Sugimoto M, Matsuhisa T, Aftab H, Limpakan S, Sharma Dhakal SK, Sang K, Htet K, Yee TT, Yamaoka Y.J
Clin Gastroenterol. 2025 May 5. doi: 10.1097/MCG.0000000000002195.
일본과 중국에서 주도하던 AIG 연구 발표가 이제는 동남아시아와 남아시아에서도 발표되고 있습니다. APCA 양성률을 보면 적지 않으며 이들에 대한 앞으로 추적관찰과 관련된 추가 연구들을 기대해 봅니다.
INTRODUCTION
자가면역성 위염(autoimmune gastritis, AIG)의 유병률은 전 세계적으로 증가하고 있습니다. 따라서 AIG가 위암 및 신경내분비 종양의 발생과 관련이 있다는 점에서, 내시경 기반, 병리학 기반, 혈청학 기반의 정확한 진단이 점점 더 중요해지고 있습니다.¹⁻³ 위암의 다른 위험인자로는 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori, H. pylori) 감염, H. pylori 독성인자 유형(예: cagA 상태, vacA 유형), 음주, 흡연, 식이, 위암의 가족력, 숙주의 유전적 요인(예: interleukin 1B, tumor necrosis factor A, prostate stem cell antigen 유전자 돌연변이), Epstein-Barr 바이러스 감염, 위축의 중증도, 장상피화생 등이 있습니다.⁴⁻⁶
임상에서 AIG를 진단하는 데 있어 한 가지 문제는 진단 기준이 전 세계적으로 통일되어 있지 않으며, 연구자나 국가에 따라 상이하다는 점입니다.² 최근 일본에서는 AIG에 대한 진단 기준이 확립되었으며, 이는 위체부에서 기저부에 이르는 심한 위축이라는 내시경 소견, ECL(enterchromaffin-like) 세포 증식이라는 조직학적 소견, 또는 이 둘을 충족하면서 위 자가항체(벽세포항체, anti-parietal cell antibody, APCA 또는 내인자 항체, anti-intrinsic factor antibody, 또는 둘 다)에 양성인 경우를 AIG로 정의합니다.² 이러한 구체적인 진단 기준은 AIG 환자에 대한 체계적인 연구 및 AIG 연구의 발전을 가능하게 합니다.²
APCA 양성은 AIG 진단에서 가장 중요한 요소 중 하나이지만, 모든 APCA 양성 환자가 AIG를 갖고 있는 것은 아닙니다.⁷⁻⁹ 일반 인구 및 자가면역 질환 환자의 5~20%가 APCA 양성입니다.⁷⁻⁹ 또한 AIG 환자에서 APCA 수치는 위축 정도에 따라 점차 상승하여 최고치에 도달한 후 감소하는 경향을 보입니다.⁹¹⁰ 그럼에도 불구하고 APCA 양성의 AIG 진단 민감도와 특이도는 각각 81%와 90%입니다.¹¹ 하지만 AIG의 자연 경과 동안 APCA 수치가 변하기 때문에, AIG 질환의 단계에 따라 APCA 양성률은 달라집니다. 따라서 위체부에서 기저부에 이르는 심한 위축을 보이는 환자에서 AIG가 진단된 경우, APCA 수치는 임상적 질병 단계를 추정하는 데 도움이 될 수 있습니다.
한편, 일본에서는 APCA 양성 기준을 역가(titer) >10으로 정의하고 있으나, 최적의 컷오프 값은 특정 집단에서 검사 방법의 민감도 및 특이도에 따라 결정됩니다.² 따라서 특정 샘플이 양성인지 음성인지의 분류는 검사하는 국가와 사용되는 평가 방법의 정확도에 따라 달라집니다.
지금까지 동일한 내시경 및 병리학 기준을 사용하여 일반적인 남아시아 및 동남아시아 인구에서 APCA 수치, H. pylori 감염 상태, 위축 중증도 사이의 연관성을 조사한 역학 연구는 없었습니다. 따라서 우리는 이러한 연관성을 남아시아 및 동남아시아 국가에서 조사하고자 하였습니다.
MATERIALS AND METHODS
우리는 1996년 1월부터 2012년 1월까지 남아시아 및 동남아시아 국가들(베트남, 태국, 미얀마, 방글라데시, 네팔)에서 복부 증상을 가진 20세 이상의 환자를 등록하여 APCA 수치, Helicobacter pylori 감염 상태, 그리고 내시경·병리학·혈청학적으로 평가된 위축 사이의 연관성을 평가하였습니다.
제외 기준은 최근 1개월 이내에 히스타민 수용체 길항제 또는 양성자펌프억제제를 복용한 환자, 위 수술을 받은 환자, H. pylori 제균 치료를 받은 환자, 그리고 연구 참여에 동의하지 않은 환자였습니다. 모든 환자는 아침 식사 전 APCA 및 펩시노겐 수치를 측정하였고, 위 상태는 내시경, 병리 조직 검사, 혈청학을 통해 평가하였습니다.
이 연구에서 사용된 일부 데이터는 이전 연구에서 각 국가와 일본 간의 위염 특성을 비교하는 데 사용된 바 있습니다.¹²⁻¹⁶ 본 연구의 프로토콜은 헬싱키 선언의 윤리 지침을 준수하였으며, 윤리위원회의 승인을 받았습니다. 윤리 승인 번호는 오이타 대학 의학부 윤리위원회(P-12-10 및 #1660)에서 발급받았습니다.
Pathologic Evaluation of Gastritis
위 조직 검체는 위의 세 부위에서 채취하였습니다: 전정부의 대만(curvature), 위체부 상부의 대만, 그리고 위체부 하부의 소만(curvature)입니다. 모든 생검 검체는 헤마톡실린-에오신(Hematoxylin-Eosin) 염색 및 Giemsa 염색으로 평가되었으며, 병리학적 진단의 편향을 피하기 위해 하나의 병리학자가 모든 슬라이드를 판독하였습니다.
