Kishikawa H, Nishida J.
World J Gastrointest Oncol. 2025 Apr 15;17(4):101661. doi: 10.4251/wjgo.v17.i4.101661.
INTRODUCTION
자가면역성 위염은 자가면역 메커니즘에 의해 벽세포(parietal cells)가 파괴되면서 발생하며, 이로 인해 벽세포 항체와 내재인자 항체가 생성되고, 위체부(corpus)의 국소적인 위축이 나타납니다[1]. 처음에는 "A형 위염"으로 보고되었으며, B형 위염(주로 전정부(antrum)에 영향을 미치는 위염)과는 다른 질병 개념으로 여겨졌습니다[2]. 자가면역성 위염은 "순수 자가면역성 위염" [H. pylori 음성 자가면역성 위염]으로서 자기 항체(벽세포 항체 및/또는 내재인자 항체)와 특징적인 병리학적 소견이 있는 경우 진단됩니다[3]. 반면, H. pylori 위염에서는 위축이 전정부에서 위체부로 진행되는 반면, 자가면역성 위염에서는 위체부에서 위축이 진행됩니다. 따라서 주요 병리학적 소견은 다음과 같습니다:
전정부는 상대적으로 보존되고 위체부의 진행된 위축
위체부에서 벽세포의 현저한 감소 또는 소실, ECL 세포의 과증식, 장상피화생(intestinal metaplasia), 거짓유문상피화생(pseudopyloric metaplasia)
전정부에서 G 세포의 과증식[4,5]
그러나 진단 기준은 연구자들 간에 차이가 있으며, 일부 연구에서는 자가면역성 위염을 자기 항체와 내시경 소견만으로 진단할 수 있다고 제시한 보고도 있습니다[6. 일본진단기준].
임상에서는 자가면역성 위염이 내시경적으로 의심되는 경우가 많으며, 내시경 이미지가 특징적이라고 알려져 있습니다. 위체부 우세의 진행성 위축(corpus dominant advanced atrophy)은 전정부의 위축보다 위체부의 위축이 더 심한 경우가 가장 흔한 초기 진단 소견이며, 위체부의 큰 굴곡까지 확장된 진행성 위축, 과증식성 폴립(hyperplastic polyps), 끈적한 점액은 유용한 내시경적 소견입니다[6,7]. 고가스트린혈증은 폴립의 위험 인자로 보고되었습니다(대부분 과증식성 폴립)[8]. 최근 World Journal of Gastrointestinal Oncology에 발표된 Jin et al.의 연구에서는 자가면역성 위염의 내시경 소견을 탐구하며, 폴립이 자가면역성 위염의 임상 단계 평가에서 중요한 역할을 한다고 확인했습니다. 이들은 폴립이 고가스트린혈증과 ECL 세포 과증식을 반영하는 것으로 제시하였습니다[9].
자가면역성 위염의 유병률은 0.5%-2% 사이로 보고되며[10,11], H. pylori 위염(대부분의 위염 사례를 차지함)과는 다음 세 가지 이유로 명확히 다른 질병으로 인식되어야 합니다:
자가면역성 위염에서는 위암과 신경내분비종양의 발생 위험이 높습니다[12]
자가면역성 위염은 자가면역 질환(자가면역 갑상선염, 제1형 당뇨병 등)과 동반되는 경우가 많으며, 이는 진단의 유발 요인이 될 수 있습니다[13]
자가면역성 위염은 비타민 B12 결핍을 일으킬 수 있어, 신경학적 장애 및 악성 빈혈(pernicious anemia)을 진단할 수 있습니다. 이는 종종 증상이 나타나기 전까지는 무증상일 수 있습니다[14].
본 논문에서는 H. pylori 음성 자가면역성 위염 환자에서 위암 발생과 관련된 요인들에 대한 현재 연구 동향을 정리하고자 합니다.
CURRENT FINDINGS OF GASTRIC CANCER COMPLICATING AUTOIMMUNE GASTRITIS
Clinical characteristics, risk factors, and pathogenesis of gastric cancer complicating autoimmune gastritis irrespective of H. pylori infection
자가면역성 위염(autoimmune gastritis)과 동반된 위암의 발생률은 약 2.4%에서 9.8% 사이로 보고되고 있습니다[15–17]. 자가면역성 위염에서 발생하는 위암은 주로 위의 근위부(proximal region)에서 발생하며, 악성 빈혈(pernicious anemia)을 계기로 진단되는 경우가 많고, 전이율이 낮고 예후가 좋은 편이며, 융기형(protruding type) 병변인 경우가 많습니다[18,19].
자가면역성 위염과 관련된 위암의 위험 요인에 대한 연구는 많지 않지만, 일부 연구에서 다음과 같은 결과들이 보고되었습니다. 자가면역성 위염과 관련된 위암과 비-자가면역성 위염과 관련된 위암을 비교한 한 연구에서는, 자가면역성 위염 관련 위암에서는 악성 빈혈이 내시경 시행의 계기가 되는 경우가 유의하게 많았으며, 그 오즈비(OR)는 22.0으로 보고되었습니다[19]. 또 다른 메타분석에서는 악성 빈혈 환자는 그렇지 않은 사람보다 위암에 걸릴 상대 위험도가 6.8배 (95% 신뢰구간: 2.6–18.1) 높은 것으로 나타났습니다[20]. 대부분의 악성 빈혈은 자가면역성 위염에 의해 발생하므로, 자가면역성 위염과 악성 빈혈이 동반된 경우 위암 발생 위험이 높다는 점을 인식할 필요가 있습니다.
자가면역성 위염에서 위암의 발암 기전에 대한 몇 가지 보고도 있습니다. 최근의 한 보고에 따르면, 종양억제 유전자(tumor suppressor gene)의 프로모터 CpG 섬의 메틸화 정도가 H. pylori 위염보다 자가면역성 위염에서 낮았고, 대식세포에서 분비되는 IL1B와 IL8의 발현 수준도 낮았다고 합니다[21]. 연구자들은 이를 근거로 자가면역성 위염에서 H. pylori 위염보다 위암 발생률이 낮은 이유로 설명하였으며, 동시에 정상인보다는 높기 때문에 자가면역성 위염에서도 발암이 일어날 수 있는 근거로도 해석할 수 있다고 하였습니다.
또한 일부 연구에서는 불완전 장상피화생(incomplete intestinal metaplasia)이 H. pylori 위염보다 자가면역성 위염에서 더 적게 나타난다고 보고되었으며, 이는 자가면역성 위염에서 위암 발생률이 낮은 원인 중 하나로 추정됩니다. 그러나 이러한 변화는 정상인에서는 보이지 않으며, 자가면역성 위염에서도 위암 발생에 기여할 수 있는 요인으로 여겨지고 있습니다[22].
최근에는 이 불완전 장상피화생과 관련하여 흥미로운 보고도 등장하였습니다. 자가면역성 위염과 H. pylori 위염 모두에서 암과 관련된 바이오마커인 ANPEP/CD13을 발현하는 불완전 장상피화생과 유사한 세포 아형이 관찰되었으며, 이는 자가면역성 위염에서의 위암 발생 메커니즘으로 주목받고 있습니다[23].
