JAMA Oncol. 2022 Feb 1;8(2):268-274. doi: 10.1001/jamaoncol.2021.5395.
위암의 trend 가 변하고 있습니다. AIG가 과연 그러한 trend 변화에 영향을 주고 있는 것일까요? 연관성을 찾기 위한 autoantibody (PCA, IFA)에 대한 case-control study 입니다. 이는, NIH에 계시는 우리나라 서울대 출신 송민교 교수님께서 발표하신 논문입니다. 한번 살펴 보겠습니다.
Introduction
지난 50년 동안 발생률이 감소했음에도 불구하고, 위암(GC)은 여전히 세계에서 다섯 번째로 흔한 암이며, 네 번째로 높은 암 사망률을 기록하고 있습니다. 헬리코박터 파일로리(H. pylori)는 위암의 주요 위험 요인이지만, 그 유병률은 감소하는 추세입니다. 그러나 최근 연구에 따르면 위암의 역학적 특성이 변화하고 있습니다.
미국 내 50세 미만의 비히스패닉 백인 인구에서 비심장부(noncardia) 위암 발생률은 1995년부터 2013년까지 매년 1.3% 증가했으며, 이는 고령층에서의 전반적인 감소 추세와 대비됩니다. 이러한 증가율은 빈곤율이 20% 미만인 지역에서 더욱 두드러지게 나타나, H. pylori 감염보다 다른 요인들이 영향을 미치고 있을 가능성을 시사합니다. 특히 여성에서 위 체부(corpus) 종양이 가장 크게 증가했으며, 위 체부는 자가면역성 위염(AIG)이 주로 발생하는 해부학적 부위입니다.
이러한 관찰 결과—여성, 부유한 인구, 위 체부 우세 특징—는 자가면역성 위염(AIG)의 증가가 위암 발생률 증가의 한 가지 가능성일 수 있음을 시사합니다.
자가면역성 위염(AIG)은 만성적이고 진행성인 염증성 질환으로, 위 벽세포(parietal cell)가 위축성 및 화생성 점막으로 대체됩니다. 이로 인해 위산과 내인성인자(intrinsic factor) 생산이 감소하거나 소실되며, 이는 비타민 B12 흡수 장애 및 악성 빈혈(pernicious anemia, PA)로 이어집니다. 악성 빈혈은 위암과 연관되어 있습니다. AIG 환자는 종종 무증상이거나 빈혈 증상으로 진단받는 경우가 많지만, 내시경 조직검사가 충분히 이루어지지 않거나 빈혈의 원인을 탐색하지 않아 과소진단되거나 오진될 가능성이 있습니다.
미생물군집(microbiota)의 변화—위생 개선, 항생제 사용 증가, 가족 규모 감소—는 현대의 자가면역 및 알레르기 질환 증가와 관련이 있다고 가설이 제기되고 있습니다. 마찬가지로, AIG의 발생률도 증가하고 있을 가능성이 있습니다. 특히, 스웨덴에서 35~44세 연령층의 위 체부 위축성 위염 유병률은 1990년부터 2009년까지 거의 3배 증가했습니다.
AIG의 진단은 위 자가항체(gastric autoantibody) 검출을 통해 뒷받침될 수 있습니다. 위 벽세포 양성 항체(APCA)는 위 양성자 펌프(proton pump)를 표적으로 하며, 악성 빈혈 환자의 약 90%에서 검출됩니다. 내인성인자 항체(AIFA)는 비타민 B12 흡수에 필수적인 단백질을 표적으로 하며, 악성 빈혈 환자의 약 80%에서 발견됩니다. 위축성 위염을 진단하는 데 있어 AIFA는 APCA보다 특이도(100% vs 90%)가 높지만, 민감도(37% vs 81%)는 낮으며, 질병이 진행됨에 따라 검출률이 증가합니다.
이 코호트 연구에서는 이러한 자가항체의 존재가 무증상 AIG를 나타낼 가능성이 있으며, 이를 위암 위험을 예측하는 마커로 평가하였습니다.
Methods
Study population
위암(GC) 환자와 대조군은 두 개의 전향적(population-based prospective) 인구 기반 코호트에서 선정되었습니다. 핀란드 모성 코호트(Finnish Maternity Cohort, FMC)는 1983년 핀란드 국립공중보건연구소(National Public Health Institute)에서 선천성 감염 및 풍진 면역 검사를 위해 수집된 산전 혈액 샘플을 기반으로 진행되었습니다. 이 혈액 샘플 컬렉션에는 약 100만 명의 핀란드 임산부로부터 채취한 200만 개의 1차 임신기 혈청 샘플이 포함되어 있으며, 핀란드 인구의 약 94%를 포괄합니다. 2mL의 혈청 샘플은 단일 저장소에서 -25°C로 보관되었습니다. 발생한 암은 핀란드 암 등록소(Finnish Cancer Registry)와의 기록 연계를 통해 확인되었습니다.
Alpha-Tocopherol, Beta-Carotene Cancer Prevention(ATBC) 연구는 1985년부터 1988년 사이 핀란드에서 50~69세 남성 흡연자를 대상으로 비타민 보충제의 암 예방 효과를 연구하기 위해 설계된 무작위 시험입니다. 연구 대상자의 공복 혈액 샘플은 기본 조사 당시 채취되어 -70°C에서 보관되었으며, 암 발생 여부는 핀란드 암 등록소를 통해 2016년 12월까지 추적되었습니다. 데이터 분석은 2019년 8월부터 2020년 11월까지 수행되었습니다.
위암 진단은 국제질병분류 제9판(ICD-9) 또는 국제질병분류 제10판(ICD-10)을 기준으로 해부학적 아형별로 분류되었습니다. 핀란드 법에 따라 인종이나 민족 정보는 등록되지 않으며, 공식 통계에 따르면 핀란드 인구의 93%는 핀란드 또는 스웨덴 혈통입니다. 모든 참가자는 서면 동의를 제공하였으며, 연구는 핀란드 국립 보건복지 연구소법(668/2008)에 따라 수행되었습니다. ATBC 연구는 미국 메릴랜드주 베데스다 국립암연구소 및 핀란드 헬싱키 국립공중보건연구소의 기관윤리심의위원회 승인을 받았습니다.
Case-Control Selection
FMC에서 총 527명의 위암(GC) 여성 환자가 연구 대상이 되었으며, 이들은 기저 혈청 샘플을 보유하고 있었습니다. 각 사례마다, 동일하거나 더 긴 추적 기간 동안 생존하며 위암이 발생하지 않은 1명의 대조군이 무작위로 선정되었습니다. 대조군은 혈청 샘플 채취 당시의 연령(±2년)과 혈청 보관 기간(±2개월)을 기준으로 매칭되었습니다.
한 여성이 위암 진단 이전에 여러 개의 사용 가능한 샘플을 보유하고 있는 경우, 연구에서는 가장 이른 임신 기간 동안 채취된 샘플을 선택했습니다. 자가항체(autoantibody) 수준의 장기적인 변화를 평가하기 위해, 최초 샘플 채취 후 8년 이상이 경과한 후 후속 임신 기간 동안 수집된 연속 샘플이 35명의 위암 환자와 35명의 대조군에서 추가로 선정되었습니다. 두 샘플 간의 중앙값(범위) 간격은 10년(8~23년)이었습니다.
ATBC 연구에서는 기저 혈청 샘플을 보유한 457명의 위암 환자(남성)가 선정되었으며, 발생률 밀도 표본 추출(incidence density sampling) 방식을 사용하여 각 환자당 1명의 대조군을 매칭했습니다. 무작위로 선정된 대조군은 위암 환자와 무작위 배정 당시의 연령(±1년)과 혈청 채취 날짜(±30일)를 기준으로 매칭되었습니다.
Laboratory Methods
IgG 형태의 위벽세포 항체(APCA)와 내인성인자 항체(AIFA)는 시판되는 효소결합면역흡착검사(ELISA) 키트(IBL International GmbH)를 사용하여 분석되었습니다. H. pylori 전체 세포에 대한 IgG 항체 검사는 FMC 샘플의 경우 IBL International GmbH의 ELISA 키트를, ATBC 연구 샘플의 경우 Biohit Healthcare의 ELISA 키트를 사용하여 검사하였습니다. 두 검사법은 모두 높은 민감도와 특이도를 갖고 있습니다.
IBL International GmbH 제품의 경우, 정성적 결과는 샘플의 광학 밀도(optical density)를 기준 표준의 평균 광학 밀도로 나눈 컷오프 지수(cutoff index)를 계산하여 결정되었습니다. 컷오프 지수가 1 이상이면 혈청 양성(seropositive)으로 간주되었습니다. 정량적 자가항체 수치는 6개의 표준 검량 샘플(이미 알려진 농도, U/mL)을 사용하여 로그-선형(log-linear) 좌표와 4-변수 곡선 맞춤법(4-parameter fit)을 통해 추정되었습니다.
매칭된 환자-대조군 샘플과 동일 개인의 장기적 샘플들은 같은 분석 플레이트(plate)에 배치되었습니다. 모든 실험실 분석은 핀란드 오울루 대학교(University of Oulu)에서 진행되었으며, 분석 과정에서 환자와 대조군의 구분은 블라인드 처리되었습니다.
Quality Control
재현성을 평가하기 위해, 각 연구 세트의 첫 번째 실험에서 사용된 일부 샘플을 재검사하였습니다. 위벽세포 항체(APCA)의 경우 FMC에서 143개, ATBC에서 97개 샘플을 재검사하였으며, 내인성인자 항체(AIFA)의 경우 FMC에서 49개, ATBC에서 21개 샘플을 재검사하였습니다.
샘플 선택 기준은 다음과 같습니다. 먼저, 최초 검사값이 컷오프 기준의 1.2배를 초과한 샘플 중 무작위로 50%를 선정하였으며, 컷오프 기준의 0.8배 미만인 샘플 중 동일한 수량을 선택하였습니다. 또한, 컷오프 기준의 0.8배에서 1.2배 사이에 해당하는 모든 샘플을 포함하였습니다.
