Ann Gastroenterol. 2025 Mar-Apr;38(2):163-173. doi: 10.20524/aog.2025.0947.
Introduction
자가면역 위염(AIG)은 노인 인구의 2-5%에서 발생합니다 [1]. 이 만성 염증성 질환은 위 점막의 위축과 화생을 초래하며, 이는 주로 산 분비 세포(옥신틱) 점막에 영향을 미치는 위축성 위염, 위산 분비 감소 또는 소실, 그리고 내인성 인자의 상실로 이어집니다. 이는 결국 비타민 B12 결핍성 빈혈의 심각한 형태인 악성 빈혈로 진행될 수 있습니다.
AIG의 발병 기전과 분자 생물학적 이해가 발전했음에도 불구하고, AIG의 진단은 여전히 어려우며 과소 진단되는 경향이 있습니다 [2]. AIG의 가장 심각한 장기적 합병증으로는 위샘암(GA)과 신경내분비 종양(NETs)이 있습니다 [3]. AIG 환자에서 GA의 발생률은 논란의 여지가 있습니다 [4-6]. 여러 연구에서 AIG 환자에서 GA 위험이 증가한다고 보고하였습니다.
스웨덴에서 진행된 한 연구에서는 21,265명의 AIG 환자를 평균 7.1년 동안 추적 관찰한 결과, 위암(특히 분문(distal to the cardia) 부위의 위암) 위험이 유의미하게 증가한 것으로 나타났습니다 (표준화 발생 비[SIR] 2.4, 95% 신뢰 구간[CI] 2.1-2.7). 또한, 추적 기간이 길어질수록 GA의 위험이 증가하는 경향을 보였습니다 [7].
최근 27개 연구 및 22,417명의 환자를 대상으로 한 메타 분석 결과에 따르면, AIG에서 위암의 연간 발생률은 0.27%였으며, AIG 환자의 위암 상대 위험도는 6.8 (95% CI 2.6-18.1)이었습니다 [8]. 그러나 Rugge et al.은 보고된 GA 위험 증가가 미처 인식되지 않은 과거 또는 현재의 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 감염과 관련이 있을 가능성을 제기하였습니다 [9].
NETs의 초과 위험은 더욱 뚜렷하게 나타났으며, SIR 값은 26.4 (95% CI 14.8-43.5)로 보고되었습니다 [5]. 내시경 검사를 받은 AIG 환자의 0.4~7.0%에서 1형 위 신경내분비 종양(type 1 gastric NETs) 이 발견될 수 있습니다 [10].
이처럼 연구 코호트의 이질성과 장기간의 무작위 대조 연구가 부족하다는 점을 고려할 때, 유럽소화기내시경학회(European Society of Gastrointestinal Endoscopy) 는 AIG 환자에서 3~5년 간격으로 내시경 추적검사를 시행할 것을 권장하고 있습니다 [11].
내시경 검사는 AIG 진단뿐만 아니라 위 신생물 병변을 조기에 발견하고 제거하는 데 유용합니다. 특히, 1~2 cm 크기의 1형 G1/G2 NETs 는 표준적으로 절제하는 것이 좋은 결과를 보이는 것으로 알려져 있습니다 [12,13]. 그러나, 모든 종양을 적극적으로 절제하는 방법과 크기가 큰 병변만 선택적으로 절제하는 방법을 비교한 무작위 대조 연구는 아직 없습니다.
또한, 내시경 점막하 박리술(ESD) 및 다중 밴드 점막 절제술(multi-band mucosectomy) 이 내시경 점막 절제술(EMR) 보다 더 높은 R0 절제율(완전 절제율)을 보였다는 보고가 있으나, NETs 절제에 가장 적절한 내시경 기술에 대해서는 여전히 논란이 있습니다 [14-17].
GA의 경우, 내시경 절제술(ER)의 적응증은 명확하게 정의되어 있으며, 병변이 일괄 절제(en bloc resection) 되고 특정 기준을 충족할 경우, ER은 장기적 결과 측면에서 수술적 절제와 동등한 효과를 보이는 것으로 나타났습니다 [18]. 그러나, AIG 환자를 대상으로 한 GA 및 NETs의 내시경 치료 결과를 평가한 연구는 부족한 실정입니다.
연구 목적
본 연구의 주요 목표는 AIG 환자의 위 신생물 병변(NETs 및 GA)에 대한 내시경 치료의 효과를 평가하는 것입니다. 또한, 내시경 치료의 안전성을 분석하고 AIG 환자에서 NETs 및 GA 발생의 위험 요인을 평가하는 것을 부차적 목표로 설정하였습니다.
Patients and methods
Study design and data collection
본 연구는 후향적 단일 기관 관찰 연구로, 암 치료 전문 기관이자 내시경 분야의 삼차 진료 의뢰 센터에서 수행되었습니다. 모든 환자는 ConSoRe™ [19]라는 전문 소프트웨어를 사용하여 "자가면역 위염(autoimmune gastritis)" 또는 "비에르메르 병(Biermer’s disease)" 이라는 키워드를 검색하여 1987년부터 2019년까지의 데이터를 바탕으로 식별되었습니다. ConSoRe™ 는 유럽 최대의 암 연구 기관 중 하나인 Unicancer에서 개발한 차세대 빅데이터 헬스케어 소프트웨어로, 머신러닝 및 자연어 처리 기반의 인공지능(AI) 을 활용합니다. 연구 대상 환자 중 일부는 본 연구 기관에서 AIG의 추적 관찰을 받고 있었으며, 나머지는 다른 의료 기관에서 AIG로 추적 관찰 중 위 병변이 발생하여 절제술을 위해 의뢰된 환자, 혹은 AIG 진단과 동시에 위 병변이 발견되어 의뢰된 환자였습니다.
Inclusion criteria and exclusion criteria
AIG의 전형적인 조직학적 특징을 기반으로 확진된 환자 중 최소 1회의 상부 위장관 내시경 결과가 있는 경우 연구 대상에 포함되었습니다.
반면, 내시경 데이터가 없는 환자 또는 가족성 선종성 용종증(familial adenomatous polyposis, FAP)으로 추적 관찰 중인 환자는 연구에서 제외되었습니다. 연구에서 수집한 주요 데이터는 다음과 같습니다.
환자 인구학적 정보: 성별, 출생 연도, 동반 질환
관련 질환: 동반된 자가면역 질환 및 동반된 암
AIG 진단 시 연령
생화학적 검사 결과:
비타민 B12 및 철 결핍
벽세포 항체(parietal cell antibodies) 및 내인성인자 항체(intrinsic factor antibodies)
크로모그라닌 A(chromogranin A) 및 가스트린(gastrin) 수치
(참고 기준값: 크로모그라닌 A 108 ng/mL, 가스트린 126 pg/mL)
내시경 및 조직학적 결과:
또한, NETs 및 GA에 대한 정보도 수집하였습니다.
발생 시기
병변 크기 및 개수
치료 유형: 수술적 치료 또는 내시경 치료
내시경 치료 방법:
수술 유형 및 병행 치료:
합병증 발생률
병리학적 분석:
Definitions and follow up
AIG의 진단은 상부위장관 전문 소화기내과 전문의가 위 조직 생검 결과를 바탕으로 내렸습니다.
AIG의 조직학적 특징
광범위 위축성 위염(diffuse atrophic gastritis): 옥신틱(oxyntic) 점막에서 관찰됨
장상피화생(intestinal metaplasia), 가성유문샘화생(pseudopyloric metaplasia), 내분비 유사 세포의 과형성(endocrine-like cell hyperplasia)이 다양한 비율로 존재
전정부(antrum): 정상 소견을 보이거나, 반응성 위병증(reactive gastropathy) 또는 가스트린 세포 과형성(gastrin-cell hyperplasia)이 나타날 수 있음
임상적, 생화학적, 혈청학적 특징과 일치하는 경우
추적 관찰 기준
NETs(신경내분비 종양)의 정의
동시성 NETs(synchronous NETs): 상부 위장관 내시경 검사에서 다발성 NETs가 동시에 발견된 경우
이시성 NETs(metachronous NETs): 이전 NETs가 내시경적 절제로 완전히 제거된 후, 추적 관찰 기간 동안 새로운 NETs가 발생한 경우
Endoscopic procedures
모든 시술은 프로포폴을 이용한 진정 또는 전신마취 하에 시행되었다. 내시경 점막 절제술(EMR)은 COOK MEDICAL™ 스네어를 사용하여 인디고 카민이 혼합된 식염수를 주입한 후 시행되었다. 내시경 점막하 박리술(ESD)은 Dual knife™ 또는 ITknife nano™(OLYMPUS™, 도쿄, 일본)를 사용하여 시행되었다. 시술은 외래 환자 또는 단기간 입원 환자를 대상으로 진행되었다.
