Clin Transl Gastroenterol. 2016 Jul 21;7(7):e183.
RESULTS
General characteristics of the patient groups.
표 1은 CTRL(대조군), FDR-GC(위암 환자의 일차 친족), ACAG(자가면역 만성 위축성 위염) 그룹의 평균값과 변수 수를 보여준다. 분산 분석 결과, 연령(CTRL, FDR-GC, ACAG에서 각각 평균 54세, 47세, 54세), 성별(남성 비율: 각각 55%, 44%, 24%), H. pylori 감염률(각각 13%, 37%, 17%), 그리고 장상피화생의 존재 여부(각각 0%, 9%, 63%)에서 유의미한 차이가 확인되었다.
여성의 비율과 장상피화생 발생률은 ACAG 그룹에서 가장 높았으며, H. pylori 감염률은 FDR-GC 그룹에서 가장 높은 것으로 나타났다.
Table 1. Baseline characteristics of the patient groups
Variables and mean concentrations of serum PGs and gastrin G17 among CTRL, ACAG, and FDR-GC individuals (mean ± s.e.m.).
전체적인 PG 수치 및 가스트린 G17 분포의 평균값은 그룹 간에 통계적으로 유의미한 차이를 보였다. PG1, PG2, 그리고 PG1/PG2 비율의 평균 수치는 대조군(CTRL)에서 가장 높았던 반면, 가스트린 G17 수치는 ACAG(자가면역 만성 위축성 위염)에서 현저하게 높았다(Figure 1).
다중 비교 그래프 분석 결과, 혈청 PG1 수치와 PG1/PG2 비율은 ACAG 환자에서 가장 낮았으며, PG2 평균 수치는 ACAG과 FDR-GC(위암 환자의 일차 친족)에서 유사하게 나타났다. 또한, 혈청 G17 평균 수치는 모든 그룹 중 ACAG을 가장 잘 구별할 수 있는 지표로 확인되었다(Figure 1).
다변량 분석에서 환자의 연령, 성별(남성), PG1, PG2, 가스트린 G17 수치, PG1/PG2 비율을 포함하여 분석을 수행했으며, 유의미한 변수(P<0.05)만을 모델에 포함하였다(Table 2).
- 장상피화생(IM)의 독립적인 예측 요인으로는 연령(OR 1.05, 95% CI 1.00–1.09), PG1 수치(OR 0.98, 95% CI 0.97–0.99), PG1/PG2 비율(OR 0.82, 95% CI 0.71–0.95)이 확인되었다.
- 조직학적으로 확인된 H. pylori 감염 여부는 PG2 혈청 수치(OR 1.08, 95% CI 1.02–1.14)와 관련이 있었다.
- PG1 수치는 통계적으로 유의미한 경계값에 가까운 결과를 보였다(P = 0.054).
Table 2. Prognostic factors for presence of metaplasia and histological HP infection by multivariate regression model
주목할 점은, 장상피화생이 존재할 경우 PG1 혈청 수치의 평균값이 감소하는 경향을 보였다는 것이다. PG1 ≤58 ng/ml을 기준으로 한 장상피화생(IM) 진단의 민감도와 특이도는 각각 85.71%와 85.00%로 나타났다. (ROC 곡선 분석 결과, 총 202명 대상: 대조군 53명, FDR-GC 82명, ACAG 67명; 데이터 미제공).
또한, 일반적으로 PG1 수치는 FDR-GC보다 ACAG에서 더 낮은 경향을 보였다(Figure 1). 여성이 여러 자가면역 질환의 유의미한 위험 요인이라는 점을 고려할 때, IM(장상피화생)과 여성 성별 간의 연관성은 유전적 기전에 의해 설명될 가능성이 있다.
Figure 1. Box-and-whisker plots of age- and gender-adjusted means of pepsinogens 1 and 2 (PG1 and PG2), PG1/PG2 ratio, and gastrin G17 for comparison of patients and control groups. Mean and s.e. are reported in more detail in the graph below. Median PG1 level and PG1/PG2 ratio were found significantly decreased in individuals at risk for GC (i.e., ACAG and FDR-GC) compared with controls. Gastrin G17 showed the highest mean level associated with ACAG status. ACAG, autoimmune chronic atrophic gastritis; CTRL, general population; FDR-GC, first-degree relatives of patient with gastric cancer. Pc: Bonferroni corrected value of analysis of variance (ANOVA) for age and gender.
박스 플롯 분석을 통해 PG1 혈청 수치가 OLGIM(Operative Link on Gastric Intestinal Metaplasia) 단계 증가와 유의미하게 연관되어 감소하는 경향을 보였다(Figure 2a, P<0.001). 연령을 공변량으로 포함한 ROC 곡선 분석 결과, OLGIM 2단계 이상을 구별하는 데 가장 적절한 PG1 기준치는 ≤47.9 ng/ml로 나타났다(Figure 2b). 이때, 곡선하면적(AUC) 값은 0.978(95% CI 0.948–0.994), 민감도는 95.83%, 특이도는 93.37%였다.
Figure 2 Box plot data of PG1 serum level based on OLGIM stages (a). Area under the PG1 serum value ROC curve (AUC) for the diagnosis of OLGIM stage 42 (b). Box plot analysis of gastritis by using the OLGIM stage system with PG1 level indicated a decrease in the PG1 level that was associated with worsening of the OLGIM stage. ROC curve analysis of PG1 level corrected for age of patients at diagnosis predicts the presence of an OLGIM stage ≥2. AUC, area under the ROC curve; OLGIM, Operative Link on Gastric Intestinal Metaplasia Assessment; PG1, pepsinogen 1; ROC, receiver operating characteristics.