APCA의 경우, 변동 계수(coefficient of variation)는 FMC 샘플에서 6%, ATBC 샘플에서 7%였으며, 급내 상관 계수(intraclass correlation)는 각각 98%와 92%로 나타났습니다. AIFA의 경우, 변동 계수는 각각 11%와 8%, 급내 상관 계수는 각각 96%와 98%로 측정되었습니다.
Statistical Analysis
범주형 변수의 그룹 간 차이는 χ²(카이제곱) 검정을 통해 평가되었습니다. 조건부 로지스틱 회귀 모델(conditional logistic regression models)을 사용하여 각 항체와 위암(GC) 간의 연관성에 대한 오즈비(OR)와 95% 신뢰구간(CI)을 계산하였습니다.
H. pylori 혈청 상태 및 종양 발생 부위별 하위 그룹 분석을 위해서는 비조건부 로지스틱 회귀 모델(unconditional logistic regression models)을 사용하였습니다. 상호작용 검정은 회귀 모델 내에서 곱셈적 상호작용 항(multiplicative interaction terms)을 이용하여 수행되었습니다. 부위별 이질성(heterogeneity)에 대한 P값은 Q-통계량(Q-statistics)을 사용하여 계산되었습니다.
모든 모델은 기저 연령(age at baseline)에 대해 보정되었으며, ATBC 연구의 경우 추가적으로 시험 보충군(trial supplementation group)에 대해서도 보정되었습니다. 이는 분석 모델을 간결하게 유지하기 위한 사전 결정된 방식이었습니다.
연속 샘플 간의 정량적 항체 수준 차이는 대응표본 t-검정(paired t test)을 사용하여 평가되었습니다. 인구 기여 위험(PAR) 및 95% 신뢰구간(CI)은 R 패키지 AF(version 0.1.5, R Foundation)의 AFclogit 함수(매칭된 사례-대조군 분석) 및 AFglm 함수(매칭되지 않은 분석)를 사용하여 계산되었습니다. 이 함수들은 이진 노출(binary exposure)이 인구에서 제거된 가상의 시나리오에서 이진 결과(binary outcomes)에 대한 기여 분율을 추정합니다.
그 외 모든 통계 분석은 SAS(version 9.4, SAS Inc)를 사용하여 수행되었으며, 통계적 유의성은 양측 검정에서 P < .05 기준으로 판단되었습니다.
Results
Baseline Characteristics
각 코호트 내에서, 혈액 채취 시점에서 사례군(위암 환자)과 대조군(비위암 환자)은 유사했습니다(Supplement의 eTable 참고).
FMC 사례군에서 혈액 샘플 채취부터 진단까지의 중앙값(IQR) 기간은 17.4년(10.2-23.3년)이었고, ATBC 연구 사례군에서는 11.0년(6.0-18.0년)이었다. FMC 참가자는 혈액 채취 시점에서 ATBC 연구 참가자보다 훨씬 젊었습니다(평균 [SD] 연령, 30.5 [5.9]세 vs 57.5 [4.9]세; P < .001). 또한, FMC의 위암 환자는 ATBC 연구의 위암 환자보다 진단 당시 연령이 더 낮았습니다(평균 [SD] 연령, 47.4 [9.8]세 vs 69.5 [7.5]세; P < .001). 두 연구 코호트는 혈액 샘플 채취 및 암 진단 시기의 상당 부분이 겹쳤지만, 출생 연대 측면에서는 거의 완전히 다른 세대(1940년 이후 출생 vs 1940년 이전 출생)를 대표했습니다.
Antibody Associations With GC
Table. Association of APCA and AIFA Seropositivity With Gastric Cancer Overall and Stratified by Helicobacter pylori Serostatus
두 연구 코호트에서, 기본(베이스라인) H. pylori 혈청 유병률은 위암(GC) 사례군에서 대조군보다 높았습니다.
- FMC: 위암 사례군 394명/529명 (74.5%) vs 대조군 146명/529명 (27.6%)
- ATBC 연구: 위암 사례군 399명/457명 (87.3%) vs 대조군 329명/457명 (72.0%)
H. pylori 혈청양성과 위암 위험 간의 오즈비(OR):
- FMC: 7.38 (95% CI, 5.28-10.31)
- ATBC 연구: 2.81 (95% CI, 1.95-4.06)
FMC에서, APCA(항벽세포항체) 혈청 양성률은 위암 사례군에서 더 높았습니다.
- 위암 사례군 93명/529명 (17.6%)
- 대조군 53명/529명 (10.0%)
- 오즈비(OR): 1.85 (95% CI, 1.30-2.64)
: H. pylori 혈청 상태에 따라 세분화한 분석:
- H. pylori 음성 여성: OR 5.52 (95% CI, 3.16-9.64) → 통계적으로 유의미하게 강한 연관성
- H. pylori 양성 여성: OR 1.29 (95% CI, 0.64-2.60)
- P 값 = .002 (두 그룹 간 차이가 통계적으로 유의함)
반면, ATBC 연구에서는 APCA 혈청 양성률과 위암 위험 간 유의한 연관성이 없었습니다.
- 위암 사례군 33명/457명 (7.2%)
- 대조군 35명/457명 (7.7%)
- OR 0.98 (95% CI, 0.60-1.62)
- H. pylori 음성 남성: OR 0.99 (95% CI, 0.32-3.04)
- H. pylori 양성 남성: OR 1.06 (95% CI, 0.60-1.88)
두 코호트 모두에서 AIFA(항내인성인자항체) 혈청 유병률은 2% 미만이었으며, 위암 위험과 통계적으로 유의한 연관성이 없었습니다.
또한, H. pylori 혈청 상태에 따른 세분화 분석에서도 AIFA와 위암 간 유의미한 연관성은 발견되지 않았습니다.
Antibody Associations With GC Subsites by H pylori Seroprevalence in the FMC
H. pylori 혈청 상태에 따른 하위 그룹에서,
가장 강한 연관성은 위 저부(fundus)와 체부(corpus) 암에서 관찰되었으며, 이는 전체 위암 529건 중 70건(13.2%)을 차지했습니다(Figure 참고). 두 그룹에서 모두 오즈비(OR)가 상당히 높았으나, H. pylori 혈청 음성(seronegative)인 개인에서의 증가폭이 H. pylori 혈청 양성(seropositive)인 개인보다 거의 10배 이상 컸습니다(24.84 vs 2.64; 상호작용 P값 = .001).
H. pylori 혈청 음성 개인에서 전정부(antrum), 유문부(pylorus), 및 위만곡부(curvatures) 부위와 APCA(자가항체) 간의 연관성은 통계적으로 유의미하지 않았습니다(OR, 3.27 [95% 신뢰구간, 0.83-12.86]).
H. pylori 혈청 음성 개인에서 저부(fundus)와 체부(corpus) 간의 APCA 연관성은 전정부(antrum), 유문부(pylorus), 및 위만곡부(curvatures) 간의 연관성과 통계적으로 유의미한 차이를 보였습니다(24.84 vs 3.27; 이질성 검정 P값 = .02).
극단적인 가정으로 모든 중복 및 명확히 명시되지 않은 종양을 전정부, 유문부 및 위만곡부로 재분류하는 가상의 시나리오에서도, 이 차이는 유지되었으며 오즈비(OR)는 5.03 (95% 신뢰구간, 2.93-8.64; 이질성 검정 P값 = .01)로 나타났습니다.
Figure. Association of Antiparietal Cell Antibodies (APCAs) With Gastric Cancer (GC) by Anatomical Subsite and Helicobacter pylori Serostatus
Seroprevalence by Birth Cohort in the FMC
H. pylori 혈청 양성률은 연속된 출생 코호트(1950년 이전 출생자와 1970년 이후 출생자)에서 점진적으로 감소하는 경향을 보였습니다. 이는 환자군에서도 감소했으며(68명 중 59명 [86.8%] → 44명 중 32명 [72.7%]), 대조군에서도 마찬가지였습니다(70명 중 29명 [41.4%] → 43명 중 11명 [25.6%]).
반면, APCA 혈청 유병률은 환자군에서 시간이 지남에 따라 증가하는 경향을 보였으며(68명 중 11명 [16.2%] → 44명 중 10명 [22.7%]), 대조군에서는 큰 변화가 없었습니다(70명 중 7명 [10.0%] → 43명 중 4명 [9.3%]) (추가 자료 eFigure 1 참고).
eFigure 1. Seropositivity for anti–Helicobacter pylori antibody and APCA by birth year, Finnish Maternity Cohort
Longitudinal Change of APCAs in the FMC
정량적 APCA 수치는 8년에서 23년 간격으로 채취된 쌍으로 이루어진 샘플(paired samples)에서 대체로 변화가 없었습니다(평균 6.2 U/mL vs 6.1 U/mL; P = .99; 추가 자료 eFigure 2 참고). 단, 세 명의 예외적인 사례가 있었습니다.
이 중 두 명은 혈청 양성 환자군(seropositive cases)으로, 두 시점 모두에서 임계값(cutoff) 근처에서 혈청 음성으로 전환(seroreversion)된 것으로 보였습니다. 나머지 한 명은 대조군(control)이었으며, 혈청 전환(seroconversion)이 발생하면서 수치가 크게 증가한 사례였습니다.
eFigure 2. Longitudinal change of quantitative APCA levels by Helicobacter pylori serostatus, Finnish Maternity Cohort
Population-Attributable Fraction of APCAs in the FMC
H. pylori 혈청 음성 개인에서 APCA에 기인한 추정 기여위험분율(Population attributable risk, PAR)은 32.4%(95% 신뢰구간, 21.6%-43.1%)로 나타났습니다. 이는 전체 위암의 8.1%(95% 신뢰구간, 4.2%-12.0%)를 차지하는 것으로 분석되었습니다.
Discussion
본 연구는 장기간의 추적 관찰을 포함한 대규모 전향적 코호트 연구로, 1938년 이후 출생한 여성에서 APCA 혈청 양성(seropositivity)이 위암(GC) 발생과 연관이 있음을 확인하였습니다. 이 연관성은 H. pylori 혈청 음성 여성에서 더욱 뚜렷하게 나타났으며, 특히 위 저부(fundus)와 체부(corpus) 암에서 가장 높은 오즈비(OR)가 관찰되었습니다.