Statistical analysis
데이터는 Microsoft Excel 소프트웨어를 사용하여 수집되었습니다. 기술 통계는 평균과 극값으로 표현되었습니다. 정량적 데이터의 경우, 중앙값과 평균이 계산되었습니다. 정성적 데이터의 경우, 백분율과 빈도가 계산되었습니다. 통계 분석은 SAS Enterprise Guide v7.15 소프트웨어를 사용하여 수행되었습니다.
단변량 분석에서 연구된 요인은 GA, NET 및 AIG의 진단 연령, 성별, 폐 동반질환, 알코올 섭취, 심혈관 동반질환, 수술력, 당뇨병, 신경계 동반질환, 관련 자가면역 질환, 위벽세포 항체 및 내인성 인자 항체의 양성 여부, 그리고 H. pylori 감염이 포함되었습니다.
다변량 로지스틱 회귀분석을 사용하여 GA 및 NET의 발생에 미치는 영향을 평가한 변수는 성별, GA·NET·AIG의 진단 연령, 폐 동반질환, 알코올 섭취, 당뇨병 및 심혈관 동반질환이었습니다.
단변량 및 다변량 모델에 포함된 요인은 관련 주제에 대한 기존 연구를 기반으로 선정되었습니다. 관련 오즈비(ORs)는 Wald의 양측 신뢰구간(CI) 및 유의성 검정을 사용하여 추정되었습니다.
Results
Patient characteristics
1987년부터 2019년 (32년) 까지 Paoli-Calmette 연구소에서 ConSoRe™ 소프트웨어를 이용하여 "AIG" 및 "비에르메르병(Biermer’s disease)" 키워드를 통해 총 574건의 의료 기록이 추출되었다. 이 중 내시경 데이터 없이 병력에서만 AIG가 언급된 115명의 환자, AIG 진단이 확인되지 않은 322명의 환자, 우리 센터에서 병리학적 전문 분석을 위해 기록된 조직 샘플만 보유하고 내시경 데이터가 없는 48명의 환자, 가족성 선종성 용종증을 가진 1명의 환자를 제외하였다. 최종적으로 88명의 환자가 연구에 포함되었다. 전체 환자의 68.2%(60/88)가 여성이며, 34%(30/88)가 자가면역 질환을 동반하고 있었다. 또한 27.2%(24/88)의 환자가 암을 동반하고 있었다. 환자의 특성은 표 1에 제시되어 있다.

AIG
진단 시 환자의 중앙 연령은 57.5세였으며(범위 18.0-85.0세), 중앙 추적 관찰 기간은 5년이었다(범위 1-28년). 79명(89.7%)의 환자가 최소 1회의 추적 내시경 검사를 받았다. 임상 군집, 진단 시 생물학적 데이터 및 추적 관찰 데이터는 표 2에 제시되어 있다.

NETs
총 88명의 환자 중 39명(44.3%)에서 132개의 신경내분비종양(NETs)이 발견되었다. 진단 시 중앙 연령은 50.0세(범위 27.0-85.0세)였으며, 병변의 평균 크기는 7.1mm(범위 2-30mm)였다. 총 86.3%(114/132)의 병변이 절제되었으며, 105개 병변(92.1%)은 내시경 점막 절제술(EMR)로, 2개(1.75%)는 내시경 점막하 박리술(ESD)로, 1개(0.87%)는 열 겸자(hot forceps)로, 5개(5.2%)는 냉 겸자(cold forceps)로 절제되었다.
병리 보고서에서 40개의 NETs(40/114; 35%)가 R1으로 분류되었다. NETs 절제술 후 지연 출혈이나 천공 등의 부작용은 보고되지 않았다. 15개의 NETs는 단순 생검 후 추적 관찰되었으며, 이는 체계적인 위 생검에서 우연히 발견되어 명확한 육안적 병변이 없거나 크기가 1cm 미만(11.3%)이었기 때문이다.
세계보건기구(WHO) 분류에 따르면, 총 병변의 60.6%(80/132)는 1등급(Grade 1)이었고, 39.3%(52/132)는 2등급(Grade 2)이었다. 3등급(Grade 3) 종양은 발견되지 않았다. 2등급 NETs의 중앙 Ki-67 지수는 4.7(범위 3-12.2)이었다. 전체 환자의 72.4%에서 다발성 NETs가 발견되었으며, 3명의 환자는 각각 14개, 38개, 25개의 NETs를 보유하고 있었고, 이는 각각 4회, 6회, 5회의 세션을 통해 완전히 절제되었다(그림 1).
총 48.7%의 환자가 동시성 또는 이시성(재발) NETs를 보유하고 있었다. 이시성 NETs는 NET을 보유했던 환자 39명 중 18명(46.1%)에서 추적 관찰 중 새롭게 발생하였으며, 모든 경우에서 내시경적 치료가 이루어졌다. 절제 후 재발은 없었다.
NETs로 인해 수술을 받은 환자는 단 1명이었다. 이 환자는 35세 여성으로, 2013년 2개의 잘 분화된 1등급 NETs(Ki-67=1%)에 대해 EMR을 시행받았다(T2). 2016년에는 6개의 2등급 NETs(Ki-67=3%)에 대해 추가 EMR을 시행받았으며, 2019년에는 Ki-67 지수 8.74%의 2등급 NETs에 대해 EMR을 받았다. 다발성 재발과 Ki-67 지수 증가를 고려하여 다학제 회의에서 논의한 결과, 위 전체 절제술과 림프절 절제술을 시행하였다. 절제된 조직에서는 2mm, 4mm, 5.5mm 크기의 1-2등급 NETs(Ki-67 지수 각각 6.6%, 12.2%, 5.2%)가 발견되었으며, 림프절 전이는 없었다.
위 생검에서 6명의 환자(6/75)에서 가스트린 세포 과형성이 발견되었다. 본 연구에서 NETs와 관련된 사망자는 없었으며, 위 NETs에서 전이를 경험한 환자도 없었다. NETs의 질병 특이적 생존율은 100%였다. NETs의 특성은 표 3에 제시되어 있다.

GA and adenoma
총 12명(13.6%)의 환자(여성 7명, 중앙 연령 76.0세, 범위 53.0-90.0세)가 위선암(GA)을 진단받았으며, 1명(1.1%)의 환자에서 선종(adenoma)이 발견되었다. 이들 환자의 치료 과정은 그림 2에, 조직학적 결과는 표 4에 제시되었다.


88명의 환자 중 12명이 GA를 발병하였으며, 이 중 10명의 환자에 대해 자가면역성 위염(AIG)과 GA의 정확한 진단 시점을 알 수 있었다. 10명 중 6명(60%)은 AIG 진단과 동시에 GA가 진단되었으며, 즉 GA가 기존에 알려지지 않았던 경우였다. GA 환자 중 1명만이 생검을 통해 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 감염이 확인되었다.
8명의 환자가 내시경 절제술(ER)을 받았으며, 시술 후 지연 합병증은 보고되지 않았다(그림 3).

단, 1명의 환자는 시술 중 출혈이 발생하였으나 내시경적으로 지혈되었다. 4명의 환자는 ER 단독 치료를 받았으며, 2명의 환자는 재발, 1명의 환자는 이시성 병변을 경험하였다.
한 환자는 점막하층 800μm까지 침윤한 pT1b sm1 R0 병변을 절제받았으나, 4년 후 gastric linitis가 발생하였다. 해당 환자는 94세로 전신 상태가 저하되어 있어 완화 치료만 시행되었다.
또 다른 환자는 10mm 크기의 T1a m1 병변을 절제받았으나, 2년 후 재발하였다. 이후 시행된 ESD에서 절제된 두 개의 병변은 pT1b R1 및 pT2 R1으로 분류되었다. 환자는 수술을 거부하였으며, 절제 반흔(scar)을 추가로 절제한 결과 최종 보고서에서 잔존 병변이 관찰되지 않았다. 2년간의 추적 관찰 동안 재발은 없었다.
한 환자는 40mm 크기의 pT1a m1 병변을 하이브리드 기법(ESD 및 EMR)으로 절제받았으며, 이후 저등급 관융모선종(low-grade tubulovillous adenoma)에 대해 EMR을 두 차례 더 시행받았다.
추가 수술이 필요했던 환자는 총 4명이었다. 그중 2명은 깊이 침윤이 PT1b 500μm를 초과한 경우였으며, 1명은 수직 및 수평 절제면이 양성으로 확인된 pT1a 침윤, 또 다른 1명은 수평 절제면 양성으로 확인된 pT1a m3 침윤 환자였다.
