Fuentes-Valenzuela E, Escribano Cruz S, Parra Villanueva J, Calvache Rodríguez A, Gil Díaz A, López-Martín MDC, Rubio de la Plaza I, Blanco S, Chivato Martín-Falquina I, Rodríguez-Batllori Aran B, Latorre Martinez R, Castillo Herrera LA, Olvera R, Alcalde Rodríguez D, Guzmán López K, Bejerano Domínguez A.
Rev Esp Enferm Dig. 2025 Aug;117(8):441-446. doi: 10.17235/reed.2025.11101/2025.
INTRODUCTION
자가면역성 위염(Autoimmune gastritis, AIG)은 위의 벽세포(parietal cell)에 대한 자가항체 및/또는 내인자에 대한 자가항체에 의해 유발되며, 위 산 분비 세포인 옥시닉 점막의 손상을 초래하는 만성 질환이다. 이 질환은 Helicobacter pylori(HP) 감염 관련 위염과 달리 체부(corpus) 우세 위축을 특징으로 한다 [1,2]. 서구 국가에서는 조직병리학적 소견과 혈청학적 검사에 기반하여 진단이 이루어진다. AIG는 전암성 병변으로 간주되지만, 최근 일부 연구에서는 위샘암(gastric adenocarcinoma) 발생 위험에 대해 의문을 제기하기도 하였다 [3].
그럼에도 불구하고 AIG는 진행성 질환으로 보이며, 초기에는 위축이나 만성 위염의 징후가 없던 환자에서도 시간이 지남에 따라 병이 악화될 수 있다. 초기 진단 시 잠재적 AIG로 분류된 환자들도 시간이 지나면서 더 진행된 단계로 이행될 수 있음이 보고되고 있다 [4]. 최근 들어 이 질환에 대한 관심이 증가하고 있으며, 특히 H. pylori 감염의 역할, 진단 기준의 확립, 그리고 위암 진행과의 연관성에 대한 깊은 이해를 위한 연구가 활발히 이루어지고 있다 [5].
그럼에도 불구하고 스페인에서는 AIG의 특징을 분석한 연구는 많지 않다 [6]. 따라서 본 연구는 새롭게 진단된 AIG의 유병률, 내시경 및 조직학적 특징, 그리고 질환의 경과를 평가하는 것을 목적으로 하였다.
METHODS
Study design
단일 기관 후향적 관찰 연구가 Hospital Universitario Infanta Elena에서 수행되었다. 본 연구는 Instituto de Investigación Fundación Jiménez Díaz 기관윤리위원회(IRB)의 승인을 받았다(승인번호: EO152-24_HIE). 모든 저자는 전체 데이터셋에 접근할 수 있었으며, 최종 원고를 검토하고 승인하였다.
Patients
2013년 6월부터 2023년 6월까지 위벽세포 항체(parietal cell antibodies, PCA)가 양성(≤ 1/160)으로 확인되고, 항체 검사 시점을 기준으로 ±1년 이내에 Sydney 프로토콜에 따라 생검을 포함한 위내시경을 시행한 만 18세 이상의 성인 환자를 본 연구의 포함 대상으로 하였다.
제외 기준은 다음과 같다: 위 생검에서 헬리코박터 파일로리(HP) 감염이 확인된 경우, 12개월 이내 대변 검사에서 HP 항원이 양성인 경우, 생검 없이 내시경만 시행한 경우, 불완전한 생검을 시행한 경우. 또한, 약물 관련 병변, 세균성 감염, 기타 위장관 감염 등의 내시경적 또는 조직학적 소견이 관찰된 경우도 제외하였다. 한편, 지표 내시경(index endoscopy) 이전 12개월 이내에 HP 치료를 받은 경우는 포함 대상에 고려하였다.
Definitions
지표 내시경(index endoscopy)은 PCA(위벽세포 항체) 양성 판정 후 1년 이내에 시행된 최초의 위내시경으로 정의하였다. 이후 Sydney 프로토콜에 따라 생검이 포함된 추가 위내시경은 추적 내시경(follow-up gastroscope)으로 간주하였다.
조직학적 분류는 기존 문헌 [7]을 기반으로, 옥시닉 점막(oxyntic mucosa)의 조직학적 특징에 따라 다음의 4단계로 단순화하여 분류하였다:
0단계 (잠재적, potential): 만성 위염이나 위축성 점막의 소견 없이 PCA만 양성인 경우
1단계 (비위축성 위염, non-atrophic gastritis): PCA 양성과 함께 옥시닉 점막에 림프구 및 형질세포의 침윤이 있는 경우
2단계 (위축성 위염, atrophic gastritis): PCA 양성, 림프구 및 형질세포 침윤, 그리고 옥시닉 점막의 위축이 동반된 경우
3단계 (합병 단계, complicated): 위의 단계 중 하나에 더하여, 엔테로크로마핀 세포 이형성, 제1형 신경내분비종양, 상피내 선암성 이형성(intraepithelial glandular neoplasia), 또는 선암(adenocarcinoma)이 동반된 경우
또한, 가성유문선화(pseudopyloric metaplasia) 또는 장상피화(intestinal metaplasia)의 유무도 기록하였으며, 과형성 폴립(hyperplastic polyps) 및 기저샘 폴립(fundic gland polyps)을 포함한 기타 용종성 병변의 존재 여부도 함께 기술하였다.
Data measurements
주요 결과(primary outcome)는 새롭게 진단된 자가면역성 위염(AIG)의 유병률이었다. 이는 연구 기간 동안 최소 1회 이상 위내시경을 시행한 전체 환자를 기준으로 산정되었다. 따라서 2회 이상 내시경을 시행한 환자라도, 데이터 분석에서는 단일 환자로 간주하여 1회만 포함하였다.