이에 반해, 비교 대상인 연령이 많은 남성 코호트에서는 APCA 및 AIFA 혈청 양성이 위암과 유의한 연관성을 보이지 않았으며, 이는 H. pylori 혈청 상태와 무관하였습니다. 현재까지 AIG(자가면역성 위염)가 위암 발생에 미치는 기여위험분율(PAR)을 정량화한 연구는 본 연구가 최초입니다.
자가면역성 위염(AIG)과 위암 발생 간의 연관성
자가면역성 위염(AIG)은 위암으로 진행될 수 있는 악성 빈혈(PA, pernicious anemia)의 주요 전구질환으로 잘 알려져 있으나, 일반 인구에서 위암 발생에 미치는 정량적 기여도는 아직 명확히 규명되지 않았습니다. 기존 연구들은 혈청학적 분석이 아닌 조직학적 검사를 기반으로 하였으며, 표본 크기가 작다는 한계가 있었습니다. (참고문헌 20-22)
또한, AIG와 위암 간의 연관성을 보고한 연구들은 대부분 PA를 조사한 연구로 볼 수 있습니다. (참고문헌 23) 기존 연구에서는 PA 진단이 설문조사 또는 비타민 B12 결핍을 근거로 이루어졌기 때문에, AIG 이외의 다른 원인에 의한 비타민 B12 결핍 가능성을 배제하기 어려운 한계가 있었습니다.
APCA 및 AIFA는 위암 발생으로 이어지는 병리적 과정의 연구에 활용되어 왔습니다. 기존의 단면 연구에서는 APCA 수치가 조직학적으로 확인된 위축성 위염(corpus atrophy) 또는 혈청학적 위축성 위염과 연관성이 있는 것으로 보고되었습니다. (참고문헌 24,25)
또한, 후향적 연구에서는 PA 환자에서 APCA 및 AIFA 혈청 양성이 검출되었으며 (참고문헌 26), 일부 환자-대조군 연구에서는 자가항체(autoantibody) 수치와 위암 간의 연관성을 분석했으나, 연구마다 상반된 결과를 보였습니다. 예를 들어, 위암 환자와 건강한 대조군을 비교한 연구에서는 APCA 및 AIFA가 위암과 유의한 연관이 없었으나 (참고문헌 27), 다른 연구에서는 위암 환자에서 APCA 혈청 유병률이 대조군보다 높게 나타났습니다. (참고문헌 25)
중국에서 진행된 한 전향적 연구에서는 APCA가 위분문(cardia) 선암과 음의 연관성을 보였으며, 비분문(noncardia) 위암과는 통계적으로 유의한 연관성을 보이지 않았습니다. (참고문헌 28) 이러한 결과는 기존의 예상과는 상반된 것입니다. (*Personal opinion: cardia는 위 구획에서 body, antrum과 구분해야 하는 구조물로 non-caradia cancer라고 하면, fundus/body/antrum 모두를 포함하기 때문에 이 연구는 다시 수정하여 살펴야 하지 않을까 생각됩니다)
본 연구의 주요 발견 사항
본 연구에서는 AIG가 위암과 독립적인 연관성을 갖는다는 사실을 입증하였습니다. 특히 H. pylori 감염 여부에 따른 효과 조절(effect modification)이 관찰되었는데, 이는 서로 다른 원인에 의해 발생하는 두 가지 위암 그룹이 존재할 가능성을 시사합니다.
APCA와 위암 간의 연관성은 위 저부(fundus)와 체부(corpus)에서 가장 두드러지게 나타났으며, 이는 APCA의 주요 표적이 주로 해당 부위에 존재하기 때문으로 해석됩니다. (참고문헌 6,7) 이러한 두 가지 주요 결과는 APCA가 자가면역성 체부 제한형 위축(corpus-restricted atrophy)을 반영하며, 이는 궁극적으로 위암 발생으로 이어질 수 있음을 시사합니다.
한편, ATBC 연구에서는 AIG와 위암 간의 연관성이 확인되지 않았는데, 이는 연구 대상 집단에서 자가항체의 유병률이 낮았기 때문일 가능성이 있습니다. AIG는 다른 자가면역 질환과 마찬가지로 남성에서 유병률이 낮은 것으로 알려져 있으며 (참고문헌 29), 흡연은 APCA의 유병률과 역의 연관성을 보이는 요인입니다. (참고문헌 30) ATBC 연구에 포함된 남성들은 모두 흡연자였기 때문에, 비흡연 남성보다 APCA 유병률이 낮았을 가능성이 있습니다. 그러나 흡연량(팩-년, pack-years)에 따른 보정을 실시한 후에도 연구 결과에는 변화가 없었습니다.
또한, 최근 자가면역 질환의 유병률이 증가하는 경향을 고려했을 때 (참고문헌 9), FMC 연구에 포함된 여성들이 ATBC 연구의 남성들보다 자가항체 유병률이 높았던 것은 출생 연대의 차이 때문일 가능성이 있습니다. FMC 연구에서 위암 환자의 평균 진단 연령이 ATBC 연구보다 낮았는데, 이는 AIG 관련 위암이 상대적으로 젊은 연령에서 발생하는 경향과 일치하는 결과입니다. (참고문헌 31)
자가항체와 임신 간의 관계
현재까지 APCA 및 AIFA 수치 변화와 관련된 연구 데이터는 부족하지만, 다른 자가항체의 경우 임신 중 변화가 보고된 바 있습니다. 예를 들어, 항갑상선 항체(antithyroid antibodies)는 임신 중 감소하는 반면, 항인지질 항체(antiphospholipid antibodies)는 증가하는 경향을 보입니다. (참고문헌 32,33)
따라서 임신이 APCA 및 AIFA 수치에 영향을 미칠 가능성이 있으나, 변화의 방향성에 대해서는 명확한 가정을 하기 어렵습니다. 본 연구에서는 임신 주수를 기준으로 대조군을 매칭하였기 때문에, 동일한 임신 기간 내에서는 임신의 평균적인 효과가 상쇄될 것으로 판단됩니다.
본 연구의 강점
대규모 인구 기반 코호트 연구
- 본 연구는 FMC 코호트를 활용하여 특정 연령 및 출생 연대를 포함하는 대규모 인구 기반 전향적 연구를 수행하였습니다.
- 대부분의 만성 질환(심혈관 질환, 암 등)을 대상으로 하는 전향적 코호트 연구는 중년층을 중심으로 모집되지만, 본 연구에서는 AIG가 발생하는 연령대(30~39세)를 고려하여 분석하였습니다.
자가항체와 위암 간의 연관성을 분석한 가장 큰 규모의 전향적 연구
- 기존 연구들보다 더 많은 표본을 포함하여 장기간 추적하며 자가항체와 위암 간의 연관성을 분석하였습니다.
장기간에 걸친 반복 측정을 통한 신뢰성 확보
- 동일한 개인에서 여러 시점의 혈청 샘플을 분석하여 자가항체 수치의 변화를 장기간에 걸쳐 평가하였습니다.
- 분석 결과, 자가항체 수치는 시간이 지나도 변하지 않았으며, 이는 연구 결과의 신뢰성을 높이는 요인입니다.
높은 재현성을 갖춘 상용 ELISA 키트 사용
- 상업적으로 검증된 ELISA 기법을 활용하여 자가항체를 측정함으로써, 향후 다른 연구에서 동일한 방법론을 적용할 수 있도록 하였습니다.
Limitations
우리는 H. pylori 제균 치료 또는 위암(GC) 위험에 영향을 미칠 수 있는 기타 약물 사용에 대한 정보를 보유하고 있지 않았습니다. 그러나, H. pylori 혈청 양성과 위암 간의 강한 연관성을 확인하였습니다.
또한, 자가항체 혈청 양성(seropositivity)이 반드시 임상적인 기저 질환의 존재를 의미하는 것은 아닙니다. 자가면역 질환은 종종 동반 발생하는 경향이 있으며, (참고문헌 35-37) APCA 및 AIFA는 다른 자가면역 질환 환자나 심지어 건강한 사람에서도 발견될 수 있습니다. (참고문헌 10)
현재까지 이러한 자가항체가 위 외부 조직에서 병리생리학적 역할을 수행하는지, 혹은 다른 자가면역 질환과 동반되는 진단되지 않은 AIG를 반영하는지에 대한 명확한 근거는 부족합니다.
또한, 본 연구에서는 상당수의 위암 사례에서 해부학적 발생 부위를 '중첩(overlapping)' 또는 '불특정(unspecified)'으로 분류해야 했습니다. 그러나 발생 부위에 따른 차별적인 임상 관리가 이루어지지는 않기 때문에, 이러한 변수로 인해 연구 결과에 편향이 발생할 가능성은 낮습니다.
더불어, 모든 '중첩' 및 '불특정' 사례를 '전정부(antrum), 유문(pylorus), 또는 곡선(curvature) 부위'의 종양으로 가정한 민감도 분석(sensitivity analysis)에서도, 저부(fundus) 및 체부(corpus) 부위에서의 선호적 연관성(preferential association)은 유지되었습니다.
뿐만 아니라, 우리는 위암 사례의 임상 병기(clinical stage)나 조직학적 정보(histology)에 대한 데이터를 보유하고 있지 않았으며, 전암성 병변(precancerous lesions)에 대한 내시경 소견을 통해 위축성 위염의 정도를 평가할 수도 없었습니다.
향후 연구 방향
향후 연구에서는 보다 다양한 인구 집단과 출생 코호트를 포함하는 것이 중요합니다.
본 연구는 항체와 질병 간의 연관성을 확인하였으나, 시간 경과에 따른 항체 유병률 변화를 평가하기 위해 후속 혈청 조사(serosurvey)가 필요합니다.
