향이 있다는 점을 고려하여, 그룹 A와 B가 병리생리학적으로 다른 기전을 가질 가능성이 제기되었다.
그룹 A는 다양한 환자로 구성되어 있으며, 여기에는 다음과 같은 환자들이 포함된다.
- H. pylori 감염과 관련 없는 항생제 치료를 받으면서 우연히 박멸된 경우
- H. pylori 박멸 치료를 받은 사실을 기억하지 못하는 경우
- 심한 위점막 위축의 진행으로 인해 자연적으로 H. pylori가 소멸된 경우
이 연구에서는 그룹 D(O-2 또는 O-3 위축)가 순수한 자연 소멸(spontaneous elimination) 사례로 볼 수 있다. 그룹 D와 박멸 치료를 받은 그룹 B 간의 하위 그룹 분석을 수행하였으나, 결과는 그룹 A 대 B, 그룹 A 대 E의 분석과 유사했다. 향후 추가 연구를 통해 박멸 치료 병력이 없는 환자에서 위 점막 위축의 자연 경과 및 병리생리학적 기전을 규명할 필요가 있다.
<주요 연구 결과>
이번 연구에서 주목할 만한 중요한 발견은 자연 소멸(spontaneous eradication) 그룹이 융기형 위암(elevated gastric cancer)의 위험이 더 크다는 점이다. Ito et al.의 연구에 따르면, 융기형 종양 환자의 혈청 가스트린(serum gastrin) 수치가 함몰형(depressed-type) 종양 환자보다 유의하게 높았다고 보고되었다. 위축성 위염이 진행될수록 위산 분비가 감소하여 위산저하증(hypoacidity)이 발생하고, 이에 따라 가스트린(gastrin) 분비가 증가(hypergastrinemia)하며, 가스트린은 위점막에 증식 효과를 미친다. 본 연구에서도 중증 위축(O-2 또는 O-3)을 가진 그룹 D에서 융기형 위암의 발생이 더 많았다. 따라서, 본 연구에서는 가스트린 수치를 측정하지 않았지만, 중증 위점막 위축과 위산저하증이 진행됨에 따라 가스트린 수치가 상승하여 융기형 위암이 발생했을 가능성을 제기한다. H. pylori 박멸 여부와 관계없이 위축이 심한 경우, 융기형 병변이 내시경에서 더 쉽게 발견될 가능성이 있다. 이를 확인하기 위해 중증 위축(O-2, O-3)을 가진 그룹 B와 그룹 D를 비교한 하위 분석을 시행한 결과, 그룹 D에서 융기형 위암 발생률이 더 높았다. 결론적으로, 박멸 치료 병력이 없는 환자에서 발생하는 조기 위암의 특징 중 하나가 융기형 위암일 가능성이 있다.
<AIG(자가면역 위염)와의 관련성>
이번 연구에서, 박멸 치료 병력이 없고 중증 위축을 보이는 60명의 환자 중 4명(6.7%)에서 AIG(자가면역 위염, autoimmune gastritis)가 확인되었다.
최근 연구에 따르면, AIG 환자에서 융기형 형태의 위암 발생률이 높고, 위암이 위의 상부(upper region)에서 더 자주 발생한다고 보고된 바 있다.
본 연구에서도 박멸 치료 병력이 없는 환자에서 융기형 위암과 위의 상부에서 발생하는 경향이 더 높았다.
따라서, AIG와 관련된 위암과 유사한 특징을 보이는 것으로 나타났으며, 이러한 기저 기전은 추가 연구가 필요하다.
AIG 환자들은 혈청 가스트린 수치가 높은 경향을 보이므로, 고가스트린혈증(hypergastrinemia)이 이러한 유사성을 설명하는 원인일 가능성이 있다.
<연구의 한계점>
이번 연구의 한계점은 다음과 같다.
- 단일 기관에서 수행된 후향적(retrospective) 코호트 연구로, 연구 설계 자체에서 잠재적인 편향(bias)이 개입될 가능성이 있다.