총 8명의 환자가 위 절제술을 받았으며, 이 중 6명은 위전절제술(total gastrectomy), 1명은 부분 위절제술(partial gastrectomy), 1명은 상부 분극식 식도위절제술(superior polar esophagogastrectomy)을 시행받았다. 3명의 환자는 수술 전후 항암 화학요법을 받았으며, 1명은 수술 전 방사선화학요법을 시행받았다. 이들 환자 중 누구도 수술 후 재발하거나 GA로 인해 사망하지 않았다.
NET과 GA가 동시에 발생한 환자는 단 2명(2.8%)이었다. 한 환자는 다발성 G1 NETs와 동반된 혼합 신경내분비-비신경내분비 종양(mixed neuroendocrine nonneuroendocrine neoplasm)을 진단받고 위전절제술을 시행받았다. 또 다른 환자는 2008년 30mm 크기의 G1 NET을 EMR로 절제받았으며, 이후 2015년에 8mm 크기의 pT1a m3 R0로 분류된 GA를 진단받고 EMR로 절제받았다.
HPs (Hyperplastic polyps)
7명의 환자가 조직학적으로 확인된 과증식성 폴립(HP)을 가지고 있었으며, 이 중 5명은 절제술을 받았다(EMR 3명, ESD 2명). 환자의 71%(5/7)에서 HP는 다발성, 이시성(metachronous) 또는 동시성(synchronous)으로 나타났다. 현재 권장 지침에 따라, 이러한 폴립은 조직학적 진단을 위해 절제되었으며, 이형성(dysplasia)은 발견되지 않았다. 특히, ESD를 통해 HP를 완전히 절제받은 2명의 환자에서도 다발성 HP 재발이 확인되었다.
Evaluation of the risk factors for NET and GA occurrence
단변량 분석(univariate analysis)에 따르면, 위선암(GA)을 가진 환자는 신경내분비종양(NETs)을 가진 환자보다 유의미하게 고령이었다 [76.0세 (범위 53.0-90.0) vs. 50.0세 (범위 27.0-85.0), P<0.001]. 65세 이전에 GA를 진단받은 환자는 단 1명이었다.
NETs를 가진 환자는 A형 위축성 위염(AIG) 진단 당시 GA를 가진 환자보다 유의미하게 젊었다 [52.0세 (범위 18.0-85.0) vs. 67.0세 (범위 44.0-81.0), P=0.0087]. 또한, NETs는 남성 환자에서 더 자주 발생하는 경향이 있었으며, 이는 통계적으로 유의미했다 (P=0.0482).
또한, 폐 관련 동반질환과 GA 간에는 유의미한 연관성이 확인되었다. 4명의 GA 환자는 각각 천식 및 폐쇄성 수면무호흡증, 만성폐쇄성폐질환(COPD)과 흡연, 천식, 기관지확장증을 가지고 있었다. 그러나 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 감염 여부는 GA의 유의미한 위험 요인이 아니었다.
다변량 분석(multivariate analysis)에 따르면, GA의 유일한 유의미한 위험 요인은 환자의 연령이었다 (P=0.0326). 한편, NETs의 유의미한 위험 요인은 남성 성별(P=0.0323)과 AIG 진단 당시 연령(P=0.0247)이었다.
단변량 분석 결과는 표 5, 다변량 분석 결과는 표 6에 제시되어 있다.


Discussion
우리의 지식에 따르면, A형 위축성 위염(AIG) 환자 88명을 대상으로 한 이 후향적(retrospective) 연구는 132개의 신경내분비종양(NETs)과 12개의 위선암(GA)에 대한 내시경 치료를 분석한 서구권에서 가장 큰 규모 중 하나이며, 상당한 추적 관찰 기간을 포함하고 있다 [21].
주요 연구 결과
본 연구 결과는 NETs에 대한 내시경 치료가 효과적이고 안전함을 확인해 준다. 거의 모든 NETs 환자는 수술 없이 내시경적으로 치료되었으며, 다수의 NETs를 가진 환자나 G2 NETs 환자도 포함되었다. 다발성 NETs의 경우, 여러 차례의 내시경 절제(ER, Endoscopic Resection)를 통해 치료되었으며, 합병증이 보고되지 않았다.
본 연구에서 G2 NETs 비율은 39.3%로 다소 높았다, 이는 우리 연구센터가 내시경 절제(ER)를 전문적으로 수행하는 삼차 의료기관(tertiary referral center)이기 때문에 선택 편향(selection bias)이 존재할 가능성이 있다. 그러나 Vanoli 등의 연구에서는 G2 NETs가 제1형(type I) NETs의 악성 행동과 연관되지 않는다고 보고한 바 있다 [22].
우리 연구에서 92.1%의 NETs가 점막 절제술(EMR)로 제거되었으며, 1.75%는 내시경 점막하 박리술(ESD)로 제거되었다. 그러나 일부에서는 양성 절제연(positive margins)이 보고되었다. 여러 연구에서 ESD가 EMR보다 위 NETs의 완전 절제율이 더 높음을 입증한 바 있다 [14,15]. 또한, Hopper 등은 다발성 G1 NETs에 대해 다중밴드 점막절제술(multiband mucosectomy)을 이용한 일괄 절제(en bloc ER)가 안전하고 용이하다고 보고하였다 [16].
본 연구의 한계점 및 해석
본 연구는 여러 수십 년 동안의 후향적 연구로, 연구 초기에 ESD와 같은 고급 내시경 기술이 현재만큼 발달되지 않았다. 그럼에도 불구하고 EMR은 효과적인 치료 방법으로 나타났다. 이는 연구 대상 NETs의 평균 크기가 7.1mm로 작으며, 위 NETs가 성장 속도가 느린 종양이기 때문일 수 있다. 따라서 EMR로 치료받은 병변이 추적 관찰 중 재발하지 않은 것으로 보인다.
Noh 등의 연구에서는, 1cm 이하의 작은 NETs에서도 ESD가 EMR보다 완전 절제율이 높다고 보고되었지만, 두 그룹 간 질병 없는 생존율(disease-free survival rate) 차이는 없었다 [17]. 유럽 신경내분비종양 학회(European Neuroendocrine Tumor Society)에서는 1~2cm 크기의 NETs는 제거할 것을 권고하지만, 출판된 대부분의 연구에서는 1cm 이하의 병변도 절제되고 있다. 이는 NETs의 크기를 정확하게 평가하기 어려우며, 완전한 내시경 절제가 안전하고 병리학적 평가를 가능하게 하며, 특히 다발성 NETs 환자의 경우 추적 관찰이 용이하기 때문으로 해석된다.
위선암(GA)의 발생
우리 연구에서는 AIG 환자 중 12명(13.6%)에서 GA가 발생했다. 이는 AIG 환자에서 GA 발생률이 높지 않다는 기존 연구 결과와 일치한다 [4-7]. 그러나 GA의 예후는 여전히 불량하기 때문에, AIG 환자에서 조기 발견이 필수적이다. 본 연구에서 60%의 환자는 AIG와 GA가 동시에 진단되었으며, 이들은 GA에 대한 선별검사의 혜택을 받지 못했다.
Lenti 등의 연구에 따르면, AIG는 특히 여성 환자에서 상당한 진단 지연이 발생하며, 이는 소화기내과 의사들의 질환 인지 부족 때문이라고 보고되었다 [23]. 따라서, 소화기내과 의사들의 AIG 인식 개선이 필요하다는 점이 시사된다.
또한, 본 연구에서 일본 및 유럽 가이드라인이 제시한 표재성 선암(superficial adenocarcinoma)의 내시경 절제(ER) 기준을 충족한 환자는 5명에 불과했다 [18,24]. 전체적으로 위선암 환자의 66.7%(8/12)가 수술을 받았으며, 이 중 50%(4/8)는 수술 전 보조요법(항암치료 또는 방사선치료)을 시행했다.
이는 프랑스 인구 집단에서 표재성 위암의 내시경 절제 비율이 5% 미만임을 보고한 기존 연구와 일치한다 [25]. 고해상도 내시경 기술이 발전했음에도 불구하고, 표재성 단계에서 진단되는 위암 비율은 여전히 증가하지 않았다.
위선암의 발생 연령과 장기 추적 관찰 필요성
본 연구에서 위선암은 평균 76세에 발생했으며, 이는 전 세계 위암의 평균 진단 연령(70세)과 유사하다 [26]. 따라서, 치료 가능한 환자들에게는 장기간의 추적 관찰이 필요하다.
