Li M, Huang Y, Liang X, Lu H.
Helicobacter. 2025 Jul-Aug;30(4):e70065
작년 12월에 PROSPERO에 등록되어 5월까지 진행된 Meta-analysis 연구가 발표되었습니다. 전 세계적 유병률에 대한 메타분석 연구로 기다리던 결과 중 하나였습니다. 결과 "AIG의 전 세계 유병률은 3.85%(95% CI: 2.94–5.04)로 추정" 되었습니다. 한번 살펴 보겠습니다.
Introduction
자가면역성 위염(AIG)은 만성 면역매개 질환으로, 위의 산분비 점막(oxyntic mucosa)에 존재하는 위벽세포(parietal cell)가 파괴되어 위체부의 산분비샘이 소실되고, 점막 위축과 장상피화생 또는 가성유문상피화생이 진행되는 것이 특징이다. 이러한 병리학적 변화는 내인자(intrinsic factor)와 위산의 분비를 감소시켜 철분과 비타민 B12를 포함한 미량영양소 결핍을 유발하며, 그 결과 빈혈, 신경학적 장애 및 위 종양의 위험을 증가시킨다[1–5].
AIG의 발병기전은 아직 완전히 규명되지 않았으나, 유전적 요인과 환경적 요인이 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 자가면역 반응은 주로 위벽세포의 H⁺/K⁺ ATPase 양성자를 표적으로 하는 자가반응성 CD4⁺ Th1 세포에 의해 매개되며, 위벽세포에 대한 자가항체는 이러한 자가반응성 Th1 세포가 유도한 H⁺/K⁺ ATPase 손상의 결과로 발생하는 것으로 여겨진다[6,7].
현재의 역학적 자료에 따르면, AIG의 유병률은 일반 인구에서 0.1%에서 4.5% 정도로 추정되며, 혈청학적 진단 방법을 사용한 연구에서는 최대 8%–20%까지 보고되고 있으며, 지역적·인종적 차이가 존재한다[8,9]. AIG는 여성, 60세 이상의 연령층, 그리고 자가면역성 갑상선염이나 제1형 당뇨병과 같은 다른 자가면역질환을 가진 환자에서 더 흔하게 나타난다[10–12]. 그러나 일부 연구자들은 AIG가 질환 초기 무증상 혹은 비특이적인 임상양상과 표준화된 진단기준의 부재로 인해 과소진단될 가능성이 높다고 지적한다[13].
AIG의 진단 개념은 시간이 지남에 따라 변화해 왔으며, 진단 방법과 기준에도 변천이 있었다. 1860년 Flint는 위의 선(glandular) 위축을 악성빈혈(PA)과 처음으로 연관시켰으며, 이로 인해 AIG와 PA는 오랫동안 동의어로 여겨졌다[14]. 1960년대에는 내인자 항체(IFA)와 위벽세포 항체(PCA)가 혈청학적 표지자로 발견되면서 진단에 혁신을 가져왔고, 이러한 검사는 널리 수용되었다. 이후 Strickland와 Mackay는 AIG를 제A형 위염으로 분류하였으며, 이는 위체부와 위저부에 국한된 위축, PCA 양성, 그리고 현저히 감소된 위산 분비를 특징으로 한다[15]. 현재 AIG의 진단은 개정된 시드니(Sydney) 시스템에 따라 위체부 우세형 위축성 위염으로 분류하는 것이 권고된다[16]. 오늘날 AIG의 진단은 여전히 도전적인 과제로, 혈청학적 검사, 내시경 평가, 그리고 조직학적 확진을 병합해야 한다. PCA는 AIG의 대표적인 표지자로 간주되지만 특이도가 높지 않으며, AIG 환자의 80%–90%에서 발견되지만 자가면역성 갑상선질환이나 제1형 당뇨병 등 다른 자가면역질환에서도 나타날 수 있다[17]. 혈청 펩시노겐(PGI 및 PGI/II 비율) 측정도 비침습적 진단 방법 중 하나로, PGI 수치의 저하와 PGI/II 비율 감소는 AIG의 주요 특징인 위체부 우세형 위축을 시사한다[18]. 내시경 검사는 위점막 평가와 개정된 Sydney 시스템에 따른 조직검사 채취에 필수적이지만, 단독으로는 내시경 소견의 다양성과 표본 채취의 불일치로 인해 충분하지 않다. 확진에는 여전히 조직학적 검사가 gold standard로, OLGA와 OLGIM 병기 체계에 따라 위체부 우세형 위축 및/또는 장상피화생을 확인할 수 있다[19,20].
Helicobacter pylori(H. pylori) 감염이 AIG 발생에 관여하는지 여부는 여전히 논쟁 중이다. 일부 증거는 H. pylori 항원과 H⁺/K⁺ ATPase 양성자 펌프 사이의 분자적 모방이 유전적으로 감수성이 있는 개인에서 자가면역 반응을 유발하거나 악화시킬 수 있음을 시사한다. 반대로 다른 연구에서는 H. pylori가 오히려 AIG 진행을 억제할 수 있다고 제안한다[21,22]. 또한 지역적·역학적 경향은 이러한 관계 규명을 더욱 복잡하게 하며, 일부 인구집단에서는 H. pylori 유병률과 AIG 사이에 역상관이 관찰되었다[23]. 더불어 H. pylori가 존재하면 AIG가 H. pylori 제균치료에 반응하지 않는 것으로 오인되어 진단이 지연될 수 있다[24,25].