- 그룹 A(박멸 치료 병력 없음) 102명 중, 박멸 치료를 받은 사실을 기억하지 못한 환자의 정확한 수를 파악할 수 없었다.
- 다만, 환자별로 철저한 의학적 상담을 진행하였기 때문에, 이러한 사례는 상대적으로 적을 것으로 추정된다.
- H. pylori 감염 여부는 항체 검사 및 조직검사로 확인하였지만, ¹³C-요소호기검사(¹³C-urea breath test) 또는 대변 항원 검사(stool antigen test)를 시행하지 못하였다.
- 면역조직화학(immunostaining) 분석은 특정 그룹(그룹 D)에서만 시행하였기 때문에, AIG가 완전히 배제되지 않았을 가능성이 있으며, AIG의 실제 유병률이 과소평가(underestimation)되었을 수 있다.
- 혈청 가스트린 수치를 측정하지 못했기 때문에, 위축의 정도와 위암의 위치 및 형태 간의 병리생리학적 관계를 더 깊이 분석하는 데 제한이 있었다.
결론
이번 연구에서는 박멸 치료 병력이 없는 위축성 위염 환자의 위암이 연령이 높고, 융기형 형태(elevated morphology)의 발생 빈도가 더 높음을 확인하였다. 따라서, 박멸 치료 병력이 없는 위축성 위염 환자에서는 위암 감시(gastric cancer surveillance)를 강화해야 하며, 특히 연령이 높은 환자에서 철저한 내시경 검사가 필요하다.내시경 전문의들은 이러한 환자에서 융기형 위암을 주의 깊게 관찰할 필요가 있다.
<Abstract>
Objective
The characteristics of gastric cancer in patients with atrophic mucosa and no apparent history of Helicobacter pylori eradication have not been thoroughly investigated. Therefore, this study examined the clinicopathological characteristics of gastric cancer in these patients.
Methods
We retrospectively examined the endoscopic and pathological characteristics of gastric cancer in patients who underwent endoscopic submucosal dissection. Patients We divided the patients into 2 groups: those with gastric atrophy and no history of eradication (group A; n=102) and those with a history of eradication (group B; n=161). In group A, patients were further divided into mild atrophy (group C) and severe atrophy (group D) groups, while group B was further divided into those who underwent eradication treatment >5 years ago (group E) and those who underwent eradication 1-5 years ago (group F).
Results
Group A comprised significantly older individuals (75±8.0 vs. 71±7.5 years old, p<0.001) with a higher frequency of elevated gastric cancer than group B (32.4% vs. 17.4%, p=0.006). Compared with group E, group A was older and had a greater incidence of elevated gastric cancer. The incidence of gastric cancer in the U or M region was lower in group C than in group D.
Conclusion
Gastric cancer in patients with gastric atrophy and no history of eradication was associated with an older age and higher frequency of elevated-type morphology than in those with a history of eradication.
Key words: autoimmune gastritis, eradication, gastric cancer, Helicobacter pylori
Intern Med. 2025 Feb 1;64(3):343-350.
Introduction
헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori) 감염은 위암의 가장 중요한 위험 요인이다(1-3). 따라서, 신규 위암 발생을 줄이고 내시경 치료 후 동시성 재발을 방지하기 위해 헬리코박터 파일로리의 박멸이 중요하다(4-7). 그러나 최근 연구에 따르면, 장기간에 걸친 H. pylori 박멸 치료의 성공에도 불구하고 위암 발생 위험이 지속된다는 보고가 있다(8). 따라서 H. pylori 박멸 치료 후 발생하는 위암의 임상적 및 내시경적 특징을 이해하는 것이 중요한 관심사로 떠오르고 있다(9-12).
위암은 박멸 치료의 명확한 병력이 없는 H. pylori 음성 위축성 점막에서도 발생할 수 있다. 이러한 환자들은 과거에 H. pylori에 감염되었으나, 박멸 치료를 받지 않은 상태에서 자연적으로 균이 소실된 경우이다. 그러나 현재까지 박멸 치료를 받은 경우와 받지 않은 경우의 H. pylori 음성 위축성 점막에서 발생한 위암의 특징을 비교한 연구는 보고된 바 없다.