병리학적 위염의 진단은 다음의 5가지 항목을 기준으로 하였습니다: 만성 염증, 호중구 활성을 동반한 급성 염증, 위축, 장상피화생, Helicobacter pylori 감염. 이러한 평가는 Houston 개정판 시드니 시스템(Sydney System)을 기반으로 수행되었습니다.¹⁷
이 5가지 항목은 각각 4점 척도를 사용하여 평가되었습니다 (0: 없음, 1: 경도, 2: 중등도, 3: 중증).
Infection Status of H. pylori
이전에 Helicobacter pylori 제균 치료를 받은 환자는 등록에서 제외하였습니다. 감염 상태는 배양 검사 결과와 조직학적 소견을 통해 평가하였습니다. 두 검사 중 하나라도 양성이면 감염 양성으로 간주하였습니다. (왜.. 제외하였을까요??)
환자들은 다음의 세 그룹으로 분류하였습니다: 비감염군, 과거 감염군, 현재 감염군.
비감염으로 진단된 환자는 두 검사 모두 음성이며 병리학적으로 위축이나 장상피화생이 없는 경우였습니다. 두 검사 모두 음성이지만 위축 또는 장상피화생이 관찰된 환자는 과거 감염으로 진단하였습니다.
Data Analyses
연령, 병리학적 점수, APCA, 펩시노겐 수치는 평균 ± 표준편차(Mean ± SD)로 표현하였습니다. 성별, 내시경 질환, Helicobacter pylori 감염 상태, 병리학적 각 항목의 양성률에 대한 국가 간 비교(베트남, 태국, 미얀마, 방글라데시, 네팔)는 Fisher의 정확 검정(Fisher’s exact test)을 사용하여 수행하였습니다. 모든 P값은 양측 검정(two-sided)으로 계산되었으며, P값이 0.05 미만일 경우 통계적으로 유의한 것으로 간주하였습니다. 통계 분석은 상용 소프트웨어(SPSS version 29; IBM Inc., Armonk, NY, USA)를 사용하여 수행하였습니다.
RESULTS
Patient Characteristics
총 1,982명의 환자가 모집되었으며, 이 중 베트남 438명, 태국 291명, 미얀마 463명, 방글라데시 417명, 네팔 373명이 포함되었습니다(Table 1). 평균 연령은 41.1 ± 14.8세였고, Helicobacter pylori 감염 상태는 비감염군이 38.5%(n=763), 과거 감염군이 3.9%(n=77), 현재 감염군이 57.6%(n=1142)였습니다. 내시경에서 위축 또는 장상피화생이 없는 정상 소견의 비율은 50.9%였으며, 병리학적으로 위축이 없는 경우는 91.3%, 장상피화생이 없는 경우는 92.6%였습니다(Table 1).
남아시아 및 동남아시아 인구 간에는 연령, 성별, 내시경 질환, Helicobacter pylori 감염 상태, 그리고 위염에 대한 병리학적 평가에서 유의한 차이가 있었습니다(Table 1).
태국에서는 H. pylori의 현재 감염률(74.2%), 내시경적 위축성 위염의 비율(14.4%), 병리학적 위축 비율(20.5%)이 다른 아시아 국가들보다 높았습니다 (H. pylori 현재 감염률: 44.3%~61.6%, 내시경적 위축: 2.4%~8.0%, 병리학적 위축: 0.7%~14.7%).
방글라데시와 네팔 등 남아시아 국가에서는 내시경상 위축이나 장상피화생이 없는 정상 소견을 보인 환자(각각 59.0%, 62.3%)와 과거 또는 현재 H. pylori 감염이 있는 환자(각각 64.2%, 53.9%)가 전체 참가자의 절반 이상을 차지하였습니다.
APCA Values and Atrophy Among South and Southeast Asian Populations
펩시노겐은 위축과 위암 모두의 바이오마커입니다. 국가별로 펩시노겐 I 수치, 펩시노겐 II 수치, 그리고 펩시노겐 I/II 비율은 각각 71.5 ± 64.1 pg/mL, 17.3 ± 15.4 pg/mL, 4.5 ± 1.7이었으며, 이들 수치는 국가 간에 유의하게 차이를 보였습니다(Table 1).
APCA 양성의 기준 역가를 >10으로 설정했을 때, APCA 양성률은 44.0%였습니다 [873명/1,982명, 95% 신뢰구간(CI): 41.8%–46.3%]. APCA 양성률은 국가별로 유의한 차이를 보였으며, 가장 높은 비율은 네팔(63.8%), 가장 낮은 비율은 방글라데시(10.6%)에서 나타났습니다(Table 1).
펩시노겐 I 수치와 펩시노겐 방법의 양성률은 국가 전반에서 APCA 양성군과 음성군 간에 유의한 차이를 보였습니다 (각각 P=0.019 및 0.033)(Table 2). 이러한 지표들의 값은 APCA 양성군과 음성군 간에 국가별로도 유의하게 차이가 있었습니다.
더 나아가, APCA 양성군과 음성군 간에서 펩시노겐 방법의 양성률, 내시경적 위축성 위염, 체부의 병리학적 위축, Helicobacter pylori 감염 상태 역시 국가별로 유의한 차이를 보였습니다(Table 2).
APCA 역가는 상관관계 분석을 위해 다음과 같은 그룹으로 나누어 분석하였습니다: 0–10, 10.1–20, 20.1–40, 40.1–80, 80.1–160, 그리고 >160. 펩시노겐 I 수치, 펩시노겐 II 수치, 펩시노겐 I/II 비율은 APCA 값 그룹 간에 유의한 차이를 보였으나 (각각 P = 0.010, P < 0.001, P = 0.020), APCA 값과 펩시노겐 I 수치(γ = 0.010), 펩시노겐 II 수치(γ = 0.017), 펩시노겐 I/II 비율(γ = −0.022) 사이에는 유의한 상관관계가 없었습니다(Table 3).
APCA 값 그룹 간에 병리학적 위축이 없거나 전정부(anterum)-우세 위축인 경우와 체부(body)-우세 위축인 경우의 비율에 유의한 차이가 있었습니다. 병리학적 위축이 없거나 전정부 우세인 그룹에서는 APCA 양성률이 41.8%였으며, 체부 우세 위축 그룹에서는 APCA 양성률이 47.4%였습니다.