비록 대조군에서는 자가항체 유병률이 크게 변하지 않았으나, 본 연구는 H. pylori 관련 위암 사례가 감소하는 반면, 자가항체 관련 위암 사례가 상대적으로 증가하는 경향을 보였음을 시사합니다. 이러한 상보적인 연구 결과는 '자가면역 기전(autoimmune-driven)의 위암'이 'H. pylori 기전(H. pylori-driven)의 위암'을 대체할 가능성을 시사하는 중요한 단서가 될 수 있습니다.
일반 인구에서 H. pylori 유병률이 감소하는 추세를 고려할 때, 향후 위암 발생 패턴은 자가면역 기전에 의해 결정될 가능성이 클 것으로 보입니다.
Conclusions
젊은 세대에서 증가하는 경향은 향후 전체적인 위암(GC) 발생률 증가를 예고합니다.
본 코호트 연구에서는 이러한 우려스러운 추세에 대한 새로운 그러나 개연성 있는 병인학적(etiologic) 설명을 검증하였습니다.
진단 이전(pre-diagnostic) 생물학적 검체(biospecimens)를 사용함으로써, 단면 연구(cross-sectional study)에서 발생할 수 있는 질병 관련 편향(disease bias)을 피하고, 발견된 연관성의 타당성을 확보할 수 있었습니다.
위염(gastritis)이나 위암(GC) 환자에서 보다 폭넓은 자가항체(autoantibody) 평가를 수행한다면, 그동안 간과되었던 원인을 밝혀내어, 위암의 공중보건적 부담을 줄이기 위한 전략을 수립하는 데 기여할 수 있을 것입니다.
<Personal opinion>
위암의 trend 변화는 여러 원인이 있을 수 있습니다. 하지만, 이러한 변화는 EGD의 보편화와 dysplasia에서 ESD와 같은 early intervention의 개입, H. pylori 제균치료의 증가 (적극적 개입), 젊은 사람들의 감염률 저하로 인해서, 검출 오류 (detection bias) 또는 선택 오류 (selection bias) 의 가능성이 있습니다.
🔹 검출 오류 (Detection Bias)
- 내시경 검사가 과거보다 더 많이 이루어지고 있으며, 조기 병변(예: 이형성증)이 발견되면 내시경 절제술로 치료하는 경우가 증가하고 있습니다.
- 또한, 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 감염률이 감소하고 제균 치료가 활성화되면서 위암 발생이 전반적으로 줄어들었습니다.
- 하지만, 이러한 요인들로 인해 과거에는 발견되지 않았을 경미한 병변(특히 젊은 층과 여성에서)이 더 자주 발견되고 보고될 가능성이 있습니다.
- 즉, 실제로 위암이 젊은 사람과 여성에서 증가한 것이 아니라, 검사 증가로 인해 더 많이 발견되고 보고되는 현상일 가능성이 있습니다.
🔹 선택 오류 (Selection Bias)
- 내시경 검사를 받는 대상이 과거보다 더 다양해졌고, 특히 건강검진을 받는 젊은 층과 여성에서 조기 병변이 더 많이 발견될 가능성이 있습니다.
- 위암이 실제로 증가한 것이 아니라, 검사를 받는 특정 집단(젊은 층, 여성)에서 상대적으로 더 많이 발견될 가능성이 있습니다.
즉, 위암이 젊은 사람과 여성에서 증가하는 것처럼 보일 수 있지만, 이는 조기 발견 및 치료율 증가에 따른 착시 현상일 가능성이 크다는 점에서 검출 오류(Detection Bias)와 선택 오류(Selection Bias)의 사례로 볼 수 있습니다.
*** 젊은 사람과 여성에서 위암이 실제로 증가하고 있다는 것을 입증하려면 검출 오류(Detection Bias)와 선택 오류(Selection Bias)를 최소화하는 연구 디자인이 필요합니다. 다음과 같은 방법을 고려할 수 있습니다.
1. 인구 기반 코호트 연구 (Population-Based Cohort Study)
✅ 설계:
- 특정 연령(예: 20~50세)과 성별(여성 vs 남성)의 일반 인구 집단을 대상으로, 일정 기간 동안 위암 발생률을 추적하는 연구
- 단순히 병원 데이터(내시경 검사 받은 사람)만 이용하는 것이 아니라, 검사를 받지 않은 사람들도 포함하여 전체적인 발생률을 비교해야 함
✅ 장점:
- 특정 그룹(예: 젊은 여성)이 더 많이 검사를 받아서 위암이 더 자주 발견되는 것인지, 실제로 발병률이 증가한 것인지 평가 가능
- 검출 오류와 선택 오류를 줄일 수 있음
2. 국가 암 등록 데이터를 활용한 장기적 경향 분석 (Time-Trend Analysis Using National Cancer Registry)
✅ 설계:
- 국가 단위의 암 등록 데이터(위암 발생률, 사망률, 진단 시기, 병기 등)를 이용해 연령 및 성별에 따른 변화 분석
- 동일한 인구 집단에서, 일정 기간 동안(예: 20~30년) 각 연령대 및 성별에서 위암 발생률 변화를 추적
- 내시경 검사가 증가한 것과 별개로, 진단된 위암의 병기(stage)와 진행 정도도 비교 → 조기 발견 효과를 배제
✅ 장점:
- 특정 집단이 내시경을 많이 받았기 때문이 아니라, 실제로 젊은 층과 여성에서 발생률이 증가한 것인지 평가 가능
- 장기적인 변화를 확인할 수 있음
3. 내시경 검사율을 보정한 분석 (Adjustment for Endoscopy Rate)
✅ 설계:
- 동일한 기간 동안 내시경 검사를 받은 사람과 받지 않은 사람을 비교하여 위암 발생률 차이 분석
- 예를 들어, 내시경 검사가 증가한 인구 집단과 그렇지 않은 인구 집단을 비교하여 위암 발생 증가가 단순한 조기 발견 때문인지 확인
✅ 장점:
- 내시경 검사 빈도로 인해 발생하는 검출 오류(Detection Bias)를 최소화 가능
4. H. pylori 감염 상태 및 기타 위험 요인 반영 (Stratification by H. pylori Status and Other Risk Factors)
✅ 설계:
- 젊은 층과 여성에서 위암이 증가했다면, 이 증가가 H. pylori 감염률 감소와 관련이 있는지 검토
- H. pylori 감염 여부, 자가면역 위염(AIG), 생활습관(흡연, 식습관) 등 위암 관련 위험 요인을 보정한 후 분석
- H. pylori 감염이 없는 사람들만 대상으로 위암 발생률 비교
✅ 장점:
- 기존의 주요 위험 요소(H. pylori 감소)가 제거된 상태에서도 젊은 층과 여성에서 위암이 증가하는지 확인 가능
결국, 신뢰할 수 있는 연구 디자인
🔹 인구 기반 코호트 연구 + 국가 암 등록 데이터 분석 + 내시경 검사율 보정 + H. pylori 감염 상태 반영
➡ 위 방법들을 조합하여 연구를 설계하면, 단순한 검출 오류가 아닌 실제 위암 발생 증가 여부를 입증할 수 있을 것 같습니다.
<Abstract>
Importance: Autoimmune gastritis is an alternative cause of gastric carcinogenesis. This cause may be gaining importance with declining prevalence of chronic Helicobacter pylori infection.
Objective: To determine the association of prediagnostic autoantibodies to gastric mucosa with gastric cancer (GC) risk.
Design, setting, and participants: This cohort study used nested GC case-control analyses within separate Finnish cohorts of women of reproductive age (Finnish Maternity Cohort [FMC]; born 1938-1989) and older men (Alpha-Tocopherol, Beta-Carotene Cancer Prevention [ATBC] Study; born 1916-1939). There were 529 and 457 matched pairs from the FMC and ATBC Study, respectively, with mean participant ages of 30.5 and 57.5 years and medians of 17 and 11 years from baseline to cancer diagnosis. Data analyses were performed between August 2019 and November 2020.
Exposures: Antiparietal cell antibodies (APCAs), anti-intrinsic factor antibodies, and anti-H pylori antibodies were measured in baseline serum using immunoassays.
Main outcomes and measures: Autoantibody associations were estimated by odds ratios (ORs) and 95% CIs.
Results: Of the 529 control participants in the FMC and 457 control participants in the ATBC Study, 53 (10%) women and 35 (7.7%) men were APCA seropositive, respectively, whereas 146 (28%) women and 329 (72%) men were H pylori seropositive. In the FMC, APCA seropositivity was statistically significantly associated with GC risk among H pylori-seronegative women (OR, 5.52; 95% CI, 3.16-9.64) but not H pylori-seropositive women (OR, 1.29; 95% CI, 0.64-2.60; P for interaction = .002). The APCA association with H pylori seronegativity was strongest for tumors in the fundus and corpus (OR, 24.84; 95% CI, 8.49-72.72). In the ATBC Study, APCA seropositivity was not associated with GC among either H pylori-seronegative men (OR, 0.99; 95% CI, 0.32-3.04) or H pylori-seropositive men (OR, 1.06; 95% CI, 0.60-1.88). In both cohorts, anti-intrinsic factor antibody seroprevalence was less than 2% among cases as well as controls and not statistically associated with GC risk.
Conclusions and relevance: Results of this cohort study demonstrate that autoantibody positivity may reflect subclinical autoimmune gastritis in younger women. The findings among young females and corpus subsite align with increasing cancer incidence trends for these groups. Stronger autoimmune associations in H pylori-seronegative individuals support a model of autoimmune gastritis replacing H pylori as the driving factor.
초록
중요성: 자가면역 위염(autoimmune gastritis)은 위암의 또 다른 발병 원인으로 작용할 수 있으며, 만성 Helicobacter pylori 감염의 유병률 감소와 함께 그 중요성이 증가할 가능성이 있다.
목적: 진단 전 위점막에 대한 자가항체가 위암(GC) 위험과 연관성이 있는지 확인하는 것.