본 연구에서는 과거 H. pylori 감염이 있었으나 박멸 치료를 받은 기록이 없는 환자에서 내시경 점막하 박리술(ESD)로 절제된 조기 위암의 임상적, 내시경적 및 병리학적 특징을 평가하고, 이를 박멸 치료 병력이 확인된 환자의 특징과 비교하였다.
Materials and Methods
1. The evaluation of the H. pylori status
대부분의 평가 대상 환자는 우리 병원이 아닌 다른 기관에서 H. pylori 박멸 치료를 받았다. 따라서 우리는 의료 기록을 면밀히 검토하여 박멸 성공 여부가 명확히 문서화 되었는지를 확인하였다. 박멸 치료를 받지 않은 환자의 경우, Eiken E-plate 검사를 이용하여 측정한 항-H. pylori 항체 역가가 10 미만임을 확인하였다. 모든 환자에서 배경 위 점막의 조직학적 분석을 통해 H. pylori 감염이 없음을 확인하였다.
2. Endoscopic atrophy
Endoscopic gastric atrophy는 Kimura-Takemoto classification에 따라 평가하였다(13).
3. Histological analyses
세 개의 생검 검체를 채취하였으며, 각각 위 전정부 대만(curvature of the antrum), 위 체부 소만(lesser curvature of the corpus), 그리고 위 체부 대만(greater curvature of the corpus)에서 얻었다. 위점막 샘플은 염증 정도(단핵세포 침윤), 위축, 및 장상피화생을 평가하기 위해 update Sydney system에 따라 분석되었다(14). 조직학적 평가는 오카야마 대학병원의 숙련된 병리학자 두 명이 수행하였다.
4. Definition of previous infection with H. pylori with no history of eradication therapy (group A)
A군(박멸 치료 병력 없음 그룹)은 현재 H. pylori 감염이 없으며, H. pylori 박멸 치료 병력이 없는 위축성 위점막을 가진 환자로 정의되었다.
환자가 A군에 속하기 위해서는 다음 네 가지 기준을 모두 충족해야 한다.
(1) H. pylori 박멸 치료의 명확한 병력이 없음
(2) Kimura-Takemoto 분류(C-2 이상)에 따라 위축성 위염이 관찰됨
(3) 생검 검체에서 병리학적으로 H. pylori 음성 판정
(4) H. pylori 항체 혈청 검사에서 음성
5. Autoimmune gastritis (AIG)
본 연구에서는 주로 위 체부에 위축이 나타나는 AIG(자가면역 위염) 환자를 분석하였다. 따라서 내시경 또는 조직학적 평가에서 위 전정부에 비해 위 체부에서 위축성 점막이 두드러지게 관찰된 환자에게 AIG를 의심하였다. 또한, 명확한 박멸 치료 병력이 없는 전반적 위축성 위점막(pan-atrophic gastric mucosa) 환자의 경우 AIG 가능성을 고려해야 한다. 따라서 박멸 치료 병력이 없는 중증 위축(O-2 또는 O-3) 환자를 대상으로, 위 전정부 대만과 위 체부에서 얻은 생검 검체에 대해 면역염색 분석을 시행하였다. 특히, 위 장크롬친화성 유사세포(ECL 세포) 증식을 선별하는 대표적인 마커인 크로모그라닌 A(chromogranin A)를 이용하였다(15).
또한, 위 체부 중심의 위축이 관찰되거나 면역염색 결과 AIG가 의심되는 모든 경우에서 위 벽세포(Parietal cell) 및 내인성인자 항체(intrinsic factor antibodies)를 정량 분석하였다. AIG는 위 벽세포 항체 또는 내인성인자 항체가 존재하는 경우 진단되었다.