이차 결과(secondary outcomes)는 다음을 포함하였다:
AIG 각 병기(stage)의 분포
내시경적 소견 중 용종성(polypoid) 및 비용종성(non-polypoid) 병변의 빈도
자가면역 질환 동반 여부
(자가면역성 갑상선염, 다선증후군, 쇼그렌 증후군, 류마티스 관절염, 제1형 당뇨병, 자가면역성 당뇨병, 원발성 담즙성 담관염, 셀리악병, 염증성 장질환 등)
위장관 관련 증상의 동반 여부
AIG의 경과 추적
또한, 이형성(dysplasia), 가성유문선화(pseudopyloric metaplasia), 장상피화(intestinal metaplasia) 등의 변화는 위 전정부/절흔부(antrum/incisura)와 위 체부(body)를 각각 나누어 기록하였다.
한편, AIG 병기 중 stage II 또는 III가 확인된 경우는 진행된 AIG(advanced AIG)로 간주하였다.
PCA(위벽세포 항체)는 희석 비율에 따라 1/160, 1/320, 1/640, 1/1,280으로 구분하여 분류하였다.
Evolution of autoimmune gastritis
AIG의 경과(evolution)는 환자가 한 번 이상 추적 위내시경(follow-up gastroscopy)을 시행한 경우에 기록되었으며, 그 이유와 관계없이 반복 시술이 이루어진 경우를 모두 포함하였다. 추적 내시경은 지표 내시경(index endoscopy)과 최소 1년 이상의 간격을 두고 시행된 경우에 한해 포함하였다.
조직학적 비교를 위해, 병기는 stage II 또는 III가 확인된 경우를 진행된 AIG(advanced AIG)로 분류하였다.
Statistical analysis
연속형 변수는 평균 및 표준편차로 제시하였고, 필요에 따라 중앙값 및 사분위 범위(IQR)로도 나타내었다. 정규성 검정을 위해 Shapiro-Wilk 정규성 검정을 시행하였다. 범주형 변수는 빈도(수치)와 백분율(%)로 제시하였다.
AIG의 경과에 대한 비교는 카이제곱 검정(Chi-squared test)을 사용하여 분석하였다. 또한, 추적 내시경 시 조직학적 병기의 전반적인 변화를 시각화하기 위해 Sankey diagram을 포함하였으며, 진행된 조직학적 병기로의 이행을 평가하기 위해 Kaplan-Meier 분석도 함께 수행하였다.
모든 통계 분석은 Stata 소프트웨어(StataCorp. 2016. Stata Statistical Software: Release 13. College Station, TX: StataCorp. LP)를 사용하여 수행되었으며, p < 0.05를 통계적으로 유의한 것으로 간주하였다.
RESULTS
Participants
PCA(위벽세포 항체) 양성인 1,004명의 환자 중 총 426명이 연구에 포함되었으며, 이 중 316명(74.2%)은 여성이었다. 환자의 중앙 연령은 54.4세였으며, 사분위 범위(IQR)는 45.3–63.2세였다. 자세한 연구 대상 선정 과정은 그림 1의 flow chart에 제시되어 있다.
가장 흔하게 동반된 증상은 소화불량(dyspepsia)으로 149명(35%)에서 나타났으며, 그다음으로는 비타민 B12 결핍이 141명(33%)에서 확인되었다. 자가면역성 동반 질환(autoimmune comorbidities)은 전체의 149명(35.5%)에서 관찰되었으며, 그중 자가면역성 갑상선기능저하증(autoimmune hypothyroidism)이 가장 흔하게(18.7%) 나타났다. 과거 헬리코박터 파일로리 제균 치료 이력은 80명(18.8%)에서 확인되었다.
그 외의 기초 임상 특성은 표 1에 제시되어 있다.
PCA 역가(titer)에 따른 분포는 다음과 같다:
1/160: 100명(23.7%)
1/320: 151명(35.5%)
1/640: 111명(26.1%)
1/1,280: 64명(15%)
Endoscopic and histological findings
내시경 소견상, 33명(8.1%)의 환자에서 전정부(antrum) 및 체부(corpus)에 위축 소견이 관찰되었고, 57명(13.9%)에서는 체부 및 기저부(fundus)에 위축이 있었으며, 36명(8.8%)은 전정부, 체부, 기저부 모두에서 위축이 관찰되었다. 한편, 69명(16.9%)은 체부에 국한된 위축 소견만을 보였다.
조직학적으로는 다음과 같이 분류되었다:
이에 따라, 222명(52.1%)의 환자가 진행된 AIG(advanced AIG)로 분류되었다 (stage II 또는 III).
위 체부(body)에서는 다음과 같은 화생이 확인되었다:
장상피화(intestinal metaplasia): 139명(32.6%)
가성유문선화(pseudopyloric metaplasia): 29명(6.8%)
장상피화와 가성유문선화 동반: 28명(6.6%)
반면, 위 전정부(antrum)에서는 화생 소견이 드물었으며,
장상피화: 49명(11.5%)
가성유문선화: 1명(0.2%)
두 가지 화생 동반: 1명(0.2%)
장상피화 및 가성유문선화는 진행된 AIG 환자에서 더 자주 관찰되었으며,
또한, 육안적 병변 없이 저등급 이형성(low-grade dysplasia)이 3명의 환자에서 확인되었다.