Current view on the relationship between H. pylori and gastric cancer complicating autoimmune gastritis
자가면역성 위염에서 위암과 H. pylori 감염 간의 관계는 여전히 논란의 대상입니다. 자가면역성 위염에서 발생하는 많은 위암 사례는 현재 또는 과거의 H. pylori 감염과 연관되어 있습니다. 이 주제에 대한 과거 두 편의 보고에 따르면, 자가면역성 위염에서 위암이 발생하기 위해서는 H. pylori 감염이 필수적이라고 주장하고 있습니다.
Rugge 등[24]은 H. pylori 음성 자가면역성 위염 환자 211명을 7.5년간 추적 관찰한 결과, 저등급 상피내 신생물(low-grade intraepithelial neoplasia) 6건은 발생했지만, 위암이나 고등급 이형성증(high-grade dysplasia)은 발생하지 않았다고 보고하였습니다. 따라서 연구진은 H. pylori 음성 자가면역성 위염에서는 침윤성 위암이 발생하지 않는다고 결론지었습니다. 또한 이들은 H. pylori 음성 자가면역성 위염의 위체부에서 흔히 발견되는 가성 유문선 화생(pseudo pyloric metaplasia)이 신생물성 변화에 대한 보호 역할을 하여 암 발생을 억제할 수 있다고 제안하였습니다. Rugge 연구에서 자가면역성 위염의 정의는 위체부 국한 또는 우세한 염증 소견이 있으며, 다양한 방법을 통해 현재 및 과거의 H. pylori 감염이 모두 배제된 경우로 엄격하게 설정되었습니다.
또한, Miceli 등[25]도 20년간 자가면역성 위염 환자 282명을 추적 조사한 연구에서, 지속적인 H. pylori 감염이나 전반성 위축성 위염(atrophic pangastritis)을 가진 환자를 제외한 경우, 진행된 위암 사례는 한 건도 없었다고 보고하며 Rugge 등의 연구 결과를 지지하였습니다.
한편, H. pylori는 항생제 치료로 제균이 가능하기 때문에, H. pylori 제균이 자가면역성 위염에서 위암 발생과 어떤 관련이 있는지는 흥미로운 주제입니다. 일부 보고에서는 H. pylori 제균이 자가면역성 위염을 호전시킨다고 하며[26,27], 반면 오히려 악화시킨다는 보고도 있습니다[29].
자가면역성 위염이 H. pylori 제균 후 호전된다는 주장은, H. pylori와 자가면역성 위염이 공통 항원을 공유하고 있다는 가능성을 제시하고 있으며[28], 반대로 악화된다는 보고는 H. pylori가 자가면역성 위염을 유도하는 Th1 면역반응을 억제한다는 메커니즘을 근거로 하고 있습니다[30]. 따라서 아직까지 명확한 결론에는 도달하지 못한 상태입니다.
결론적으로, 자가면역성 위염 환자에게서 H. pylori 제균은 일반적으로 권장되지만, 그 제균이 자가면역성 위염에서 위암 발생을 억제하는지 또는 촉진하는지에 대해서는 아직 불확실한 상태입니다.
CURRENT FINDINGS OF GASTRIC CANCER IN H. PYLORI-NEGATIVE AUTOIMMUNE GASTRITIS
Reported cases of gastric cancer among patients with H. pylori-negative autoimmune gastritis
H. pylori 음성 자가면역성 위염에서 위암이 발생한 사례는 많지 않지만 일부 보고가 존재합니다. 이 주제를 종적(longitudinal) 연구로 조사한 Weise 등[19]은, 자가면역성 위염에서 H. pylori 음성 위암 사례 14건을 보고했습니다. 하지만 이들 사례의 임상적 세부 내용은 구체적으로 기술되어 있지 않았습니다.
우리는 최근 자가면역성 위염에서 H. pylori 감염이 철저히 배제된 위암 사례 5건에 대한 증례 보고 및 문헌 고찰을 발표한 바 있습니다[31]. 해당 사례들은 H. pylori 감염 여부를 확인하는 두 가지 이상의 검사에서 모두 음성이었고, 제균 치료 이력이 없었으며, 전정부를 보존한 체부 국한 염증 및 위축 소견을 보여, 이는 현재 H. pylori 음성 자가면역성 위염으로 널리 인정되는 진단 기준입니다.
문헌 고찰에 포함된 5건 중 4건은 항내인성 인자 항체(anti-intrinsic factor antibody) 및 내분비세포 마이크로네스트(endocrine cell micronest) 양성이었으며, 가스트린 수치가 2500 pg/mL를 초과하였고(정상 범위: 37–172 pg/mL), 펩시노겐 I 수치는 10 ng/mL 미만, 펩시노겐 I/II 비율도 1.2 미만(정상: 펩시노겐 I > 70 ng/mL 또는 I/II 비율 > 3.0)이었습니다. 이러한 수치는 모두 자가면역성 위염의 진행된 병기를 시사합니다.
따라서, 이 문헌 고찰의 사례 수가 적어 결론을 내리기에는 제한점이 있으나, 특히 중증 위축을 동반한 H. pylori 음성 자가면역성 위염 환자에서는 위암 발생 위험이 높을 가능성이 제기되며, 정기적인 내시경 감시(surveillance)의 필요성이 강조됩니다.
Factors related to autoimmune gastritis that are thought to promote carcinogenesis in H. pylori-negative autoimmune gastritis
H. pylori 감염성 위염과는 달리, 자가면역성 위염은 뚜렷한 위축, 낮은 산도, 높은 가스트린 수치와 같은 다음의 임상병리학적 특징을 보입니다. 이러한 특징들은 위암을 직접 유발하는 요인들로 여겨지며, 이에 대해서는 아래 표 1(Table 1)에 따라 논의하고자 합니다.
Hypergastrinemia:
H. pylori 위염과는 달리, 순수 자가면역성 위염에서는 유문부의 G 세포가 파괴되지 않고 위 산도가 극히 낮기 때문에 보상성 고가스트린혈증(hypergastrinemia)이 자주 관찰됩니다. 이에 따라 여러 보고에서는 자가면역성 위염과 H. pylori 위염을 감별하는 데 혈청 가스트린 수치가 유용할 수 있다고 제안하고 있습니다[32-34].
고가스트린혈증은 위 근위부 위암 및 장형 위암의 발생 위험을 각각 6.1배와 3.8배 증가시키며[35], 고가스트린혈증을 동반한 위암은 예후가 나쁘고 생존 기간이 짧을 수 있다는 보고도 있습니다[36]. 또한, 약물적으로 고가스트린혈증을 유도하는 양성자 펌프 억제제(PPI)의 투여는 위암 위험을 3.38배 증가시키며[37], 메타분석 결과 역시 PPI가 위암 발생을 증가시킨다고 보고되고 있습니다[38].