이 체계적 문헌고찰 및 메타분석의 목적은 전 세계 AIG 유병률에 대한 종합적인 개요를 제공하고, 주요 진단상의 어려움을 규명하는 것이다. 본 연구는 조기 발견의 중요성을 강조함으로써 임상적 인식을 제고하고, 개선된 진단 전략 개발을 지원하며, 향후 연구의 우선순위 설정에 기여하고자 한다.
Methods
Databases and Search Strategies
이 체계적 문헌고찰 및 메타분석은 관찰연구 메타분석 보고 지침(Meta-analysis of Observational Studies in Epidemiology, MOOSE)에 따라 수행되었다[26]. 검토 프로토콜은 사전에 PROSPERO에 등록되었으며(등록번호: CRD42025639729), 체계성을 확보하였다.
Medline, Scopus, Embase 데이터베이스를 대상으로 2024년 12월 7일에 체계적인 검색을 시행하였다. 검색은 2000년 1월 1일 이후 출판된 문헌으로 제한하였는데, 이는 진단 기준과 기법이 시간의 흐름에 따라 발전한 점을 반영하기 위함이었다. 검색어는 “autoimmune gastritis”, “atrophic gastritis”, “metaplastic gastritis”, “parietal cell antibody”, “achlorhydria” 등을 포함하였으며, “prevalence” 또는 “rate”와 조합하여 사용하였다. 전체 검색 전략은 보조자료(Supporting Information)에 요약하였다.
영어로 작성되었거나 영어로 번역된 연구만 포함하였다. 검색된 참고문헌은 Endnote X9에 입력하여 중복 기록을 제거하였다. 이후 제목, 초록, 본문을 수동으로 확인하여 포함 기준을 충족하는지 검토하였다. 문헌 검색은 LMX와 HY가 독립적으로 수행하였으며, 이후 선택된 연구를 비교하고 불일치 사항에 대해 논의하였다.
Eligibility Criteria
메타분석에 포함된 연구는 다음의 조건을 충족해야 했다.
(1) 전체 표본 수와 사건 표본 수 등 유병률과 95% 신뢰구간(CI)을 계산할 수 있는 충분한 데이터를 제공할 것,
(2) 혈청학적 항체(위벽세포항체 및/또는 내인자항체), 혈청 펩시노겐, 내시경, 또는 조직학에 기반한 하나 이상의 진단 기준을 사용할 것.
다음과 같은 경우는 제외하였다.
(1) 사설, 증례보고, 실험 논문, 기타 유형의 종설,
(2) 표본 수가 50명 미만인 연구,
(3) 기존 질환 상태에 따라 선택된 참여자를 대상으로 한 연구,
(4) 소아 연구(18세 미만) 또는 소아와 성인이 혼합되어 있으나 성인에 대한 추정값을 분리할 수 없는 연구.
본 연구는 헬싱키 선언에 따라 수행되었다. 환자의 기밀 정보가 사용되지 않았으므로 기관윤리위원회(IRB) 승인은 필요하지 않았다.
Data Extraction
Microsoft Excel을 이용하여 표준화된 자료 수집 양식을 개발하였다. LX와 LH는 포함된 각 논문으로부터 다음의 정보를 독립적으로 추출하였다: 제1저자, 출판 연도, 연구 대상자의 인구학적 특성(국가, 자료 수집 연도, 모집단 유형, 표본 수, 나이[평균 및 범위], 성비), 그리고 AIG의 진단 방법.
모집단 유형은 세 그룹으로 구분하였다.
외래환자군(outpatients group): 상부위장관 증상으로 소화기 클리닉을 방문한 환자들로 주로 구성됨
일반군(general group): 대규모 검진 연구에서 모집된 지원자들
건강 대조군(healthy controls group): 질환군과 비교하기 위해 매칭된 건강한 개인들
포함된 연구에서 사용된 AIG 진단 방법은 혈청 항체검사, 혈청 펩시노겐검사, 조직학검사로 분류하였으며, 각 방법의 진단 기준은 표 1에 제시하였다.
또한 보고된 경우, 혈청 IgG를 이용한 H. pylori 감염 여부도 수집하였다. 누락된 정보가 있는 경우에는 교신저자에게 이메일로 연락하여 자료를 요청하였다. 불일치 사항은 MX가 조정하였다.
Quality (Bias Risk) Assessment of Included Studies
선정된 각 연구의 질은 LMX와 HY가 독립적으로 Joanna Briggs Institute(JBI) 비판적 평가 도구(Critical Appraisal Tool)를 이용하여 평가하였다[27]. JBI 평가는 코호트 연구의 질을 표본틀의 적절성, 표본추출 방법, 표본 수의 충분성, 자료 분석, 관련 상태의 확인 및 측정 방법, 통계 분석, 그리고 응답률의 적절성에 근거하여 평가한다. 점수가 7점 이상인 연구는 편향 위험이 낮은 것으로 분류되었고, 4점 미만인 연구는 편향 위험이 높은 것으로 간주되었다[28]. 연구 평가에 대한 의견 불일치가 발생한 경우, 모든 저자가 해당 논문을 검토하고 합의에 도달하였다.