Prevalence
해당 기간 동안 총 26,798명의 환자가 최소 1회 이상 상부위장관 내시경을 시행하였으며, 이 중 자가면역성 위염(AIG)의 유병률은 1.6%로 추정되었다 (95% 신뢰구간: 1.4–1.7%). 진행된 AIG(advanced AIG) 환자만을 고려할 경우 유병률은 0.8% (95% CI: 0.7–0.9%), 잠재적 AIG(potential AIG)의 유병률은 0.4% (95% CI: 0.3–0.5%)로 추정되었다.
Evolution
총 153명의 환자가 Sydney 프로토콜에 따라 생검을 포함한 추적 위내시경을 시행하였으며, 이들을 추적 관찰 대상자로 포함하였다. 이들에 대한 기저 특성은 표 2에 제시되어 있다.
지표 내시경(index gastroscopy) 시,
75명(49%)은 내시경상 위축 소견이 없었고, 8명(5.2%)은 전정부(antrum) 위축만, 13명(8.5%)은 전정부 및 체부(corpus) 위축, 22명(14.4%)은 체부 및 기저부(fundus) 위축, 27명(17.7%)은 체부에 국한된 위축, 8명(5.2%)은 전정부, 체부, 기저부 모두에서 위축 소견을 보였다.
조직학적 병기 분포는 다음과 같았다:
추적 내시경은 중앙 추적 기간 35.1개월 (사분위 범위 IQR: 25.5–47.2개월) 후에 시행되었다.
추적 시 조직학적 병기는 다음과 같았다:
0단계: 13명(8.5%)
1단계: 32명(20.9%)
2단계: 103명(67.3%)
3단계: 5명(3.3%)
육안적 병변 없이 저등급 이형성(low-grade dysplasia)은 2명의 환자에서 확인되었다. 화생성 변화(metaplastic changes)는 기저 내시경 시점에서 68명(44.4%),추적 내시경 시점에서는 82명(53.6%)에서 관찰되었다. 이는 9.2%의 차이였으며, 95% 신뢰구간은 -2.1 ~ 20.4%, p = 0.11로 통계적으로 유의하지 않았다 (표 3 참조).
지표 내시경(index gastroscopy) 시점에서 52.3%의 환자가 진행된 AIG(advanced AIG)를 보였으며, 이는 추적 내시경(follow-up gastroscopy)에서 70.6%로 유의하게 증가하였다 (차이: 18.7%, 95% 신뢰구간: 7.6–29%, p = 0.001).
또한, 잠재적 AIG(potential AIG)에서 더 진행된 병기(stage)로의 유의한 감소가 관찰되었다.
추적 내시경에서의 상세한 병기 변화는 그림 2에 제시되어 있으며, 보다 진행된 조직학적 병기로의 이행을 나타낸 Kaplan-Meier 분석 결과는 그림 3에 제시되어 있다.
Polyps, neuroendocrine tumors and adenocarcinoma
기저 내시경 시점에서
39명(9.2%)의 환자에게서 과형성 폴립(hyperplastic polyps)이 발견되었고,
8명(1.9%)은 기저샘 폴립(fundic gland polyps),
3명(0.7%)은 저등급 이형성(low-grade dysplasia)을 동반한 선종(adenoma),
3명(0.7%)은 G1 신경내분비종양(neuroendocrine tumors)이 확인되었다.
또한, 1명(0.2%)의 환자에서는 진행된 병기(T4N1M0)의 반지세포형 위암(signet-ring cell gastric carcinoma)이 진단되었다.
추적 내시경에서는
13명(8.5%)의 환자에게서 새롭게 발생한 과형성 폴립(hyperplastic polyps)이 확인되었고,
2명(1.3%)은 신경내분비종양, 1명(0.7%)은 전정부 선암(antral adenocarcinoma)으로 진단되었다.
이 유일한 선암 환자는 T1bN0M0 병기로 진단되었으며, 기저 시점에서는 병기 I에 해당하는 상태였다.
DISCUSSION
본 연구에서는 상부위장관 내시경을 시행한 환자들 중 자가면역성 위염(AIG)의 유병률이 낮음을 확인하였다. 주목할 점은, 이들 환자의 50%에서 조직병리학적으로 의미 있는 위축이 관찰되었다는 점이다. 또한, 잠재적 AIG 환자를 포함한 전반적인 조직학적 병기의 유의한 악화가 추적 관찰에서 확인되었다. 그럼에도 불구하고, 위샘암(gastric adenocarcinoma)의 유병률과 발생률은 매우 낮았다.
10년간 상부위장관 내시경을 시행한 전체 환자 중 1.6%에서 AIG가 진단되었으며, 이 수치는 서구 및 동아시아의 기존 보고들과 유사하다. 미국의 한 단일기관 후향적 연구(1988–2008)에서는 AIG의 유병률이 1.1%로 보고되었고 [8], 유럽의 다기관 단면 연구에서는 2.3% [9], 일본에서 무증상 환자를 대상으로 한 연구에서는 조직학적 및 혈청학적 지표 기준으로 0.49%의 유병률이 보고되었다 [10]. 또한, 스페인에서 429명의 환자를 대상으로 한 연구에서는 PCA 양성 기준으로 7.8%의 유병률, 특히 폐경기 이후 여성에서 더 높은 수치를 보였다고 보고되었다 [11].