자가면역성 위염에서 PPI와 발암 간의 관련성에 대한 연구는 많지 않지만, 자가면역성 위염 환자 중 12개월 이상 PPI를 복용한 경우 위 신생물 병변(저등급 이형성부터 암까지)의 발생률이 높았으며, 오즈비(OR)는 9.6에 달한다는 보고도 있습니다[39]. 이는 PPI가 자가면역성 위염에서 남아 있는 벽세포에 작용하여 가스트린 분비를 더욱 증가시키기 때문으로 해석됩니다.
따라서 이러한 연구 결과들은 H. pylori 위염과 마찬가지로, 고가스트린혈증이 H. pylori 음성 자가면역성 위염에서도 위암 발생을 유도할 수 있다는 가능성을 시사합니다.
Bile acid reflux:
담즙산 역류에 의해 발생하는 위 점막 손상은 위암을 유발할 수 있습니다. 담즙산 역류는 위암 발생의 독립적인 위험 인자일 수 있으며[40], 위암 및 전암성 병변의 위험 요인으로 작용할 수 있다는 보고도 있습니다[41]. 진행된 자가면역성 위염에서는 위산 분비가 심하게 억제되므로, 담즙산 역류와 관련된 알칼리성 물질로 인한 위 점막 손상이 H. pylori 위염보다 자가면역성 위염에서 더 심할 수 있다고 여겨집니다.
또한, 담즙의 유동성과 중력에 따라 자가면역성 위염에서 발생하는 위암은 위 체부의 근위부 및 후벽 쪽 대만(greater curvature)과 관련이 있을 가능성도 제기됩니다. 이와 같이 담즙 역류는 자가면역성 위염 환자에서 위암이 자주 발생하는 체부 영역에서의 암 발생 가능성을 높일 수 있습니다.
Gastric mucosal atrophy:
위 점막 위축도 위암을 유발합니다. Kimura–Takemoto 분류에서 위축의 정도가 개방형(open type)이거나, Operative Link on Gastritis Assessment (OLGA) staging system에서 III/IV기일 경우 위암의 위험이 증가한다는 보고가 있습니다[42,43]. 이러한 결과는 H. pylori로 인한 위 점막 위축이 위암 발생으로 이어질 수 있음을 시사합니다. 이러한 이유로 미국소화기학회(American Gastroenterological Association) 가이드라인[44]에서는 진행된 위축이 있는 경우 3년마다 내시경 추적검사를 권고하고 있습니다.
펩시노겐 I 수치 및 I/II 비율이 낮다는 것은 위 체부의 심한 위축을 나타내며, 이는 ABC 분류법과 같은 혈청학적 위암 선별법의 이론적 근거가 됩니다. 또한, H. pylori 음성 자가면역성 위염에서 보고된 대부분의 위암 사례에서도 펩시노겐 수치가 낮았다는 사실은, 심한 위축이 이러한 경우에서도 발암에 관여할 수 있음을 시사합니다.
자가면역 기전만으로 발생하는 위 점막 위축이 실제로 위암을 유발할 수 있는지는 아직 확실히 밝혀지지 않았으나, 염증세포 침윤 및 화생을 흔히 동반하는 자가면역성 위염에서 심한 위축이 위암으로 이어지지 않는다고 보기는 이론적으로 어려워 보입니다.
Hypoacidity and bacterial overgrowth:
위산저하증(hypoacidity)은 위암 환자에서 건강한 사람보다 더 높은 비율로 발생합니다[45]. 자가면역성 위염에서는 위산저하로 인해 정상적으로 존재하는 세균, 특히 요소분해효소(urease)를 생성하는 균들이 증가하며, 이로 인해 요소호기검사(urea breath test)에서 위양성(false-positive) 결과가 나오는 경우가 많습니다[46]. 자가면역성 위염의 내시경 검사에서 자주 관찰되는 끈적한 점액은 이러한 비정상적인 세균 증식의 표현으로 여겨집니다[47]. 그리고 위 내에서 과도한 세균 증식은 N-니트로소화(N-nitrosation)를 유도하며, 이는 위암의 발암 기전과 밀접한 관련이 있는 것으로 알려져 있습니다[48]. 따라서, 자가면역성 위염에서의 위산저하증과 그로 인한 세균 과증식은 위암 발생의 원인 중 하나로 추정될 수 있습니다.
Factors unrelated to autoimmune gastritis that are thought to promote carcinogenesis in H. pylori-negative autoimmune gastritis
자가면역성 위염의 병태생리와는 관련이 없지만, 그 관여 정도는 낮을 수 있으나 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 음성 자가면역성 위염에서 위암 발생의 위험 요인으로 생각되는 요인들이 있으며, 이는 표 1에 정리되어 있습니다. H. pylori 음성 위암에서 알려진 위암 발생 위험 요인들이 H. pylori 음성 자가면역성 위염에서도 발암에 관여할 가능성이 있다고 보는 것이 합리적입니다.
흡연과 위암의 가족력은 H. pylori 음성 위암의 위험 요인으로 보고된 바 있습니다[49]. 여러 메타분석에서 흡연은 위암의 중요한 위험 요인으로 확인되었고[50,51], 위암과 가족력 간의 연관성 또한 메타분석에서 보고된 바 있습니다[52].
H. pylori 음성 위암의 병태생리가 유전적 소인에 의해 결정될 수 있다는 보고[53]에 따르면, 유전적 요인이 H. pylori 음성이면서 위축성 위염이 없는 경우뿐만 아니라, H. pylori 음성 자가면역성 위염에서도 발암에 관여할 가능성이 있습니다.
자가면역성 위염은 H. pylori 음성 위염보다 더 많은 발암 위험 요인을 가지고 있으며, 흡연이나 가족력과 같은 이러한 요인들에 의한 발암도 충분히 발생할 수 있다고 보는 것이 타당합니다.
DISCUSSION
헬리코박터 파일로리(H. pylori)는 자가면역성 위염 환자에서 위암 발생에 관여하는 것으로 알려져 있습니다. 그러나 자가면역성 위염 환자에서 발생하는 모든 위암 사례에 H. pylori 감염이 관여하는지는 아직 명확하지 않습니다. 전 세계적으로 H. pylori 감염률이 감소함에 따라 위암 발생률은 전반적으로 줄어들고 있지만, H. pylori에 감염된 적이 없는 사람들에서 발생하는 위암은 오히려 증가하고 있습니다[54].
이러한 H. pylori 음성 위암과는 달리, H. pylori 음성 자가면역성 위염 환자들에서는 발암을 유도할 수 있는 여러 요인들이 존재합니다.
자가면역성 위염의 병태생리와 직접적으로 관련된 위험 요인은 다음과 같습니다.
심한 위축(atrophy)
고가스트린혈증(hypergastrinemia)
저산증(low acidity)
담즙 역류(bile reflux)
이 외에도, 흡연과 위암의 가족력은 자가면역성 위염의 병태생리에는 관여하지 않지만, H. pylori 음성 개인에서도 위암의 위험 요인이 될 수 있으며, 이는 자가면역성 위염에서도 마찬가지로 발암 위험을 높일 수 있다고 생각됩니다. 따라서, H. pylori 감염력이 없는 경우에도, 자가면역성 위염 환자는 H. pylori 음성이면서 자가면역성 위염이 없는 사람보다 훨씬 높은 위암 발생 위험을 가질 것으로 예상됩니다.