한편, H. pylori 감염이 있을 경우 PG2 혈청 수치의 중앙값이 증가하는 경향이 확인되었다. ROC 곡선 분석에서, 조직학적 H. pylori 감염 예측을 위한 PG2의 민감도와 특이도는 각각 69.6%와 50.1%였으며, 기준치는 PG2 ≤12.4였다(Figure 3).
Figure 3 ROC curve analysis of PG2 levels for discriminating individuals with Helicobacter pylori (HP) infection. ROC curve analysis of PG2 levels discriminates individuals with H. pylori infection from those without a proven histological presence of the bacteria. PG2 values were corrected for age and gender covariables. AUC, area under the ROC curve; PG2, pepsinogen 2; ROC, receiver operating characteristic.
또한, 장상피화생이 없는 개별 환자를 대상으로 분석했을 때 ROC AUC 값은 0.599에서 0.624로 증가하는 경향을 보였다(데이터 미제공).
Attempts to improve the performance of the PG test to identify patients with high-risk OLGIM stages.
보고된 연구 결과를 바탕으로, OLGIM(Operative Link on Gastric Intestinal Metaplasia) 단계 3 이상이 위암(GC) 발생의 위험 요인으로 간주됨에 따라, FDR-GC(위암 가족력 1차 직계 가족) 및 ACAG(자가면역 위축성 위염) 환자 중 OLGIM 고위험 단계를 구별하기 위해 가스트린 G17-PG1 점수를 결합한 모델을 제안하였습니다(Figure 4 참조). 이 모델을 활용하여 OLGIM 단계 2 이상인 환자를 대상으로 위내시경 검사를 고려할 수 있도록 평가 및 관리하는 방안을 제시합니다.
Figure 4. Predictive risk stratification model for advanced OLGIM stages. A combination of gastrin G17 and PG1 serum levels was used to define a model for predicting OLGIM stage ≥2. The number of patients resulting in each category is indicated (N). **Linear logistic regression was used to assess the impact of age on PG1 serum level. To this aim we select the optimal G17 cutoff value obtained by ROC curves; the obtained equation was PG1=23 − 0.01006× for G17 value 466 pmol/l and PG1=−12 + 1.6636× for G17 o66 pmol/l, respectively. Risk stratification based on these factors stratified patients with a good performance: 24 of the 202 cases who were tested by pathologists showed an OLGIM stage ≥2 (18 with stage 2 and 6 with stage 3); 22 cases (16 cases with stage 2 and all of the 6 cases with stage 3) were correctly predicted using the proposed model. ACAG, autoimmune chronic atrophic gastritis; OLGIM, Operative Link on Gastric Intestinal Metaplasia Assessment; PG1, pepsinogen 1.
Figure 5. Images of representative OLGIM score 1 and score 3 diagnostic histological biopsies. In the gastric mucosa, atrophy is defined as the “loss of appropriate glands.” Intestinal metaplasia (IM) is defined as replacement of gastric glands by glands with a different (intestinal) commitment. (a) Scattered glands showing that IM changes (OLGIM score 1) are evident in this antrum biopsy (active chronic gastritis is also present throughout the biopsy) (insert: higher magnification image of metaplastic glands showing goblet cells). (b) Diffuse metaplastic changes involving nearly 80% of all gastric glands could be identified in this antrum biopsy (OLGIM score 3). OLGIM, Operative Link on Gastric Intestinal Metaplasia Assessment.
병리학적 생검 검사에서 확인된 전암성 OLGIM 단계 3 환자는 엄격한 내시경 추적 관찰이 필요합니다. 임상적으로 위축성 위염 및 위암 위험을 평가하기 위해 다양한 PG(펩시노겐) 기준값이 사용되었으며, PG1 ≤ 70 ng/ml 및 PG1/PG2 비율 ≤ 3.0이 가장 일반적인 기준이었습니다.29,30 이 기준값이 낮을수록 위축이 심각하며, 이에 따라 위암 발생 위험이 더 높아집니다.
본 연구에서 PG1 ≤ 70 ng/ml 및 PG1/PG2 비율 ≤ 3.0을 사용하여 전암성 병변 위험군을 선별한 결과, 49명이 위험군으로 분류되었으며, 이 중 17명은 OLGIM 단계 2, 4명은 OLGIM 단계 3으로 확인되었습니다. 또한, 본 연구에서 제안한 모델을 동일한 환자군에 적용했을 때, OLGIM 단계 2 이상을 예측한 환자는 61명이었으며, 이 중 16명은 OLGIM 단계 2, 6명은 OLGIM 단계 3으로 나타났습니다.
Discussion
혈청 펩시노겐(PG) 측정은 위축성 위염의 선별 검사 및 위암(GC) 위험 예측에 있어 중요한 가치가 있습니다. 이 검사는 저렴하고 비침습적이며, 일본에서 일반적으로 사용되는 기준치는 PG1 < 70 ng/ml 및 PG1/PG2 비율 < 3입니다. 하지만 이 기준치는 낮은 특이도(75% 미만)와 연구 간 높은 이질성을 보였습니다. 지역적 및 민족적 차이뿐만 아니라 임상적 및 병리학적 차이도 최적의 선별 기준값이 달라지는 원인이 될 수 있습니다.
만성 위축성 위염 환자에서 조기 위암을 발견하기 위한 내시경 추적검사는 위암 발생률이 중간/낮은 지역에서는 비용 효과적이지 않지만, 특정 고위험군(예: 위암 가족력 1차 직계 가족(FDR-GC) 및 자가면역 위축성 위염(ACAG) 환자)에서 OLGIM(Operative Link on Gastric Intestinal Metaplasia) 고위험 단계를 식별하여 개선할 수 있습니다.
우리 연구에서 ACAG를 가장 잘 구별하는 마커는 가스트린 G17이었습니다(Figure 1). 이 호르몬은 주로 위 전정부 G세포에서 생성되며, 위산 분비에 의해 조절됩니다. 따라서 ACAG의 경우와 같이 벽세포가 파괴되고 가스트린 분비의 피드백 억제 기능이 소실되면서 G17 수치가 증가하게 됩니다. ACAG 환자에서 연령 및 성별을 보정한 G17의 중간값은 219(s.d. 7.5)였습니다.