DISCUSSION
우리는 복통을 호소하는 남아시아 및 동남아시아 인구에서 APCA 양성률을 조사하였습니다. 본 연구에서, APCA 역가가 >10일 경우 양성 결과로 정의한 경우, 남아시아 및 동남아시아 인구에서 복통을 호소하는 환자들의 APCA 양성률은 44.0% (873/1,982, 95% 신뢰구간: 41.8%-46.3%)였습니다.
AIG(자가면역성 위염) 환자들은 일반적으로 내시경적으로 위축이 심하며, 주로 위체부에서 위저부까지 나타나고, 펩시노겐 I 수치, 펩시노겐 II 수치, 펩시노겐 I/II 비율이 극도로 낮으며, APCA 검사가 양성(민감도 >80%, 특이도 >90%)인 경향이 있습니다. 그러나 본 연구에서는 남아시아 및 동남아시아의 대부분의 복통을 호소하는 APCA 양성 환자들이 내시경 및 병리학적으로 위축이 없거나 경미한 위축을 보였으며, 전형적인 AIG 환자들과 비교해 높은 펩시노겐 I 수치, 펩시노겐 II 수치, 펩시노겐 I/II 비율을 보였고, Helicobacter pylori 현재 감염 여부와 관계없이 이러한 경향이 나타났습니다. 이 발견은 남아시아 및 동남아시아 인구에서 APCA 양성 비-AIG 환자가 흔할 수 있음을 의미할 수 있으며, 아시아 지역에서는 위축이 덜 진행된 초기 단계 AIG 환자가 더 많을 수 있고, AIG 환자에서 위축 진행 속도가 민족 집단 간에 차이가 있을 수 있으며, APCA 양성 기준의 역가가 민족 집단 간에 차이가 있을 수 있다는 것을 시사합니다. 향후 이러한 가설을 명확히 하기 위한 임상 시험이 필요할 것입니다. (평균 연령이 낮습니다...)
The Association Between APCA and Atrophy in South and Southeast Asian Populations
위축의 진행은 일반적으로 Helicobacter pylori 감염 상태, 개인의 유전적 요인, H. pylori 균주의 병원성, 생활 습관, 식단, 그리고 화학 물질 노출 등에 의해 영향을 받습니다. 본 연구에서 남아시아 및 동남아시아 지역의 증상이 있는 환자들에서 병리학적 위축, 체부 위축, 그리고 체부 우세 위축의 비율은 각각 8.7%, 5.1%, 4.1%였습니다. 그러나 APCA 양성률은 국가에 따라 유의하게 달랐으며(10.6%에서 63.8% 사이), 대부분의 환자에서 위축의 중증도는 시드니 시스템 휴스턴 개정판에 따라 1~2점으로 경미한 수준이었습니다. 위축이 있는 환자에서 위축과 위암의 바이오마커인 혈청 펩시노겐 수치는, 위축이 없는 AIG(자가면역성 위염) 환자들보다 더 높았으며, 펩시노겐 I은 71.5 ± 64.1 pg/mL, 펩시노겐 I/II 비율은 4.5 ± 1.7이었습니다. 한 메타분석에 따르면, 펩시노겐 방법을 통한 위암 진단의 민감도와 특이도는 각각 0.69(95% CI: 0.60–0.76) 및 0.73(95% CI: 0.62–0.82)였습니다.
이번 연구에서는 H. pylori 감염률이 높음에도 불구하고, 남아시아 및 동남아시아 지역 환자들에서 중증 위축, 위축성 위염, 위궤양, 위암 환자 수는 적었습니다. 이는 기존 연구들과 일치하며, 이들 지역에서 H. pylori 감염률은 높지만 위축의 중증도는 경미하고, 병원성이 낮은 H. pylori 균주가 높은 비율로 감염된다는 점과도 관련이 있습니다.
남아시아 및 동남아시아 지역 AIG 환자에서 위축의 중증도가 다른 지역의 AIG 환자보다 경미한지 여부와, 건강한 개인이나 AIG 환자에서 APCA 양성 결과의 의미는 아직 명확하지 않습니다. APCA, 내인자 항체, 가스트린, 펩시노겐에 대한 혈청 검사는 AIG의 비침습적 진단 방법으로 높은 정확도를 보입니다. APCA의 표적은 H+-K+-ATPase이며, 이는 α (ATP4A)와 β (ATP4B) 소단위로 구성되어 있습니다. 따라서 APCA는 위의 벽세포에서 H+-K+-ATPase를 장기간 파괴하여, 점진적으로 심한 위축, 악성 빈혈 및 기타 합병증을 초래할 수 있습니다.
APCA는 다양한 분석법(예: 방사면역측정법, 면역형광법, 효소면역측정법, 화학발광면역측정법)으로 검출이 가능하며, 임상에서 사용 가능한 여러 상업용 키트들이 존재합니다. 그러나 이러한 검사법과 키트 간의 정확도는 상이하며, 민감도는 81%에서 100%, 특이도는 90.3%에서 100%로 보고되고 있습니다. 다기관 연구에서 APCA 양성 면역형광검사 시료, 고령 환자, HIV 양성 및 HCV 양성 환자 시료, 대조군 시료 등을 대상으로 효소면역측정법은 민감도 100%, 특이도 9699%였고, 간접 면역형광검사는 민감도 9599%, 특이도 99%를 보였습니다. 이러한 차이점을 고려할 때, 동일한 검사 방법과 키트를 이용해 APCA 값을 비교하는 것이 중요합니다.
이번 연구에서 APCA 양성률은 높았지만, 위체부에서의 중증 위축 환자 수가 적은 점으로 보아 AIG의 유병률이 높다고 보기는 어렵습니다. 일반적으로 APCA 양성률은 연령 증가와 유의한 관련이 있습니다. Zhang 등은 독일 자를란트(Saarland) 지역에서 50~74세의 9,684명을 대상으로 한 대규모 인구 기반 코호트 연구에서 APCA 양성률이 19.5%였고, 이는 위축성 위염과 위축의 중증도와 강하게 연관되어 있다고 보고하였습니다. 스페인의 429명을 대상으로 한 단면적 코호트 연구에서는 APCA 양성률이 7.8%(95% CI: 10.3–5.3)였고, 흡연(OR: 0.1, 95% CI: 0.0–0.9), 음주(OR: 0.3, 95% CI: 0.1–0.9), 인슐린 저항성(OR: 2.4, 95% CI: 1.1–4.9), 여성(OR: 2.4, 95% CI: 1.1–5.3), sCD40L 수치(OR: 3.7, 95% CI: 1.2–11.4), 폐경(OR: 5.3, 95% CI: 1.2–23.3)과 연관이 있었습니다.