실제로 H. pylori에 감염된 적이 없는 자가면역성 위염 환자에서 위암이 발생한 사례 보고들도 존재합니다. 다만, 자가면역성 위염에서 위암 발생과 관련된 고가스트린혈증, 저산증, 담즙 역류 등의 위험 요인이 얼마나 발암에 기여하는지에 대한 정량적 위험도는 대부분 H. pylori 위염을 기반으로 한 것이며, 자가면역성 위염에 직접 적용 가능한지는 아직 불분명합니다. 이에 따라, 향후 연구는 H. pylori 감염력이 없는 자가면역성 위염 환자 중 위암으로 진행된 사례들을 축적하고 분석하여 관련 위험 요인을 밝히는 데 집중할 필요가 있습니다.
만약 자가면역성 위염의 근본적인 원인을 치료하여 위축성 변화가 호전될 수 있다면(예: 면역조절약물 등), 위내시경 감시는 필요 없을 수도 있습니다. 그러나 실제로는 H. pylori 감염 여부와 관계없이 자가면역성 위염 환자에 대해 위암 발생 가능성을 고려한 주의 깊은 내시경적 감시가 권장되는 것이 합리적이라 할 수 있습니다.
자가면역성 위염의 발암 과정과 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 간의 관계를 논의하는 데 있어 중요한 문제 중 하나는, 자가면역성 위염 환자에서 현재 또는 과거 H. pylori 감염을 진단할 수 있는 확립된 기준이 부족하다는 점입니다.
심한 위 점막 위축이 동반된 환자에서는 H. pylori가 자연 소실될 수 있기 때문에[55], 검사 결과가 음성이며 과거 제균 치료 병력이 없다고 하더라도, 이전 감염을 완전히 배제할 수는 없습니다. 이러한 경우에는 과거 H. pylori 감염 여부에 대한 조직학적 확인이 필요합니다.
자가면역성 위염에서 H. pylori 음성 상태로 널리 받아들여지는 조직학적 기준은 다음과 같습니다: 위 체부에서 자가면역성 위염에 합당한 조직학적 소견이 나타나면서, 전정부는 정상인 경우입니다. 이는 [표 2]에 제시되어 있습니다.
그림 1은 자가면역성 위염에서 H. pylori 감염 여부를 평가할 때 일반적으로 받아들여지는 해석을 보여줍니다.
H. pylori 위염의 경우, 위축은 전정부에서 시작하여 진행되며, 진행된 경우 범위염(pangastritis) 으로 발전합니다. 반면, H. pylori에 감염되지 않은 자가면역성 위염에서는, 위염이 위 체부에서 시작되며, 전정부에는 영향을 미치지 않습니다. H. pylori에 감염된 자가면역성 위염의 경우, 위축이 전정부와 체부 모두에서 시작되며, 역시 진행되면 범위염이 발생합니다.
그러나 이 해석에는 두 가지 문제가 있습니다:
범위염이 관찰되는 경우에는 병인의 감별이 어렵다는 점,
전정부에서 위축, 장상피화생, 염증세포 침윤 없이 정상 조직학적 소견이 관찰된다 하더라도, 이것이 진정으로 H. pylori에 감염되지 않은 경우인지에 대한 의문입니다.
전정부의 조직학적 위축은 H. pylori 제균 후 시간이 지남에 따라 호전될 수 있음이 보고되었으며[56,57], 이로 인해 현재 자가면역성 위염 환자에서 H. pylori 음성으로 간주하는 조직학적 기준은 재평가가 필요할 수 있습니다.
이 문제를 검증하려면, H. pylori 감염이 확실히 진단된 자가면역성 위염 환자군을 대상으로 제균 치료 전후로 장기간 동안 조직학적 변화 및 임상 양상을 추적 관찰하는 코호트 연구가 수행되어야 합니다.
CONCLUSION
H. pylori가 자가면역성 위염 환자에서 발생하는 많은 위암 사례에 관여하는 것으로 추정되지만, H. pylori와 무관한 자가면역성 위염에서 위암이 발생한 사례들도 보고된 바 있습니다. H. pylori 음성 자가면역성 위염에서 위암 발생에 관여하는 병리학적 요인은 다음과 같습니다:
심한 위축,
고가스트린혈증,
담즙 역류,
저산증
이 네 가지는 자가면역성 위염에서 위내 환경과 직접적으로 관련된 요인입니다. 또한 흡연과 위암의 가족력은 자가면역성 위염의 병태생리와는 관련이 없지만 위암 발생 위험요인으로 간주됩니다. 따라서, 환자가 H. pylori에 감염되었는지 여부와 관계없이, 위암뿐만 아니라 신경내분비종양에 대한 정기적인 내시경 감시가 필요합니다. 자가면역성 위염 환자가 과거에 H. pylori에 감염된 이력이 있는지를 현재의 H. pylori 검사만으로 판단하기는 어렵지만, 조직학적 소견이 과거 감염 여부를 추정하는 실마리를 제공할 수 있습니다.
그러나 자가면역성 위염에서 H. pylori 감염을 시사하는 조직학적 소견을 정의한 확립된 기준은 아직 없으며, 이 점이 자가면역성 위염 연구에서 가장 큰 과제로 남아 있습니다. H. pylori 감염 상태를 조직학적으로 정확히 평가하기 위해서는, 현재 H. pylori에 감염된 자가면역성 위염 환자를 대상으로 제균 치료 후 장기간 추적 관찰하며, 전정부를 포함한 조직학적 변화를 평가하는 연구가 향후 필요합니다.
<Abstract>
Although Helicobacter pylori (H. pylori) is implicated in the development of most cases of gastric cancer with autoimmune gastritis, cases of gastric cancer have been reported in patients testing negative for H. pylori. Here, we aimed to outline the current research status of the factors involved in the development of gastric cancer in H. pylori-negative autoimmune gastritis. Predictive pathological conditions for the development of gastric cancer in H. pylori-negative autoimmune gastritis are postulated to be: (1) Severe atrophy; (2) Hypergastrinemia; (3) Bile reflux; and (4) Low acidity, which are directly related to the pathophysiology of autoimmune gastritis, as well as smoking and family history, which are not related to autoimmune gastritis. In autoimmune gastritis, where there is a possibility of spontaneous disappearance of H. pylori in advanced atrophy, it is difficult to assess H. pylori. Since H. pylori infection begins in the antrum and subsequently progresses to the proximal stomach, it is interpreted as H. pylori-negative autoimmune gastritis if histologically consistent with autoimmune gastritis in the body with spared antrum, and negative for other H. pylori tests. However, it is essential to examine whether the currently prevailing histological interpretation used to evaluate H. pylori infection status is appropriate.
Key Words: Helicobacter pylori; Autoimmune gastritis; Gastric cancer; Gastrointestinal pathology; Gastrin; Atrophic gastritis; Endoscopy
Kishikawa H, Nishida J.