G17은 세포 증식, 이동, 침윤, 혈관 신생, 세포 사멸, 위 줄기세포 유지 및 ECL(Enterochromaffin-Like) 세포의 비대와 관련이 있습니다. 이러한 효과 중 특히 ECL 세포의 비대는 ACAG 및 악성 빈혈 환자에서 흔히 관찰되는 카르시노이드 종양으로의 악성 전환을 설명하는 기전 중 하나로 가설이 제시되었습니다. 그러나 양성자펌프억제제(PPI) 사용도 고가스트린혈증의 원인이 될 수 있기 때문에, G17 검사를 해석할 때 이를 고려해야 합니다. 본 연구에서 조사된 환자 중 PPI를 복용한 환자는 없었습니다.
또한 ACAG 및 FDR-GC 환자는 대조군(CTRL)과 비교하여 PG1 수치가 유의미하게 감소하였습니다(Figure 1). 위축성 위염에는 두 가지 주요 원인이 있으며, 이에 따라 위 점막의 위축이 나타나는 위치가 달라집니다. 즉, 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 관련 위축성 위염은 위 전정부, 체부, 기저부를 포함하는 다병소성 위염 형태로 나타나는 반면, 자가면역성 위염은 주로 위 체부 및 기저부에 국한됩니다.
우리 연구 결과도 이러한 모델과 일치하였으며, ACAG에서처럼 위 체부 위축이 존재할 경우 PG1 혈청 수치는 현저히 감소하고, PG2는 FDR-GC보다 소폭 감소하는 경향을 보였습니다. 또한 ACAG 및 FDR-GC 환자의 내시경 생검에서 장상피화생(IM)이 존재할 경우 PG1 수치가 감소하는 경향을 관찰하였습니다. IM이 진단되기 2년 전, 4명의 ACAG 환자에서 PG1 수치가 28 ng/ml 미만으로 나타난 사례도 이러한 연관성을 뒷받침합니다(데이터 미공개).
한편, ACAG는 다른 자가면역 질환과 마찬가지로 여성에서 높은 유병률을 보이기 때문에 PG1 수치는 여성 ACAG 환자를 더 잘 구별하는 반면, 남성에서는 FDR-GC 환자를 더 잘 구별하는 경향이 있었습니다(데이터 미공개).
본 연구에서 얻어진 결과를 종합하여, OLGIM 2단계 이상의 고위험군 환자를 선별하여 위내시경 및 조직학적 평가를 수행하는 알고리즘을 제안합니다(Figures 4, 5). 위암 위험이 높은 OLGIM 3단계 환자는 엄격한 내시경 추적 관찰이 필요할 것입니다.
또한, 높은 혈청 PG2 수치(≥12.4 ng/ml)를 보이는 환자는 조직학적으로 H. pylori 감염과 관련이 있었으며(Figure 3), 특히 IM이 없는 환자에서 이 연관성이 더욱 뚜렷하게 나타났습니다(데이터 미공개). 이는 H. pylori 감염이 진행되면서 위축이 광범위하게 발생하고 장상피화생이 자리 잡으면, H. pylori가 생존하기 어려운 환경이 조성될 가능성을 시사합니다. 최근 연구에서는 이러한 환자가 위축의 말기에 해당하며, 위암으로 진행할 위험이 가장 높은 것으로 제안되었습니다.
결론적으로, 내시경 검사의 높은 비용과 침습성을 고려할 때, 혈청 가스트린 G17 및 PG1 검사는 ACAG 및 FDR-GC 환자 중 위암 고위험군을 식별하는 비교적 저렴한 방법이 될 수 있습니다. 이 모델은 일반 인구에서 자가면역 위축성 위염 환자를 선별하고, FDR-GC 및 ACAG 환자 중 OLGIM 2단계 이상일 확률이 높은 사람들을 골라내어 위내시경을 시행하는 데 도움이 될 수 있습니다.
특히, 조직학적으로 OLGIM 3단계 이상의 고위험군으로 확인된 환자에서 내시경 추적 검사를 통해 조기 이형성 및 암 병변을 발견할 가능성이 있습니다.
본 연구의 주요 제한점은 향후 추가 코호트 및 전향적 연구에서 검증이 필요하다는 점입니다. 그럼에도 불구하고, 본 연구 결과는 위암 발생률이 낮은 지역에서 가스트린 G17 및 PG1을 결합한 검사의 임상적 가치를 향상하는 데 기여할 수 있습니다.
또한, 헬리코박터 파일로리 감염자의 제균 치료 효과에 대한 확실한 데이터가 나오기까지(The European H. pylori Study Group, Maastricht IV Consensus Report51), OLGIM 3단계 이상의 고위험군 환자, 특히 PG2 < 12 ng/ml(H. pylori 음성)를 보이는 환자들이 위암 발생 위험이 가장 높은 집단일 가능성이 높을 것으로 예상됩니다.
<Astract>
목적:
이 연구의 목적은 위암(GC) 환자의 일차 친족(FDR-GC) 및 자가면역 만성 위축성 위염(ACAG) 환자에서 OLGIM(Operative Link on Gastric Intestinal Metaplasia Assessment) 단계를 예측하기 위한 혈청 펩시노겐 검사를 조사하는 것이었다.