자가면역성 갑상선 질환 환자는 일반 인구에 비해 AIG 유병률이 높지만, 이들 환자 중에서도 APCA 양성률은 4.5%에 불과했습니다. 전 세계적으로 건강한 개인이나 자가면역 질환 환자들 중에서도 AIG 없이 APCA 양성인 경우가 존재하며, 이러한 APCA 양성자의 장기적인 생리적 영향은 아직 불확실합니다. 본 연구에서 관찰된 바와 같이, 남아시아 및 동남아시아 인구에서는 위축이 경미한 APCA 양성 환자가 많이 존재하며, 이들 중에서 AIG로 진행하는지 여부는 장기적인 관찰이 필요합니다.
Pathologic Atrophy in South and Southeast Asian Populations
AIG(자가면역성 위염)이 병리학적으로 진단되면, 위축 진행의 중증도에 따라 임상적 병기가 초기 단계, 활동기(florid stage), 말기(end stage)로 분류됩니다. 그러나 AIG를 진단할 때 사용된 진단 기준이 무엇인지 주의 깊게 확인해야 하며, 일본과 서구 국가들 간의 기준이 서로 다릅니다.
일본 기준에 따른 초기 AIG에서는 기저샘(fundic gland) 점막이 정상 구조와 유사하며, ECL 세포의 증식은 없거나 경미하고, 위체부 대만부(greater curvature of the corpus)의 생검에서 림프구와 형질세포의 경도에서 중등도 침윤이 관찰됩니다. 활동기(florid stage)로 진행된 경우에는 위체부에 점액경부세포샘(mucous neck cell glands)이 다수 존재하고, 벽세포(parietal cells)의 현저한 감소 또는 소실, 그리고 ECL 세포 증식이 관찰됩니다.
AIG의 초기에서 중간 단계에서는, APCA(위벽세포항체)가 양성이더라도 위축이 아직 진행되지 않은 환자들이 존재할 수 있습니다. 본 연구에 등록된 환자들이 비교적 젊었기 때문에, APCA 양성 환자들 중 많은 수가 아직 위축으로 진행되지 않았을 수 있으며, 이로 인해 병리학적으로 위축이나 위염의 증거가 없는 환자 수가 많았던 것으로 해석할 수 있습니다.
Limitations
이 연구에는 몇 가지 제한점이 있습니다. 첫째, 이 연구는 후향적 관찰 연구입니다. 둘째, 각 지역에서의 검체 채취 시기가 서로 달랐습니다. 셋째, 자가면역성 위염(AIG) 진단을 위한 병리학적 평가를 수행하지 않았습니다. AIG 진단을 위해 권장되는 생검 부위는 유문 고리에서 2cm 근위부에 위치한 유문 전정부의 대만(greater curvature of the pyloric antrum)과 위 상부 체부의 대만(greater curvature of the upper gastric body)입니다. 그러나 본 연구에서는 AIG를 병리학적으로 평가하기 위한 최적의 부위(위 상부 체부의 대만)에서 생검 검체를 확보하지 못했기 때문에, AIG에 대한 병리학적 진단(ECL 세포 증식 및 기저샘 점막의 구조 평가)을 수행할 수 없었습니다. 따라서 본 연구에 등록된 환자 중 실제 AIG 환자가 얼마나 되는지는 명확하지 않습니다.
CONCLUSION
우리는 남아시아 및 동남아시아 인구에서 위축의 빈도와 중증도가 낮으며, 이들이 인구 집단 간에 유의하게 다르다는 것을 입증하였습니다. 전형적인 자가면역성 위염(AIG)으로 인한 중증 위축의 유병률은, APCA 양성률과 헬리코박터 파일로리 양성률이 높음에도 불구하고 낮았으며, 이는 남아시아 및 동남아시아 인구에서 새롭게 확인된 발견입니다. AIG는 위암의 위험 요인이고, AIG가 없는 APCA 양성 환자의 예후는 알려져 있지 않기 때문에, 향후 APCA 양성 환자에 대한 장기적인 추적 관찰이 필요합니다.
<Abstract>
Goals: To investigate the association between atrophy severity and antiparietal cell antibody (APCA) levels in South and Southeast Asia.
Background: APCA is an autoantibody that damages gastric parietal cells; autoimmune gastritis (AIG) is a chronic gastric inflammatory disease related to APCA and severe predominant corpus atrophy. Although a positive APCA result is a key clinical diagnostic tool for AIG, its rates vary widely among ethnic groups, and its exact relationship with AIG and predominant corpus atrophy remains unclear.
Study: Associations between histopathology-assessed and endoscopy-assessed atrophy, APCA positivity rates, Helicobacter pylori status, and pepsinogen levels were investigated in 1982 symptomatic patients from Vietnam, Thailand, Myanmar, Bangladesh, and Nepal.
Results: Overall, 38.5% of participants were negative for Helicobacter pylori infection, while 57.6% had a current infection. A positive APCA result, defined as a titer >10, was present in 44.0% of participants (95% confidence interval: 41.8%-46.3%, 873/1982). Pathologic atrophy, corpus atrophy, and predominant corpus atrophy were found in 8.7% (169/1982), 5.1% (101/1982), and 4.1% (81/1982) of participants, respectively. Positive APCA rates significantly differed among countries (10.6% to 63.8%, P<0.001). No significant correlation was found between APCA results and the presence or severity of atrophy.
Conclusions: Although APCA positivity was high among symptomatic patients from South and Southeast Asian countries, few had severe predominant corpus atrophy or positive pepsinogen tests, which suggests a low rate of AIG in this population. Long-term surveillance of APCA-positive individuals is necessary to determine the clinical significance of a positive APCA result without AIG.
Keywords: atrophy; autoimmune gastritis; parietal cell antibody; pepsinogen.