World J Gastrointest Oncol. 2025 Apr 15;17(4):101661. doi: 10.4251/wjgo.v17.i4.101661.
INTRODUCTION
자가면역성 위염은 자가면역 메커니즘에 의해 벽세포(parietal cells)가 파괴되면서 발생하며, 이로 인해 벽세포 항체와 내재인자 항체가 생성되고, 위체부(corpus)의 국소적인 위축이 나타납니다[1]. 처음에는 "A형 위염"으로 보고되었으며, B형 위염(주로 전정부(antrum)에 영향을 미치는 위염)과는 다른 질병 개념으로 여겨졌습니다[2]. 자가면역성 위염은 "순수 자가면역성 위염" [H. pylori 음성 자가면역성 위염]으로서 자기 항체(벽세포 항체 및/또는 내재인자 항체)와 특징적인 병리학적 소견이 있는 경우 진단됩니다[3]. 반면, H. pylori 위염에서는 위축이 전정부에서 위체부로 진행되는 반면, 자가면역성 위염에서는 위체부에서 위축이 진행됩니다. 따라서 주요 병리학적 소견은 다음과 같습니다:
전정부는 상대적으로 보존되고 위체부의 진행된 위축
위체부에서 벽세포의 현저한 감소 또는 소실, ECL 세포의 과증식, 장상피화생(intestinal metaplasia), 거짓유문상피화생(pseudopyloric metaplasia)
전정부에서 G 세포의 과증식[4,5]
그러나 진단 기준은 연구자들 간에 차이가 있으며, 일부 연구에서는 자가면역성 위염을 자기 항체와 내시경 소견만으로 진단할 수 있다고 제시한 보고도 있습니다[6. 일본진단기준].
임상에서는 자가면역성 위염이 내시경적으로 의심되는 경우가 많으며, 내시경 이미지가 특징적이라고 알려져 있습니다. 위체부 우세의 진행성 위축(corpus dominant advanced atrophy)은 전정부의 위축보다 위체부의 위축이 더 심한 경우가 가장 흔한 초기 진단 소견이며, 위체부의 큰 굴곡까지 확장된 진행성 위축, 과증식성 폴립(hyperplastic polyps), 끈적한 점액은 유용한 내시경적 소견입니다[6,7]. 고가스트린혈증은 폴립의 위험 인자로 보고되었습니다(대부분 과증식성 폴립)[8]. 최근 World Journal of Gastrointestinal Oncology에 발표된 Jin et al.의 연구에서는 자가면역성 위염의 내시경 소견을 탐구하며, 폴립이 자가면역성 위염의 임상 단계 평가에서 중요한 역할을 한다고 확인했습니다. 이들은 폴립이 고가스트린혈증과 ECL 세포 과증식을 반영하는 것으로 제시하였습니다[9].
자가면역성 위염의 유병률은 0.5%-2% 사이로 보고되며[10,11], H. pylori 위염(대부분의 위염 사례를 차지함)과는 다음 세 가지 이유로 명확히 다른 질병으로 인식되어야 합니다:
자가면역성 위염에서는 위암과 신경내분비종양의 발생 위험이 높습니다[12]
자가면역성 위염은 자가면역 질환(자가면역 갑상선염, 제1형 당뇨병 등)과 동반되는 경우가 많으며, 이는 진단의 유발 요인이 될 수 있습니다[13]
자가면역성 위염은 비타민 B12 결핍을 일으킬 수 있어, 신경학적 장애 및 악성 빈혈(pernicious anemia)을 진단할 수 있습니다. 이는 종종 증상이 나타나기 전까지는 무증상일 수 있습니다[14].
본 논문에서는 H. pylori 음성 자가면역성 위염 환자에서 위암 발생과 관련된 요인들에 대한 현재 연구 동향을 정리하고자 합니다.
CURRENT FINDINGS OF GASTRIC CANCER COMPLICATING AUTOIMMUNE GASTRITIS
Clinical characteristics, risk factors, and pathogenesis of gastric cancer complicating autoimmune gastritis irrespective of H. pylori infection
자가면역성 위염(autoimmune gastritis)과 동반된 위암의 발생률은 약 2.4%에서 9.8% 사이로 보고되고 있습니다[15–17]. 자가면역성 위염에서 발생하는 위암은 주로 위의 근위부(proximal region)에서 발생하며, 악성 빈혈(pernicious anemia)을 계기로 진단되는 경우가 많고, 전이율이 낮고 예후가 좋은 편이며, 융기형(protruding type) 병변인 경우가 많습니다[18,19].
자가면역성 위염과 관련된 위암의 위험 요인에 대한 연구는 많지 않지만, 일부 연구에서 다음과 같은 결과들이 보고되었습니다. 자가면역성 위염과 관련된 위암과 비-자가면역성 위염과 관련된 위암을 비교한 한 연구에서는, 자가면역성 위염 관련 위암에서는 악성 빈혈이 내시경 시행의 계기가 되는 경우가 유의하게 많았으며, 그 오즈비(OR)는 22.0으로 보고되었습니다[19]. 또 다른 메타분석에서는 악성 빈혈 환자는 그렇지 않은 사람보다 위암에 걸릴 상대 위험도가 6.8배 (95% 신뢰구간: 2.6–18.1) 높은 것으로 나타났습니다[20]. 대부분의 악성 빈혈은 자가면역성 위염에 의해 발생하므로, 자가면역성 위염과 악성 빈혈이 동반된 경우 위암 발생 위험이 높다는 점을 인식할 필요가 있습니다.
자가면역성 위염에서 위암의 발암 기전에 대한 몇 가지 보고도 있습니다. 최근의 한 보고에 따르면, 종양억제 유전자(tumor suppressor gene)의 프로모터 CpG 섬의 메틸화 정도가 H. pylori 위염보다 자가면역성 위염에서 낮았고, 대식세포에서 분비되는 IL1B와 IL8의 발현 수준도 낮았다고 합니다[21]. 연구자들은 이를 근거로 자가면역성 위염에서 H. pylori 위염보다 위암 발생률이 낮은 이유로 설명하였으며, 동시에 정상인보다는 높기 때문에 자가면역성 위염에서도 발암이 일어날 수 있는 근거로도 해석할 수 있다고 하였습니다.
또한 일부 연구에서는 불완전 장상피화생(incomplete intestinal metaplasia)이 H. pylori 위염보다 자가면역성 위염에서 더 적게 나타난다고 보고되었으며, 이는 자가면역성 위염에서 위암 발생률이 낮은 원인 중 하나로 추정됩니다. 그러나 이러한 변화는 정상인에서는 보이지 않으며, 자가면역성 위염에서도 위암 발생에 기여할 수 있는 요인으로 여겨지고 있습니다[22].
최근에는 이 불완전 장상피화생과 관련하여 흥미로운 보고도 등장하였습니다. 자가면역성 위염과 H. pylori 위염 모두에서 암과 관련된 바이오마커인 ANPEP/CD13을 발현하는 불완전 장상피화생과 유사한 세포 아형이 관찰되었으며, 이는 자가면역성 위염에서의 위암 발생 메커니즘으로 주목받고 있습니다[23].