6. Patients
2013년 1월부터 2020년 12월까지 오카야마 대학병원에서 조기 위암 치료를 위해 총 816명의 환자가 내시경 점막하 박리술(ESD)을 받았다. 이 과정에서 위 절제 후 잔여 위(remnant stomach) 또는 위관(gastric tube)을 가진 환자는 제외되었다(그림 1).
Figure 1. The flowchart of patient enrollment.
현재 H. pylori에 감염된 환자(n=165), H. pylori에 감염된 적이 없는 환자(n=20), 그리고 H. pylori 감염 상태에 대한 충분한 데이터가 없는 환자(n=305)도 연구에서 제외되었다. 또한, 저분화 선암(fundic gland type adenocarcinoma)은 H. pylori 감염 상태와 무관하게 발생하는 것으로 간주되므로(n=11) 연구 대상에서 배제되었다(16).
AIG(자가면역 위염)로 진단된 환자는 4명이었으며, 남은 311명의 환자 중 102명은 박멸 치료 병력이 없는 그룹(A군), 209명은 박멸 치료를 받은 병력이 있는 그룹(B군)에 속했다.
이와 더불어, 박멸 치료 완료 후 1년 이내에 위암이 발생한 환자 및 박멸 시점이 명확하지 않은 환자(n=48)도 연구에서 제외되었다. 이는 이러한 환자들이 치료 성공 이전에 발견되지 않은 암을 이미 가지고 있었을 가능성이 있으며, 따라서 H. pylori 감염 상태의 영향을 받았을 수 있기 때문이다(17-19).
최종적으로, 박멸 치료 병력이 없는 A군에는 102명의 환자가 포함되었으며, 박멸 치료를 받은 B군에는 161명의 환자가 포함되었다.
H. pylori 음성이면서 위축성 점막을 가진 환자 또는 박멸 치료 병력이 없는 환자들은 다음 세 그룹으로 구분되었다.
이 중에서, H. pylori가 자연 소멸된 그룹은 다른 그룹보다 심한 위축(O-2 또는 O-3)을 보이는 경향이 있었으며, 나머지 두 그룹에서는 다양한 정도의 위축이 관찰되었다. 따라서 A군을 보다 세부적으로 분석하기 위해 위축 정도에 따라 경미한 위축을 보이는 환자(C군)와 중증 위축을 보이는 환자(D군)로 구분하였다.
Kamada et al.의 연구에 따르면, H. pylori 박멸 후 위염이 개선되면서 박멸 후 48개월 이내에 위암이 발견될 가능성이 증가할 수 있다고 보고되었다(9). 이에 따라 B군도 박멸 후 경과 기간을 기준으로 두 개의 하위 그룹으로 나누어 추가 분석을 진행하였다.
7. Study design
본 연구는 단일 기관에서 수행된 후향적 코호트 연구이다. 우선, A군과 B군의 임상병리학적 데이터를 종합적으로 비교하였다.
이후 하위 그룹 분석에서는 H. pylori 박멸 후 5년 이상 경과한 환자로 구성된 E군과 A군 간의 임상병리학적 데이터 및 위점막의 조직학적 배경을 비교하였다. 또한, 위축 정도가 임상병리학적 특성에 미치는 영향을 조사하기 위해 경미한 위축을 보이는 C군과 중증 위축을 보이는 D군을 비교 분석하였다.
마지막으로, 항생제 복용을 통해 의도치 않게 박멸이 이루어진 환자나 박멸 치료를 받은 사실을 기억하지 못하는 환자를 제외하기 위해 B군과 D군의 임상병리학적 데이터를 비교하였다.
8. Statistical analyses
All statistical analyses were performed using the chi-square test and logistic regression analysis using the JMPⓇ Pro 15 software package (SAS Institute, Cary, USA), and p values <0.05 were considered statistically significant.