Sugimoto M, Matsuhisa T, Aftab H, Limpakan S, Sharma Dhakal SK, Sang K, Htet K, Yee TT, Yamaoka Y.J
Clin Gastroenterol. 2025 May 5. doi: 10.1097/MCG.0000000000002195.
일본과 중국에서 주도하던 AIG 연구 발표가 이제는 동남아시아와 남아시아에서도 발표되고 있습니다. APCA 양성률을 보면 적지 않으며 이들에 대한 앞으로 추적관찰과 관련된 추가 연구들을 기대해 봅니다.
INTRODUCTION
자가면역성 위염(autoimmune gastritis, AIG)의 유병률은 전 세계적으로 증가하고 있습니다. 따라서 AIG가 위암 및 신경내분비 종양의 발생과 관련이 있다는 점에서, 내시경 기반, 병리학 기반, 혈청학 기반의 정확한 진단이 점점 더 중요해지고 있습니다.¹⁻³ 위암의 다른 위험인자로는 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori, H. pylori) 감염, H. pylori 독성인자 유형(예: cagA 상태, vacA 유형), 음주, 흡연, 식이, 위암의 가족력, 숙주의 유전적 요인(예: interleukin 1B, tumor necrosis factor A, prostate stem cell antigen 유전자 돌연변이), Epstein-Barr 바이러스 감염, 위축의 중증도, 장상피화생 등이 있습니다.⁴⁻⁶
임상에서 AIG를 진단하는 데 있어 한 가지 문제는 진단 기준이 전 세계적으로 통일되어 있지 않으며, 연구자나 국가에 따라 상이하다는 점입니다.² 최근 일본에서는 AIG에 대한 진단 기준이 확립되었으며, 이는 위체부에서 기저부에 이르는 심한 위축이라는 내시경 소견, ECL(enterchromaffin-like) 세포 증식이라는 조직학적 소견, 또는 이 둘을 충족하면서 위 자가항체(벽세포항체, anti-parietal cell antibody, APCA 또는 내인자 항체, anti-intrinsic factor antibody, 또는 둘 다)에 양성인 경우를 AIG로 정의합니다.² 이러한 구체적인 진단 기준은 AIG 환자에 대한 체계적인 연구 및 AIG 연구의 발전을 가능하게 합니다.²
APCA 양성은 AIG 진단에서 가장 중요한 요소 중 하나이지만, 모든 APCA 양성 환자가 AIG를 갖고 있는 것은 아닙니다.⁷⁻⁹ 일반 인구 및 자가면역 질환 환자의 5~20%가 APCA 양성입니다.⁷⁻⁹ 또한 AIG 환자에서 APCA 수치는 위축 정도에 따라 점차 상승하여 최고치에 도달한 후 감소하는 경향을 보입니다.⁹¹⁰ 그럼에도 불구하고 APCA 양성의 AIG 진단 민감도와 특이도는 각각 81%와 90%입니다.¹¹ 하지만 AIG의 자연 경과 동안 APCA 수치가 변하기 때문에, AIG 질환의 단계에 따라 APCA 양성률은 달라집니다. 따라서 위체부에서 기저부에 이르는 심한 위축을 보이는 환자에서 AIG가 진단된 경우, APCA 수치는 임상적 질병 단계를 추정하는 데 도움이 될 수 있습니다.
한편, 일본에서는 APCA 양성 기준을 역가(titer) >10으로 정의하고 있으나, 최적의 컷오프 값은 특정 집단에서 검사 방법의 민감도 및 특이도에 따라 결정됩니다.² 따라서 특정 샘플이 양성인지 음성인지의 분류는 검사하는 국가와 사용되는 평가 방법의 정확도에 따라 달라집니다.
지금까지 동일한 내시경 및 병리학 기준을 사용하여 일반적인 남아시아 및 동남아시아 인구에서 APCA 수치, H. pylori 감염 상태, 위축 중증도 사이의 연관성을 조사한 역학 연구는 없었습니다. 따라서 우리는 이러한 연관성을 남아시아 및 동남아시아 국가에서 조사하고자 하였습니다.
MATERIALS AND METHODS
우리는 1996년 1월부터 2012년 1월까지 남아시아 및 동남아시아 국가들(베트남, 태국, 미얀마, 방글라데시, 네팔)에서 복부 증상을 가진 20세 이상의 환자를 등록하여 APCA 수치, Helicobacter pylori 감염 상태, 그리고 내시경·병리학·혈청학적으로 평가된 위축 사이의 연관성을 평가하였습니다.
제외 기준은 최근 1개월 이내에 히스타민 수용체 길항제 또는 양성자펌프억제제를 복용한 환자, 위 수술을 받은 환자, H. pylori 제균 치료를 받은 환자, 그리고 연구 참여에 동의하지 않은 환자였습니다. 모든 환자는 아침 식사 전 APCA 및 펩시노겐 수치를 측정하였고, 위 상태는 내시경, 병리 조직 검사, 혈청학을 통해 평가하였습니다.
이 연구에서 사용된 일부 데이터는 이전 연구에서 각 국가와 일본 간의 위염 특성을 비교하는 데 사용된 바 있습니다.¹²⁻¹⁶ 본 연구의 프로토콜은 헬싱키 선언의 윤리 지침을 준수하였으며, 윤리위원회의 승인을 받았습니다. 윤리 승인 번호는 오이타 대학 의학부 윤리위원회(P-12-10 및 #1660)에서 발급받았습니다.
Pathologic Evaluation of Gastritis
위 조직 검체는 위의 세 부위에서 채취하였습니다: 전정부의 대만(curvature), 위체부 상부의 대만, 그리고 위체부 하부의 소만(curvature)입니다. 모든 생검 검체는 헤마톡실린-에오신(Hematoxylin-Eosin) 염색 및 Giemsa 염색으로 평가되었으며, 병리학적 진단의 편향을 피하기 위해 하나의 병리학자가 모든 슬라이드를 판독하였습니다.