4517명의 AIG 환자를 20년간 추적한 대규모 연구에서는, AIG 진단 후 첫 1년간 위암 위험도가 가장 높았으며(SIR 7.4, 95% CI 5.3-10.1), 이후에도 지속적으로 위험도가 증가하는 것으로 나타났다 [27].
최근 Rugge 등의 연구에서는, AIG 환자의 위암 발생 위험이 높은 이유가 진단되지 않은 과거 또는 현재의 H. pylori 감염 때문일 가능성이 있다고 제안하였다 [4]. 211명의 H. pylori 음성 환자(AIG 진단 시 혈청검사, 조직검사, 분자생물학 검사로 확인됨)를 7.5년(평균) 동안 추적한 결과, 위암을 포함한 악성 질환의 위험 증가는 관찰되지 않았다. 그러나 해당 연구에서 첫 내시경 검사의 평균 연령은 56세, 두 번째 내시경 검사는 64세로 비교적 젊은 환자군을 대상으로 하였기 때문에, 장기적인 위험도 평가에는 한계가 있다.
본 연구에서는 위선암 환자의 모든 H. pylori 검사 결과를 확보할 수 없었으며, 또한 조직 검사에서 음성으로 나와도 감염이 있을 가능성이 존재한다. 따라서, AIG 환자에서 조직 검사에서 H. pylori 감염이 확인되지 않은 경우, 혈청검사를 추가적으로 시행하여 위암 위험이 높은 환자를 식별하는 것이 유용할 것으로 보인다.
우리 연구에서 위선암(GA)과 신경내분비종양(NETs)이 동시에 발생한 환자는 단 2명(2.8%)에 불과했다. NETs는 GA 그룹보다 더 젊은 연령대에서 발생했으며(50.0세 [27.0–85.0] vs. 76.0세 [53.0–90.0], P<0.001), NETs 환자는 A형 위축성 위염(AIG) 진단 시 연령도 더 낮았다(52.0세 [18.0–85.0] vs. 67.0세 [44.0–81.0], P=0.0087).
Sjöblom 등의 연구에서도 NETs를 가진 환자들은 AIG의 지속 기간이 길고, 발생 연령이 더 낮은 경향을 보였다고 보고하였다 [28]. 또한, Vanoli 등은 ECL(Enterochromaffin-like) 세포 이형성(dysplasia) 및 심한 증식(hyperplasia)이 있는 경우, 고가스트린혈증(hypergastrinemia)/G세포 증식(G-cell hyperplasia)이 동반된 AIG에서 NETs 발생 위험이 높아질 수 있다고 하였다 [22].
AIG 환자에서 NETs는 GA보다 먼저 발생하는 경향이 있으며, GA는 Correa 연속 과정(Correa cascade)—즉, 염증 → 위축(atrophy) → 화생(metaplasia) → 이형성(dysplasia) → 암(carcinoma)으로 진행하는 과정—의 최종 결과로 나타난다 [29]. 이러한 연구 결과는 NETs 환자의 평균 연령이 GA 환자보다 더 낮다는 점이, GA가 NETs에서 발전할 가능성을 시사할 수도 있음을 의미한다.
또한, NETs와 GA 간의 연관성을 규명하기 위해서는 면역조직화학(immunohistochemistry) 검사를 통해 ECL 세포를 표지하는 적절한 항체를 사용하여 분석할 필요가 있다. AIG 환자에서 발생한 암(carcinoma)은 신경내분비암(neuroendocrine carcinoma)일 가능성도 있기 때문이다 [30,31].
우리 연구에서는 남성이 여성보다 NETs를 더 많이 보이는 경향을 나타냈다. 그러나 이는 기존 문헌에서 명확히 확인되지 않았다. Lahner 등의 연구에서는 AIG에서 성별 차이를 분석한 결과, 위 신생물 병변(gastric neoplastic lesions)의 분포가 남성과 여성에서 유사하게 나타났다고 보고되었다 [32].
과형성 용종(HP)과 AIG의 관계
우리 연구에서 7.9%의 환자에서 과형성 용종(HP, hyperplastic polyps)이 관찰되었으며, 이 중 5명(71.4%)이 내시경 절제술(ER)을 받았고, 절제된 HP에서는 이형성이 발견되지 않았다. 이러한 결과는 AIG 환자에서 HP가 자주 동반된다는 기존 연구 결과와 일치한다 [33].
최근 연구에서는 HP의 최대 19%에서 이형성 요소(dysplastic elements)가 포함될 수 있으며, 일부는 국소 암(focal carcinoma)으로 발전할 가능성이 있다고 보고한 바 있다. 또한, HP의 크기가 커질수록 암 발생 위험이 증가하기 때문에, 0.5cm 이상의 위 용종은 내시경적으로 제거할 것을 권장하는 연구도 있다 [34].
우리 연구에서도 7.9%의 환자가 HP에 대해 내시경 절제술(ER)을 받았다, 이는 AIG 환자에서 HP가 흔히 나타난다는 기존 연구와 일치한다 [33]. 또한, 일부 연구에서는 2.5cm 이상의 위 용종에 대해 내시경 절제를 권장하기도 하지만, 본 연구에서 절제된 HP에서는 이형성이 발견되지 않았다 [34].
연구의 주요 한계점
본 연구의 주요 한계점은 후향적(retrospective) 분석이라는 점이다. 일부 데이터가 누락된 이유 중 하나는, 본 연구가 삼차 의료기관(tertiary center)에서 수행되었기 때문에, 의뢰한 소화기내과 의사가 모든 생물학적 데이터를 제공하지 않았을 가능성이 있다는 점이다. 또한, 연구가 항암 전문 의료기관(anticancer institute)에서 수행되었기 때문에, 연구 대상 환자에 대한 선택 편향(selection bias)이 존재할 가능성이 있다.
결론
이 연구는 제1형(type 1) NETs의 치료에서 내시경 절제술(ER)이 수술보다 선호될 수 있음을 확인해 주었다. 이는 제1형 NETs의 예후가 좋으며, 다발성 NETs나 G2 NETs 환자에서도 내시경 절제가 안전하게 시행될 수 있기 때문이다.
반면, 위선암(GA)의 치료는 여전히 수술이 가장 일반적인 방법이다. 또한, 본 연구는 소화기내과 의사들이 AIG 진단에 대한 인식을 높이고, 전암성 병변(precancerous lesions)을 조기에 탐지할 수 있도록 더 나은 교육이 필요함을 강조하고 있다.
AIG 환자에서 NETs와 GA의 발생을 결정하는 요인은 아직 명확하게 밝혀지지 않았으며, 향후 연구가 필요하다.

<Abstract>
Background
We evaluated the efficacy of endoscopic treatment (ET) for gastric neoplastic complications of autoimmune gastritis (AIG). We also assessed the safety of ET and the risk factors for the occurrence of neuroendocrine tumors (NETs) and gastric adenocarcinoma (GA).
Methods
This was a retrospective, single-center, observational study. All patients diagnosed with AIG between 1987 and 2019 and had at least 1 upper endoscopy available were included.
Results
The study population comprised 88 patients (68.2% female). The median follow up was 5 years (range 1-28). A total of 132 NETs were diagnosed in 39/88 patients (44.3%) (median age 50.0 years, range 27.0-85.0 years). The mean lesion size was 7.1 mm (range 1-30); there were 80 G1 NETs and 52 G2 NETs. Among the 132 lesions, 86.3% (114/132) were endoscopically resected, mostly by endoscopic mucosal resection (105/114, 92.1%), without complications. Only 1 patient underwent surgery. Twelve patients (13.6%) (7 females; median age, 76.0 years; range, 53.0-90.0 years) presented with GA. Of these, 66.7% (8/12) needed surgery, while 4 patients underwent exclusive endoscopic resection. Only 2 patients presented with NETs and GA (2.8%). Patients who presented with NETs were significantly younger at AIG diagnosis than patients with GA: 52.0 (18.0-85.0) vs. 67.0 (44.0-81.0) years (P=0.008). Patients who presented with GA were significantly older than those who presented with NETs: 76.0 (53.0-90.0) vs. 50.0 (27.0-85.0) years (P<0.001).
Conclusion
ET of NETs for AIG is effective and safe. GA is rarer, occurs in significantly older patients, and usually requires surgery.
Keywords: Autoimmune gastritis, gastric adenocarcinoma, neuroendocrine tumors, endoscopic treatment
Ann Gastroenterol. 2025 Mar-Apr;38(2):163-173. doi: 10.20524/aog.2025.0947.