Current view on the relationship between H. pylori and gastric cancer complicating autoimmune gastritis
자가면역성 위염에서 위암과 H. pylori 감염 간의 관계는 여전히 논란의 대상입니다. 자가면역성 위염에서 발생하는 많은 위암 사례는 현재 또는 과거의 H. pylori 감염과 연관되어 있습니다. 이 주제에 대한 과거 두 편의 보고에 따르면, 자가면역성 위염에서 위암이 발생하기 위해서는 H. pylori 감염이 필수적이라고 주장하고 있습니다.
Rugge 등[24]은 H. pylori 음성 자가면역성 위염 환자 211명을 7.5년간 추적 관찰한 결과, 저등급 상피내 신생물(low-grade intraepithelial neoplasia) 6건은 발생했지만, 위암이나 고등급 이형성증(high-grade dysplasia)은 발생하지 않았다고 보고하였습니다. 따라서 연구진은 H. pylori 음성 자가면역성 위염에서는 침윤성 위암이 발생하지 않는다고 결론지었습니다. 또한 이들은 H. pylori 음성 자가면역성 위염의 위체부에서 흔히 발견되는 가성 유문선 화생(pseudo pyloric metaplasia)이 신생물성 변화에 대한 보호 역할을 하여 암 발생을 억제할 수 있다고 제안하였습니다. Rugge 연구에서 자가면역성 위염의 정의는 위체부 국한 또는 우세한 염증 소견이 있으며, 다양한 방법을 통해 현재 및 과거의 H. pylori 감염이 모두 배제된 경우로 엄격하게 설정되었습니다.
또한, Miceli 등[25]도 20년간 자가면역성 위염 환자 282명을 추적 조사한 연구에서, 지속적인 H. pylori 감염이나 전반성 위축성 위염(atrophic pangastritis)을 가진 환자를 제외한 경우, 진행된 위암 사례는 한 건도 없었다고 보고하며 Rugge 등의 연구 결과를 지지하였습니다.
한편, H. pylori는 항생제 치료로 제균이 가능하기 때문에, H. pylori 제균이 자가면역성 위염에서 위암 발생과 어떤 관련이 있는지는 흥미로운 주제입니다. 일부 보고에서는 H. pylori 제균이 자가면역성 위염을 호전시킨다고 하며[26,27], 반면 오히려 악화시킨다는 보고도 있습니다[29].
자가면역성 위염이 H. pylori 제균 후 호전된다는 주장은, H. pylori와 자가면역성 위염이 공통 항원을 공유하고 있다는 가능성을 제시하고 있으며[28], 반대로 악화된다는 보고는 H. pylori가 자가면역성 위염을 유도하는 Th1 면역반응을 억제한다는 메커니즘을 근거로 하고 있습니다[30]. 따라서 아직까지 명확한 결론에는 도달하지 못한 상태입니다.
결론적으로, 자가면역성 위염 환자에게서 H. pylori 제균은 일반적으로 권장되지만, 그 제균이 자가면역성 위염에서 위암 발생을 억제하는지 또는 촉진하는지에 대해서는 아직 불확실한 상태입니다.
CURRENT FINDINGS OF GASTRIC CANCER IN H. PYLORI-NEGATIVE AUTOIMMUNE GASTRITIS
Reported cases of gastric cancer among patients with H. pylori-negative autoimmune gastritis
H. pylori 음성 자가면역성 위염에서 위암이 발생한 사례는 많지 않지만 일부 보고가 존재합니다. 이 주제를 종적(longitudinal) 연구로 조사한 Weise 등[19]은, 자가면역성 위염에서 H. pylori 음성 위암 사례 14건을 보고했습니다. 하지만 이들 사례의 임상적 세부 내용은 구체적으로 기술되어 있지 않았습니다.
우리는 최근 자가면역성 위염에서 H. pylori 감염이 철저히 배제된 위암 사례 5건에 대한 증례 보고 및 문헌 고찰을 발표한 바 있습니다[31]. 해당 사례들은 H. pylori 감염 여부를 확인하는 두 가지 이상의 검사에서 모두 음성이었고, 제균 치료 이력이 없었으며, 전정부를 보존한 체부 국한 염증 및 위축 소견을 보여, 이는 현재 H. pylori 음성 자가면역성 위염으로 널리 인정되는 진단 기준입니다.
문헌 고찰에 포함된 5건 중 4건은 항내인성 인자 항체(anti-intrinsic factor antibody) 및 내분비세포 마이크로네스트(endocrine cell micronest) 양성이었으며, 가스트린 수치가 2500 pg/mL를 초과하였고(정상 범위: 37–172 pg/mL), 펩시노겐 I 수치는 10 ng/mL 미만, 펩시노겐 I/II 비율도 1.2 미만(정상: 펩시노겐 I > 70 ng/mL 또는 I/II 비율 > 3.0)이었습니다. 이러한 수치는 모두 자가면역성 위염의 진행된 병기를 시사합니다.
따라서, 이 문헌 고찰의 사례 수가 적어 결론을 내리기에는 제한점이 있으나, 특히 중증 위축을 동반한 H. pylori 음성 자가면역성 위염 환자에서는 위암 발생 위험이 높을 가능성이 제기되며, 정기적인 내시경 감시(surveillance)의 필요성이 강조됩니다.
Factors related to autoimmune gastritis that are thought to promote carcinogenesis in H. pylori-negative autoimmune gastritis
H. pylori 감염성 위염과는 달리, 자가면역성 위염은 뚜렷한 위축, 낮은 산도, 높은 가스트린 수치와 같은 다음의 임상병리학적 특징을 보입니다. 이러한 특징들은 위암을 직접 유발하는 요인들로 여겨지며, 이에 대해서는 아래 표 1(Table 1)에 따라 논의하고자 합니다.
Hypergastrinemia:
H. pylori 위염과는 달리, 순수 자가면역성 위염에서는 유문부의 G 세포가 파괴되지 않고 위 산도가 극히 낮기 때문에 보상성 고가스트린혈증(hypergastrinemia)이 자주 관찰됩니다. 이에 따라 여러 보고에서는 자가면역성 위염과 H. pylori 위염을 감별하는 데 혈청 가스트린 수치가 유용할 수 있다고 제안하고 있습니다[32-34].
고가스트린혈증은 위 근위부 위암 및 장형 위암의 발생 위험을 각각 6.1배와 3.8배 증가시키며[35], 고가스트린혈증을 동반한 위암은 예후가 나쁘고 생존 기간이 짧을 수 있다는 보고도 있습니다[36]. 또한, 약물적으로 고가스트린혈증을 유도하는 양성자 펌프 억제제(PPI)의 투여는 위암 위험을 3.38배 증가시키며[37], 메타분석 결과 역시 PPI가 위암 발생을 증가시킨다고 보고되고 있습니다[38].