Statistical Analysis
모든 분석은 R (version 4.2.0)에서 수행되었으며, p 값이 0.05 이하일 때를 통계적 유의성의 기준으로 하였다. 모든 분석에는 이질성 수준과 관계없이 랜덤효과모형(random-effects model)을 적용하였는데, 이는 고정효과모형보다 더 견고한 효과 추정치를 제공한다는 근거가 있기 때문이다[29]. 비율 통합은 Clopper–Pearson 신뢰구간을 적용한 일반화 선형혼합모형(generalized linear mixed model, GLMM)을 사용하였으며, 이는 개별 연구 사건을 이항분포로 가정하여 연구 내 변동성을 반영하는 데 있어 우수한 통계적 접근법으로 간주된다[30]. 통계적 이질성은 I²를 통해 평가하였으며, 25%, 50%, 75%를 각각 낮음, 중간, 높음의 기준으로 하였다[31]. 하위군 분석은 이질성의 원인을 탐색하기 위해 진단 방법, 연구 지역, 연구 기간, 모집단 유형에 따라 층화하여 시행하였다. 또한, 편향 위험이 높은 연구를 제외하는 민감도 분석도 시행하였다. 출판 편향은 퍼널플롯의 시각적 검토와 Egger 검정을 통해 평가하였다[32].
단변량 및 다변량 메타회귀분석은 인구학적 또는 방법론적 특성과 AIG 유병률 간의 연관성을 탐색하기 위해 시행하였다. 단변량 분석에서 p 값 < 0.20인 변수는 다변량 모형에 포함하였다. 다변량 분석에서는 후진제거법(backward procedure)을 적용하여 p 값 > 0.05인 변수를 유의도 순으로 단계적으로 제거하였다. 검정된 변수에는 자료 수집 연도, 표본의 평균 연령, 여성 비율, 지역, 대상자 유형, 진단 방법, 그리고 H. pylori 유병률이 포함되었다. 다중공선성 문제로 인해 표본틀(sampling frame)은 모형에 포함하지 않았다. 분석의 견고성을 확보하기 위해 단변량과 다변량 메타회귀분석 모두에서 변수당 최소 10개의 데이터포인트가 요구되었다.
Results
Baseline Characteristics
초기 문헌 검색에서는 총 1359편의 잠재적으로 관련 있는 논문이 확인되었으며, 초록 검토를 통해 1020편으로 좁혀졌다. 이 중 714편은 제외 사유와 함께 배제되었고, 306편이 메타분석 포함 가능성을 평가하기 위해 전문 검토 대상에 올랐다. 최종적으로 47편의 연구가 추가 분석에 적합하다고 판단되었다. 선택 과정을 보여주는 상세한 흐름도는 그림 1에 제시하였다.
포함된 연구의 기초 특성과 JBI 비판적 평가 도구를 이용한 질 평가 결과는 표 S1에 요약되어 있으며, 전반적으로 중등도에서 양호한 수준으로 평가되었다.
이번 메타분석에는 총 15,817명의 대상자가 포함되었으며, 연구 표본 수는 최소 70명에서 최대 41,245명까지 다양하였다. 연구는 아시아, 유럽, 북미·남미, 아프리카, 오세아니아 등 28개국 또는 지역에서 수행되었다. 참가자의 평균 연령은 27세에서 69세까지 분포하였고, 여성 비율은 7.0%에서 100.0%까지 다양하였다. 포함된 연구 중 23편(23/47, 48.9%)에서는 연구 집단의 H. pylori 감염률을 보고하였으며, 그 범위는 9.1%에서 81.0%까지였다. AIG 진단에는 29편에서 혈청학적 검사가 사용되었고, 이 중 24편은 PCA 검출에 의존하였으며, 나머지 5편은 PGI 및/또는 PGI/II 비율을 활용하였다. 조직학적 방법은 12편에서 적용되었으며, 6편에서는 혈청학적 검사와 조직학적 검사를 병합하여 AIG 진단을 시행하였다.
Prevalence of Autoimmune Gastritis
통합 분석 결과, AIG의 전 세계 유병률은 3.85%(95% CI: 2.94–5.04)로 추정되었다. 각 연구 결과를 보여주는 forest plot은 그림 S1에 제시하였다. 연구를 하나씩 순차적으로 제외하여 시행한 민감도 분석에서도 결과에 유의한 변화는 없었다.
또한 Egger 회귀분석과 퍼널플롯 모두 출판 편향이 유의하지 않음을 보여주었다(p = 0.12). 민감도 분석 및 퍼널플롯 결과는 그림 S2와 S3에 제시하였다.
분석에서는 유의한 이질성이 관찰되었으며(I² = 99.3%, p < 0.001), 이를 보완하기 위해 진단 방법, 연구 지역, 모집단 유형에 따른 하위군 분석을 시행하였다(Table 2).
AIG 유병률은 진단 방법에 따라 차이를 보였다. 혈청학적 항체검사를 이용한 경우 유병률은 5.4%(95% CI 3.79–7.65; I² = 99.4%)였으며, 혈청 펩시노겐 검사를 이용한 경우 4.47%(95% CI 3.32–5.98; I² = 91.0%)로 나타났다. 조직학적 진단에서는 유병률이 더 낮아 2.71%(95% CI 1.68–4.36; I² = 98.2%)였고, 혈청학적 검사와 조직학적 검사를 병합한 연구에서는 1.81%(95% CI 0.80–4.07; I² = 98.6%)였다. 전반적으로 혈청학적 진단법을 이용한 경우 조직학적 방법보다 유병률이 더 높게 나타났다.
국가 및 지역별 AIG 유병률은 그림 2에 제시하였다.