방법:
ACAG 환자 67명, FDR-GC 82명, 위 질환이 없는 대조군(CTRL) 53명(조직검사로 확인됨)을 대상으로, 효소결합면역흡착분석(ELISA) 키트를 사용하여 혈청 펩시노겐 1(PG1), 펩시노겐 2(PG2), 가스트린 G17, PG1/PG2 비율을 측정하였다. 모든 ACAG 환자는 간접 면역형광법으로 측정한 항벽세포항체 수치가 양성이었다. 전정부, 위저부, 체부에서 각각 2개의 생검을 채취하여 Giemsa 염색을 통해 Helicobacter pylori 감염 여부를 확인하였다. 내시경에서 관찰된 장상피화생(IM)은 조직학적 진단으로 확정하였다. OLGIM 단계의 조직학적 분류는 장상피화생의 중증도와 해부학적 분포 기준을 적용하여 평가하였다.
결과:
ACAG을 다른 그룹과 구별하는 가장 높은 판별력을 보인 검사 항목은 가스트린 G17이었다. PG1 및 PG2의 평균 혈청 수치는 ACAG에서 가장 낮았다. 다변량 분석에서 연령, PG1, PG1/PG2 비율은 장상피화생의 독립적인 예측 요인이었으며, PG2는 조직학적으로 확인된 H. pylori 감염 여부와도 관련이 있었다. OLGIM 4단계 이상의 장상피화생을 가진 환자는 OLGIM 2단계 이하의 환자보다 혈청 PG1 수치가 유의미하게 낮았으며, 이를 통해 OLGIM 단계를 예측하는 유용한 방법으로 활용될 수 있었다.
진단 당시 환자의 연령을 고려하여 OLGIM 2단계 이상(≥2)과 0–1단계를 구분하는 분석에서, PG1 수치 47.9 ng/ml을 기준으로 한 수신자 작동 특성(ROC) 곡선은 유의미한 곡선하면적(AUC) 값(0.978, p<0.001)을 보였다. 또한, 조직학적으로 H. pylori 양성인 환자와 음성인 환자 간의 PG2 혈청 수치에서 약간의 차이가 관찰되었으며(ROC AUC: 0.599), 이는 H. pylori 감염 상태와 관련이 있었다.
결론:
이 연구에서는 자가면역성 위염 환자에서 가스트린 G17 혈청 수치가 크게 증가함을 확인하였다. 또한, 연령을 보정한 PG1 혈청 수치는 GC 위험군 환자의 관리에 활용될 수 있으며, OLGIM 2단계 이상을 예측하는 데 높은 신뢰도를 보였다. PG1 검사에서 47.9 ng/ml을 기준으로 한 FDR-GC 및 ACAG 환자의 민감도는 95.83%, 특이도는 93.37%였다.
이러한 결과는 향후 전향적 연구에서 검증될 수 있지만, OLGIM 고위험 단계가 위암 발생 위험 증가와 연관이 있다는 점을 고려할 때, PG1 기반 알고리즘을 FDR-GC 및 ACAG 환자의 고위험군 선별 도구로 활용하는 것이 합리적이다. 이를 통해 향후 이형성 및 무증상 위암을 탐지하기 위한 정밀 내시경 검사를 시행할 환자를 선별할 수 있다.
또한, 혈청 PG1 및 PG2 수치는 H. pylori 감염 상태와 OLGIM 위험도를 기준으로 환자를 분류하는 데 유용하며, H. pylori가 위염에서 위암으로 진행하는 과정에서 중요한 역할을 한다는 점을 고려할 때, 이 검사법의 활용 가능성이 더욱 높아질 것으로 보인다.
OBJECTIVES: The objectives of this study were to investigate the serum pepsinogen test for the prediction of OLGIM (Operative Link on Gastric Intestinal Metaplasia Assessment) stages in first-degree relatives (FDR-GC) of patients with gastric cancer (GC) and autoimmune chronic atrophic gastritis (ACAG).
METHODS: In 67 consecutive patients with ACAG, 82 FDR-GC, and 53 controls (CTRL) without gastric disease (confirmed by biopsy), serum levels of pepsinogen 1 (PG1), pepsinogen 2 (PG2), G17, and the PG1/2 ratio were assessed by enzyme-linked immunosorbent assay kit. All ACAG patients had positive antiparietal cell antibody levels, estimated by indirect immunofluorescence. Biopsies taken in duplicate from the antrum, corpus, and fundus were stained with Giemsa for Helicobacter pylori detection. Endoscopic detection of metaplasia was confirmed by histological diagnosis. Histological classification of OLGIM stages was applied by using the criteria of severity and topography of intestinal metaplasia (IM).
RESULTS: The highest discrimination capacity for distinguishing ACAG from other groups of patients was the gastrin G17 test. The lowest mean for PG1 and PG2 serum levels was found in ACAG. In multivariate analysis by age, PG1 and PG1/PG2 were independent prognostic factors for metaplasia, and PG2 also for the presence of a histological H. pylori infection. The serum PG1 level was significantly lower in individuals with IM at OLGIM stage 42 than in those with IM at OLGIM stage o2, resulting in a useful method for the prediction of OLGIM stage. With the inclusion of patient age at diagnosis in the prediction of ≥2 vs. 0–1 OLGIM stages, the receiver operating characteristic (ROC) curve at 47.9 ng/ml PG1 level reached a significant area under the curve (AUC) value (0.978, Po0.001). We also observed a slight difference in PG2 serum levels between histological H. pylori-positive and H. pylori-negative subjects (ROC AUC: 0.599).
CONCLUSIONS: This study demonstrated an important increase in gastrin G17 serum level in autoimmune gastritis. PG1 serum level corrected by patient age can be used in the management of patients at risk for GC with a high predicted probability of having an OLGIM stage ≥ 2. Using a cutoff of 47.9 ng/ml, PG1 testing in FDR-GC and ACAG patients had a sensitivity of 95.83% and a specificity of 93.37. Although these results could be validated in a prospective study, the known importance of higher OLGIM stages in increasing the risk of GC development supports the rationale of proposing PG1 algorithm as a diagnostic tool for the selection of high-risk FDR-GC and ACAG patients at high-risk stages for subsequent detailed endoscopic examination to detect dysplasia and asymptomatic GC. In addition, serum PG1 and PG2 levels could stratify patients based on both H. pylori infection and OLGIM risk in consideration of the increased acknowledge regarding the role of H. pylori in the progression of gastritis to GC.