병리학적 위염의 진단은 다음의 5가지 항목을 기준으로 하였습니다: 만성 염증, 호중구 활성을 동반한 급성 염증, 위축, 장상피화생, Helicobacter pylori 감염. 이러한 평가는 Houston 개정판 시드니 시스템(Sydney System)을 기반으로 수행되었습니다.¹⁷
이 5가지 항목은 각각 4점 척도를 사용하여 평가되었습니다 (0: 없음, 1: 경도, 2: 중등도, 3: 중증).
Infection Status of H. pylori
이전에 Helicobacter pylori 제균 치료를 받은 환자는 등록에서 제외하였습니다. 감염 상태는 배양 검사 결과와 조직학적 소견을 통해 평가하였습니다. 두 검사 중 하나라도 양성이면 감염 양성으로 간주하였습니다. (왜.. 제외하였을까요??)
환자들은 다음의 세 그룹으로 분류하였습니다: 비감염군, 과거 감염군, 현재 감염군.
비감염으로 진단된 환자는 두 검사 모두 음성이며 병리학적으로 위축이나 장상피화생이 없는 경우였습니다. 두 검사 모두 음성이지만 위축 또는 장상피화생이 관찰된 환자는 과거 감염으로 진단하였습니다.
Data Analyses
연령, 병리학적 점수, APCA, 펩시노겐 수치는 평균 ± 표준편차(Mean ± SD)로 표현하였습니다. 성별, 내시경 질환, Helicobacter pylori 감염 상태, 병리학적 각 항목의 양성률에 대한 국가 간 비교(베트남, 태국, 미얀마, 방글라데시, 네팔)는 Fisher의 정확 검정(Fisher’s exact test)을 사용하여 수행하였습니다. 모든 P값은 양측 검정(two-sided)으로 계산되었으며, P값이 0.05 미만일 경우 통계적으로 유의한 것으로 간주하였습니다. 통계 분석은 상용 소프트웨어(SPSS version 29; IBM Inc., Armonk, NY, USA)를 사용하여 수행하였습니다.
RESULTS
Patient Characteristics
총 1,982명의 환자가 모집되었으며, 이 중 베트남 438명, 태국 291명, 미얀마 463명, 방글라데시 417명, 네팔 373명이 포함되었습니다(Table 1). 평균 연령은 41.1 ± 14.8세였고, Helicobacter pylori 감염 상태는 비감염군이 38.5%(n=763), 과거 감염군이 3.9%(n=77), 현재 감염군이 57.6%(n=1142)였습니다. 내시경에서 위축 또는 장상피화생이 없는 정상 소견의 비율은 50.9%였으며, 병리학적으로 위축이 없는 경우는 91.3%, 장상피화생이 없는 경우는 92.6%였습니다(Table 1).
남아시아 및 동남아시아 인구 간에는 연령, 성별, 내시경 질환, Helicobacter pylori 감염 상태, 그리고 위염에 대한 병리학적 평가에서 유의한 차이가 있었습니다(Table 1).
태국에서는 H. pylori의 현재 감염률(74.2%), 내시경적 위축성 위염의 비율(14.4%), 병리학적 위축 비율(20.5%)이 다른 아시아 국가들보다 높았습니다 (H. pylori 현재 감염률: 44.3%~61.6%, 내시경적 위축: 2.4%~8.0%, 병리학적 위축: 0.7%~14.7%).
방글라데시와 네팔 등 남아시아 국가에서는 내시경상 위축이나 장상피화생이 없는 정상 소견을 보인 환자(각각 59.0%, 62.3%)와 과거 또는 현재 H. pylori 감염이 있는 환자(각각 64.2%, 53.9%)가 전체 참가자의 절반 이상을 차지하였습니다.
APCA Values and Atrophy Among South and Southeast Asian Populations
펩시노겐은 위축과 위암 모두의 바이오마커입니다. 국가별로 펩시노겐 I 수치, 펩시노겐 II 수치, 그리고 펩시노겐 I/II 비율은 각각 71.5 ± 64.1 pg/mL, 17.3 ± 15.4 pg/mL, 4.5 ± 1.7이었으며, 이들 수치는 국가 간에 유의하게 차이를 보였습니다(Table 1).
APCA 양성의 기준 역가를 >10으로 설정했을 때, APCA 양성률은 44.0%였습니다 [873명/1,982명, 95% 신뢰구간(CI): 41.8%–46.3%]. APCA 양성률은 국가별로 유의한 차이를 보였으며, 가장 높은 비율은 네팔(63.8%), 가장 낮은 비율은 방글라데시(10.6%)에서 나타났습니다(Table 1).
펩시노겐 I 수치와 펩시노겐 방법의 양성률은 국가 전반에서 APCA 양성군과 음성군 간에 유의한 차이를 보였습니다 (각각 P=0.019 및 0.033)(Table 2). 이러한 지표들의 값은 APCA 양성군과 음성군 간에 국가별로도 유의하게 차이가 있었습니다.
더 나아가, APCA 양성군과 음성군 간에서 펩시노겐 방법의 양성률, 내시경적 위축성 위염, 체부의 병리학적 위축, Helicobacter pylori 감염 상태 역시 국가별로 유의한 차이를 보였습니다(Table 2).
APCA 역가는 상관관계 분석을 위해 다음과 같은 그룹으로 나누어 분석하였습니다: 0–10, 10.1–20, 20.1–40, 40.1–80, 80.1–160, 그리고 >160. 펩시노겐 I 수치, 펩시노겐 II 수치, 펩시노겐 I/II 비율은 APCA 값 그룹 간에 유의한 차이를 보였으나 (각각 P = 0.010, P < 0.001, P = 0.020), APCA 값과 펩시노겐 I 수치(γ = 0.010), 펩시노겐 II 수치(γ = 0.017), 펩시노겐 I/II 비율(γ = −0.022) 사이에는 유의한 상관관계가 없었습니다(Table 3).
APCA 값 그룹 간에 병리학적 위축이 없거나 전정부(anterum)-우세 위축인 경우와 체부(body)-우세 위축인 경우의 비율에 유의한 차이가 있었습니다. 병리학적 위축이 없거나 전정부 우세인 그룹에서는 APCA 양성률이 41.8%였으며, 체부 우세 위축 그룹에서는 APCA 양성률이 47.4%였습니다.