Introduction
자가면역 위염(AIG)은 노인 인구의 2-5%에서 발생합니다 [1]. 이 만성 염증성 질환은 위 점막의 위축과 화생을 초래하며, 이는 주로 산 분비 세포(옥신틱) 점막에 영향을 미치는 위축성 위염, 위산 분비 감소 또는 소실, 그리고 내인성 인자의 상실로 이어집니다. 이는 결국 비타민 B12 결핍성 빈혈의 심각한 형태인 악성 빈혈로 진행될 수 있습니다.
AIG의 발병 기전과 분자 생물학적 이해가 발전했음에도 불구하고, AIG의 진단은 여전히 어려우며 과소 진단되는 경향이 있습니다 [2]. AIG의 가장 심각한 장기적 합병증으로는 위샘암(GA)과 신경내분비 종양(NETs)이 있습니다 [3]. AIG 환자에서 GA의 발생률은 논란의 여지가 있습니다 [4-6]. 여러 연구에서 AIG 환자에서 GA 위험이 증가한다고 보고하였습니다.
스웨덴에서 진행된 한 연구에서는 21,265명의 AIG 환자를 평균 7.1년 동안 추적 관찰한 결과, 위암(특히 분문(distal to the cardia) 부위의 위암) 위험이 유의미하게 증가한 것으로 나타났습니다 (표준화 발생 비[SIR] 2.4, 95% 신뢰 구간[CI] 2.1-2.7). 또한, 추적 기간이 길어질수록 GA의 위험이 증가하는 경향을 보였습니다 [7].
최근 27개 연구 및 22,417명의 환자를 대상으로 한 메타 분석 결과에 따르면, AIG에서 위암의 연간 발생률은 0.27%였으며, AIG 환자의 위암 상대 위험도는 6.8 (95% CI 2.6-18.1)이었습니다 [8]. 그러나 Rugge et al.은 보고된 GA 위험 증가가 미처 인식되지 않은 과거 또는 현재의 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 감염과 관련이 있을 가능성을 제기하였습니다 [9].
NETs의 초과 위험은 더욱 뚜렷하게 나타났으며, SIR 값은 26.4 (95% CI 14.8-43.5)로 보고되었습니다 [5]. 내시경 검사를 받은 AIG 환자의 0.4~7.0%에서 1형 위 신경내분비 종양(type 1 gastric NETs) 이 발견될 수 있습니다 [10].
이처럼 연구 코호트의 이질성과 장기간의 무작위 대조 연구가 부족하다는 점을 고려할 때, 유럽소화기내시경학회(European Society of Gastrointestinal Endoscopy) 는 AIG 환자에서 3~5년 간격으로 내시경 추적검사를 시행할 것을 권장하고 있습니다 [11].
내시경 검사는 AIG 진단뿐만 아니라 위 신생물 병변을 조기에 발견하고 제거하는 데 유용합니다. 특히, 1~2 cm 크기의 1형 G1/G2 NETs 는 표준적으로 절제하는 것이 좋은 결과를 보이는 것으로 알려져 있습니다 [12,13]. 그러나, 모든 종양을 적극적으로 절제하는 방법과 크기가 큰 병변만 선택적으로 절제하는 방법을 비교한 무작위 대조 연구는 아직 없습니다.
또한, 내시경 점막하 박리술(ESD) 및 다중 밴드 점막 절제술(multi-band mucosectomy) 이 내시경 점막 절제술(EMR) 보다 더 높은 R0 절제율(완전 절제율)을 보였다는 보고가 있으나, NETs 절제에 가장 적절한 내시경 기술에 대해서는 여전히 논란이 있습니다 [14-17].
GA의 경우, 내시경 절제술(ER)의 적응증은 명확하게 정의되어 있으며, 병변이 일괄 절제(en bloc resection) 되고 특정 기준을 충족할 경우, ER은 장기적 결과 측면에서 수술적 절제와 동등한 효과를 보이는 것으로 나타났습니다 [18]. 그러나, AIG 환자를 대상으로 한 GA 및 NETs의 내시경 치료 결과를 평가한 연구는 부족한 실정입니다.
연구 목적
본 연구의 주요 목표는 AIG 환자의 위 신생물 병변(NETs 및 GA)에 대한 내시경 치료의 효과를 평가하는 것입니다. 또한, 내시경 치료의 안전성을 분석하고 AIG 환자에서 NETs 및 GA 발생의 위험 요인을 평가하는 것을 부차적 목표로 설정하였습니다.
Patients and methods
Study design and data collection
본 연구는 후향적 단일 기관 관찰 연구로, 암 치료 전문 기관이자 내시경 분야의 삼차 진료 의뢰 센터에서 수행되었습니다. 모든 환자는 ConSoRe™ [19]라는 전문 소프트웨어를 사용하여 "자가면역 위염(autoimmune gastritis)" 또는 "비에르메르 병(Biermer’s disease)" 이라는 키워드를 검색하여 1987년부터 2019년까지의 데이터를 바탕으로 식별되었습니다. ConSoRe™ 는 유럽 최대의 암 연구 기관 중 하나인 Unicancer에서 개발한 차세대 빅데이터 헬스케어 소프트웨어로, 머신러닝 및 자연어 처리 기반의 인공지능(AI) 을 활용합니다. 연구 대상 환자 중 일부는 본 연구 기관에서 AIG의 추적 관찰을 받고 있었으며, 나머지는 다른 의료 기관에서 AIG로 추적 관찰 중 위 병변이 발생하여 절제술을 위해 의뢰된 환자, 혹은 AIG 진단과 동시에 위 병변이 발견되어 의뢰된 환자였습니다.
Inclusion criteria and exclusion criteria
AIG의 전형적인 조직학적 특징을 기반으로 확진된 환자 중 최소 1회의 상부 위장관 내시경 결과가 있는 경우 연구 대상에 포함되었습니다.
반면, 내시경 데이터가 없는 환자 또는 가족성 선종성 용종증(familial adenomatous polyposis, FAP)으로 추적 관찰 중인 환자는 연구에서 제외되었습니다. 연구에서 수집한 주요 데이터는 다음과 같습니다.
환자 인구학적 정보: 성별, 출생 연도, 동반 질환
관련 질환: 동반된 자가면역 질환 및 동반된 암
AIG 진단 시 연령
생화학적 검사 결과:
비타민 B12 및 철 결핍
벽세포 항체(parietal cell antibodies) 및 내인성인자 항체(intrinsic factor antibodies)
크로모그라닌 A(chromogranin A) 및 가스트린(gastrin) 수치
(참고 기준값: 크로모그라닌 A 108 ng/mL, 가스트린 126 pg/mL)
내시경 및 조직학적 결과:
첫 상부 위장관 내시경 시행일 및 검사 결과
위 조직 생검 결과
H. pylori 감염 여부
내시경 추적 관찰 기간(연도)
과형성 용종(hyperplastic polyps, HPs) 발생 여부
또한, NETs 및 GA에 대한 정보도 수집하였습니다.
발생 시기
병변 크기 및 개수
치료 유형: 수술적 치료 또는 내시경 치료
내시경 치료 방법:
ESD(내시경 점막하 박리술), EMR(내시경 점막 절제술), 폴립 절제술(온/냉 겸자), EMR+ESD 혼합 절제술
수술 유형 및 병행 치료:
화학요법(항암치료), 방사선-항암 병행 치료(radiochemotherapy)
합병증 발생률
병리학적 분석:
NETs: 2019년 세계보건기구(WHO) 소화기계 종양 분류 기준 [20]에 따른 평가
GA: 병리학적 TNM 병기 분류 및 eCura 시스템을 이용한 평가
Definitions and follow up
AIG의 진단은 상부위장관 전문 소화기내과 전문의가 위 조직 생검 결과를 바탕으로 내렸습니다.
AIG의 조직학적 특징
광범위 위축성 위염(diffuse atrophic gastritis): 옥신틱(oxyntic) 점막에서 관찰됨
장상피화생(intestinal metaplasia), 가성유문샘화생(pseudopyloric metaplasia), 내분비 유사 세포의 과형성(endocrine-like cell hyperplasia)이 다양한 비율로 존재
전정부(antrum): 정상 소견을 보이거나, 반응성 위병증(reactive gastropathy) 또는 가스트린 세포 과형성(gastrin-cell hyperplasia)이 나타날 수 있음
임상적, 생화학적, 혈청학적 특징과 일치하는 경우
임상적 특징: 빈혈 등 관련 증상
생화학적 특징: 비타민 B12 결핍
혈청학적 특징: 벽세포 항체(parietal cell antibodies) 및 내인성인자 항체(intrinsic factor antibodies) 양성
추적 관찰 기준
최초 상부 위장관 내시경 검사부터 마지막 내시경 검사까지의 기간을 추적 관찰 기간으로 평가함
NETs(신경내분비 종양)의 정의
동시성 NETs(synchronous NETs): 상부 위장관 내시경 검사에서 다발성 NETs가 동시에 발견된 경우
이시성 NETs(metachronous NETs): 이전 NETs가 내시경적 절제로 완전히 제거된 후, 추적 관찰 기간 동안 새로운 NETs가 발생한 경우
Endoscopic procedures
모든 시술은 프로포폴을 이용한 진정 또는 전신마취 하에 시행되었다. 내시경 점막 절제술(EMR)은 COOK MEDICAL™ 스네어를 사용하여 인디고 카민이 혼합된 식염수를 주입한 후 시행되었다. 내시경 점막하 박리술(ESD)은 Dual knife™ 또는 ITknife nano™(OLYMPUS™, 도쿄, 일본)를 사용하여 시행되었다. 시술은 외래 환자 또는 단기간 입원 환자를 대상으로 진행되었다.