연구 디자인, 설정 및 참여자: 본 코호트 연구는 핀란드의 두 개별 코호트(가임기 여성 대상 Finnish Maternity Cohort [FMC], 1938-1989년 출생 및 고령 남성 대상 Alpha-Tocopherol, Beta-Carotene Cancer Prevention [ATBC] 연구, 1916-1939년 출생) 내에서 위암 환자-대조군 분석을 수행하였다. FMC와 ATBC 연구에서 각각 529쌍 및 457쌍의 매칭된 사례가 포함되었으며, 평균 연령은 30.5세와 57.5세, 기저 조사부터 암 진단까지의 중앙값은 각각 17년과 11년이었다. 데이터 분석은 2019년 8월부터 2020년 11월까지 수행되었다.
노출 변수: 기저 혈청에서 면역측정법을 이용하여 항벽세포항체(APCAs), 항내인자항체(anti-intrinsic factor antibodies), 및 항-H. pylori 항체를 측정하였다.
주요 결과 및 측정 항목: 자가항체와 위암 간의 연관성을 오즈비(OR) 및 95% 신뢰구간(CI)으로 추정하였다.
결과: FMC 연구의 대조군 529명과 ATBC 연구의 대조군 457명 중 각각 53명(10%)의 여성과 35명(7.7%)의 남성이 APCA 혈청 양성이었으며, 146명(28%)의 여성과 329명(72%)의 남성이 H. pylori 혈청 양성이었다.
FMC 연구에서 H. pylori 혈청 음성 여성의 경우, APCA 혈청 양성은 위암 위험과 통계적으로 유의한 연관성을 보였다(OR 5.52, 95% CI 3.16-9.64). 그러나 H. pylori 혈청 양성 여성에서는 이러한 연관성이 관찰되지 않았다(OR 1.29, 95% CI 0.64-2.60, 상호작용에 대한 P값 = .002). 특히, 위저부(fundus) 및 체부(corpus)에 발생한 종양에서 H. pylori 혈청 음성과의 연관성이 가장 강하게 나타났다(OR 24.84, 95% CI 8.49-72.72).
반면 ATBC 연구에서는 H. pylori 혈청 음성 남성(OR 0.99, 95% CI 0.32-3.04) 및 H. pylori 혈청 양성 남성(OR 1.06, 95% CI 0.60-1.88)에서 APCA 혈청 양성이 위암과 유의한 연관성을 보이지 않았다. 두 코호트 모두에서 항내인자항체의 혈청 유병률은 2% 미만이었으며, 위암 위험과 통계적으로 유의한 연관성을 나타내지 않았다.
결론 및 의의: 본 코호트 연구 결과는 자가항체 양성이 젊은 여성에서의 아형적인(subclinical) 자가면역 위염을 반영할 수 있음을 시사한다. 젊은 여성과 위체부 종양에서 관찰된 결과는 이러한 그룹에서 위암 발생률이 증가하는 경향과 일치한다. H. pylori 혈청 음성 개체에서 더 강한 자가면역 연관성이 나타난 것은, 자가면역 위염이 H. pylori를 대신하여 위암 발생의 주요 인자로 작용할 수 있다는 모델을 뒷받침한다.
JAMA Oncol. 2022 Feb 1;8(2):268-274. doi: 10.1001/jamaoncol.2021.5395.
위암의 trend 가 변하고 있습니다. AIG가 과연 그러한 trend 변화에 영향을 주고 있는 것일까요? 연관성을 찾기 위한 autoantibody (PCA, IFA)에 대한 case-control study 입니다. 이는, NIH에 계시는 우리나라 서울대 출신 송민교 교수님께서 발표하신 논문입니다. 한번 살펴 보겠습니다.
Introduction
지난 50년 동안 발생률이 감소했음에도 불구하고, 위암(GC)은 여전히 세계에서 다섯 번째로 흔한 암이며, 네 번째로 높은 암 사망률을 기록하고 있습니다. 헬리코박터 파일로리(H. pylori)는 위암의 주요 위험 요인이지만, 그 유병률은 감소하는 추세입니다. 그러나 최근 연구에 따르면 위암의 역학적 특성이 변화하고 있습니다.
미국 내 50세 미만의 비히스패닉 백인 인구에서 비심장부(noncardia) 위암 발생률은 1995년부터 2013년까지 매년 1.3% 증가했으며, 이는 고령층에서의 전반적인 감소 추세와 대비됩니다. 이러한 증가율은 빈곤율이 20% 미만인 지역에서 더욱 두드러지게 나타나, H. pylori 감염보다 다른 요인들이 영향을 미치고 있을 가능성을 시사합니다. 특히 여성에서 위 체부(corpus) 종양이 가장 크게 증가했으며, 위 체부는 자가면역성 위염(AIG)이 주로 발생하는 해부학적 부위입니다.
이러한 관찰 결과—여성, 부유한 인구, 위 체부 우세 특징—는 자가면역성 위염(AIG)의 증가가 위암 발생률 증가의 한 가지 가능성일 수 있음을 시사합니다.
자가면역성 위염(AIG)은 만성적이고 진행성인 염증성 질환으로, 위 벽세포(parietal cell)가 위축성 및 화생성 점막으로 대체됩니다. 이로 인해 위산과 내인성인자(intrinsic factor) 생산이 감소하거나 소실되며, 이는 비타민 B12 흡수 장애 및 악성 빈혈(pernicious anemia, PA)로 이어집니다. 악성 빈혈은 위암과 연관되어 있습니다. AIG 환자는 종종 무증상이거나 빈혈 증상으로 진단받는 경우가 많지만, 내시경 조직검사가 충분히 이루어지지 않거나 빈혈의 원인을 탐색하지 않아 과소진단되거나 오진될 가능성이 있습니다.
미생물군집(microbiota)의 변화—위생 개선, 항생제 사용 증가, 가족 규모 감소—는 현대의 자가면역 및 알레르기 질환 증가와 관련이 있다고 가설이 제기되고 있습니다. 마찬가지로, AIG의 발생률도 증가하고 있을 가능성이 있습니다. 특히, 스웨덴에서 35~44세 연령층의 위 체부 위축성 위염 유병률은 1990년부터 2009년까지 거의 3배 증가했습니다.
AIG의 진단은 위 자가항체(gastric autoantibody) 검출을 통해 뒷받침될 수 있습니다. 위 벽세포 양성 항체(APCA)는 위 양성자 펌프(proton pump)를 표적으로 하며, 악성 빈혈 환자의 약 90%에서 검출됩니다. 내인성인자 항체(AIFA)는 비타민 B12 흡수에 필수적인 단백질을 표적으로 하며, 악성 빈혈 환자의 약 80%에서 발견됩니다. 위축성 위염을 진단하는 데 있어 AIFA는 APCA보다 특이도(100% vs 90%)가 높지만, 민감도(37% vs 81%)는 낮으며, 질병이 진행됨에 따라 검출률이 증가합니다.
이 코호트 연구에서는 이러한 자가항체의 존재가 무증상 AIG를 나타낼 가능성이 있으며, 이를 위암 위험을 예측하는 마커로 평가하였습니다.
Methods
Study population
위암(GC) 환자와 대조군은 두 개의 전향적(population-based prospective) 인구 기반 코호트에서 선정되었습니다. 핀란드 모성 코호트(Finnish Maternity Cohort, FMC)는 1983년 핀란드 국립공중보건연구소(National Public Health Institute)에서 선천성 감염 및 풍진 면역 검사를 위해 수집된 산전 혈액 샘플을 기반으로 진행되었습니다. 이 혈액 샘플 컬렉션에는 약 100만 명의 핀란드 임산부로부터 채취한 200만 개의 1차 임신기 혈청 샘플이 포함되어 있으며, 핀란드 인구의 약 94%를 포괄합니다. 2mL의 혈청 샘플은 단일 저장소에서 -25°C로 보관되었습니다. 발생한 암은 핀란드 암 등록소(Finnish Cancer Registry)와의 기록 연계를 통해 확인되었습니다.
Alpha-Tocopherol, Beta-Carotene Cancer Prevention(ATBC) 연구는 1985년부터 1988년 사이 핀란드에서 50~69세 남성 흡연자를 대상으로 비타민 보충제의 암 예방 효과를 연구하기 위해 설계된 무작위 시험입니다. 연구 대상자의 공복 혈액 샘플은 기본 조사 당시 채취되어 -70°C에서 보관되었으며, 암 발생 여부는 핀란드 암 등록소를 통해 2016년 12월까지 추적되었습니다. 데이터 분석은 2019년 8월부터 2020년 11월까지 수행되었습니다.
위암 진단은 국제질병분류 제9판(ICD-9) 또는 국제질병분류 제10판(ICD-10)을 기준으로 해부학적 아형별로 분류되었습니다. 핀란드 법에 따라 인종이나 민족 정보는 등록되지 않으며, 공식 통계에 따르면 핀란드 인구의 93%는 핀란드 또는 스웨덴 혈통입니다. 모든 참가자는 서면 동의를 제공하였으며, 연구는 핀란드 국립 보건복지 연구소법(668/2008)에 따라 수행되었습니다. ATBC 연구는 미국 메릴랜드주 베데스다 국립암연구소 및 핀란드 헬싱키 국립공중보건연구소의 기관윤리심의위원회 승인을 받았습니다.
Case-Control Selection
FMC에서 총 527명의 위암(GC) 여성 환자가 연구 대상이 되었으며, 이들은 기저 혈청 샘플을 보유하고 있었습니다. 각 사례마다, 동일하거나 더 긴 추적 기간 동안 생존하며 위암이 발생하지 않은 1명의 대조군이 무작위로 선정되었습니다. 대조군은 혈청 샘플 채취 당시의 연령(±2년)과 혈청 보관 기간(±2개월)을 기준으로 매칭되었습니다.
한 여성이 위암 진단 이전에 여러 개의 사용 가능한 샘플을 보유하고 있는 경우, 연구에서는 가장 이른 임신 기간 동안 채취된 샘플을 선택했습니다. 자가항체(autoantibody) 수준의 장기적인 변화를 평가하기 위해, 최초 샘플 채취 후 8년 이상이 경과한 후 후속 임신 기간 동안 수집된 연속 샘플이 35명의 위암 환자와 35명의 대조군에서 추가로 선정되었습니다. 두 샘플 간의 중앙값(범위) 간격은 10년(8~23년)이었습니다.