DISCUSSION
우리는 복통을 호소하는 남아시아 및 동남아시아 인구에서 APCA 양성률을 조사하였습니다. 본 연구에서, APCA 역가가 >10일 경우 양성 결과로 정의한 경우, 남아시아 및 동남아시아 인구에서 복통을 호소하는 환자들의 APCA 양성률은 44.0% (873/1,982, 95% 신뢰구간: 41.8%-46.3%)였습니다.
AIG(자가면역성 위염) 환자들은 일반적으로 내시경적으로 위축이 심하며, 주로 위체부에서 위저부까지 나타나고, 펩시노겐 I 수치, 펩시노겐 II 수치, 펩시노겐 I/II 비율이 극도로 낮으며, APCA 검사가 양성(민감도 >80%, 특이도 >90%)인 경향이 있습니다. 그러나 본 연구에서는 남아시아 및 동남아시아의 대부분의 복통을 호소하는 APCA 양성 환자들이 내시경 및 병리학적으로 위축이 없거나 경미한 위축을 보였으며, 전형적인 AIG 환자들과 비교해 높은 펩시노겐 I 수치, 펩시노겐 II 수치, 펩시노겐 I/II 비율을 보였고, Helicobacter pylori 현재 감염 여부와 관계없이 이러한 경향이 나타났습니다. 이 발견은 남아시아 및 동남아시아 인구에서 APCA 양성 비-AIG 환자가 흔할 수 있음을 의미할 수 있으며, 아시아 지역에서는 위축이 덜 진행된 초기 단계 AIG 환자가 더 많을 수 있고, AIG 환자에서 위축 진행 속도가 민족 집단 간에 차이가 있을 수 있으며, APCA 양성 기준의 역가가 민족 집단 간에 차이가 있을 수 있다는 것을 시사합니다. 향후 이러한 가설을 명확히 하기 위한 임상 시험이 필요할 것입니다. (평균 연령이 낮습니다...)
The Association Between APCA and Atrophy in South and Southeast Asian Populations
위축의 진행은 일반적으로 Helicobacter pylori 감염 상태, 개인의 유전적 요인, H. pylori 균주의 병원성, 생활 습관, 식단, 그리고 화학 물질 노출 등에 의해 영향을 받습니다. 본 연구에서 남아시아 및 동남아시아 지역의 증상이 있는 환자들에서 병리학적 위축, 체부 위축, 그리고 체부 우세 위축의 비율은 각각 8.7%, 5.1%, 4.1%였습니다. 그러나 APCA 양성률은 국가에 따라 유의하게 달랐으며(10.6%에서 63.8% 사이), 대부분의 환자에서 위축의 중증도는 시드니 시스템 휴스턴 개정판에 따라 1~2점으로 경미한 수준이었습니다. 위축이 있는 환자에서 위축과 위암의 바이오마커인 혈청 펩시노겐 수치는, 위축이 없는 AIG(자가면역성 위염) 환자들보다 더 높았으며, 펩시노겐 I은 71.5 ± 64.1 pg/mL, 펩시노겐 I/II 비율은 4.5 ± 1.7이었습니다. 한 메타분석에 따르면, 펩시노겐 방법을 통한 위암 진단의 민감도와 특이도는 각각 0.69(95% CI: 0.60–0.76) 및 0.73(95% CI: 0.62–0.82)였습니다.
이번 연구에서는 H. pylori 감염률이 높음에도 불구하고, 남아시아 및 동남아시아 지역 환자들에서 중증 위축, 위축성 위염, 위궤양, 위암 환자 수는 적었습니다. 이는 기존 연구들과 일치하며, 이들 지역에서 H. pylori 감염률은 높지만 위축의 중증도는 경미하고, 병원성이 낮은 H. pylori 균주가 높은 비율로 감염된다는 점과도 관련이 있습니다.
남아시아 및 동남아시아 지역 AIG 환자에서 위축의 중증도가 다른 지역의 AIG 환자보다 경미한지 여부와, 건강한 개인이나 AIG 환자에서 APCA 양성 결과의 의미는 아직 명확하지 않습니다. APCA, 내인자 항체, 가스트린, 펩시노겐에 대한 혈청 검사는 AIG의 비침습적 진단 방법으로 높은 정확도를 보입니다. APCA의 표적은 H+-K+-ATPase이며, 이는 α (ATP4A)와 β (ATP4B) 소단위로 구성되어 있습니다. 따라서 APCA는 위의 벽세포에서 H+-K+-ATPase를 장기간 파괴하여, 점진적으로 심한 위축, 악성 빈혈 및 기타 합병증을 초래할 수 있습니다.
APCA는 다양한 분석법(예: 방사면역측정법, 면역형광법, 효소면역측정법, 화학발광면역측정법)으로 검출이 가능하며, 임상에서 사용 가능한 여러 상업용 키트들이 존재합니다. 그러나 이러한 검사법과 키트 간의 정확도는 상이하며, 민감도는 81%에서 100%, 특이도는 90.3%에서 100%로 보고되고 있습니다. 다기관 연구에서 APCA 양성 면역형광검사 시료, 고령 환자, HIV 양성 및 HCV 양성 환자 시료, 대조군 시료 등을 대상으로 효소면역측정법은 민감도 100%, 특이도 9699%였고, 간접 면역형광검사는 민감도 9599%, 특이도 99%를 보였습니다. 이러한 차이점을 고려할 때, 동일한 검사 방법과 키트를 이용해 APCA 값을 비교하는 것이 중요합니다.
이번 연구에서 APCA 양성률은 높았지만, 위체부에서의 중증 위축 환자 수가 적은 점으로 보아 AIG의 유병률이 높다고 보기는 어렵습니다. 일반적으로 APCA 양성률은 연령 증가와 유의한 관련이 있습니다. Zhang 등은 독일 자를란트(Saarland) 지역에서 50~74세의 9,684명을 대상으로 한 대규모 인구 기반 코호트 연구에서 APCA 양성률이 19.5%였고, 이는 위축성 위염과 위축의 중증도와 강하게 연관되어 있다고 보고하였습니다. 스페인의 429명을 대상으로 한 단면적 코호트 연구에서는 APCA 양성률이 7.8%(95% CI: 10.3–5.3)였고, 흡연(OR: 0.1, 95% CI: 0.0–0.9), 음주(OR: 0.3, 95% CI: 0.1–0.9), 인슐린 저항성(OR: 2.4, 95% CI: 1.1–4.9), 여성(OR: 2.4, 95% CI: 1.1–5.3), sCD40L 수치(OR: 3.7, 95% CI: 1.2–11.4), 폐경(OR: 5.3, 95% CI: 1.2–23.3)과 연관이 있었습니다.