Statistical analysis
데이터는 Microsoft Excel 소프트웨어를 사용하여 수집되었습니다. 기술 통계는 평균과 극값으로 표현되었습니다. 정량적 데이터의 경우, 중앙값과 평균이 계산되었습니다. 정성적 데이터의 경우, 백분율과 빈도가 계산되었습니다. 통계 분석은 SAS Enterprise Guide v7.15 소프트웨어를 사용하여 수행되었습니다.
단변량 분석에서 연구된 요인은 GA, NET 및 AIG의 진단 연령, 성별, 폐 동반질환, 알코올 섭취, 심혈관 동반질환, 수술력, 당뇨병, 신경계 동반질환, 관련 자가면역 질환, 위벽세포 항체 및 내인성 인자 항체의 양성 여부, 그리고 H. pylori 감염이 포함되었습니다.
다변량 로지스틱 회귀분석을 사용하여 GA 및 NET의 발생에 미치는 영향을 평가한 변수는 성별, GA·NET·AIG의 진단 연령, 폐 동반질환, 알코올 섭취, 당뇨병 및 심혈관 동반질환이었습니다.
단변량 및 다변량 모델에 포함된 요인은 관련 주제에 대한 기존 연구를 기반으로 선정되었습니다. 관련 오즈비(ORs)는 Wald의 양측 신뢰구간(CI) 및 유의성 검정을 사용하여 추정되었습니다.
Results
Patient characteristics
1987년부터 2019년 (32년) 까지 Paoli-Calmette 연구소에서 ConSoRe™ 소프트웨어를 이용하여 "AIG" 및 "비에르메르병(Biermer’s disease)" 키워드를 통해 총 574건의 의료 기록이 추출되었다. 이 중 내시경 데이터 없이 병력에서만 AIG가 언급된 115명의 환자, AIG 진단이 확인되지 않은 322명의 환자, 우리 센터에서 병리학적 전문 분석을 위해 기록된 조직 샘플만 보유하고 내시경 데이터가 없는 48명의 환자, 가족성 선종성 용종증을 가진 1명의 환자를 제외하였다. 최종적으로 88명의 환자가 연구에 포함되었다. 전체 환자의 68.2%(60/88)가 여성이며, 34%(30/88)가 자가면역 질환을 동반하고 있었다. 또한 27.2%(24/88)의 환자가 암을 동반하고 있었다. 환자의 특성은 표 1에 제시되어 있다.
AIG
진단 시 환자의 중앙 연령은 57.5세였으며(범위 18.0-85.0세), 중앙 추적 관찰 기간은 5년이었다(범위 1-28년). 79명(89.7%)의 환자가 최소 1회의 추적 내시경 검사를 받았다. 임상 군집, 진단 시 생물학적 데이터 및 추적 관찰 데이터는 표 2에 제시되어 있다.
NETs
총 88명의 환자 중 39명(44.3%)에서 132개의 신경내분비종양(NETs)이 발견되었다. 진단 시 중앙 연령은 50.0세(범위 27.0-85.0세)였으며, 병변의 평균 크기는 7.1mm(범위 2-30mm)였다. 총 86.3%(114/132)의 병변이 절제되었으며, 105개 병변(92.1%)은 내시경 점막 절제술(EMR)로, 2개(1.75%)는 내시경 점막하 박리술(ESD)로, 1개(0.87%)는 열 겸자(hot forceps)로, 5개(5.2%)는 냉 겸자(cold forceps)로 절제되었다.
병리 보고서에서 40개의 NETs(40/114; 35%)가 R1으로 분류되었다. NETs 절제술 후 지연 출혈이나 천공 등의 부작용은 보고되지 않았다. 15개의 NETs는 단순 생검 후 추적 관찰되었으며, 이는 체계적인 위 생검에서 우연히 발견되어 명확한 육안적 병변이 없거나 크기가 1cm 미만(11.3%)이었기 때문이다.
세계보건기구(WHO) 분류에 따르면, 총 병변의 60.6%(80/132)는 1등급(Grade 1)이었고, 39.3%(52/132)는 2등급(Grade 2)이었다. 3등급(Grade 3) 종양은 발견되지 않았다. 2등급 NETs의 중앙 Ki-67 지수는 4.7(범위 3-12.2)이었다. 전체 환자의 72.4%에서 다발성 NETs가 발견되었으며, 3명의 환자는 각각 14개, 38개, 25개의 NETs를 보유하고 있었고, 이는 각각 4회, 6회, 5회의 세션을 통해 완전히 절제되었다(그림 1).
NETs로 인해 수술을 받은 환자는 단 1명이었다. 이 환자는 35세 여성으로, 2013년 2개의 잘 분화된 1등급 NETs(Ki-67=1%)에 대해 EMR을 시행받았다(T2). 2016년에는 6개의 2등급 NETs(Ki-67=3%)에 대해 추가 EMR을 시행받았으며, 2019년에는 Ki-67 지수 8.74%의 2등급 NETs에 대해 EMR을 받았다. 다발성 재발과 Ki-67 지수 증가를 고려하여 다학제 회의에서 논의한 결과, 위 전체 절제술과 림프절 절제술을 시행하였다. 절제된 조직에서는 2mm, 4mm, 5.5mm 크기의 1-2등급 NETs(Ki-67 지수 각각 6.6%, 12.2%, 5.2%)가 발견되었으며, 림프절 전이는 없었다.
위 생검에서 6명의 환자(6/75)에서 가스트린 세포 과형성이 발견되었다. 본 연구에서 NETs와 관련된 사망자는 없었으며, 위 NETs에서 전이를 경험한 환자도 없었다. NETs의 질병 특이적 생존율은 100%였다. NETs의 특성은 표 3에 제시되어 있다.
GA and adenoma
총 12명(13.6%)의 환자(여성 7명, 중앙 연령 76.0세, 범위 53.0-90.0세)가 위선암(GA)을 진단받았으며, 1명(1.1%)의 환자에서 선종(adenoma)이 발견되었다. 이들 환자의 치료 과정은 그림 2에, 조직학적 결과는 표 4에 제시되었다.
88명의 환자 중 12명이 GA를 발병하였으며, 이 중 10명의 환자에 대해 자가면역성 위염(AIG)과 GA의 정확한 진단 시점을 알 수 있었다. 10명 중 6명(60%)은 AIG 진단과 동시에 GA가 진단되었으며, 즉 GA가 기존에 알려지지 않았던 경우였다. GA 환자 중 1명만이 생검을 통해 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 감염이 확인되었다.
8명의 환자가 내시경 절제술(ER)을 받았으며, 시술 후 지연 합병증은 보고되지 않았다(그림 3).
단, 1명의 환자는 시술 중 출혈이 발생하였으나 내시경적으로 지혈되었다. 4명의 환자는 ER 단독 치료를 받았으며, 2명의 환자는 재발, 1명의 환자는 이시성 병변을 경험하였다.
한 환자는 점막하층 800μm까지 침윤한 pT1b sm1 R0 병변을 절제받았으나, 4년 후 gastric linitis가 발생하였다. 해당 환자는 94세로 전신 상태가 저하되어 있어 완화 치료만 시행되었다.
또 다른 환자는 10mm 크기의 T1a m1 병변을 절제받았으나, 2년 후 재발하였다. 이후 시행된 ESD에서 절제된 두 개의 병변은 pT1b R1 및 pT2 R1으로 분류되었다. 환자는 수술을 거부하였으며, 절제 반흔(scar)을 추가로 절제한 결과 최종 보고서에서 잔존 병변이 관찰되지 않았다. 2년간의 추적 관찰 동안 재발은 없었다.
한 환자는 40mm 크기의 pT1a m1 병변을 하이브리드 기법(ESD 및 EMR)으로 절제받았으며, 이후 저등급 관융모선종(low-grade tubulovillous adenoma)에 대해 EMR을 두 차례 더 시행받았다.