Clin Transl Gastroenterol. 2016 Jul 21;7(7):e183.
RESULTS
General characteristics of the patient groups.
표 1은 CTRL(대조군), FDR-GC(위암 환자의 일차 친족), ACAG(자가면역 만성 위축성 위염) 그룹의 평균값과 변수 수를 보여준다. 분산 분석 결과, 연령(CTRL, FDR-GC, ACAG에서 각각 평균 54세, 47세, 54세), 성별(남성 비율: 각각 55%, 44%, 24%), H. pylori 감염률(각각 13%, 37%, 17%), 그리고 장상피화생의 존재 여부(각각 0%, 9%, 63%)에서 유의미한 차이가 확인되었다.
여성의 비율과 장상피화생 발생률은 ACAG 그룹에서 가장 높았으며, H. pylori 감염률은 FDR-GC 그룹에서 가장 높은 것으로 나타났다.
Table 1. Baseline characteristics of the patient groups
Variables and mean concentrations of serum PGs and gastrin G17 among CTRL, ACAG, and FDR-GC individuals (mean ± s.e.m.).
전체적인 PG 수치 및 가스트린 G17 분포의 평균값은 그룹 간에 통계적으로 유의미한 차이를 보였다. PG1, PG2, 그리고 PG1/PG2 비율의 평균 수치는 대조군(CTRL)에서 가장 높았던 반면, 가스트린 G17 수치는 ACAG(자가면역 만성 위축성 위염)에서 현저하게 높았다(Figure 1).
다중 비교 그래프 분석 결과, 혈청 PG1 수치와 PG1/PG2 비율은 ACAG 환자에서 가장 낮았으며, PG2 평균 수치는 ACAG과 FDR-GC(위암 환자의 일차 친족)에서 유사하게 나타났다. 또한, 혈청 G17 평균 수치는 모든 그룹 중 ACAG을 가장 잘 구별할 수 있는 지표로 확인되었다(Figure 1).
다변량 분석에서 환자의 연령, 성별(남성), PG1, PG2, 가스트린 G17 수치, PG1/PG2 비율을 포함하여 분석을 수행했으며, 유의미한 변수(P<0.05)만을 모델에 포함하였다(Table 2).
Table 2. Prognostic factors for presence of metaplasia and histological HP infection by multivariate regression model
주목할 점은, 장상피화생이 존재할 경우 PG1 혈청 수치의 평균값이 감소하는 경향을 보였다는 것이다. PG1 ≤58 ng/ml을 기준으로 한 장상피화생(IM) 진단의 민감도와 특이도는 각각 85.71%와 85.00%로 나타났다. (ROC 곡선 분석 결과, 총 202명 대상: 대조군 53명, FDR-GC 82명, ACAG 67명; 데이터 미제공).
또한, 일반적으로 PG1 수치는 FDR-GC보다 ACAG에서 더 낮은 경향을 보였다(Figure 1). 여성이 여러 자가면역 질환의 유의미한 위험 요인이라는 점을 고려할 때, IM(장상피화생)과 여성 성별 간의 연관성은 유전적 기전에 의해 설명될 가능성이 있다.
Figure 1. Box-and-whisker plots of age- and gender-adjusted means of pepsinogens 1 and 2 (PG1 and PG2), PG1/PG2 ratio, and gastrin G17 for comparison of patients and control groups. Mean and s.e. are reported in more detail in the graph below. Median PG1 level and PG1/PG2 ratio were found significantly decreased in individuals at risk for GC (i.e., ACAG and FDR-GC) compared with controls. Gastrin G17 showed the highest mean level associated with ACAG status. ACAG, autoimmune chronic atrophic gastritis; CTRL, general population; FDR-GC, first-degree relatives of patient with gastric cancer. Pc: Bonferroni corrected value of analysis of variance (ANOVA) for age and gender.
박스 플롯 분석을 통해 PG1 혈청 수치가 OLGIM(Operative Link on Gastric Intestinal Metaplasia) 단계 증가와 유의미하게 연관되어 감소하는 경향을 보였다(Figure 2a, P<0.001). 연령을 공변량으로 포함한 ROC 곡선 분석 결과, OLGIM 2단계 이상을 구별하는 데 가장 적절한 PG1 기준치는 ≤47.9 ng/ml로 나타났다(Figure 2b). 이때, 곡선하면적(AUC) 값은 0.978(95% CI 0.948–0.994), 민감도는 95.83%, 특이도는 93.37%였다.
Figure 2 Box plot data of PG1 serum level based on OLGIM stages (a). Area under the PG1 serum value ROC curve (AUC) for the diagnosis of OLGIM stage 42 (b). Box plot analysis of gastritis by using the OLGIM stage system with PG1 level indicated a decrease in the PG1 level that was associated with worsening of the OLGIM stage. ROC curve analysis of PG1 level corrected for age of patients at diagnosis predicts the presence of an OLGIM stage ≥2. AUC, area under the ROC curve; OLGIM, Operative Link on Gastric Intestinal Metaplasia Assessment; PG1, pepsinogen 1; ROC, receiver operating characteristics.
한편, H. pylori 감염이 있을 경우 PG2 혈청 수치의 중앙값이 증가하는 경향이 확인되었다. ROC 곡선 분석에서, 조직학적 H. pylori 감염 예측을 위한 PG2의 민감도와 특이도는 각각 69.6%와 50.1%였으며, 기준치는 PG2 ≤12.4였다(Figure 3).