전체 연구의 절반 이상이 유럽에서 수행되었으며, 총 34,292명을 대상으로 한 분석에서 AIG 유병률은 4.94%(95% CI 3.66–6.63; I² = 98.5%)로 추정되었다. 유럽 내 연구들에서 진단 방법의 차이를 고려하여 하위군 분석을 시행하였다(Table 3).
PCA를 이용한 혈청학적 진단은 유럽 연구 13편에서 가장 많이 사용되었으며, 가장 높은 유병률인 7.07%(95% CI 4.68–10.55; I² = 97.1%)를 보고하였다. 혈청학적 검사와 조직학을 병합한 세 편의 연구에서는 가장 낮은 유병률인 2.51%(95% CI 1.10–5.63; I² = 92.3%)가 보고되었다. 조직학적 진단은 여섯 편의 연구에서 적용되었고, 유병률은 3.84%(95% CI 2.24–6.51; I² = 92.8%)였다. 혈청 펩시노겐 검사를 사용한 네 편의 연구에서는 유병률이 3.99%(95% CI 3.11–5.12; I² = 91.5%)로 추정되었다.
북미에서의 AIG 유병률은 3.06%(95% CI 1.10–8.27; I² = 97.3%)였으며, 남미에서는 4.33%(95% CI 3.50–5.34; I² = 45.9%)로 나타났다. 아시아 국가 및 지역에서는 12편의 연구를 기반으로 2.23%(95% CI 1.19–4.14; I² = 98.9%)로 가장 낮은 유병률을 보였다. 아시아 연구에서도 진단 방법에 따른 하위군 분석이 시행되었다(Table 3). 아프리카에서는 두 편의 연구에서 8.64%(95% CI 5.58–13.14; I² = 36.4%)로 추정되었다. 오스트레일리아에서는 단 한 편의 연구만 있었으며, 혈청학적 항체 검사를 통해 8.08%(95% CI 4.69–12.79)의 유병률을 보고하였다. 대륙별 AIG 유병률의 세계 지도는 그림 S4에 제시하였다.
일관성을 높이기 위해, 명확한 진단 기준과 추출 가능한 데이터를 제공한 연구만 포함하였으며, 소규모 또는 선별된 코호트 연구는 제외하였다. 일부 연구는 일반인이나 건강 대조군이 아닌 상부위장관 증상을 가진 외래환자들을 대상으로 진행되었기 때문에 이질성이 커질 수 있었으며, 이를 줄이기 위해 모집단 유형에 따른 하위군 분석도 시행하였다. Table 2에 나타난 바와 같이, 모집단 유형 간 AIG 유병률의 유의한 차이는 관찰되지 않았다(p = 0.32). 그러나 선택된 모든 연구에서 참조 모집단을 명확히 기술하지 않아 연구 간 비교 가능성과 일반화 가능성에 영향을 줄 수 있다.
Meta- Regression Analysis of Factors Associated With AIG Prevalence
AIG 유병률과 인구학적 또는 방법론적 특성 간의 연관성을 탐색하기 위해 단변량 및 다변량 메타회귀분석을 시행하였으며, 분석당 최소 10개의 데이터 포인트를 요구하였다. 그 결과는 표 4에 요약되어 있다.
단변량 분석에서는 H. pylori 유병률, 지리적 지역(유럽 vs. 아시아), 진단 방법(항체 vs. 조직학)과 AIG 유병률 간에 양의 연관성이 확인되었다. 반면, 자료 수집 연도는 음의 예측인자로 나타났다. 연령, 여성 비율, 모집단 유형은 AIG 유병률과 유의한 연관성을 보이지 않아 다변량 회귀모형에서는 제외되었다.
다변량 분석에서는 H. pylori 유병률이 여전히 AIG 유병률과 유의한 양의 연관성을 보였으며(β = 2.04, 95% CI: 0.29–3.79, p = 0.02), 유럽은 아시아에 비해 AIG 유병률이 유의하게 높았다(β = 0.95, 95% CI: 0.27–1.62, p < 0.01). 그러나 자료 수집 연도(p = 0.06)와 진단 방법(p = 0.23)과의 연관성은 보정 후 약화되어 통계적으로 유의하지 않게 되었으며, 이는 잠재적 교란 요인의 영향을 시사한다. 최종 모형은 전체 이질성의 64.37%를 설명하였다.
Discussion
우리가 아는 한, 자가면역성 위염(AIG)을 대상으로 한 역학적 메타분석은 이전에 보고된 바가 없다. 본 연구에서는 전 세계 인구의 약 3.85%가 AIG를 가지고 있을 수 있다는 추정을 제시하였다. 또한 추정치에 영향을 미칠 수 있는 인구학적 및 방법론적 요인을 분석하였으며, 다변량 메타회귀분석에서 지리적 지역이 AIG 유병률 추정치의 이질성을 설명하는 데 가장 중요한 요인 중 하나로 나타났다.
기존 보고와 일치하게, AIG는 동양보다 서양에서 더 흔한 것으로 보인다 [2, 33]. 본 연구 분석에 따르면 유럽의 유병률은 아시아보다 두 배 이상 높았으며(4.94% vs. 2.23%), 아메리카는 그 중간(2.82%)에 해당하였다. 이러한 지리적 차이는 식습관, 기후, 사회경제적 수준과 같은 환경적 요인에 기인할 수 있으며, 특히 개발도상국에서는 내시경 접근성이 낮아 AIG의 발견 및 진단에 영향을 미칠 수 있다.