추가 수술이 필요했던 환자는 총 4명이었다. 그중 2명은 깊이 침윤이 PT1b 500μm를 초과한 경우였으며, 1명은 수직 및 수평 절제면이 양성으로 확인된 pT1a 침윤, 또 다른 1명은 수평 절제면 양성으로 확인된 pT1a m3 침윤 환자였다.
총 8명의 환자가 위 절제술을 받았으며, 이 중 6명은 위전절제술(total gastrectomy), 1명은 부분 위절제술(partial gastrectomy), 1명은 상부 분극식 식도위절제술(superior polar esophagogastrectomy)을 시행받았다. 3명의 환자는 수술 전후 항암 화학요법을 받았으며, 1명은 수술 전 방사선화학요법을 시행받았다. 이들 환자 중 누구도 수술 후 재발하거나 GA로 인해 사망하지 않았다.
NET과 GA가 동시에 발생한 환자는 단 2명(2.8%)이었다. 한 환자는 다발성 G1 NETs와 동반된 혼합 신경내분비-비신경내분비 종양(mixed neuroendocrine nonneuroendocrine neoplasm)을 진단받고 위전절제술을 시행받았다. 또 다른 환자는 2008년 30mm 크기의 G1 NET을 EMR로 절제받았으며, 이후 2015년에 8mm 크기의 pT1a m3 R0로 분류된 GA를 진단받고 EMR로 절제받았다.
HPs (Hyperplastic polyps)
7명의 환자가 조직학적으로 확인된 과증식성 폴립(HP)을 가지고 있었으며, 이 중 5명은 절제술을 받았다(EMR 3명, ESD 2명). 환자의 71%(5/7)에서 HP는 다발성, 이시성(metachronous) 또는 동시성(synchronous)으로 나타났다. 현재 권장 지침에 따라, 이러한 폴립은 조직학적 진단을 위해 절제되었으며, 이형성(dysplasia)은 발견되지 않았다. 특히, ESD를 통해 HP를 완전히 절제받은 2명의 환자에서도 다발성 HP 재발이 확인되었다.
Evaluation of the risk factors for NET and GA occurrence
단변량 분석(univariate analysis)에 따르면, 위선암(GA)을 가진 환자는 신경내분비종양(NETs)을 가진 환자보다 유의미하게 고령이었다 [76.0세 (범위 53.0-90.0) vs. 50.0세 (범위 27.0-85.0), P<0.001]. 65세 이전에 GA를 진단받은 환자는 단 1명이었다.
NETs를 가진 환자는 A형 위축성 위염(AIG) 진단 당시 GA를 가진 환자보다 유의미하게 젊었다 [52.0세 (범위 18.0-85.0) vs. 67.0세 (범위 44.0-81.0), P=0.0087]. 또한, NETs는 남성 환자에서 더 자주 발생하는 경향이 있었으며, 이는 통계적으로 유의미했다 (P=0.0482).
또한, 폐 관련 동반질환과 GA 간에는 유의미한 연관성이 확인되었다. 4명의 GA 환자는 각각 천식 및 폐쇄성 수면무호흡증, 만성폐쇄성폐질환(COPD)과 흡연, 천식, 기관지확장증을 가지고 있었다. 그러나 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 감염 여부는 GA의 유의미한 위험 요인이 아니었다.
다변량 분석(multivariate analysis)에 따르면, GA의 유일한 유의미한 위험 요인은 환자의 연령이었다 (P=0.0326). 한편, NETs의 유의미한 위험 요인은 남성 성별(P=0.0323)과 AIG 진단 당시 연령(P=0.0247)이었다.
단변량 분석 결과는 표 5, 다변량 분석 결과는 표 6에 제시되어 있다.
Discussion
우리의 지식에 따르면, A형 위축성 위염(AIG) 환자 88명을 대상으로 한 이 후향적(retrospective) 연구는 132개의 신경내분비종양(NETs)과 12개의 위선암(GA)에 대한 내시경 치료를 분석한 서구권에서 가장 큰 규모 중 하나이며, 상당한 추적 관찰 기간을 포함하고 있다 [21].
주요 연구 결과
본 연구 결과는 NETs에 대한 내시경 치료가 효과적이고 안전함을 확인해 준다. 거의 모든 NETs 환자는 수술 없이 내시경적으로 치료되었으며, 다수의 NETs를 가진 환자나 G2 NETs 환자도 포함되었다. 다발성 NETs의 경우, 여러 차례의 내시경 절제(ER, Endoscopic Resection)를 통해 치료되었으며, 합병증이 보고되지 않았다.
본 연구에서 G2 NETs 비율은 39.3%로 다소 높았다, 이는 우리 연구센터가 내시경 절제(ER)를 전문적으로 수행하는 삼차 의료기관(tertiary referral center)이기 때문에 선택 편향(selection bias)이 존재할 가능성이 있다. 그러나 Vanoli 등의 연구에서는 G2 NETs가 제1형(type I) NETs의 악성 행동과 연관되지 않는다고 보고한 바 있다 [22].
우리 연구에서 92.1%의 NETs가 점막 절제술(EMR)로 제거되었으며, 1.75%는 내시경 점막하 박리술(ESD)로 제거되었다. 그러나 일부에서는 양성 절제연(positive margins)이 보고되었다. 여러 연구에서 ESD가 EMR보다 위 NETs의 완전 절제율이 더 높음을 입증한 바 있다 [14,15]. 또한, Hopper 등은 다발성 G1 NETs에 대해 다중밴드 점막절제술(multiband mucosectomy)을 이용한 일괄 절제(en bloc ER)가 안전하고 용이하다고 보고하였다 [16].
본 연구의 한계점 및 해석
본 연구는 여러 수십 년 동안의 후향적 연구로, 연구 초기에 ESD와 같은 고급 내시경 기술이 현재만큼 발달되지 않았다. 그럼에도 불구하고 EMR은 효과적인 치료 방법으로 나타났다. 이는 연구 대상 NETs의 평균 크기가 7.1mm로 작으며, 위 NETs가 성장 속도가 느린 종양이기 때문일 수 있다. 따라서 EMR로 치료받은 병변이 추적 관찰 중 재발하지 않은 것으로 보인다.
Noh 등의 연구에서는, 1cm 이하의 작은 NETs에서도 ESD가 EMR보다 완전 절제율이 높다고 보고되었지만, 두 그룹 간 질병 없는 생존율(disease-free survival rate) 차이는 없었다 [17]. 유럽 신경내분비종양 학회(European Neuroendocrine Tumor Society)에서는 1~2cm 크기의 NETs는 제거할 것을 권고하지만, 출판된 대부분의 연구에서는 1cm 이하의 병변도 절제되고 있다. 이는 NETs의 크기를 정확하게 평가하기 어려우며, 완전한 내시경 절제가 안전하고 병리학적 평가를 가능하게 하며, 특히 다발성 NETs 환자의 경우 추적 관찰이 용이하기 때문으로 해석된다.
위선암(GA)의 발생
우리 연구에서는 AIG 환자 중 12명(13.6%)에서 GA가 발생했다. 이는 AIG 환자에서 GA 발생률이 높지 않다는 기존 연구 결과와 일치한다 [4-7]. 그러나 GA의 예후는 여전히 불량하기 때문에, AIG 환자에서 조기 발견이 필수적이다. 본 연구에서 60%의 환자는 AIG와 GA가 동시에 진단되었으며, 이들은 GA에 대한 선별검사의 혜택을 받지 못했다.
Lenti 등의 연구에 따르면, AIG는 특히 여성 환자에서 상당한 진단 지연이 발생하며, 이는 소화기내과 의사들의 질환 인지 부족 때문이라고 보고되었다 [23]. 따라서, 소화기내과 의사들의 AIG 인식 개선이 필요하다는 점이 시사된다.
또한, 본 연구에서 일본 및 유럽 가이드라인이 제시한 표재성 선암(superficial adenocarcinoma)의 내시경 절제(ER) 기준을 충족한 환자는 5명에 불과했다 [18,24]. 전체적으로 위선암 환자의 66.7%(8/12)가 수술을 받았으며, 이 중 50%(4/8)는 수술 전 보조요법(항암치료 또는 방사선치료)을 시행했다.
이는 프랑스 인구 집단에서 표재성 위암의 내시경 절제 비율이 5% 미만임을 보고한 기존 연구와 일치한다 [25]. 고해상도 내시경 기술이 발전했음에도 불구하고, 표재성 단계에서 진단되는 위암 비율은 여전히 증가하지 않았다.