ATBC 연구에서는 기저 혈청 샘플을 보유한 457명의 위암 환자(남성)가 선정되었으며, 발생률 밀도 표본 추출(incidence density sampling) 방식을 사용하여 각 환자당 1명의 대조군을 매칭했습니다. 무작위로 선정된 대조군은 위암 환자와 무작위 배정 당시의 연령(±1년)과 혈청 채취 날짜(±30일)를 기준으로 매칭되었습니다.
Laboratory Methods
IgG 형태의 위벽세포 항체(APCA)와 내인성인자 항체(AIFA)는 시판되는 효소결합면역흡착검사(ELISA) 키트(IBL International GmbH)를 사용하여 분석되었습니다. H. pylori 전체 세포에 대한 IgG 항체 검사는 FMC 샘플의 경우 IBL International GmbH의 ELISA 키트를, ATBC 연구 샘플의 경우 Biohit Healthcare의 ELISA 키트를 사용하여 검사하였습니다. 두 검사법은 모두 높은 민감도와 특이도를 갖고 있습니다.
IBL International GmbH 제품의 경우, 정성적 결과는 샘플의 광학 밀도(optical density)를 기준 표준의 평균 광학 밀도로 나눈 컷오프 지수(cutoff index)를 계산하여 결정되었습니다. 컷오프 지수가 1 이상이면 혈청 양성(seropositive)으로 간주되었습니다. 정량적 자가항체 수치는 6개의 표준 검량 샘플(이미 알려진 농도, U/mL)을 사용하여 로그-선형(log-linear) 좌표와 4-변수 곡선 맞춤법(4-parameter fit)을 통해 추정되었습니다.
매칭된 환자-대조군 샘플과 동일 개인의 장기적 샘플들은 같은 분석 플레이트(plate)에 배치되었습니다. 모든 실험실 분석은 핀란드 오울루 대학교(University of Oulu)에서 진행되었으며, 분석 과정에서 환자와 대조군의 구분은 블라인드 처리되었습니다.
Quality Control
재현성을 평가하기 위해, 각 연구 세트의 첫 번째 실험에서 사용된 일부 샘플을 재검사하였습니다. 위벽세포 항체(APCA)의 경우 FMC에서 143개, ATBC에서 97개 샘플을 재검사하였으며, 내인성인자 항체(AIFA)의 경우 FMC에서 49개, ATBC에서 21개 샘플을 재검사하였습니다.
샘플 선택 기준은 다음과 같습니다. 먼저, 최초 검사값이 컷오프 기준의 1.2배를 초과한 샘플 중 무작위로 50%를 선정하였으며, 컷오프 기준의 0.8배 미만인 샘플 중 동일한 수량을 선택하였습니다. 또한, 컷오프 기준의 0.8배에서 1.2배 사이에 해당하는 모든 샘플을 포함하였습니다.
APCA의 경우, 변동 계수(coefficient of variation)는 FMC 샘플에서 6%, ATBC 샘플에서 7%였으며, 급내 상관 계수(intraclass correlation)는 각각 98%와 92%로 나타났습니다. AIFA의 경우, 변동 계수는 각각 11%와 8%, 급내 상관 계수는 각각 96%와 98%로 측정되었습니다.
Statistical Analysis
범주형 변수의 그룹 간 차이는 χ²(카이제곱) 검정을 통해 평가되었습니다. 조건부 로지스틱 회귀 모델(conditional logistic regression models)을 사용하여 각 항체와 위암(GC) 간의 연관성에 대한 오즈비(OR)와 95% 신뢰구간(CI)을 계산하였습니다.
H. pylori 혈청 상태 및 종양 발생 부위별 하위 그룹 분석을 위해서는 비조건부 로지스틱 회귀 모델(unconditional logistic regression models)을 사용하였습니다. 상호작용 검정은 회귀 모델 내에서 곱셈적 상호작용 항(multiplicative interaction terms)을 이용하여 수행되었습니다. 부위별 이질성(heterogeneity)에 대한 P값은 Q-통계량(Q-statistics)을 사용하여 계산되었습니다.
모든 모델은 기저 연령(age at baseline)에 대해 보정되었으며, ATBC 연구의 경우 추가적으로 시험 보충군(trial supplementation group)에 대해서도 보정되었습니다. 이는 분석 모델을 간결하게 유지하기 위한 사전 결정된 방식이었습니다.
연속 샘플 간의 정량적 항체 수준 차이는 대응표본 t-검정(paired t test)을 사용하여 평가되었습니다. 인구 기여 위험(PAR) 및 95% 신뢰구간(CI)은 R 패키지 AF(version 0.1.5, R Foundation)의 AFclogit 함수(매칭된 사례-대조군 분석) 및 AFglm 함수(매칭되지 않은 분석)를 사용하여 계산되었습니다. 이 함수들은 이진 노출(binary exposure)이 인구에서 제거된 가상의 시나리오에서 이진 결과(binary outcomes)에 대한 기여 분율을 추정합니다.
그 외 모든 통계 분석은 SAS(version 9.4, SAS Inc)를 사용하여 수행되었으며, 통계적 유의성은 양측 검정에서 P < .05 기준으로 판단되었습니다.
Results
Baseline Characteristics
각 코호트 내에서, 혈액 채취 시점에서 사례군(위암 환자)과 대조군(비위암 환자)은 유사했습니다(Supplement의 eTable 참고).
FMC 사례군에서 혈액 샘플 채취부터 진단까지의 중앙값(IQR) 기간은 17.4년(10.2-23.3년)이었고, ATBC 연구 사례군에서는 11.0년(6.0-18.0년)이었다. FMC 참가자는 혈액 채취 시점에서 ATBC 연구 참가자보다 훨씬 젊었습니다(평균 [SD] 연령, 30.5 [5.9]세 vs 57.5 [4.9]세; P < .001). 또한, FMC의 위암 환자는 ATBC 연구의 위암 환자보다 진단 당시 연령이 더 낮았습니다(평균 [SD] 연령, 47.4 [9.8]세 vs 69.5 [7.5]세; P < .001). 두 연구 코호트는 혈액 샘플 채취 및 암 진단 시기의 상당 부분이 겹쳤지만, 출생 연대 측면에서는 거의 완전히 다른 세대(1940년 이후 출생 vs 1940년 이전 출생)를 대표했습니다.
Antibody Associations With GC
Table. Association of APCA and AIFA Seropositivity With Gastric Cancer Overall and Stratified by Helicobacter pylori Serostatus
H. pylori 혈청양성과 위암 위험 간의 오즈비(OR):
FMC에서, APCA(항벽세포항체) 혈청 양성률은 위암 사례군에서 더 높았습니다.
: H. pylori 혈청 상태에 따라 세분화한 분석:
반면, ATBC 연구에서는 APCA 혈청 양성률과 위암 위험 간 유의한 연관성이 없었습니다.
두 코호트 모두에서 AIFA(항내인성인자항체) 혈청 유병률은 2% 미만이었으며, 위암 위험과 통계적으로 유의한 연관성이 없었습니다.
또한, H. pylori 혈청 상태에 따른 세분화 분석에서도 AIFA와 위암 간 유의미한 연관성은 발견되지 않았습니다.
Antibody Associations With GC Subsites by H pylori Seroprevalence in the FMC
H. pylori 혈청 상태에 따른 하위 그룹에서,
가장 강한 연관성은 위 저부(fundus)와 체부(corpus) 암에서 관찰되었으며, 이는 전체 위암 529건 중 70건(13.2%)을 차지했습니다(Figure 참고). 두 그룹에서 모두 오즈비(OR)가 상당히 높았으나, H. pylori 혈청 음성(seronegative)인 개인에서의 증가폭이 H. pylori 혈청 양성(seropositive)인 개인보다 거의 10배 이상 컸습니다(24.84 vs 2.64; 상호작용 P값 = .001).
H. pylori 혈청 음성 개인에서 전정부(antrum), 유문부(pylorus), 및 위만곡부(curvatures) 부위와 APCA(자가항체) 간의 연관성은 통계적으로 유의미하지 않았습니다(OR, 3.27 [95% 신뢰구간, 0.83-12.86]).
H. pylori 혈청 음성 개인에서 저부(fundus)와 체부(corpus) 간의 APCA 연관성은 전정부(antrum), 유문부(pylorus), 및 위만곡부(curvatures) 간의 연관성과 통계적으로 유의미한 차이를 보였습니다(24.84 vs 3.27; 이질성 검정 P값 = .02).
극단적인 가정으로 모든 중복 및 명확히 명시되지 않은 종양을 전정부, 유문부 및 위만곡부로 재분류하는 가상의 시나리오에서도, 이 차이는 유지되었으며 오즈비(OR)는 5.03 (95% 신뢰구간, 2.93-8.64; 이질성 검정 P값 = .01)로 나타났습니다.
Figure. Association of Antiparietal Cell Antibodies (APCAs) With Gastric Cancer (GC) by Anatomical Subsite and Helicobacter pylori Serostatus
Seroprevalence by Birth Cohort in the FMC
H. pylori 혈청 양성률은 연속된 출생 코호트(1950년 이전 출생자와 1970년 이후 출생자)에서 점진적으로 감소하는 경향을 보였습니다. 이는 환자군에서도 감소했으며(68명 중 59명 [86.8%] → 44명 중 32명 [72.7%]), 대조군에서도 마찬가지였습니다(70명 중 29명 [41.4%] → 43명 중 11명 [25.6%]).
반면, APCA 혈청 유병률은 환자군에서 시간이 지남에 따라 증가하는 경향을 보였으며(68명 중 11명 [16.2%] → 44명 중 10명 [22.7%]), 대조군에서는 큰 변화가 없었습니다(70명 중 7명 [10.0%] → 43명 중 4명 [9.3%]) (추가 자료 eFigure 1 참고).
eFigure 1. Seropositivity for anti–Helicobacter pylori antibody and APCA by birth year, Finnish Maternity Cohort
Longitudinal Change of APCAs in the FMC
정량적 APCA 수치는 8년에서 23년 간격으로 채취된 쌍으로 이루어진 샘플(paired samples)에서 대체로 변화가 없었습니다(평균 6.2 U/mL vs 6.1 U/mL; P = .99; 추가 자료 eFigure 2 참고). 단, 세 명의 예외적인 사례가 있었습니다.