Figure 3 ROC curve analysis of PG2 levels for discriminating individuals with Helicobacter pylori (HP) infection. ROC curve analysis of PG2 levels discriminates individuals with H. pylori infection from those without a proven histological presence of the bacteria. PG2 values were corrected for age and gender covariables. AUC, area under the ROC curve; PG2, pepsinogen 2; ROC, receiver operating characteristic.
또한, 장상피화생이 없는 개별 환자를 대상으로 분석했을 때 ROC AUC 값은 0.599에서 0.624로 증가하는 경향을 보였다(데이터 미제공).
Attempts to improve the performance of the PG test to identify patients with high-risk OLGIM stages.
보고된 연구 결과를 바탕으로, OLGIM(Operative Link on Gastric Intestinal Metaplasia) 단계 3 이상이 위암(GC) 발생의 위험 요인으로 간주됨에 따라, FDR-GC(위암 가족력 1차 직계 가족) 및 ACAG(자가면역 위축성 위염) 환자 중 OLGIM 고위험 단계를 구별하기 위해 가스트린 G17-PG1 점수를 결합한 모델을 제안하였습니다(Figure 4 참조). 이 모델을 활용하여 OLGIM 단계 2 이상인 환자를 대상으로 위내시경 검사를 고려할 수 있도록 평가 및 관리하는 방안을 제시합니다.
Figure 4. Predictive risk stratification model for advanced OLGIM stages. A combination of gastrin G17 and PG1 serum levels was used to define a model for predicting OLGIM stage ≥2. The number of patients resulting in each category is indicated (N). **Linear logistic regression was used to assess the impact of age on PG1 serum level. To this aim we select the optimal G17 cutoff value obtained by ROC curves; the obtained equation was PG1=23 − 0.01006× for G17 value 466 pmol/l and PG1=−12 + 1.6636× for G17 o66 pmol/l, respectively. Risk stratification based on these factors stratified patients with a good performance: 24 of the 202 cases who were tested by pathologists showed an OLGIM stage ≥2 (18 with stage 2 and 6 with stage 3); 22 cases (16 cases with stage 2 and all of the 6 cases with stage 3) were correctly predicted using the proposed model. ACAG, autoimmune chronic atrophic gastritis; OLGIM, Operative Link on Gastric Intestinal Metaplasia Assessment; PG1, pepsinogen 1.
Figure 5. Images of representative OLGIM score 1 and score 3 diagnostic histological biopsies. In the gastric mucosa, atrophy is defined as the “loss of appropriate glands.” Intestinal metaplasia (IM) is defined as replacement of gastric glands by glands with a different (intestinal) commitment. (a) Scattered glands showing that IM changes (OLGIM score 1) are evident in this antrum biopsy (active chronic gastritis is also present throughout the biopsy) (insert: higher magnification image of metaplastic glands showing goblet cells). (b) Diffuse metaplastic changes involving nearly 80% of all gastric glands could be identified in this antrum biopsy (OLGIM score 3). OLGIM, Operative Link on Gastric Intestinal Metaplasia Assessment.
병리학적 생검 검사에서 확인된 전암성 OLGIM 단계 3 환자는 엄격한 내시경 추적 관찰이 필요합니다. 임상적으로 위축성 위염 및 위암 위험을 평가하기 위해 다양한 PG(펩시노겐) 기준값이 사용되었으며, PG1 ≤ 70 ng/ml 및 PG1/PG2 비율 ≤ 3.0이 가장 일반적인 기준이었습니다.29,30 이 기준값이 낮을수록 위축이 심각하며, 이에 따라 위암 발생 위험이 더 높아집니다.
본 연구에서 PG1 ≤ 70 ng/ml 및 PG1/PG2 비율 ≤ 3.0을 사용하여 전암성 병변 위험군을 선별한 결과, 49명이 위험군으로 분류되었으며, 이 중 17명은 OLGIM 단계 2, 4명은 OLGIM 단계 3으로 확인되었습니다. 또한, 본 연구에서 제안한 모델을 동일한 환자군에 적용했을 때, OLGIM 단계 2 이상을 예측한 환자는 61명이었으며, 이 중 16명은 OLGIM 단계 2, 6명은 OLGIM 단계 3으로 나타났습니다.
Discussion
혈청 펩시노겐(PG) 측정은 위축성 위염의 선별 검사 및 위암(GC) 위험 예측에 있어 중요한 가치가 있습니다. 이 검사는 저렴하고 비침습적이며, 일본에서 일반적으로 사용되는 기준치는 PG1 < 70 ng/ml 및 PG1/PG2 비율 < 3입니다. 하지만 이 기준치는 낮은 특이도(75% 미만)와 연구 간 높은 이질성을 보였습니다. 지역적 및 민족적 차이뿐만 아니라 임상적 및 병리학적 차이도 최적의 선별 기준값이 달라지는 원인이 될 수 있습니다.
만성 위축성 위염 환자에서 조기 위암을 발견하기 위한 내시경 추적검사는 위암 발생률이 중간/낮은 지역에서는 비용 효과적이지 않지만, 특정 고위험군(예: 위암 가족력 1차 직계 가족(FDR-GC) 및 자가면역 위축성 위염(ACAG) 환자)에서 OLGIM(Operative Link on Gastric Intestinal Metaplasia) 고위험 단계를 식별하여 개선할 수 있습니다.
우리 연구에서 ACAG를 가장 잘 구별하는 마커는 가스트린 G17이었습니다(Figure 1). 이 호르몬은 주로 위 전정부 G세포에서 생성되며, 위산 분비에 의해 조절됩니다. 따라서 ACAG의 경우와 같이 벽세포가 파괴되고 가스트린 분비의 피드백 억제 기능이 소실되면서 G17 수치가 증가하게 됩니다. ACAG 환자에서 연령 및 성별을 보정한 G17의 중간값은 219(s.d. 7.5)였습니다.