또한 유전적 감수성의 역할은 아직 명확하지 않다. 예를 들어, 이탈리아 인구를 대상으로 한 한 연구에서는 AIG가 HLA-DRB103 및 HLA-DRB104와 연관이 있는 것으로 관찰되었다 [34]. 본 통합 분석에서는 아프리카와 호주에서 각각 세 편의 연구만이 보고되었는데, 이들 연구는 PCA(항벽세포항체)만을 근거로 진단이 이루어져 표본 대표성과 표본틀의 타당성에 높은 편향 위험을 시사한다.
AIG 유병률은 또한 인종, 연령대, 성별에 따라서도 차이가 보고되어 왔다. 본 연구에서는 인종과 같은 인구학적 특성에 따른 유병률 차이를 탐구하고자 하였으나, 원 논문에서 자료가 충분하지 않아 분석이 불가능하였다. 일부 연구에서만 자가면역질환 위험에 영향을 주는 것으로 알려진 인종별 또는 유전적 배경별 자료를 제시했으나, 본 분석에는 반영할 수 없었다.
AIG는 일반적으로 여성에서 더 흔하며, 여성 대 남성의 비율은 2–3:1이고, 60세 이상에서 더 자주 보고되어 왔다 [12, 35]. 그러나 본 메타회귀분석에서는 AIG 유병률과 평균 연령 또는 여성 비율 간에 유의한 연관성을 찾지 못했다. 메타회귀분석의 결과는 관찰연구 성격을 띠고 있으며, 교란 요인에 의한 편향을 가질 수 있다. 또한 환자 특성은 연구 단위의 평균값을 기반으로 하고 있어, 연구 수준에서 관찰된 관계가 반드시 개별 환자 수준에서 동일하게 반영되는 것은 아닐 수 있다.
이번 결과는 또한 역학 연구에서 사용되는 진단 기준의 차이가 AIG 유병률 보고에 얼마나 큰 영향을 미칠 수 있는지를 보여준다. 일반적으로 혈청학적 방법을 사용한 연구에서 조직검사 기반 연구보다 유병률 추정치가 더 높았다. PCA(항벽세포항체) 검출은 비침습적이고 민감도가 높아 AIG 선별검사에 특히 적합하기 때문에 가장 널리 사용되는 방법이다 [17]. 그러나 PCA는 자가면역성 갑상선질환이나 제1형 당뇨병과 같은 다른 자가면역질환과도 관련되어 있어 특이도가 떨어지며, 단순히 PCA 존재만으로 AIG를 확진하기에는 부족하다 [36, 37]. 최근 연구에서는 위체부 위축의 존재 여부에 따라 PCA 양성 환자를 ‘명백한 AIG(overt AIG)’와 ‘잠재적 AIG(potential AIG)’로 분류하였다 [38]. 종적 연구에서는 잠재적 AIG 환자가 시간이 지나면서 위축으로 진행될 수 있음이 보고되었다 [39]. 또한 PCA 수치는 나이가 들면서 감소하고 질환의 말기에 소실되기도 하므로, 특히 고령 환자에서는 신뢰도가 낮을 수 있다 [40, 41].
조직검사는 AIG를 확인하는 황금 표준으로 간주되지만, 합병증 우려, 무작위 표본 오류, 환자 수용성 등의 이유로 임상에서의 일상적 사용은 제한적이다. 진단 방법 간 차이는 선택 편향이나 대체 지표의 정확성 문제에서도 비롯될 수 있다. 실제로 조직검사는 임상적으로 AIG 가능성이 높은 환자에게 더 자주 시행되는 경향이 있기 때문이다. 최근에는 ‘잠재적 AIG’라는 개념이 주목받고 있는데, 이는 PCA 양성이지만 조직학적 소견이 음성인 환자를 의미한다 [38]. AIG는 진행성 질환으로, PCA가 조직학적 변화보다 먼저 나타날 수 있다 [13]. 그러나 장기 추적 연구에서는 잠재적 AIG 환자가 결국 명백한 AIG로 발전할 위험이 높으며, 이는 대체로 중등도 이상의 위체부 제한 위축으로 특징지어진다 [42–44]. 다시 말해, 내시경과 조직검사만으로 진단할 경우, 질환 초기 단계에서는 특징적인 조직학적 소견이 나타나지 않기 때문에 AIG 유병률이 과소평가될 수 있다. 최근에는 혈청 PGI 수치와 PGI/II 비율이 높은 민감도와 특이도를 바탕으로 AIG 진단의 비침습적 방법으로 주목받고 있다 [18, 45]. 그러나 이들의 효과를 검증하기 위해서는 대규모 추가 연구가 필요하다.