위샘암의 유병률은 매우 낮았으며, 기저 내시경과 추적 내시경에서 각각 1건씩만 진단되었다. 이탈리아에서 실시된 한 다기관 단면 연구에서는 총 612명의 AIG 환자 중 2.1%에서 선암이 발견되었다고 보고되었으나 [12], 이 연구는 모두 위축성 단계로 확진된 환자만을 포함하였다는 점에서 차이가 있을 수 있다. 반면, 평균 18년간의 병력(history)을 추적한 최근의 대규모 전향적 연구에서는 위샘암이 한 건도 발생하지 않았다고 보고되었다 [7]. 또한, HP-naïve AIG 환자 211명을 대상으로 한 또 다른 전향적 연구에서도 위샘암 발생 위험의 증가가 관찰되지 않았으며, 기존의 보고에서 나타난 위샘암 발생 증가는 이전에 인지되지 않은 H. pylori 감염과 관련되었을 가능성이 제기되었다 [13]. 이러한 결과는 위암이 없는 일반 인구에서의 수치와 유사한 수준이며, 실제로 소화불량으로 내시경을 시행한 환자에서 위식도암의 유병률은 0.4% 미만으로 보고되어 있다 [14].
추적 관찰 결과, 진행된 AIG의 비율은 증가하고, 잠재적 AIG의 비율은 감소함으로써 AIG가 진행성 질환임을 명확히 보여준다. 일반적으로 AIG는 옥시닉 점막의 위축과 관련되어 있지만, 본 연구에서는 위축이 없는 초기 단계(비위축성 위염)도 존재함을 보여주었다 [15,16]. 잠재적 AIG가 위축성 병기로 진행된다는 점은, PCA 양성이며 조직학적 변화가 없는 환자 51명을 대상으로 한 이탈리아의 전향적 연구에서도 처음으로 확인되었으며, 이 중 47.1%가 평균 2년 이내에 명백한 AIG로 진행되었다 [4]. 이러한 결과는 신경내분비종양 탐지를 주요 목적으로 3~5년마다 내시경 추적검사를 권고하는 현재의 지침을 뒷받침한다 [17,18].
그러나 본 연구에는 다음과 같은 몇 가지 한계점이 존재한다.
첫째, 후향적 연구 설계이며, 병리학자 간의 표준화된 또는 이중맹검 평가가 이루어지지 않았다.
둘째, 표준화된 추적 내시경 스케줄이 없었기 때문에, 증상이 더 심한 환자들이 조기에 추적 내시경을 시행받았을 가능성이 있으며, 이로 인해 선택 편향(selection bias)이 발생할 수 있다.
셋째, AIG의 다른 내시경 소견들(끈적이는 점액, 잔존 옥시닉 점막의 형태, 하얀 전반적 점막 외관 등)은 내시경 기록 상에서 확인이 어려워 분석에 포함되지 못하였으며, 이들 소견은 진행된 단계에서만 관찰되는 특징일 수 있다 [19,20].
넷째, AIG의 중요한 조직학적 지표 중 하나인 enterochromaffin 세포 증식은 본 연구에서 평가되지 않았다. 다만, 이는 임상적으로 큰 영향은 없을 수 있다.
다섯째, 본 연구에서는 PCA 양성 AIG 환자만을 포함하였으며, 실제로 전체 AIG 환자의 약 20%는 혈청 음성(seronegative)으로 알려져 있으나, 본 연구에서는 이들을 식별할 수 없었다 [21].
결론적으로, AIG는 상부위장관 내시경을 시행한 환자에서 낮은 유병률을 보였으며, PCA 양성 환자에서 Sydney 프로토콜에 따른 생검을 수행하는 것은 이 질환의 병기를 적절히 평가하는 데 유용하였다. 또한, 비위축성 및 위축성 병기의 전체 스펙트럼을 고려하는 것이 중요하며, 전체 환자의 최대 50%에서 기저 시점부터 위축이 관찰될 수 있다.
<Abstract>
Introduction: There is growing interest in autoimmune gastritis (AIG), particularly regarding its prevalence and natural history.
Methods: A retrospective observational study was performed, including all patients with positive parietal cell antibodies who underwent gastroscopy between 2013 and 2023. The first subsequent gastroscopy was defined as follow-up endoscopy and considered for histological comparison. Categorization of histological stages was as follows; stage 0 (potential), stage I (non-atrophic gastritis), stage II (atrophic gastritis) and stage III (dysplasia, neuroendocrine tumor or adenocarcinoma).
Results: A total of 426 patients were included, 316 were female with a median of 54.4 years (IQR 45.3-63.2). During this period, a total of 26798 patients underwent at least one upper endoscopy, so the prevalence of AIG was 1.6% (95% CI 1.4-1.7%). Histologically, 105 patients were classified as potential AIG (24.7%), 99 patients as stage I (23,2%), 215 patients as stage II (50.5%) and 7 patients as stage III (1.6%). 153 patients had a follow-up endoscopy. A significant increase of advanced stage disease was observed at follow-up (difference 18.7% 95% CI 7.6%-29%; p=0.001) and a decrease of potential GAI (difference 20.2% 95% CI 11.8% -28.7%; p<0.001). At baseline, 39 patients exhibited hyperplastic polyps (9.2%), 8 patients fundic gland polyps (1.9%), 3 adenomas with low-grade dysplasia (0.7%) and 3 patients presented G1 neuroendocrine tumors (0.7%). Only one patient (0.2%) was diagnosed with signet-ring cell gastric carcinoma.
Conclusions: AIG has a low prevalence among patients undergoing gastroscopy. Biopsies in patients with positive parietal cell antibodies showed that around half of the population exhibit significant atrophy and a notable progressive disease.
Fuentes-Valenzuela E, Escribano Cruz S, Parra Villanueva J, Calvache Rodríguez A, Gil Díaz A, López-Martín MDC, Rubio de la Plaza I, Blanco S, Chivato Martín-Falquina I, Rodríguez-Batllori Aran B, Latorre Martinez R, Castillo Herrera LA, Olvera R, Alcalde Rodríguez D, Guzmán López K, Bejerano Domínguez A.