자가면역성 위염에서 PPI와 발암 간의 관련성에 대한 연구는 많지 않지만, 자가면역성 위염 환자 중 12개월 이상 PPI를 복용한 경우 위 신생물 병변(저등급 이형성부터 암까지)의 발생률이 높았으며, 오즈비(OR)는 9.6에 달한다는 보고도 있습니다[39]. 이는 PPI가 자가면역성 위염에서 남아 있는 벽세포에 작용하여 가스트린 분비를 더욱 증가시키기 때문으로 해석됩니다.
따라서 이러한 연구 결과들은 H. pylori 위염과 마찬가지로, 고가스트린혈증이 H. pylori 음성 자가면역성 위염에서도 위암 발생을 유도할 수 있다는 가능성을 시사합니다.
Bile acid reflux:
담즙산 역류에 의해 발생하는 위 점막 손상은 위암을 유발할 수 있습니다. 담즙산 역류는 위암 발생의 독립적인 위험 인자일 수 있으며[40], 위암 및 전암성 병변의 위험 요인으로 작용할 수 있다는 보고도 있습니다[41]. 진행된 자가면역성 위염에서는 위산 분비가 심하게 억제되므로, 담즙산 역류와 관련된 알칼리성 물질로 인한 위 점막 손상이 H. pylori 위염보다 자가면역성 위염에서 더 심할 수 있다고 여겨집니다.
또한, 담즙의 유동성과 중력에 따라 자가면역성 위염에서 발생하는 위암은 위 체부의 근위부 및 후벽 쪽 대만(greater curvature)과 관련이 있을 가능성도 제기됩니다. 이와 같이 담즙 역류는 자가면역성 위염 환자에서 위암이 자주 발생하는 체부 영역에서의 암 발생 가능성을 높일 수 있습니다.
Gastric mucosal atrophy:
위 점막 위축도 위암을 유발합니다. Kimura–Takemoto 분류에서 위축의 정도가 개방형(open type)이거나, Operative Link on Gastritis Assessment (OLGA) staging system에서 III/IV기일 경우 위암의 위험이 증가한다는 보고가 있습니다[42,43]. 이러한 결과는 H. pylori로 인한 위 점막 위축이 위암 발생으로 이어질 수 있음을 시사합니다. 이러한 이유로 미국소화기학회(American Gastroenterological Association) 가이드라인[44]에서는 진행된 위축이 있는 경우 3년마다 내시경 추적검사를 권고하고 있습니다.
펩시노겐 I 수치 및 I/II 비율이 낮다는 것은 위 체부의 심한 위축을 나타내며, 이는 ABC 분류법과 같은 혈청학적 위암 선별법의 이론적 근거가 됩니다. 또한, H. pylori 음성 자가면역성 위염에서 보고된 대부분의 위암 사례에서도 펩시노겐 수치가 낮았다는 사실은, 심한 위축이 이러한 경우에서도 발암에 관여할 수 있음을 시사합니다.
자가면역 기전만으로 발생하는 위 점막 위축이 실제로 위암을 유발할 수 있는지는 아직 확실히 밝혀지지 않았으나, 염증세포 침윤 및 화생을 흔히 동반하는 자가면역성 위염에서 심한 위축이 위암으로 이어지지 않는다고 보기는 이론적으로 어려워 보입니다.
Hypoacidity and bacterial overgrowth:
위산저하증(hypoacidity)은 위암 환자에서 건강한 사람보다 더 높은 비율로 발생합니다[45]. 자가면역성 위염에서는 위산저하로 인해 정상적으로 존재하는 세균, 특히 요소분해효소(urease)를 생성하는 균들이 증가하며, 이로 인해 요소호기검사(urea breath test)에서 위양성(false-positive) 결과가 나오는 경우가 많습니다[46]. 자가면역성 위염의 내시경 검사에서 자주 관찰되는 끈적한 점액은 이러한 비정상적인 세균 증식의 표현으로 여겨집니다[47]. 그리고 위 내에서 과도한 세균 증식은 N-니트로소화(N-nitrosation)를 유도하며, 이는 위암의 발암 기전과 밀접한 관련이 있는 것으로 알려져 있습니다[48]. 따라서, 자가면역성 위염에서의 위산저하증과 그로 인한 세균 과증식은 위암 발생의 원인 중 하나로 추정될 수 있습니다.
Factors unrelated to autoimmune gastritis that are thought to promote carcinogenesis in H. pylori-negative autoimmune gastritis
자가면역성 위염의 병태생리와는 관련이 없지만, 그 관여 정도는 낮을 수 있으나 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 음성 자가면역성 위염에서 위암 발생의 위험 요인으로 생각되는 요인들이 있으며, 이는 표 1에 정리되어 있습니다. H. pylori 음성 위암에서 알려진 위암 발생 위험 요인들이 H. pylori 음성 자가면역성 위염에서도 발암에 관여할 가능성이 있다고 보는 것이 합리적입니다.
흡연과 위암의 가족력은 H. pylori 음성 위암의 위험 요인으로 보고된 바 있습니다[49]. 여러 메타분석에서 흡연은 위암의 중요한 위험 요인으로 확인되었고[50,51], 위암과 가족력 간의 연관성 또한 메타분석에서 보고된 바 있습니다[52].
H. pylori 음성 위암의 병태생리가 유전적 소인에 의해 결정될 수 있다는 보고[53]에 따르면, 유전적 요인이 H. pylori 음성이면서 위축성 위염이 없는 경우뿐만 아니라, H. pylori 음성 자가면역성 위염에서도 발암에 관여할 가능성이 있습니다.
자가면역성 위염은 H. pylori 음성 위염보다 더 많은 발암 위험 요인을 가지고 있으며, 흡연이나 가족력과 같은 이러한 요인들에 의한 발암도 충분히 발생할 수 있다고 보는 것이 타당합니다.
DISCUSSION
헬리코박터 파일로리(H. pylori)는 자가면역성 위염 환자에서 위암 발생에 관여하는 것으로 알려져 있습니다. 그러나 자가면역성 위염 환자에서 발생하는 모든 위암 사례에 H. pylori 감염이 관여하는지는 아직 명확하지 않습니다. 전 세계적으로 H. pylori 감염률이 감소함에 따라 위암 발생률은 전반적으로 줄어들고 있지만, H. pylori에 감염된 적이 없는 사람들에서 발생하는 위암은 오히려 증가하고 있습니다[54].
이러한 H. pylori 음성 위암과는 달리, H. pylori 음성 자가면역성 위염 환자들에서는 발암을 유도할 수 있는 여러 요인들이 존재합니다.
자가면역성 위염의 병태생리와 직접적으로 관련된 위험 요인은 다음과 같습니다.
심한 위축(atrophy)
고가스트린혈증(hypergastrinemia)
저산증(low acidity)
담즙 역류(bile reflux)
이 외에도, 흡연과 위암의 가족력은 자가면역성 위염의 병태생리에는 관여하지 않지만, H. pylori 음성 개인에서도 위암의 위험 요인이 될 수 있으며, 이는 자가면역성 위염에서도 마찬가지로 발암 위험을 높일 수 있다고 생각됩니다. 따라서, H. pylori 감염력이 없는 경우에도, 자가면역성 위염 환자는 H. pylori 음성이면서 자가면역성 위염이 없는 사람보다 훨씬 높은 위암 발생 위험을 가질 것으로 예상됩니다.