위선암의 발생 연령과 장기 추적 관찰 필요성
본 연구에서 위선암은 평균 76세에 발생했으며, 이는 전 세계 위암의 평균 진단 연령(70세)과 유사하다 [26]. 따라서, 치료 가능한 환자들에게는 장기간의 추적 관찰이 필요하다.
4517명의 AIG 환자를 20년간 추적한 대규모 연구에서는, AIG 진단 후 첫 1년간 위암 위험도가 가장 높았으며(SIR 7.4, 95% CI 5.3-10.1), 이후에도 지속적으로 위험도가 증가하는 것으로 나타났다 [27].
최근 Rugge 등의 연구에서는, AIG 환자의 위암 발생 위험이 높은 이유가 진단되지 않은 과거 또는 현재의 H. pylori 감염 때문일 가능성이 있다고 제안하였다 [4]. 211명의 H. pylori 음성 환자(AIG 진단 시 혈청검사, 조직검사, 분자생물학 검사로 확인됨)를 7.5년(평균) 동안 추적한 결과, 위암을 포함한 악성 질환의 위험 증가는 관찰되지 않았다. 그러나 해당 연구에서 첫 내시경 검사의 평균 연령은 56세, 두 번째 내시경 검사는 64세로 비교적 젊은 환자군을 대상으로 하였기 때문에, 장기적인 위험도 평가에는 한계가 있다.
본 연구에서는 위선암 환자의 모든 H. pylori 검사 결과를 확보할 수 없었으며, 또한 조직 검사에서 음성으로 나와도 감염이 있을 가능성이 존재한다. 따라서, AIG 환자에서 조직 검사에서 H. pylori 감염이 확인되지 않은 경우, 혈청검사를 추가적으로 시행하여 위암 위험이 높은 환자를 식별하는 것이 유용할 것으로 보인다.
우리 연구에서 위선암(GA)과 신경내분비종양(NETs)이 동시에 발생한 환자는 단 2명(2.8%)에 불과했다. NETs는 GA 그룹보다 더 젊은 연령대에서 발생했으며(50.0세 [27.0–85.0] vs. 76.0세 [53.0–90.0], P<0.001), NETs 환자는 A형 위축성 위염(AIG) 진단 시 연령도 더 낮았다(52.0세 [18.0–85.0] vs. 67.0세 [44.0–81.0], P=0.0087).
Sjöblom 등의 연구에서도 NETs를 가진 환자들은 AIG의 지속 기간이 길고, 발생 연령이 더 낮은 경향을 보였다고 보고하였다 [28]. 또한, Vanoli 등은 ECL(Enterochromaffin-like) 세포 이형성(dysplasia) 및 심한 증식(hyperplasia)이 있는 경우, 고가스트린혈증(hypergastrinemia)/G세포 증식(G-cell hyperplasia)이 동반된 AIG에서 NETs 발생 위험이 높아질 수 있다고 하였다 [22].
AIG 환자에서 NETs는 GA보다 먼저 발생하는 경향이 있으며, GA는 Correa 연속 과정(Correa cascade)—즉, 염증 → 위축(atrophy) → 화생(metaplasia) → 이형성(dysplasia) → 암(carcinoma)으로 진행하는 과정—의 최종 결과로 나타난다 [29]. 이러한 연구 결과는 NETs 환자의 평균 연령이 GA 환자보다 더 낮다는 점이, GA가 NETs에서 발전할 가능성을 시사할 수도 있음을 의미한다.
또한, NETs와 GA 간의 연관성을 규명하기 위해서는 면역조직화학(immunohistochemistry) 검사를 통해 ECL 세포를 표지하는 적절한 항체를 사용하여 분석할 필요가 있다. AIG 환자에서 발생한 암(carcinoma)은 신경내분비암(neuroendocrine carcinoma)일 가능성도 있기 때문이다 [30,31].
우리 연구에서는 남성이 여성보다 NETs를 더 많이 보이는 경향을 나타냈다. 그러나 이는 기존 문헌에서 명확히 확인되지 않았다. Lahner 등의 연구에서는 AIG에서 성별 차이를 분석한 결과, 위 신생물 병변(gastric neoplastic lesions)의 분포가 남성과 여성에서 유사하게 나타났다고 보고되었다 [32].
과형성 용종(HP)과 AIG의 관계
우리 연구에서 7.9%의 환자에서 과형성 용종(HP, hyperplastic polyps)이 관찰되었으며, 이 중 5명(71.4%)이 내시경 절제술(ER)을 받았고, 절제된 HP에서는 이형성이 발견되지 않았다. 이러한 결과는 AIG 환자에서 HP가 자주 동반된다는 기존 연구 결과와 일치한다 [33].
최근 연구에서는 HP의 최대 19%에서 이형성 요소(dysplastic elements)가 포함될 수 있으며, 일부는 국소 암(focal carcinoma)으로 발전할 가능성이 있다고 보고한 바 있다. 또한, HP의 크기가 커질수록 암 발생 위험이 증가하기 때문에, 0.5cm 이상의 위 용종은 내시경적으로 제거할 것을 권장하는 연구도 있다 [34].
우리 연구에서도 7.9%의 환자가 HP에 대해 내시경 절제술(ER)을 받았다, 이는 AIG 환자에서 HP가 흔히 나타난다는 기존 연구와 일치한다 [33]. 또한, 일부 연구에서는 2.5cm 이상의 위 용종에 대해 내시경 절제를 권장하기도 하지만, 본 연구에서 절제된 HP에서는 이형성이 발견되지 않았다 [34].
연구의 주요 한계점
본 연구의 주요 한계점은 후향적(retrospective) 분석이라는 점이다. 일부 데이터가 누락된 이유 중 하나는, 본 연구가 삼차 의료기관(tertiary center)에서 수행되었기 때문에, 의뢰한 소화기내과 의사가 모든 생물학적 데이터를 제공하지 않았을 가능성이 있다는 점이다. 또한, 연구가 항암 전문 의료기관(anticancer institute)에서 수행되었기 때문에, 연구 대상 환자에 대한 선택 편향(selection bias)이 존재할 가능성이 있다.
결론
이 연구는 제1형(type 1) NETs의 치료에서 내시경 절제술(ER)이 수술보다 선호될 수 있음을 확인해 주었다. 이는 제1형 NETs의 예후가 좋으며, 다발성 NETs나 G2 NETs 환자에서도 내시경 절제가 안전하게 시행될 수 있기 때문이다.
반면, 위선암(GA)의 치료는 여전히 수술이 가장 일반적인 방법이다. 또한, 본 연구는 소화기내과 의사들이 AIG 진단에 대한 인식을 높이고, 전암성 병변(precancerous lesions)을 조기에 탐지할 수 있도록 더 나은 교육이 필요함을 강조하고 있다.
AIG 환자에서 NETs와 GA의 발생을 결정하는 요인은 아직 명확하게 밝혀지지 않았으며, 향후 연구가 필요하다.
<Abstract>
Background
We evaluated the efficacy of endoscopic treatment (ET) for gastric neoplastic complications of autoimmune gastritis (AIG). We also assessed the safety of ET and the risk factors for the occurrence of neuroendocrine tumors (NETs) and gastric adenocarcinoma (GA).
Methods
This was a retrospective, single-center, observational study. All patients diagnosed with AIG between 1987 and 2019 and had at least 1 upper endoscopy available were included.
Results
The study population comprised 88 patients (68.2% female). The median follow up was 5 years (range 1-28). A total of 132 NETs were diagnosed in 39/88 patients (44.3%) (median age 50.0 years, range 27.0-85.0 years). The mean lesion size was 7.1 mm (range 1-30); there were 80 G1 NETs and 52 G2 NETs. Among the 132 lesions, 86.3% (114/132) were endoscopically resected, mostly by endoscopic mucosal resection (105/114, 92.1%), without complications. Only 1 patient underwent surgery. Twelve patients (13.6%) (7 females; median age, 76.0 years; range, 53.0-90.0 years) presented with GA. Of these, 66.7% (8/12) needed surgery, while 4 patients underwent exclusive endoscopic resection. Only 2 patients presented with NETs and GA (2.8%). Patients who presented with NETs were significantly younger at AIG diagnosis than patients with GA: 52.0 (18.0-85.0) vs. 67.0 (44.0-81.0) years (P=0.008). Patients who presented with GA were significantly older than those who presented with NETs: 76.0 (53.0-90.0) vs. 50.0 (27.0-85.0) years (P<0.001).
Conclusion
ET of NETs for AIG is effective and safe. GA is rarer, occurs in significantly older patients, and usually requires surgery.
Keywords: Autoimmune gastritis, gastric adenocarcinoma, neuroendocrine tumors, endoscopic treatment