H. pylori 감염과 AIG의 관계는 여전히 논쟁적이다. 전통적으로 AIG는 type A 위염으로, H. pylori 감염에 의한 type B 위염과 구분되어 왔다. 그러나 최근 연구에서는 두 질환 사이의 중복 및 상호작용 가능성이 제기되고 있다 [46, 47]. 이번 다변량 메타회귀분석에서는 통합 연구에서 AIG 유병률과 H. pylori 감염 간의 양의 상관관계가 관찰되어, H. pylori의 존재가 AIG 진행 및 면역 반응에 영향을 미칠 수 있음을 시사한다. 다만 이 양의 상관성은 지역적 차이, 진단 방법, 연구 설계 등의 영향을 받을 수 있으므로 신중히 해석해야 한다. 일부 연구에서는 H. pylori 감염이 소인(individual predisposition)이 있는 사람에서 자가면역 과정을 유발할 수 있다고 제안하는 반면, 다른 연구에서는 H. pylori가 AIG와 공존하거나 오히려 보호적 역할을 할 수도 있다고 보고하고 있다 [21, 48–51]. 또 다른 가능성은, H. pylori 유병률이 높은 집단에서는 상부위장관 내시경과 조직검사가 더 자주 시행되므로 AIG 진단 가능성이 높아지는 ‘진단 감시 편향(surveillance bias)’을 반영했을 수 있다. 전 세계적으로 H. pylori 감염 유병률이 40–60%에 달하기 때문에, 이 감염이 AIG의 임상적·병리학적 양상을 가리거나 수정할 가능성은 추가 연구가 필요하다 [52]. 흥미롭게도 AIG 유병률은 남아메리카와 아프리카처럼 H. pylori 유병률이 높은 지역에서 낮게 나타났으며, 일본과 독일의 연구에서는 AIG 유병률과 H. pylori 감염 간 역상관 관계가 보고되었다 [9, 23]. 더 나아가 H. pylori의 활성 감염은 AIG의 내시경 및 조직학적 특징을 가릴 수 있어, H. pylori 감염과 AIG가 동반될 경우 AIG 진단이 지연되는 흔한 원인이 될 수 있다 [3]. 그러나 이번 분석에 포함된 연구들의 한계로 인해 감염 단계, 독성인자, 제균 치료력과 같은 H. pylori 관련 세부 정보를 추출할 수 없었으며, 이는 AIG와 H. pylori 감염의 역학적 연관성에 대한 추가 분석을 제한하였다. 그럼에도 불구하고 이러한 연관성은 매우 흥미로운 주제이며, 두 질환의 상호작용과 기저 기전을 더 깊이 탐구하기 위한 향후 연구의 필요성을 강조한다.
본 연구는 AIG의 전 세계 유병률에 대한 포괄적인 분석을 처음으로 제시하여, 질환에 대한 이해를 높이고 보다 구체적인 질환 관리 전략 수립에 기여한다. 그러나 본 분석에는 몇 가지 한계가 존재한다. 첫째, 영어로 작성되거나 번역된 논문만을 선별하고 포함했기 때문에 선택 편향이 발생했을 가능성이 있다. 또한 2000년 이전에 발표된 논문을 제외함으로써 이질성을 부분적으로 줄일 수 있었지만, 진단의 정확성 문제로 인해 본질적인 이질성은 여전히 높았다 [53]. 더 나아가, 본 연구에서 시행한 지역별 및 진단 방법별 하위 분석은 상당한 이질성을 보고했지만, 포함된 연구들에서 기초 특성(baseline characteristics)에 대한 보고가 부족하여 AIG와 관련된 다른 위험 요인을 설명할 수 없었다. 하위 분석에서 연구에 포함된 인구 집단의 차이가 이질성의 주된 원인은 아니었던 것으로 나타났지만, 이러한 점은 여전히 선택 편향을 일으켜 비입원 일반 인구에 대한 결과의 일반화 가능성에 영향을 미쳤을 수 있다. 따라서 명확히 정의된 참조 인구(reference population)와 표준화된 연구 설계를 갖춘 향후 연구가 이러한 결과를 검증하는 데 필요하다. 마지막으로, 표본 크기가 큰 연구에서는 이질성이 인위적으로 과대 추정될 수 있으므로, 표본 크기가 작은 연구와 하위 분석의 결과는 신중히 해석해야 한다.
결론적으로, 본 체계적 문헌고찰 및 메타분석은 AIG의 전 세계 유병률에 대한 포괄적인 요약을 제공한다. 관찰된 이질성의 상당 부분은 지리적 차이와 진단 방법의 차이에서 비롯되었으며, H. pylori 감염률 또한 변동에 기여하였다. 이러한 결과는 AIG가 여전히 과소진단되고 있음을 시사하며, 질환에 대한 인식과 인지도가 향상될수록 보고되는 유병률은 더 높아질 가능성이 있다. 일반 인구에서 AIG의 실제 유병률을 보다 정확히 추정하기 위해서는 표준화된 방법론을 갖춘 고품질 연구가 시급히 필요하다.
<Abstract>
Background: Autoimmune gastritis (AIG) is a chronic immune-mediated disease characterized by the presence of anti-parietal cell antibody and progressive corpus-predominant atrophy. The global prevalence of AIG and its associated factors remain poorly understood. This study aimed to systematically estimate the prevalence of AIG worldwide and identify demographic and diagnostic factors influencing its variability.
Methods: In this systematic review and meta-analysis, we searched Medline, Scopus, and Embase from database inception until December 7, 2024. Prevalence was pooled using a random-effects model, and potential sources of heterogeneity were explored by subgroup analysis and meta-regression analysis.