실제로 H. pylori에 감염된 적이 없는 자가면역성 위염 환자에서 위암이 발생한 사례 보고들도 존재합니다. 다만, 자가면역성 위염에서 위암 발생과 관련된 고가스트린혈증, 저산증, 담즙 역류 등의 위험 요인이 얼마나 발암에 기여하는지에 대한 정량적 위험도는 대부분 H. pylori 위염을 기반으로 한 것이며, 자가면역성 위염에 직접 적용 가능한지는 아직 불분명합니다. 이에 따라, 향후 연구는 H. pylori 감염력이 없는 자가면역성 위염 환자 중 위암으로 진행된 사례들을 축적하고 분석하여 관련 위험 요인을 밝히는 데 집중할 필요가 있습니다.
만약 자가면역성 위염의 근본적인 원인을 치료하여 위축성 변화가 호전될 수 있다면(예: 면역조절약물 등), 위내시경 감시는 필요 없을 수도 있습니다. 그러나 실제로는 H. pylori 감염 여부와 관계없이 자가면역성 위염 환자에 대해 위암 발생 가능성을 고려한 주의 깊은 내시경적 감시가 권장되는 것이 합리적이라 할 수 있습니다.
자가면역성 위염의 발암 과정과 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 간의 관계를 논의하는 데 있어 중요한 문제 중 하나는, 자가면역성 위염 환자에서 현재 또는 과거 H. pylori 감염을 진단할 수 있는 확립된 기준이 부족하다는 점입니다.
심한 위 점막 위축이 동반된 환자에서는 H. pylori가 자연 소실될 수 있기 때문에[55], 검사 결과가 음성이며 과거 제균 치료 병력이 없다고 하더라도, 이전 감염을 완전히 배제할 수는 없습니다. 이러한 경우에는 과거 H. pylori 감염 여부에 대한 조직학적 확인이 필요합니다.
자가면역성 위염에서 H. pylori 음성 상태로 널리 받아들여지는 조직학적 기준은 다음과 같습니다: 위 체부에서 자가면역성 위염에 합당한 조직학적 소견이 나타나면서, 전정부는 정상인 경우입니다. 이는 [표 2]에 제시되어 있습니다.
그림 1은 자가면역성 위염에서 H. pylori 감염 여부를 평가할 때 일반적으로 받아들여지는 해석을 보여줍니다.
H. pylori 위염의 경우, 위축은 전정부에서 시작하여 진행되며, 진행된 경우 범위염(pangastritis) 으로 발전합니다. 반면, H. pylori에 감염되지 않은 자가면역성 위염에서는, 위염이 위 체부에서 시작되며, 전정부에는 영향을 미치지 않습니다. H. pylori에 감염된 자가면역성 위염의 경우, 위축이 전정부와 체부 모두에서 시작되며, 역시 진행되면 범위염이 발생합니다.
그러나 이 해석에는 두 가지 문제가 있습니다:
범위염이 관찰되는 경우에는 병인의 감별이 어렵다는 점,
전정부에서 위축, 장상피화생, 염증세포 침윤 없이 정상 조직학적 소견이 관찰된다 하더라도, 이것이 진정으로 H. pylori에 감염되지 않은 경우인지에 대한 의문입니다.
전정부의 조직학적 위축은 H. pylori 제균 후 시간이 지남에 따라 호전될 수 있음이 보고되었으며[56,57], 이로 인해 현재 자가면역성 위염 환자에서 H. pylori 음성으로 간주하는 조직학적 기준은 재평가가 필요할 수 있습니다.
이 문제를 검증하려면, H. pylori 감염이 확실히 진단된 자가면역성 위염 환자군을 대상으로 제균 치료 전후로 장기간 동안 조직학적 변화 및 임상 양상을 추적 관찰하는 코호트 연구가 수행되어야 합니다.
CONCLUSION
H. pylori가 자가면역성 위염 환자에서 발생하는 많은 위암 사례에 관여하는 것으로 추정되지만, H. pylori와 무관한 자가면역성 위염에서 위암이 발생한 사례들도 보고된 바 있습니다. H. pylori 음성 자가면역성 위염에서 위암 발생에 관여하는 병리학적 요인은 다음과 같습니다:
심한 위축,
고가스트린혈증,
담즙 역류,
저산증
이 네 가지는 자가면역성 위염에서 위내 환경과 직접적으로 관련된 요인입니다. 또한 흡연과 위암의 가족력은 자가면역성 위염의 병태생리와는 관련이 없지만 위암 발생 위험요인으로 간주됩니다. 따라서, 환자가 H. pylori에 감염되었는지 여부와 관계없이, 위암뿐만 아니라 신경내분비종양에 대한 정기적인 내시경 감시가 필요합니다. 자가면역성 위염 환자가 과거에 H. pylori에 감염된 이력이 있는지를 현재의 H. pylori 검사만으로 판단하기는 어렵지만, 조직학적 소견이 과거 감염 여부를 추정하는 실마리를 제공할 수 있습니다.
그러나 자가면역성 위염에서 H. pylori 감염을 시사하는 조직학적 소견을 정의한 확립된 기준은 아직 없으며, 이 점이 자가면역성 위염 연구에서 가장 큰 과제로 남아 있습니다. H. pylori 감염 상태를 조직학적으로 정확히 평가하기 위해서는, 현재 H. pylori에 감염된 자가면역성 위염 환자를 대상으로 제균 치료 후 장기간 추적 관찰하며, 전정부를 포함한 조직학적 변화를 평가하는 연구가 향후 필요합니다.
<Abstract>
Although Helicobacter pylori (H. pylori) is implicated in the development of most cases of gastric cancer with autoimmune gastritis, cases of gastric cancer have been reported in patients testing negative for H. pylori. Here, we aimed to outline the current research status of the factors involved in the development of gastric cancer in H. pylori-negative autoimmune gastritis. Predictive pathological conditions for the development of gastric cancer in H. pylori-negative autoimmune gastritis are postulated to be: (1) Severe atrophy; (2) Hypergastrinemia; (3) Bile reflux; and (4) Low acidity, which are directly related to the pathophysiology of autoimmune gastritis, as well as smoking and family history, which are not related to autoimmune gastritis. In autoimmune gastritis, where there is a possibility of spontaneous disappearance of H. pylori in advanced atrophy, it is difficult to assess H. pylori. Since H. pylori infection begins in the antrum and subsequently progresses to the proximal stomach, it is interpreted as H. pylori-negative autoimmune gastritis if histologically consistent with autoimmune gastritis in the body with spared antrum, and negative for other H. pylori tests. However, it is essential to examine whether the currently prevailing histological interpretation used to evaluate H. pylori infection status is appropriate.
Key Words: Helicobacter pylori; Autoimmune gastritis; Gastric cancer; Gastrointestinal pathology; Gastrin; Atrophic gastritis; Endoscopy