Results
1. Clinicopathological characteristics of patients with no eradication history of H. pylori
표 1은 H. pylori 박멸 치료 병력이 없는 환자(A군)의 임상병리학적 특성을 나타낸다. A군은 박멸 치료 병력이 있는 환자(B군)보다 유의하게 연령이 높았다(평균 연령±표준편차: 75±8.0세 vs. 71±7.5세, p<0.001). 또한, A군은 B군에 비해 융기형 위암(elevated-type gastric cancer)의 발생률이 더 높았다(32.4% vs. 17.4%, p=0.006). 다변량 분석 결과, 연령과 융기형 위암의 유병률에서 A군과 B군 사이에 통계적으로 유의한 차이가 확인되었다.
Table 1. Clinicopathological Characteristics of the Patients with No Eradication History of H. pylori.
표 2는 박멸 치료 병력이 없는 환자(A군)와 H. pylori 박멸 치료를 받은 지 5년 이상 경과한 환자(E군)의 임상병리학적 특성을 비교한 것이다. A군은 E군에 비해 연령이 더 높았으며(평균 연령: 75±8.0세 vs. 71±8.0세, p=0.001), 융기형 위암의 발생률도 더 높았다(32.4% vs. 14.1%, p=0.004). 단변량 분석에서는 A군이 E군보다 개방형 위축(open-type atrophy)의 유병률이 더 높게 나타났다(83.3% vs. 69.2%, p=0.03). 그러나 다변량 분석에서는 개방형 위축 유병률의 통계적 유의성이 감소하였다.
Table 2. Clinicopathological Characteristics of Patients with No History of Eradication (Group A) Compared with Those of Patients Who Underwent Eradication Treatment >5 Years Ago (Group E).
배경 위점막 분석(표 3)에서 A군은 E군에 비해 위 체부 대만(greater curvature of the corpus)에서 염증(52.0% vs. 35.9%, p=0.03), 위축(36.3% vs. 16.7%, p=0.003), 그리고 장상피화생(28.4% vs. 9.0%, p=0.001)의 빈도가 유의하게 더 높았다.
Table 3. Comparison of the Background Gastric Mucosa.
2. A comparison of the clinicopathological characteristics between the severe atrophy group and mild atrophy groups
A군은 Kimura-Takemoto 분류에 따라 C군(C-2~O-1)과 D군(O-2 또는 O-3)으로 세분화되었으며, 두 그룹의 임상병리학적 특성을 비교 분석하였다(표 4). 위암 발생 부위를 비교한 결과, 위 상부 2/3(U 또는 M 영역)에서 위암이 발생한 비율이 C군보다 D군에서 더 높았다(47.8% vs. 67.9%, p=0.04).
Table 4. Comparison of Clinicopathological Characteristics between Severe Atrophy Group and Mild Atrophy Group.
3. A comparison of the clinicopathological characteristics between patients with an eradication history (group B) and patients with severe atrophy and no eradication (group D)
표 5는 중증 위축을 가지며 H. pylori 박멸 병력이 없는 환자(D군)의 임상병리학적 특성을 나타낸다. D군의 환자들은 박멸 병력이 있는 환자(B군)보다 유의하게 연령이 높았다(평균 연령±표준편차: 74±8.6세 vs. 71±7.5세, p=0.001). 또한, D군은 B군보다 융기형 위암(elevated gastric cancer)의 발생률이 더 높았다(39.3% vs. 17.4%, p=0.001).
Table 5. Comparison of Clinicopathological Characteristics between Patients with Eradication History (Group B) and Patients with Severe Atrophy and No Eradication (Group D).
Table 6. Comparison of Clinicopathological Characteristics between Patients with Severe Atrophy with Eradication History [Group B (O-2, O-3)] and Patients with Severe Atrophy and No Eradication (Group D).