Rev Esp Enferm Dig. 2025 Aug;117(8):441-446. doi: 10.17235/reed.2025.11101/2025.
INTRODUCTION
자가면역성 위염(Autoimmune gastritis, AIG)은 위의 벽세포(parietal cell)에 대한 자가항체 및/또는 내인자에 대한 자가항체에 의해 유발되며, 위 산 분비 세포인 옥시닉 점막의 손상을 초래하는 만성 질환이다. 이 질환은 Helicobacter pylori(HP) 감염 관련 위염과 달리 체부(corpus) 우세 위축을 특징으로 한다 [1,2]. 서구 국가에서는 조직병리학적 소견과 혈청학적 검사에 기반하여 진단이 이루어진다. AIG는 전암성 병변으로 간주되지만, 최근 일부 연구에서는 위샘암(gastric adenocarcinoma) 발생 위험에 대해 의문을 제기하기도 하였다 [3].
그럼에도 불구하고 AIG는 진행성 질환으로 보이며, 초기에는 위축이나 만성 위염의 징후가 없던 환자에서도 시간이 지남에 따라 병이 악화될 수 있다. 초기 진단 시 잠재적 AIG로 분류된 환자들도 시간이 지나면서 더 진행된 단계로 이행될 수 있음이 보고되고 있다 [4]. 최근 들어 이 질환에 대한 관심이 증가하고 있으며, 특히 H. pylori 감염의 역할, 진단 기준의 확립, 그리고 위암 진행과의 연관성에 대한 깊은 이해를 위한 연구가 활발히 이루어지고 있다 [5].
그럼에도 불구하고 스페인에서는 AIG의 특징을 분석한 연구는 많지 않다 [6]. 따라서 본 연구는 새롭게 진단된 AIG의 유병률, 내시경 및 조직학적 특징, 그리고 질환의 경과를 평가하는 것을 목적으로 하였다.
METHODS
Study design
단일 기관 후향적 관찰 연구가 Hospital Universitario Infanta Elena에서 수행되었다. 본 연구는 Instituto de Investigación Fundación Jiménez Díaz 기관윤리위원회(IRB)의 승인을 받았다(승인번호: EO152-24_HIE). 모든 저자는 전체 데이터셋에 접근할 수 있었으며, 최종 원고를 검토하고 승인하였다.
Patients
2013년 6월부터 2023년 6월까지 위벽세포 항체(parietal cell antibodies, PCA)가 양성(≤ 1/160)으로 확인되고, 항체 검사 시점을 기준으로 ±1년 이내에 Sydney 프로토콜에 따라 생검을 포함한 위내시경을 시행한 만 18세 이상의 성인 환자를 본 연구의 포함 대상으로 하였다.
제외 기준은 다음과 같다: 위 생검에서 헬리코박터 파일로리(HP) 감염이 확인된 경우, 12개월 이내 대변 검사에서 HP 항원이 양성인 경우, 생검 없이 내시경만 시행한 경우, 불완전한 생검을 시행한 경우. 또한, 약물 관련 병변, 세균성 감염, 기타 위장관 감염 등의 내시경적 또는 조직학적 소견이 관찰된 경우도 제외하였다. 한편, 지표 내시경(index endoscopy) 이전 12개월 이내에 HP 치료를 받은 경우는 포함 대상에 고려하였다.
Definitions
지표 내시경(index endoscopy)은 PCA(위벽세포 항체) 양성 판정 후 1년 이내에 시행된 최초의 위내시경으로 정의하였다. 이후 Sydney 프로토콜에 따라 생검이 포함된 추가 위내시경은 추적 내시경(follow-up gastroscope)으로 간주하였다.
조직학적 분류는 기존 문헌 [7]을 기반으로, 옥시닉 점막(oxyntic mucosa)의 조직학적 특징에 따라 다음의 4단계로 단순화하여 분류하였다:
0단계 (잠재적, potential): 만성 위염이나 위축성 점막의 소견 없이 PCA만 양성인 경우
1단계 (비위축성 위염, non-atrophic gastritis): PCA 양성과 함께 옥시닉 점막에 림프구 및 형질세포의 침윤이 있는 경우
2단계 (위축성 위염, atrophic gastritis): PCA 양성, 림프구 및 형질세포 침윤, 그리고 옥시닉 점막의 위축이 동반된 경우
3단계 (합병 단계, complicated): 위의 단계 중 하나에 더하여, 엔테로크로마핀 세포 이형성, 제1형 신경내분비종양, 상피내 선암성 이형성(intraepithelial glandular neoplasia), 또는 선암(adenocarcinoma)이 동반된 경우
또한, 가성유문선화(pseudopyloric metaplasia) 또는 장상피화(intestinal metaplasia)의 유무도 기록하였으며, 과형성 폴립(hyperplastic polyps) 및 기저샘 폴립(fundic gland polyps)을 포함한 기타 용종성 병변의 존재 여부도 함께 기술하였다.
Data measurements
주요 결과(primary outcome)는 새롭게 진단된 자가면역성 위염(AIG)의 유병률이었다. 이는 연구 기간 동안 최소 1회 이상 위내시경을 시행한 전체 환자를 기준으로 산정되었다. 따라서 2회 이상 내시경을 시행한 환자라도, 데이터 분석에서는 단일 환자로 간주하여 1회만 포함하였다.