이 중 두 명은 혈청 양성 환자군(seropositive cases)으로, 두 시점 모두에서 임계값(cutoff) 근처에서 혈청 음성으로 전환(seroreversion)된 것으로 보였습니다. 나머지 한 명은 대조군(control)이었으며, 혈청 전환(seroconversion)이 발생하면서 수치가 크게 증가한 사례였습니다.
eFigure 2. Longitudinal change of quantitative APCA levels by Helicobacter pylori serostatus, Finnish Maternity Cohort
Population-Attributable Fraction of APCAs in the FMC
H. pylori 혈청 음성 개인에서 APCA에 기인한 추정 기여위험분율(Population attributable risk, PAR)은 32.4%(95% 신뢰구간, 21.6%-43.1%)로 나타났습니다. 이는 전체 위암의 8.1%(95% 신뢰구간, 4.2%-12.0%)를 차지하는 것으로 분석되었습니다.
Discussion
본 연구는 장기간의 추적 관찰을 포함한 대규모 전향적 코호트 연구로, 1938년 이후 출생한 여성에서 APCA 혈청 양성(seropositivity)이 위암(GC) 발생과 연관이 있음을 확인하였습니다. 이 연관성은 H. pylori 혈청 음성 여성에서 더욱 뚜렷하게 나타났으며, 특히 위 저부(fundus)와 체부(corpus) 암에서 가장 높은 오즈비(OR)가 관찰되었습니다.
이에 반해, 비교 대상인 연령이 많은 남성 코호트에서는 APCA 및 AIFA 혈청 양성이 위암과 유의한 연관성을 보이지 않았으며, 이는 H. pylori 혈청 상태와 무관하였습니다. 현재까지 AIG(자가면역성 위염)가 위암 발생에 미치는 기여위험분율(PAR)을 정량화한 연구는 본 연구가 최초입니다.
자가면역성 위염(AIG)과 위암 발생 간의 연관성
자가면역성 위염(AIG)은 위암으로 진행될 수 있는 악성 빈혈(PA, pernicious anemia)의 주요 전구질환으로 잘 알려져 있으나, 일반 인구에서 위암 발생에 미치는 정량적 기여도는 아직 명확히 규명되지 않았습니다. 기존 연구들은 혈청학적 분석이 아닌 조직학적 검사를 기반으로 하였으며, 표본 크기가 작다는 한계가 있었습니다. (참고문헌 20-22)
또한, AIG와 위암 간의 연관성을 보고한 연구들은 대부분 PA를 조사한 연구로 볼 수 있습니다. (참고문헌 23) 기존 연구에서는 PA 진단이 설문조사 또는 비타민 B12 결핍을 근거로 이루어졌기 때문에, AIG 이외의 다른 원인에 의한 비타민 B12 결핍 가능성을 배제하기 어려운 한계가 있었습니다.
APCA 및 AIFA는 위암 발생으로 이어지는 병리적 과정의 연구에 활용되어 왔습니다. 기존의 단면 연구에서는 APCA 수치가 조직학적으로 확인된 위축성 위염(corpus atrophy) 또는 혈청학적 위축성 위염과 연관성이 있는 것으로 보고되었습니다. (참고문헌 24,25)
또한, 후향적 연구에서는 PA 환자에서 APCA 및 AIFA 혈청 양성이 검출되었으며 (참고문헌 26), 일부 환자-대조군 연구에서는 자가항체(autoantibody) 수치와 위암 간의 연관성을 분석했으나, 연구마다 상반된 결과를 보였습니다. 예를 들어, 위암 환자와 건강한 대조군을 비교한 연구에서는 APCA 및 AIFA가 위암과 유의한 연관이 없었으나 (참고문헌 27), 다른 연구에서는 위암 환자에서 APCA 혈청 유병률이 대조군보다 높게 나타났습니다. (참고문헌 25)
중국에서 진행된 한 전향적 연구에서는 APCA가 위분문(cardia) 선암과 음의 연관성을 보였으며, 비분문(noncardia) 위암과는 통계적으로 유의한 연관성을 보이지 않았습니다. (참고문헌 28) 이러한 결과는 기존의 예상과는 상반된 것입니다. (*Personal opinion: cardia는 위 구획에서 body, antrum과 구분해야 하는 구조물로 non-caradia cancer라고 하면, fundus/body/antrum 모두를 포함하기 때문에 이 연구는 다시 수정하여 살펴야 하지 않을까 생각됩니다)
본 연구의 주요 발견 사항
본 연구에서는 AIG가 위암과 독립적인 연관성을 갖는다는 사실을 입증하였습니다. 특히 H. pylori 감염 여부에 따른 효과 조절(effect modification)이 관찰되었는데, 이는 서로 다른 원인에 의해 발생하는 두 가지 위암 그룹이 존재할 가능성을 시사합니다.
APCA와 위암 간의 연관성은 위 저부(fundus)와 체부(corpus)에서 가장 두드러지게 나타났으며, 이는 APCA의 주요 표적이 주로 해당 부위에 존재하기 때문으로 해석됩니다. (참고문헌 6,7) 이러한 두 가지 주요 결과는 APCA가 자가면역성 체부 제한형 위축(corpus-restricted atrophy)을 반영하며, 이는 궁극적으로 위암 발생으로 이어질 수 있음을 시사합니다.
한편, ATBC 연구에서는 AIG와 위암 간의 연관성이 확인되지 않았는데, 이는 연구 대상 집단에서 자가항체의 유병률이 낮았기 때문일 가능성이 있습니다. AIG는 다른 자가면역 질환과 마찬가지로 남성에서 유병률이 낮은 것으로 알려져 있으며 (참고문헌 29), 흡연은 APCA의 유병률과 역의 연관성을 보이는 요인입니다. (참고문헌 30) ATBC 연구에 포함된 남성들은 모두 흡연자였기 때문에, 비흡연 남성보다 APCA 유병률이 낮았을 가능성이 있습니다. 그러나 흡연량(팩-년, pack-years)에 따른 보정을 실시한 후에도 연구 결과에는 변화가 없었습니다.
또한, 최근 자가면역 질환의 유병률이 증가하는 경향을 고려했을 때 (참고문헌 9), FMC 연구에 포함된 여성들이 ATBC 연구의 남성들보다 자가항체 유병률이 높았던 것은 출생 연대의 차이 때문일 가능성이 있습니다. FMC 연구에서 위암 환자의 평균 진단 연령이 ATBC 연구보다 낮았는데, 이는 AIG 관련 위암이 상대적으로 젊은 연령에서 발생하는 경향과 일치하는 결과입니다. (참고문헌 31)
자가항체와 임신 간의 관계
현재까지 APCA 및 AIFA 수치 변화와 관련된 연구 데이터는 부족하지만, 다른 자가항체의 경우 임신 중 변화가 보고된 바 있습니다. 예를 들어, 항갑상선 항체(antithyroid antibodies)는 임신 중 감소하는 반면, 항인지질 항체(antiphospholipid antibodies)는 증가하는 경향을 보입니다. (참고문헌 32,33)
따라서 임신이 APCA 및 AIFA 수치에 영향을 미칠 가능성이 있으나, 변화의 방향성에 대해서는 명확한 가정을 하기 어렵습니다. 본 연구에서는 임신 주수를 기준으로 대조군을 매칭하였기 때문에, 동일한 임신 기간 내에서는 임신의 평균적인 효과가 상쇄될 것으로 판단됩니다.
본 연구의 강점
대규모 인구 기반 코호트 연구
자가항체와 위암 간의 연관성을 분석한 가장 큰 규모의 전향적 연구
장기간에 걸친 반복 측정을 통한 신뢰성 확보
높은 재현성을 갖춘 상용 ELISA 키트 사용
Limitations
우리는 H. pylori 제균 치료 또는 위암(GC) 위험에 영향을 미칠 수 있는 기타 약물 사용에 대한 정보를 보유하고 있지 않았습니다. 그러나, H. pylori 혈청 양성과 위암 간의 강한 연관성을 확인하였습니다.
또한, 자가항체 혈청 양성(seropositivity)이 반드시 임상적인 기저 질환의 존재를 의미하는 것은 아닙니다. 자가면역 질환은 종종 동반 발생하는 경향이 있으며, (참고문헌 35-37) APCA 및 AIFA는 다른 자가면역 질환 환자나 심지어 건강한 사람에서도 발견될 수 있습니다. (참고문헌 10)
현재까지 이러한 자가항체가 위 외부 조직에서 병리생리학적 역할을 수행하는지, 혹은 다른 자가면역 질환과 동반되는 진단되지 않은 AIG를 반영하는지에 대한 명확한 근거는 부족합니다.
또한, 본 연구에서는 상당수의 위암 사례에서 해부학적 발생 부위를 '중첩(overlapping)' 또는 '불특정(unspecified)'으로 분류해야 했습니다. 그러나 발생 부위에 따른 차별적인 임상 관리가 이루어지지는 않기 때문에, 이러한 변수로 인해 연구 결과에 편향이 발생할 가능성은 낮습니다.
더불어, 모든 '중첩' 및 '불특정' 사례를 '전정부(antrum), 유문(pylorus), 또는 곡선(curvature) 부위'의 종양으로 가정한 민감도 분석(sensitivity analysis)에서도, 저부(fundus) 및 체부(corpus) 부위에서의 선호적 연관성(preferential association)은 유지되었습니다.
뿐만 아니라, 우리는 위암 사례의 임상 병기(clinical stage)나 조직학적 정보(histology)에 대한 데이터를 보유하고 있지 않았으며, 전암성 병변(precancerous lesions)에 대한 내시경 소견을 통해 위축성 위염의 정도를 평가할 수도 없었습니다.