4. AIG in the spontaneous eradication group
위체부 우세 위축(corpus-dominant atrophy)과 전정부(antrum) 보존이 동반된 사례는 내시경 및 조직학적 분석에서 발견되지 않았다. 중증 위축(O-2 또는 O-3)을 가지며 박멸 치료 병력이 명확하지 않은 환자(D군)를 대상으로 면역조직화학 염색(immunostaining) 분석을 실시한 결과, 4명(6.7%)의 환자에서 장크롬친화세포(enterochromaffin-like cell) 증식 및 크로모그라닌 A(chromogranin A) 양성 반응이 확인되었다. 이들 4명은 모두 위벽세포 항체(gastric parietal cell antibodies) 양성이었으며, 이 중 1명은 내인성 인자 항체(intrinsic factor antibodies)에서도 양성 반응을 보였다. 결과적으로, 이들 4명의 환자는 AIG(자가면역 위염, autoimmune gastritis)로 진단되었으며, 이들에서 발견된 위암은 위의 하부에 국한되어 있었다. 또한, 4명 중 3명(75%)은 융기형 위암(elevated gastric cancer)을, 1명은 심부 점막하 침윤(deep submucosal invasion)을 보였다. 추가적으로, 박멸 치료 병력이 없는 환자에서 발생한 H. pylori 감염의 전형적인 사례를 보고한다(그림 2).
Figure 2. Gastric cancers in patients with previous H. pylori infection with no history of eradication therapy.
Discussion
본 연구에서는 H. pylori 박멸 치료의 병력 유무에 따른 위암의 임상병리학적 특징을 분석하였으며, 박멸 치료 병력이 없는 환자에서 특정한 위암 특성이 나타남을 확인하였다. H. pylori 박멸 치료를 받은 그룹과 비교했을 때, 박멸 치료 병력이 없는 환자들은 유의하게 연령이 높았으며, 융기형 위암(elevated gastric cancer)의 발생률이 더 높았다.
박멸 치료 병력이 없는 환자들의 연령이 높은 이유는, 위 점막 위축이 장기간 진행되면서 H. pylori가 생존할 수 없는 상태가 되어 자연적으로 소멸되었기 때문으로 설명할 수 있다.
또한, 위체부 대만(greater curvature of the corpus)의 위축 및 장상피화생(intestinal metaplasia) 발생률이 높았으며, 이는 H. pylori 소멸 이후 오랜 시간이 경과했음을 의미한다. 이에 따라, 박멸 치료 병력이 없는 환자(그룹 A)와 5년 이상 전에 박멸 치료를 받은 환자(그룹 E)를 비교하였다. 그 결과, 그룹 A가 그룹 E보다 연령이 높고, 융기형 위암의 발생률이 높으며, 개방형 위축(open-type atrophy)의 발생률 또한 더 높은 경향을 보였다. 이러한 차이는 그룹 A가 그룹 E보다 H. pylori 박멸까지 시간이 더 길었기 때문일 가능성이 크다. 또 다른 가설로는, H. pylori 박멸 이후 장기간이 지나면 내시경 및 조직학적으로 위샘 위축(glandular atrophy)과 장상피화생이 개선되는 경향이 있다는 점을 고려하여, 그룹 A와 B가 병리생리학적으로 다른 기전을 가질 가능성이 제기되었다.
그룹 A는 다양한 환자로 구성되어 있으며, 여기에는 다음과 같은 환자들이 포함된다.
이 연구에서는 그룹 D(O-2 또는 O-3 위축)가 순수한 자연 소멸(spontaneous elimination) 사례로 볼 수 있다. 그룹 D와 박멸 치료를 받은 그룹 B 간의 하위 그룹 분석을 수행하였으나, 결과는 그룹 A 대 B, 그룹 A 대 E의 분석과 유사했다. 향후 추가 연구를 통해 박멸 치료 병력이 없는 환자에서 위 점막 위축의 자연 경과 및 병리생리학적 기전을 규명할 필요가 있다.