이차 결과(secondary outcomes)는 다음을 포함하였다:
AIG 각 병기(stage)의 분포
내시경적 소견 중 용종성(polypoid) 및 비용종성(non-polypoid) 병변의 빈도
자가면역 질환 동반 여부
(자가면역성 갑상선염, 다선증후군, 쇼그렌 증후군, 류마티스 관절염, 제1형 당뇨병, 자가면역성 당뇨병, 원발성 담즙성 담관염, 셀리악병, 염증성 장질환 등)
위장관 관련 증상의 동반 여부
AIG의 경과 추적
또한, 이형성(dysplasia), 가성유문선화(pseudopyloric metaplasia), 장상피화(intestinal metaplasia) 등의 변화는 위 전정부/절흔부(antrum/incisura)와 위 체부(body)를 각각 나누어 기록하였다.
한편, AIG 병기 중 stage II 또는 III가 확인된 경우는 진행된 AIG(advanced AIG)로 간주하였다.
PCA(위벽세포 항체)는 희석 비율에 따라 1/160, 1/320, 1/640, 1/1,280으로 구분하여 분류하였다.
Evolution of autoimmune gastritis
AIG의 경과(evolution)는 환자가 한 번 이상 추적 위내시경(follow-up gastroscopy)을 시행한 경우에 기록되었으며, 그 이유와 관계없이 반복 시술이 이루어진 경우를 모두 포함하였다. 추적 내시경은 지표 내시경(index endoscopy)과 최소 1년 이상의 간격을 두고 시행된 경우에 한해 포함하였다.
조직학적 비교를 위해, 병기는 stage II 또는 III가 확인된 경우를 진행된 AIG(advanced AIG)로 분류하였다.
Statistical analysis
연속형 변수는 평균 및 표준편차로 제시하였고, 필요에 따라 중앙값 및 사분위 범위(IQR)로도 나타내었다. 정규성 검정을 위해 Shapiro-Wilk 정규성 검정을 시행하였다. 범주형 변수는 빈도(수치)와 백분율(%)로 제시하였다.
AIG의 경과에 대한 비교는 카이제곱 검정(Chi-squared test)을 사용하여 분석하였다. 또한, 추적 내시경 시 조직학적 병기의 전반적인 변화를 시각화하기 위해 Sankey diagram을 포함하였으며, 진행된 조직학적 병기로의 이행을 평가하기 위해 Kaplan-Meier 분석도 함께 수행하였다.
모든 통계 분석은 Stata 소프트웨어(StataCorp. 2016. Stata Statistical Software: Release 13. College Station, TX: StataCorp. LP)를 사용하여 수행되었으며, p < 0.05를 통계적으로 유의한 것으로 간주하였다.
RESULTS
Participants
PCA(위벽세포 항체) 양성인 1,004명의 환자 중 총 426명이 연구에 포함되었으며, 이 중 316명(74.2%)은 여성이었다. 환자의 중앙 연령은 54.4세였으며, 사분위 범위(IQR)는 45.3–63.2세였다. 자세한 연구 대상 선정 과정은 그림 1의 flow chart에 제시되어 있다.
가장 흔하게 동반된 증상은 소화불량(dyspepsia)으로 149명(35%)에서 나타났으며, 그다음으로는 비타민 B12 결핍이 141명(33%)에서 확인되었다. 자가면역성 동반 질환(autoimmune comorbidities)은 전체의 149명(35.5%)에서 관찰되었으며, 그중 자가면역성 갑상선기능저하증(autoimmune hypothyroidism)이 가장 흔하게(18.7%) 나타났다. 과거 헬리코박터 파일로리 제균 치료 이력은 80명(18.8%)에서 확인되었다.
그 외의 기초 임상 특성은 표 1에 제시되어 있다.
PCA 역가(titer)에 따른 분포는 다음과 같다:
1/160: 100명(23.7%)
1/320: 151명(35.5%)
1/640: 111명(26.1%)
1/1,280: 64명(15%)
Endoscopic and histological findings
내시경 소견상, 33명(8.1%)의 환자에서 전정부(antrum) 및 체부(corpus)에 위축 소견이 관찰되었고, 57명(13.9%)에서는 체부 및 기저부(fundus)에 위축이 있었으며, 36명(8.8%)은 전정부, 체부, 기저부 모두에서 위축이 관찰되었다. 한편, 69명(16.9%)은 체부에 국한된 위축 소견만을 보였다.
조직학적으로는 다음과 같이 분류되었다:
잠재적 AIG(potential AIG): 105명(24.7%)
1단계(stage I): 99명(23.2%)
2단계(stage II): 215명(50.5%)
3단계(stage III): 7명(1.6%)
이에 따라, 222명(52.1%)의 환자가 진행된 AIG(advanced AIG)로 분류되었다 (stage II 또는 III).
위 체부(body)에서는 다음과 같은 화생이 확인되었다:
장상피화(intestinal metaplasia): 139명(32.6%)
가성유문선화(pseudopyloric metaplasia): 29명(6.8%)
장상피화와 가성유문선화 동반: 28명(6.6%)
반면, 위 전정부(antrum)에서는 화생 소견이 드물었으며,
장상피화: 49명(11.5%)
가성유문선화: 1명(0.2%)
두 가지 화생 동반: 1명(0.2%)
장상피화 및 가성유문선화는 진행된 AIG 환자에서 더 자주 관찰되었으며,
발생률: 73.9% vs 26.1%
상대위험도(RR): 2.8, 95% 신뢰구간(CI): 2.15–3.6, p < 0.001로 통계적으로 유의한 차이를 보였다.
또한, 육안적 병변 없이 저등급 이형성(low-grade dysplasia)이 3명의 환자에서 확인되었다.