향후 연구 방향
향후 연구에서는 보다 다양한 인구 집단과 출생 코호트를 포함하는 것이 중요합니다.
본 연구는 항체와 질병 간의 연관성을 확인하였으나, 시간 경과에 따른 항체 유병률 변화를 평가하기 위해 후속 혈청 조사(serosurvey)가 필요합니다.
비록 대조군에서는 자가항체 유병률이 크게 변하지 않았으나, 본 연구는 H. pylori 관련 위암 사례가 감소하는 반면, 자가항체 관련 위암 사례가 상대적으로 증가하는 경향을 보였음을 시사합니다. 이러한 상보적인 연구 결과는 '자가면역 기전(autoimmune-driven)의 위암'이 'H. pylori 기전(H. pylori-driven)의 위암'을 대체할 가능성을 시사하는 중요한 단서가 될 수 있습니다.
일반 인구에서 H. pylori 유병률이 감소하는 추세를 고려할 때, 향후 위암 발생 패턴은 자가면역 기전에 의해 결정될 가능성이 클 것으로 보입니다.
Conclusions
젊은 세대에서 증가하는 경향은 향후 전체적인 위암(GC) 발생률 증가를 예고합니다.
본 코호트 연구에서는 이러한 우려스러운 추세에 대한 새로운 그러나 개연성 있는 병인학적(etiologic) 설명을 검증하였습니다.
진단 이전(pre-diagnostic) 생물학적 검체(biospecimens)를 사용함으로써, 단면 연구(cross-sectional study)에서 발생할 수 있는 질병 관련 편향(disease bias)을 피하고, 발견된 연관성의 타당성을 확보할 수 있었습니다.
위염(gastritis)이나 위암(GC) 환자에서 보다 폭넓은 자가항체(autoantibody) 평가를 수행한다면, 그동안 간과되었던 원인을 밝혀내어, 위암의 공중보건적 부담을 줄이기 위한 전략을 수립하는 데 기여할 수 있을 것입니다.
<Personal opinion>
위암의 trend 변화는 여러 원인이 있을 수 있습니다. 하지만, 이러한 변화는 EGD의 보편화와 dysplasia에서 ESD와 같은 early intervention의 개입, H. pylori 제균치료의 증가 (적극적 개입), 젊은 사람들의 감염률 저하로 인해서, 검출 오류 (detection bias) 또는 선택 오류 (selection bias) 의 가능성이 있습니다.
🔹 검출 오류 (Detection Bias)
🔹 선택 오류 (Selection Bias)
즉, 위암이 젊은 사람과 여성에서 증가하는 것처럼 보일 수 있지만, 이는 조기 발견 및 치료율 증가에 따른 착시 현상일 가능성이 크다는 점에서 검출 오류(Detection Bias)와 선택 오류(Selection Bias)의 사례로 볼 수 있습니다.
*** 젊은 사람과 여성에서 위암이 실제로 증가하고 있다는 것을 입증하려면 검출 오류(Detection Bias)와 선택 오류(Selection Bias)를 최소화하는 연구 디자인이 필요합니다. 다음과 같은 방법을 고려할 수 있습니다.
1. 인구 기반 코호트 연구 (Population-Based Cohort Study)
✅ 설계:
✅ 장점:
2. 국가 암 등록 데이터를 활용한 장기적 경향 분석 (Time-Trend Analysis Using National Cancer Registry)
✅ 설계:
✅ 장점:
3. 내시경 검사율을 보정한 분석 (Adjustment for Endoscopy Rate)
✅ 설계:
✅ 장점:
4. H. pylori 감염 상태 및 기타 위험 요인 반영 (Stratification by H. pylori Status and Other Risk Factors)
✅ 설계:
✅ 장점:
결국, 신뢰할 수 있는 연구 디자인
🔹 인구 기반 코호트 연구 + 국가 암 등록 데이터 분석 + 내시경 검사율 보정 + H. pylori 감염 상태 반영
➡ 위 방법들을 조합하여 연구를 설계하면, 단순한 검출 오류가 아닌 실제 위암 발생 증가 여부를 입증할 수 있을 것 같습니다.
<Abstract>
Importance: Autoimmune gastritis is an alternative cause of gastric carcinogenesis. This cause may be gaining importance with declining prevalence of chronic Helicobacter pylori infection.
Objective: To determine the association of prediagnostic autoantibodies to gastric mucosa with gastric cancer (GC) risk.
Design, setting, and participants: This cohort study used nested GC case-control analyses within separate Finnish cohorts of women of reproductive age (Finnish Maternity Cohort [FMC]; born 1938-1989) and older men (Alpha-Tocopherol, Beta-Carotene Cancer Prevention [ATBC] Study; born 1916-1939). There were 529 and 457 matched pairs from the FMC and ATBC Study, respectively, with mean participant ages of 30.5 and 57.5 years and medians of 17 and 11 years from baseline to cancer diagnosis. Data analyses were performed between August 2019 and November 2020.
Exposures: Antiparietal cell antibodies (APCAs), anti-intrinsic factor antibodies, and anti-H pylori antibodies were measured in baseline serum using immunoassays.
Main outcomes and measures: Autoantibody associations were estimated by odds ratios (ORs) and 95% CIs.
Results: Of the 529 control participants in the FMC and 457 control participants in the ATBC Study, 53 (10%) women and 35 (7.7%) men were APCA seropositive, respectively, whereas 146 (28%) women and 329 (72%) men were H pylori seropositive. In the FMC, APCA seropositivity was statistically significantly associated with GC risk among H pylori-seronegative women (OR, 5.52; 95% CI, 3.16-9.64) but not H pylori-seropositive women (OR, 1.29; 95% CI, 0.64-2.60; P for interaction = .002). The APCA association with H pylori seronegativity was strongest for tumors in the fundus and corpus (OR, 24.84; 95% CI, 8.49-72.72). In the ATBC Study, APCA seropositivity was not associated with GC among either H pylori-seronegative men (OR, 0.99; 95% CI, 0.32-3.04) or H pylori-seropositive men (OR, 1.06; 95% CI, 0.60-1.88). In both cohorts, anti-intrinsic factor antibody seroprevalence was less than 2% among cases as well as controls and not statistically associated with GC risk.
Conclusions and relevance: Results of this cohort study demonstrate that autoantibody positivity may reflect subclinical autoimmune gastritis in younger women. The findings among young females and corpus subsite align with increasing cancer incidence trends for these groups. Stronger autoimmune associations in H pylori-seronegative individuals support a model of autoimmune gastritis replacing H pylori as the driving factor.
초록
중요성: 자가면역 위염(autoimmune gastritis)은 위암의 또 다른 발병 원인으로 작용할 수 있으며, 만성 Helicobacter pylori 감염의 유병률 감소와 함께 그 중요성이 증가할 가능성이 있다.
목적: 진단 전 위점막에 대한 자가항체가 위암(GC) 위험과 연관성이 있는지 확인하는 것.
연구 디자인, 설정 및 참여자: 본 코호트 연구는 핀란드의 두 개별 코호트(가임기 여성 대상 Finnish Maternity Cohort [FMC], 1938-1989년 출생 및 고령 남성 대상 Alpha-Tocopherol, Beta-Carotene Cancer Prevention [ATBC] 연구, 1916-1939년 출생) 내에서 위암 환자-대조군 분석을 수행하였다. FMC와 ATBC 연구에서 각각 529쌍 및 457쌍의 매칭된 사례가 포함되었으며, 평균 연령은 30.5세와 57.5세, 기저 조사부터 암 진단까지의 중앙값은 각각 17년과 11년이었다. 데이터 분석은 2019년 8월부터 2020년 11월까지 수행되었다.
노출 변수: 기저 혈청에서 면역측정법을 이용하여 항벽세포항체(APCAs), 항내인자항체(anti-intrinsic factor antibodies), 및 항-H. pylori 항체를 측정하였다.
주요 결과 및 측정 항목: 자가항체와 위암 간의 연관성을 오즈비(OR) 및 95% 신뢰구간(CI)으로 추정하였다.
결과: FMC 연구의 대조군 529명과 ATBC 연구의 대조군 457명 중 각각 53명(10%)의 여성과 35명(7.7%)의 남성이 APCA 혈청 양성이었으며, 146명(28%)의 여성과 329명(72%)의 남성이 H. pylori 혈청 양성이었다.
FMC 연구에서 H. pylori 혈청 음성 여성의 경우, APCA 혈청 양성은 위암 위험과 통계적으로 유의한 연관성을 보였다(OR 5.52, 95% CI 3.16-9.64). 그러나 H. pylori 혈청 양성 여성에서는 이러한 연관성이 관찰되지 않았다(OR 1.29, 95% CI 0.64-2.60, 상호작용에 대한 P값 = .002). 특히, 위저부(fundus) 및 체부(corpus)에 발생한 종양에서 H. pylori 혈청 음성과의 연관성이 가장 강하게 나타났다(OR 24.84, 95% CI 8.49-72.72).
반면 ATBC 연구에서는 H. pylori 혈청 음성 남성(OR 0.99, 95% CI 0.32-3.04) 및 H. pylori 혈청 양성 남성(OR 1.06, 95% CI 0.60-1.88)에서 APCA 혈청 양성이 위암과 유의한 연관성을 보이지 않았다. 두 코호트 모두에서 항내인자항체의 혈청 유병률은 2% 미만이었으며, 위암 위험과 통계적으로 유의한 연관성을 나타내지 않았다.
결론 및 의의: 본 코호트 연구 결과는 자가항체 양성이 젊은 여성에서의 아형적인(subclinical) 자가면역 위염을 반영할 수 있음을 시사한다. 젊은 여성과 위체부 종양에서 관찰된 결과는 이러한 그룹에서 위암 발생률이 증가하는 경향과 일치한다. H. pylori 혈청 음성 개체에서 더 강한 자가면역 연관성이 나타난 것은, 자가면역 위염이 H. pylori를 대신하여 위암 발생의 주요 인자로 작용할 수 있다는 모델을 뒷받침한다.