<주요 연구 결과>
이번 연구에서 주목할 만한 중요한 발견은 자연 소멸(spontaneous eradication) 그룹이 융기형 위암(elevated gastric cancer)의 위험이 더 크다는 점이다. Ito et al.의 연구에 따르면, 융기형 종양 환자의 혈청 가스트린(serum gastrin) 수치가 함몰형(depressed-type) 종양 환자보다 유의하게 높았다고 보고되었다. 위축성 위염이 진행될수록 위산 분비가 감소하여 위산저하증(hypoacidity)이 발생하고, 이에 따라 가스트린(gastrin) 분비가 증가(hypergastrinemia)하며, 가스트린은 위점막에 증식 효과를 미친다. 본 연구에서도 중증 위축(O-2 또는 O-3)을 가진 그룹 D에서 융기형 위암의 발생이 더 많았다. 따라서, 본 연구에서는 가스트린 수치를 측정하지 않았지만, 중증 위점막 위축과 위산저하증이 진행됨에 따라 가스트린 수치가 상승하여 융기형 위암이 발생했을 가능성을 제기한다. H. pylori 박멸 여부와 관계없이 위축이 심한 경우, 융기형 병변이 내시경에서 더 쉽게 발견될 가능성이 있다. 이를 확인하기 위해 중증 위축(O-2, O-3)을 가진 그룹 B와 그룹 D를 비교한 하위 분석을 시행한 결과, 그룹 D에서 융기형 위암 발생률이 더 높았다. 결론적으로, 박멸 치료 병력이 없는 환자에서 발생하는 조기 위암의 특징 중 하나가 융기형 위암일 가능성이 있다.
<AIG(자가면역 위염)와의 관련성>
이번 연구에서, 박멸 치료 병력이 없고 중증 위축을 보이는 60명의 환자 중 4명(6.7%)에서 AIG(자가면역 위염, autoimmune gastritis)가 확인되었다.
최근 연구에 따르면, AIG 환자에서 융기형 형태의 위암 발생률이 높고, 위암이 위의 상부(upper region)에서 더 자주 발생한다고 보고된 바 있다.
본 연구에서도 박멸 치료 병력이 없는 환자에서 융기형 위암과 위의 상부에서 발생하는 경향이 더 높았다.
따라서, AIG와 관련된 위암과 유사한 특징을 보이는 것으로 나타났으며, 이러한 기저 기전은 추가 연구가 필요하다.
AIG 환자들은 혈청 가스트린 수치가 높은 경향을 보이므로, 고가스트린혈증(hypergastrinemia)이 이러한 유사성을 설명하는 원인일 가능성이 있다.
<연구의 한계점>
이번 연구의 한계점은 다음과 같다.
결론
이번 연구에서는 박멸 치료 병력이 없는 위축성 위염 환자의 위암이 연령이 높고, 융기형 형태(elevated morphology)의 발생 빈도가 더 높음을 확인하였다. 따라서, 박멸 치료 병력이 없는 위축성 위염 환자에서는 위암 감시(gastric cancer surveillance)를 강화해야 하며, 특히 연령이 높은 환자에서 철저한 내시경 검사가 필요하다.내시경 전문의들은 이러한 환자에서 융기형 위암을 주의 깊게 관찰할 필요가 있다.
<Abstract>
Objective
The characteristics of gastric cancer in patients with atrophic mucosa and no apparent history of Helicobacter pylori eradication have not been thoroughly investigated. Therefore, this study examined the clinicopathological characteristics of gastric cancer in these patients.
Methods
We retrospectively examined the endoscopic and pathological characteristics of gastric cancer in patients who underwent endoscopic submucosal dissection. Patients We divided the patients into 2 groups: those with gastric atrophy and no history of eradication (group A; n=102) and those with a history of eradication (group B; n=161). In group A, patients were further divided into mild atrophy (group C) and severe atrophy (group D) groups, while group B was further divided into those who underwent eradication treatment >5 years ago (group E) and those who underwent eradication 1-5 years ago (group F).
Results
Group A comprised significantly older individuals (75±8.0 vs. 71±7.5 years old, p<0.001) with a higher frequency of elevated gastric cancer than group B (32.4% vs. 17.4%, p=0.006). Compared with group E, group A was older and had a greater incidence of elevated gastric cancer. The incidence of gastric cancer in the U or M region was lower in group C than in group D.
Conclusion
Gastric cancer in patients with gastric atrophy and no history of eradication was associated with an older age and higher frequency of elevated-type morphology than in those with a history of eradication.
Key words: autoimmune gastritis, eradication, gastric cancer, Helicobacter pylori