자가면역성 갑상선 질환 환자는 일반 인구에 비해 AIG 유병률이 높지만, 이들 환자 중에서도 APCA 양성률은 4.5%에 불과했습니다. 전 세계적으로 건강한 개인이나 자가면역 질환 환자들 중에서도 AIG 없이 APCA 양성인 경우가 존재하며, 이러한 APCA 양성자의 장기적인 생리적 영향은 아직 불확실합니다. 본 연구에서 관찰된 바와 같이, 남아시아 및 동남아시아 인구에서는 위축이 경미한 APCA 양성 환자가 많이 존재하며, 이들 중에서 AIG로 진행하는지 여부는 장기적인 관찰이 필요합니다.
Pathologic Atrophy in South and Southeast Asian Populations
AIG(자가면역성 위염)이 병리학적으로 진단되면, 위축 진행의 중증도에 따라 임상적 병기가 초기 단계, 활동기(florid stage), 말기(end stage)로 분류됩니다. 그러나 AIG를 진단할 때 사용된 진단 기준이 무엇인지 주의 깊게 확인해야 하며, 일본과 서구 국가들 간의 기준이 서로 다릅니다.
일본 기준에 따른 초기 AIG에서는 기저샘(fundic gland) 점막이 정상 구조와 유사하며, ECL 세포의 증식은 없거나 경미하고, 위체부 대만부(greater curvature of the corpus)의 생검에서 림프구와 형질세포의 경도에서 중등도 침윤이 관찰됩니다. 활동기(florid stage)로 진행된 경우에는 위체부에 점액경부세포샘(mucous neck cell glands)이 다수 존재하고, 벽세포(parietal cells)의 현저한 감소 또는 소실, 그리고 ECL 세포 증식이 관찰됩니다.
AIG의 초기에서 중간 단계에서는, APCA(위벽세포항체)가 양성이더라도 위축이 아직 진행되지 않은 환자들이 존재할 수 있습니다. 본 연구에 등록된 환자들이 비교적 젊었기 때문에, APCA 양성 환자들 중 많은 수가 아직 위축으로 진행되지 않았을 수 있으며, 이로 인해 병리학적으로 위축이나 위염의 증거가 없는 환자 수가 많았던 것으로 해석할 수 있습니다.
Limitations
이 연구에는 몇 가지 제한점이 있습니다. 첫째, 이 연구는 후향적 관찰 연구입니다. 둘째, 각 지역에서의 검체 채취 시기가 서로 달랐습니다. 셋째, 자가면역성 위염(AIG) 진단을 위한 병리학적 평가를 수행하지 않았습니다. AIG 진단을 위해 권장되는 생검 부위는 유문 고리에서 2cm 근위부에 위치한 유문 전정부의 대만(greater curvature of the pyloric antrum)과 위 상부 체부의 대만(greater curvature of the upper gastric body)입니다. 그러나 본 연구에서는 AIG를 병리학적으로 평가하기 위한 최적의 부위(위 상부 체부의 대만)에서 생검 검체를 확보하지 못했기 때문에, AIG에 대한 병리학적 진단(ECL 세포 증식 및 기저샘 점막의 구조 평가)을 수행할 수 없었습니다. 따라서 본 연구에 등록된 환자 중 실제 AIG 환자가 얼마나 되는지는 명확하지 않습니다.
CONCLUSION
우리는 남아시아 및 동남아시아 인구에서 위축의 빈도와 중증도가 낮으며, 이들이 인구 집단 간에 유의하게 다르다는 것을 입증하였습니다. 전형적인 자가면역성 위염(AIG)으로 인한 중증 위축의 유병률은, APCA 양성률과 헬리코박터 파일로리 양성률이 높음에도 불구하고 낮았으며, 이는 남아시아 및 동남아시아 인구에서 새롭게 확인된 발견입니다. AIG는 위암의 위험 요인이고, AIG가 없는 APCA 양성 환자의 예후는 알려져 있지 않기 때문에, 향후 APCA 양성 환자에 대한 장기적인 추적 관찰이 필요합니다.
<Abstract>
Goals: To investigate the association between atrophy severity and antiparietal cell antibody (APCA) levels in South and Southeast Asia.
Background: APCA is an autoantibody that damages gastric parietal cells; autoimmune gastritis (AIG) is a chronic gastric inflammatory disease related to APCA and severe predominant corpus atrophy. Although a positive APCA result is a key clinical diagnostic tool for AIG, its rates vary widely among ethnic groups, and its exact relationship with AIG and predominant corpus atrophy remains unclear.
Study: Associations between histopathology-assessed and endoscopy-assessed atrophy, APCA positivity rates, Helicobacter pylori status, and pepsinogen levels were investigated in 1982 symptomatic patients from Vietnam, Thailand, Myanmar, Bangladesh, and Nepal.
Results: Overall, 38.5% of participants were negative for Helicobacter pylori infection, while 57.6% had a current infection. A positive APCA result, defined as a titer >10, was present in 44.0% of participants (95% confidence interval: 41.8%-46.3%, 873/1982). Pathologic atrophy, corpus atrophy, and predominant corpus atrophy were found in 8.7% (169/1982), 5.1% (101/1982), and 4.1% (81/1982) of participants, respectively. Positive APCA rates significantly differed among countries (10.6% to 63.8%, P<0.001). No significant correlation was found between APCA results and the presence or severity of atrophy.
Conclusions: Although APCA positivity was high among symptomatic patients from South and Southeast Asian countries, few had severe predominant corpus atrophy or positive pepsinogen tests, which suggests a low rate of AIG in this population. Long-term surveillance of APCA-positive individuals is necessary to determine the clinical significance of a positive APCA result without AIG.
Keywords: atrophy; autoimmune gastritis; parietal cell antibody; pepsinogen.