Prevalence
해당 기간 동안 총 26,798명의 환자가 최소 1회 이상 상부위장관 내시경을 시행하였으며, 이 중 자가면역성 위염(AIG)의 유병률은 1.6%로 추정되었다 (95% 신뢰구간: 1.4–1.7%). 진행된 AIG(advanced AIG) 환자만을 고려할 경우 유병률은 0.8% (95% CI: 0.7–0.9%), 잠재적 AIG(potential AIG)의 유병률은 0.4% (95% CI: 0.3–0.5%)로 추정되었다.
Evolution
총 153명의 환자가 Sydney 프로토콜에 따라 생검을 포함한 추적 위내시경을 시행하였으며, 이들을 추적 관찰 대상자로 포함하였다. 이들에 대한 기저 특성은 표 2에 제시되어 있다.
지표 내시경(index gastroscopy) 시,
75명(49%)은 내시경상 위축 소견이 없었고, 8명(5.2%)은 전정부(antrum) 위축만, 13명(8.5%)은 전정부 및 체부(corpus) 위축, 22명(14.4%)은 체부 및 기저부(fundus) 위축, 27명(17.7%)은 체부에 국한된 위축, 8명(5.2%)은 전정부, 체부, 기저부 모두에서 위축 소견을 보였다.
조직학적 병기 분포는 다음과 같았다:
0단계(stage 0): 44명(28.8%)
1단계(stage I): 29명(19.5%)
2단계(stage II): 78명(51.0%)
3단계(stage III): 2명(1.3%)
추적 내시경은 중앙 추적 기간 35.1개월 (사분위 범위 IQR: 25.5–47.2개월) 후에 시행되었다.
추적 시 조직학적 병기는 다음과 같았다:
0단계: 13명(8.5%)
1단계: 32명(20.9%)
2단계: 103명(67.3%)
3단계: 5명(3.3%)
육안적 병변 없이 저등급 이형성(low-grade dysplasia)은 2명의 환자에서 확인되었다. 화생성 변화(metaplastic changes)는 기저 내시경 시점에서 68명(44.4%),추적 내시경 시점에서는 82명(53.6%)에서 관찰되었다. 이는 9.2%의 차이였으며, 95% 신뢰구간은 -2.1 ~ 20.4%, p = 0.11로 통계적으로 유의하지 않았다 (표 3 참조).
지표 내시경(index gastroscopy) 시점에서 52.3%의 환자가 진행된 AIG(advanced AIG)를 보였으며, 이는 추적 내시경(follow-up gastroscopy)에서 70.6%로 유의하게 증가하였다 (차이: 18.7%, 95% 신뢰구간: 7.6–29%, p = 0.001).
또한, 잠재적 AIG(potential AIG)에서 더 진행된 병기(stage)로의 유의한 감소가 관찰되었다.
지표 내시경에서는 26.8%였던 반면,
추적 내시경에서는 8.5%로 감소하였으며,
차이는 20.2%, 95% 신뢰구간: 11.8–28.7%, p < 0.001로 나타났다.
추적 내시경에서의 상세한 병기 변화는 그림 2에 제시되어 있으며, 보다 진행된 조직학적 병기로의 이행을 나타낸 Kaplan-Meier 분석 결과는 그림 3에 제시되어 있다.
Polyps, neuroendocrine tumors and adenocarcinoma
기저 내시경 시점에서
39명(9.2%)의 환자에게서 과형성 폴립(hyperplastic polyps)이 발견되었고,
8명(1.9%)은 기저샘 폴립(fundic gland polyps),
3명(0.7%)은 저등급 이형성(low-grade dysplasia)을 동반한 선종(adenoma),
3명(0.7%)은 G1 신경내분비종양(neuroendocrine tumors)이 확인되었다.
또한, 1명(0.2%)의 환자에서는 진행된 병기(T4N1M0)의 반지세포형 위암(signet-ring cell gastric carcinoma)이 진단되었다.
추적 내시경에서는
13명(8.5%)의 환자에게서 새롭게 발생한 과형성 폴립(hyperplastic polyps)이 확인되었고,
2명(1.3%)은 신경내분비종양, 1명(0.7%)은 전정부 선암(antral adenocarcinoma)으로 진단되었다.
이 유일한 선암 환자는 T1bN0M0 병기로 진단되었으며, 기저 시점에서는 병기 I에 해당하는 상태였다.
DISCUSSION
본 연구에서는 상부위장관 내시경을 시행한 환자들 중 자가면역성 위염(AIG)의 유병률이 낮음을 확인하였다. 주목할 점은, 이들 환자의 50%에서 조직병리학적으로 의미 있는 위축이 관찰되었다는 점이다. 또한, 잠재적 AIG 환자를 포함한 전반적인 조직학적 병기의 유의한 악화가 추적 관찰에서 확인되었다. 그럼에도 불구하고, 위샘암(gastric adenocarcinoma)의 유병률과 발생률은 매우 낮았다.
10년간 상부위장관 내시경을 시행한 전체 환자 중 1.6%에서 AIG가 진단되었으며, 이 수치는 서구 및 동아시아의 기존 보고들과 유사하다. 미국의 한 단일기관 후향적 연구(1988–2008)에서는 AIG의 유병률이 1.1%로 보고되었고 [8], 유럽의 다기관 단면 연구에서는 2.3% [9], 일본에서 무증상 환자를 대상으로 한 연구에서는 조직학적 및 혈청학적 지표 기준으로 0.49%의 유병률이 보고되었다 [10]. 또한, 스페인에서 429명의 환자를 대상으로 한 연구에서는 PCA 양성 기준으로 7.8%의 유병률, 특히 폐경기 이후 여성에서 더 높은 수치를 보였다고 보고되었다 [11].