G17은 세포 증식, 이동, 침윤, 혈관 신생, 세포 사멸, 위 줄기세포 유지 및 ECL(Enterochromaffin-Like) 세포의 비대와 관련이 있습니다. 이러한 효과 중 특히 ECL 세포의 비대는 ACAG 및 악성 빈혈 환자에서 흔히 관찰되는 카르시노이드 종양으로의 악성 전환을 설명하는 기전 중 하나로 가설이 제시되었습니다. 그러나 양성자펌프억제제(PPI) 사용도 고가스트린혈증의 원인이 될 수 있기 때문에, G17 검사를 해석할 때 이를 고려해야 합니다. 본 연구에서 조사된 환자 중 PPI를 복용한 환자는 없었습니다.
또한 ACAG 및 FDR-GC 환자는 대조군(CTRL)과 비교하여 PG1 수치가 유의미하게 감소하였습니다(Figure 1). 위축성 위염에는 두 가지 주요 원인이 있으며, 이에 따라 위 점막의 위축이 나타나는 위치가 달라집니다. 즉, 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 관련 위축성 위염은 위 전정부, 체부, 기저부를 포함하는 다병소성 위염 형태로 나타나는 반면, 자가면역성 위염은 주로 위 체부 및 기저부에 국한됩니다.
우리 연구 결과도 이러한 모델과 일치하였으며, ACAG에서처럼 위 체부 위축이 존재할 경우 PG1 혈청 수치는 현저히 감소하고, PG2는 FDR-GC보다 소폭 감소하는 경향을 보였습니다. 또한 ACAG 및 FDR-GC 환자의 내시경 생검에서 장상피화생(IM)이 존재할 경우 PG1 수치가 감소하는 경향을 관찰하였습니다. IM이 진단되기 2년 전, 4명의 ACAG 환자에서 PG1 수치가 28 ng/ml 미만으로 나타난 사례도 이러한 연관성을 뒷받침합니다(데이터 미공개).
한편, ACAG는 다른 자가면역 질환과 마찬가지로 여성에서 높은 유병률을 보이기 때문에 PG1 수치는 여성 ACAG 환자를 더 잘 구별하는 반면, 남성에서는 FDR-GC 환자를 더 잘 구별하는 경향이 있었습니다(데이터 미공개).
본 연구에서 얻어진 결과를 종합하여, OLGIM 2단계 이상의 고위험군 환자를 선별하여 위내시경 및 조직학적 평가를 수행하는 알고리즘을 제안합니다(Figures 4, 5). 위암 위험이 높은 OLGIM 3단계 환자는 엄격한 내시경 추적 관찰이 필요할 것입니다.
또한, 높은 혈청 PG2 수치(≥12.4 ng/ml)를 보이는 환자는 조직학적으로 H. pylori 감염과 관련이 있었으며(Figure 3), 특히 IM이 없는 환자에서 이 연관성이 더욱 뚜렷하게 나타났습니다(데이터 미공개). 이는 H. pylori 감염이 진행되면서 위축이 광범위하게 발생하고 장상피화생이 자리 잡으면, H. pylori가 생존하기 어려운 환경이 조성될 가능성을 시사합니다. 최근 연구에서는 이러한 환자가 위축의 말기에 해당하며, 위암으로 진행할 위험이 가장 높은 것으로 제안되었습니다.
결론적으로, 내시경 검사의 높은 비용과 침습성을 고려할 때, 혈청 가스트린 G17 및 PG1 검사는 ACAG 및 FDR-GC 환자 중 위암 고위험군을 식별하는 비교적 저렴한 방법이 될 수 있습니다. 이 모델은 일반 인구에서 자가면역 위축성 위염 환자를 선별하고, FDR-GC 및 ACAG 환자 중 OLGIM 2단계 이상일 확률이 높은 사람들을 골라내어 위내시경을 시행하는 데 도움이 될 수 있습니다.
특히, 조직학적으로 OLGIM 3단계 이상의 고위험군으로 확인된 환자에서 내시경 추적 검사를 통해 조기 이형성 및 암 병변을 발견할 가능성이 있습니다.
본 연구의 주요 제한점은 향후 추가 코호트 및 전향적 연구에서 검증이 필요하다는 점입니다. 그럼에도 불구하고, 본 연구 결과는 위암 발생률이 낮은 지역에서 가스트린 G17 및 PG1을 결합한 검사의 임상적 가치를 향상하는 데 기여할 수 있습니다.
또한, 헬리코박터 파일로리 감염자의 제균 치료 효과에 대한 확실한 데이터가 나오기까지(The European H. pylori Study Group, Maastricht IV Consensus Report51), OLGIM 3단계 이상의 고위험군 환자, 특히 PG2 < 12 ng/ml(H. pylori 음성)를 보이는 환자들이 위암 발생 위험이 가장 높은 집단일 가능성이 높을 것으로 예상됩니다.
<Astract>
목적:
이 연구의 목적은 위암(GC) 환자의 일차 친족(FDR-GC) 및 자가면역 만성 위축성 위염(ACAG) 환자에서 OLGIM(Operative Link on Gastric Intestinal Metaplasia Assessment) 단계를 예측하기 위한 혈청 펩시노겐 검사를 조사하는 것이었다.
방법:
ACAG 환자 67명, FDR-GC 82명, 위 질환이 없는 대조군(CTRL) 53명(조직검사로 확인됨)을 대상으로, 효소결합면역흡착분석(ELISA) 키트를 사용하여 혈청 펩시노겐 1(PG1), 펩시노겐 2(PG2), 가스트린 G17, PG1/PG2 비율을 측정하였다. 모든 ACAG 환자는 간접 면역형광법으로 측정한 항벽세포항체 수치가 양성이었다. 전정부, 위저부, 체부에서 각각 2개의 생검을 채취하여 Giemsa 염색을 통해 Helicobacter pylori 감염 여부를 확인하였다. 내시경에서 관찰된 장상피화생(IM)은 조직학적 진단으로 확정하였다. OLGIM 단계의 조직학적 분류는 장상피화생의 중증도와 해부학적 분포 기준을 적용하여 평가하였다.