Results: A total of 47 studies involving 15,817 individuals were included. The global prevalence of AIG was estimated at 3.85% (95% CI: 2.94-5.04, I2 = 99.3%). Notable geographical variation was observed, with a prevalence of 4.94% in Europe (95% CI: 3.66-6.63), 2.23% in Asia (95% CI: 1.19-4.14), 2.82% in America (95% CI: 1.48-5.31), 8.46% in Africa (95% CI: 5.58-13.14) and 8.08% in Australia (95% CI: 4.69-12.79). The prevalence was highest when diagnosed by serological antibody (5.4%, 95% CI: 3.79-7.65), followed by histology (2.71%, 95% CI: 1.68-4.36) and combined serology and histology (1.81%, 95% CI: 0.80-4.07). Meta-regression analysis revealed a positive correlation between H. pylori infection and AIG prevalence.
Conclusions: This study estimated the global prevalence of AIG and underscored the significant geographical and methodological variability. Future studies of large-scale are still in urgent need to standardize the diagnostic criteria and further investigate risk factors, thus enhancing the understanding and management of AIG.
Keywords: Helicobacter pylori; autoimmune gastritis; parietal cell antibody; prevalence.
Li M, Huang Y, Liang X, Lu H.
Helicobacter. 2025 Jul-Aug;30(4):e70065
작년 12월에 PROSPERO에 등록되어 5월까지 진행된 Meta-analysis 연구가 발표되었습니다. 전 세계적 유병률에 대한 메타분석 연구로 기다리던 결과 중 하나였습니다. 결과 "AIG의 전 세계 유병률은 3.85%(95% CI: 2.94–5.04)로 추정" 되었습니다. 한번 살펴 보겠습니다.
Introduction
자가면역성 위염(AIG)은 만성 면역매개 질환으로, 위의 산분비 점막(oxyntic mucosa)에 존재하는 위벽세포(parietal cell)가 파괴되어 위체부의 산분비샘이 소실되고, 점막 위축과 장상피화생 또는 가성유문상피화생이 진행되는 것이 특징이다. 이러한 병리학적 변화는 내인자(intrinsic factor)와 위산의 분비를 감소시켜 철분과 비타민 B12를 포함한 미량영양소 결핍을 유발하며, 그 결과 빈혈, 신경학적 장애 및 위 종양의 위험을 증가시킨다[1–5].
AIG의 발병기전은 아직 완전히 규명되지 않았으나, 유전적 요인과 환경적 요인이 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 자가면역 반응은 주로 위벽세포의 H⁺/K⁺ ATPase 양성자를 표적으로 하는 자가반응성 CD4⁺ Th1 세포에 의해 매개되며, 위벽세포에 대한 자가항체는 이러한 자가반응성 Th1 세포가 유도한 H⁺/K⁺ ATPase 손상의 결과로 발생하는 것으로 여겨진다[6,7].
현재의 역학적 자료에 따르면, AIG의 유병률은 일반 인구에서 0.1%에서 4.5% 정도로 추정되며, 혈청학적 진단 방법을 사용한 연구에서는 최대 8%–20%까지 보고되고 있으며, 지역적·인종적 차이가 존재한다[8,9]. AIG는 여성, 60세 이상의 연령층, 그리고 자가면역성 갑상선염이나 제1형 당뇨병과 같은 다른 자가면역질환을 가진 환자에서 더 흔하게 나타난다[10–12]. 그러나 일부 연구자들은 AIG가 질환 초기 무증상 혹은 비특이적인 임상양상과 표준화된 진단기준의 부재로 인해 과소진단될 가능성이 높다고 지적한다[13].
AIG의 진단 개념은 시간이 지남에 따라 변화해 왔으며, 진단 방법과 기준에도 변천이 있었다. 1860년 Flint는 위의 선(glandular) 위축을 악성빈혈(PA)과 처음으로 연관시켰으며, 이로 인해 AIG와 PA는 오랫동안 동의어로 여겨졌다[14]. 1960년대에는 내인자 항체(IFA)와 위벽세포 항체(PCA)가 혈청학적 표지자로 발견되면서 진단에 혁신을 가져왔고, 이러한 검사는 널리 수용되었다. 이후 Strickland와 Mackay는 AIG를 제A형 위염으로 분류하였으며, 이는 위체부와 위저부에 국한된 위축, PCA 양성, 그리고 현저히 감소된 위산 분비를 특징으로 한다[15]. 현재 AIG의 진단은 개정된 시드니(Sydney) 시스템에 따라 위체부 우세형 위축성 위염으로 분류하는 것이 권고된다[16]. 오늘날 AIG의 진단은 여전히 도전적인 과제로, 혈청학적 검사, 내시경 평가, 그리고 조직학적 확진을 병합해야 한다. PCA는 AIG의 대표적인 표지자로 간주되지만 특이도가 높지 않으며, AIG 환자의 80%–90%에서 발견되지만 자가면역성 갑상선질환이나 제1형 당뇨병 등 다른 자가면역질환에서도 나타날 수 있다[17]. 혈청 펩시노겐(PGI 및 PGI/II 비율) 측정도 비침습적 진단 방법 중 하나로, PGI 수치의 저하와 PGI/II 비율 감소는 AIG의 주요 특징인 위체부 우세형 위축을 시사한다[18]. 내시경 검사는 위점막 평가와 개정된 Sydney 시스템에 따른 조직검사 채취에 필수적이지만, 단독으로는 내시경 소견의 다양성과 표본 채취의 불일치로 인해 충분하지 않다. 확진에는 여전히 조직학적 검사가 gold standard로, OLGA와 OLGIM 병기 체계에 따라 위체부 우세형 위축 및/또는 장상피화생을 확인할 수 있다[19,20].