위샘암의 유병률은 매우 낮았으며, 기저 내시경과 추적 내시경에서 각각 1건씩만 진단되었다. 이탈리아에서 실시된 한 다기관 단면 연구에서는 총 612명의 AIG 환자 중 2.1%에서 선암이 발견되었다고 보고되었으나 [12], 이 연구는 모두 위축성 단계로 확진된 환자만을 포함하였다는 점에서 차이가 있을 수 있다. 반면, 평균 18년간의 병력(history)을 추적한 최근의 대규모 전향적 연구에서는 위샘암이 한 건도 발생하지 않았다고 보고되었다 [7]. 또한, HP-naïve AIG 환자 211명을 대상으로 한 또 다른 전향적 연구에서도 위샘암 발생 위험의 증가가 관찰되지 않았으며, 기존의 보고에서 나타난 위샘암 발생 증가는 이전에 인지되지 않은 H. pylori 감염과 관련되었을 가능성이 제기되었다 [13]. 이러한 결과는 위암이 없는 일반 인구에서의 수치와 유사한 수준이며, 실제로 소화불량으로 내시경을 시행한 환자에서 위식도암의 유병률은 0.4% 미만으로 보고되어 있다 [14].
추적 관찰 결과, 진행된 AIG의 비율은 증가하고, 잠재적 AIG의 비율은 감소함으로써 AIG가 진행성 질환임을 명확히 보여준다. 일반적으로 AIG는 옥시닉 점막의 위축과 관련되어 있지만, 본 연구에서는 위축이 없는 초기 단계(비위축성 위염)도 존재함을 보여주었다 [15,16]. 잠재적 AIG가 위축성 병기로 진행된다는 점은, PCA 양성이며 조직학적 변화가 없는 환자 51명을 대상으로 한 이탈리아의 전향적 연구에서도 처음으로 확인되었으며, 이 중 47.1%가 평균 2년 이내에 명백한 AIG로 진행되었다 [4]. 이러한 결과는 신경내분비종양 탐지를 주요 목적으로 3~5년마다 내시경 추적검사를 권고하는 현재의 지침을 뒷받침한다 [17,18].
그러나 본 연구에는 다음과 같은 몇 가지 한계점이 존재한다.
첫째, 후향적 연구 설계이며, 병리학자 간의 표준화된 또는 이중맹검 평가가 이루어지지 않았다.
둘째, 표준화된 추적 내시경 스케줄이 없었기 때문에, 증상이 더 심한 환자들이 조기에 추적 내시경을 시행받았을 가능성이 있으며, 이로 인해 선택 편향(selection bias)이 발생할 수 있다.
셋째, AIG의 다른 내시경 소견들(끈적이는 점액, 잔존 옥시닉 점막의 형태, 하얀 전반적 점막 외관 등)은 내시경 기록 상에서 확인이 어려워 분석에 포함되지 못하였으며, 이들 소견은 진행된 단계에서만 관찰되는 특징일 수 있다 [19,20].
넷째, AIG의 중요한 조직학적 지표 중 하나인 enterochromaffin 세포 증식은 본 연구에서 평가되지 않았다. 다만, 이는 임상적으로 큰 영향은 없을 수 있다.
다섯째, 본 연구에서는 PCA 양성 AIG 환자만을 포함하였으며, 실제로 전체 AIG 환자의 약 20%는 혈청 음성(seronegative)으로 알려져 있으나, 본 연구에서는 이들을 식별할 수 없었다 [21].
결론적으로, AIG는 상부위장관 내시경을 시행한 환자에서 낮은 유병률을 보였으며, PCA 양성 환자에서 Sydney 프로토콜에 따른 생검을 수행하는 것은 이 질환의 병기를 적절히 평가하는 데 유용하였다. 또한, 비위축성 및 위축성 병기의 전체 스펙트럼을 고려하는 것이 중요하며, 전체 환자의 최대 50%에서 기저 시점부터 위축이 관찰될 수 있다.
<Abstract>
Introduction: There is growing interest in autoimmune gastritis (AIG), particularly regarding its prevalence and natural history.
Methods: A retrospective observational study was performed, including all patients with positive parietal cell antibodies who underwent gastroscopy between 2013 and 2023. The first subsequent gastroscopy was defined as follow-up endoscopy and considered for histological comparison. Categorization of histological stages was as follows; stage 0 (potential), stage I (non-atrophic gastritis), stage II (atrophic gastritis) and stage III (dysplasia, neuroendocrine tumor or adenocarcinoma).
Results: A total of 426 patients were included, 316 were female with a median of 54.4 years (IQR 45.3-63.2). During this period, a total of 26798 patients underwent at least one upper endoscopy, so the prevalence of AIG was 1.6% (95% CI 1.4-1.7%). Histologically, 105 patients were classified as potential AIG (24.7%), 99 patients as stage I (23,2%), 215 patients as stage II (50.5%) and 7 patients as stage III (1.6%). 153 patients had a follow-up endoscopy. A significant increase of advanced stage disease was observed at follow-up (difference 18.7% 95% CI 7.6%-29%; p=0.001) and a decrease of potential GAI (difference 20.2% 95% CI 11.8% -28.7%; p<0.001). At baseline, 39 patients exhibited hyperplastic polyps (9.2%), 8 patients fundic gland polyps (1.9%), 3 adenomas with low-grade dysplasia (0.7%) and 3 patients presented G1 neuroendocrine tumors (0.7%). Only one patient (0.2%) was diagnosed with signet-ring cell gastric carcinoma.
Conclusions: AIG has a low prevalence among patients undergoing gastroscopy. Biopsies in patients with positive parietal cell antibodies showed that around half of the population exhibit significant atrophy and a notable progressive disease.