결과:
ACAG을 다른 그룹과 구별하는 가장 높은 판별력을 보인 검사 항목은 가스트린 G17이었다. PG1 및 PG2의 평균 혈청 수치는 ACAG에서 가장 낮았다. 다변량 분석에서 연령, PG1, PG1/PG2 비율은 장상피화생의 독립적인 예측 요인이었으며, PG2는 조직학적으로 확인된 H. pylori 감염 여부와도 관련이 있었다. OLGIM 4단계 이상의 장상피화생을 가진 환자는 OLGIM 2단계 이하의 환자보다 혈청 PG1 수치가 유의미하게 낮았으며, 이를 통해 OLGIM 단계를 예측하는 유용한 방법으로 활용될 수 있었다.
진단 당시 환자의 연령을 고려하여 OLGIM 2단계 이상(≥2)과 0–1단계를 구분하는 분석에서, PG1 수치 47.9 ng/ml을 기준으로 한 수신자 작동 특성(ROC) 곡선은 유의미한 곡선하면적(AUC) 값(0.978, p<0.001)을 보였다. 또한, 조직학적으로 H. pylori 양성인 환자와 음성인 환자 간의 PG2 혈청 수치에서 약간의 차이가 관찰되었으며(ROC AUC: 0.599), 이는 H. pylori 감염 상태와 관련이 있었다.
결론:
이 연구에서는 자가면역성 위염 환자에서 가스트린 G17 혈청 수치가 크게 증가함을 확인하였다. 또한, 연령을 보정한 PG1 혈청 수치는 GC 위험군 환자의 관리에 활용될 수 있으며, OLGIM 2단계 이상을 예측하는 데 높은 신뢰도를 보였다. PG1 검사에서 47.9 ng/ml을 기준으로 한 FDR-GC 및 ACAG 환자의 민감도는 95.83%, 특이도는 93.37%였다.
이러한 결과는 향후 전향적 연구에서 검증될 수 있지만, OLGIM 고위험 단계가 위암 발생 위험 증가와 연관이 있다는 점을 고려할 때, PG1 기반 알고리즘을 FDR-GC 및 ACAG 환자의 고위험군 선별 도구로 활용하는 것이 합리적이다. 이를 통해 향후 이형성 및 무증상 위암을 탐지하기 위한 정밀 내시경 검사를 시행할 환자를 선별할 수 있다.
또한, 혈청 PG1 및 PG2 수치는 H. pylori 감염 상태와 OLGIM 위험도를 기준으로 환자를 분류하는 데 유용하며, H. pylori가 위염에서 위암으로 진행하는 과정에서 중요한 역할을 한다는 점을 고려할 때, 이 검사법의 활용 가능성이 더욱 높아질 것으로 보인다.
OBJECTIVES: The objectives of this study were to investigate the serum pepsinogen test for the prediction of OLGIM (Operative Link on Gastric Intestinal Metaplasia Assessment) stages in first-degree relatives (FDR-GC) of patients with gastric cancer (GC) and autoimmune chronic atrophic gastritis (ACAG).
METHODS: In 67 consecutive patients with ACAG, 82 FDR-GC, and 53 controls (CTRL) without gastric disease (confirmed by biopsy), serum levels of pepsinogen 1 (PG1), pepsinogen 2 (PG2), G17, and the PG1/2 ratio were assessed by enzyme-linked immunosorbent assay kit. All ACAG patients had positive antiparietal cell antibody levels, estimated by indirect immunofluorescence. Biopsies taken in duplicate from the antrum, corpus, and fundus were stained with Giemsa for Helicobacter pylori detection. Endoscopic detection of metaplasia was confirmed by histological diagnosis. Histological classification of OLGIM stages was applied by using the criteria of severity and topography of intestinal metaplasia (IM).
RESULTS: The highest discrimination capacity for distinguishing ACAG from other groups of patients was the gastrin G17 test. The lowest mean for PG1 and PG2 serum levels was found in ACAG. In multivariate analysis by age, PG1 and PG1/PG2 were independent prognostic factors for metaplasia, and PG2 also for the presence of a histological H. pylori infection. The serum PG1 level was significantly lower in individuals with IM at OLGIM stage 42 than in those with IM at OLGIM stage o2, resulting in a useful method for the prediction of OLGIM stage. With the inclusion of patient age at diagnosis in the prediction of ≥2 vs. 0–1 OLGIM stages, the receiver operating characteristic (ROC) curve at 47.9 ng/ml PG1 level reached a significant area under the curve (AUC) value (0.978, Po0.001). We also observed a slight difference in PG2 serum levels between histological H. pylori-positive and H. pylori-negative subjects (ROC AUC: 0.599).
CONCLUSIONS: This study demonstrated an important increase in gastrin G17 serum level in autoimmune gastritis. PG1 serum level corrected by patient age can be used in the management of patients at risk for GC with a high predicted probability of having an OLGIM stage ≥ 2. Using a cutoff of 47.9 ng/ml, PG1 testing in FDR-GC and ACAG patients had a sensitivity of 95.83% and a specificity of 93.37. Although these results could be validated in a prospective study, the known importance of higher OLGIM stages in increasing the risk of GC development supports the rationale of proposing PG1 algorithm as a diagnostic tool for the selection of high-risk FDR-GC and ACAG patients at high-risk stages for subsequent detailed endoscopic examination to detect dysplasia and asymptomatic GC. In addition, serum PG1 and PG2 levels could stratify patients based on both H. pylori infection and OLGIM risk in consideration of the increased acknowledge regarding the role of H. pylori in the progression of gastritis to GC.