Helicobacter pylori(H. pylori) 감염이 AIG 발생에 관여하는지 여부는 여전히 논쟁 중이다. 일부 증거는 H. pylori 항원과 H⁺/K⁺ ATPase 양성자 펌프 사이의 분자적 모방이 유전적으로 감수성이 있는 개인에서 자가면역 반응을 유발하거나 악화시킬 수 있음을 시사한다. 반대로 다른 연구에서는 H. pylori가 오히려 AIG 진행을 억제할 수 있다고 제안한다[21,22]. 또한 지역적·역학적 경향은 이러한 관계 규명을 더욱 복잡하게 하며, 일부 인구집단에서는 H. pylori 유병률과 AIG 사이에 역상관이 관찰되었다[23]. 더불어 H. pylori가 존재하면 AIG가 H. pylori 제균치료에 반응하지 않는 것으로 오인되어 진단이 지연될 수 있다[24,25].
이 체계적 문헌고찰 및 메타분석의 목적은 전 세계 AIG 유병률에 대한 종합적인 개요를 제공하고, 주요 진단상의 어려움을 규명하는 것이다. 본 연구는 조기 발견의 중요성을 강조함으로써 임상적 인식을 제고하고, 개선된 진단 전략 개발을 지원하며, 향후 연구의 우선순위 설정에 기여하고자 한다.
Methods
Databases and Search Strategies
이 체계적 문헌고찰 및 메타분석은 관찰연구 메타분석 보고 지침(Meta-analysis of Observational Studies in Epidemiology, MOOSE)에 따라 수행되었다[26]. 검토 프로토콜은 사전에 PROSPERO에 등록되었으며(등록번호: CRD42025639729), 체계성을 확보하였다.
Medline, Scopus, Embase 데이터베이스를 대상으로 2024년 12월 7일에 체계적인 검색을 시행하였다. 검색은 2000년 1월 1일 이후 출판된 문헌으로 제한하였는데, 이는 진단 기준과 기법이 시간의 흐름에 따라 발전한 점을 반영하기 위함이었다. 검색어는 “autoimmune gastritis”, “atrophic gastritis”, “metaplastic gastritis”, “parietal cell antibody”, “achlorhydria” 등을 포함하였으며, “prevalence” 또는 “rate”와 조합하여 사용하였다. 전체 검색 전략은 보조자료(Supporting Information)에 요약하였다.
영어로 작성되었거나 영어로 번역된 연구만 포함하였다. 검색된 참고문헌은 Endnote X9에 입력하여 중복 기록을 제거하였다. 이후 제목, 초록, 본문을 수동으로 확인하여 포함 기준을 충족하는지 검토하였다. 문헌 검색은 LMX와 HY가 독립적으로 수행하였으며, 이후 선택된 연구를 비교하고 불일치 사항에 대해 논의하였다.
Eligibility Criteria
메타분석에 포함된 연구는 다음의 조건을 충족해야 했다.
(1) 전체 표본 수와 사건 표본 수 등 유병률과 95% 신뢰구간(CI)을 계산할 수 있는 충분한 데이터를 제공할 것,
(2) 혈청학적 항체(위벽세포항체 및/또는 내인자항체), 혈청 펩시노겐, 내시경, 또는 조직학에 기반한 하나 이상의 진단 기준을 사용할 것.
다음과 같은 경우는 제외하였다.
(1) 사설, 증례보고, 실험 논문, 기타 유형의 종설,
(2) 표본 수가 50명 미만인 연구,
(3) 기존 질환 상태에 따라 선택된 참여자를 대상으로 한 연구,
(4) 소아 연구(18세 미만) 또는 소아와 성인이 혼합되어 있으나 성인에 대한 추정값을 분리할 수 없는 연구.
본 연구는 헬싱키 선언에 따라 수행되었다. 환자의 기밀 정보가 사용되지 않았으므로 기관윤리위원회(IRB) 승인은 필요하지 않았다.
Data Extraction
Microsoft Excel을 이용하여 표준화된 자료 수집 양식을 개발하였다. LX와 LH는 포함된 각 논문으로부터 다음의 정보를 독립적으로 추출하였다: 제1저자, 출판 연도, 연구 대상자의 인구학적 특성(국가, 자료 수집 연도, 모집단 유형, 표본 수, 나이[평균 및 범위], 성비), 그리고 AIG의 진단 방법.
모집단 유형은 세 그룹으로 구분하였다.
외래환자군(outpatients group): 상부위장관 증상으로 소화기 클리닉을 방문한 환자들로 주로 구성됨
일반군(general group): 대규모 검진 연구에서 모집된 지원자들
건강 대조군(healthy controls group): 질환군과 비교하기 위해 매칭된 건강한 개인들
포함된 연구에서 사용된 AIG 진단 방법은 혈청 항체검사, 혈청 펩시노겐검사, 조직학검사로 분류하였으며, 각 방법의 진단 기준은 표 1에 제시하였다.
또한 보고된 경우, 혈청 IgG를 이용한 H. pylori 감염 여부도 수집하였다. 누락된 정보가 있는 경우에는 교신저자에게 이메일로 연락하여 자료를 요청하였다. 불일치 사항은 MX가 조정하였다.
Quality (Bias Risk) Assessment of Included Studies
선정된 각 연구의 질은 LMX와 HY가 독립적으로 Joanna Briggs Institute(JBI) 비판적 평가 도구(Critical Appraisal Tool)를 이용하여 평가하였다[27]. JBI 평가는 코호트 연구의 질을 표본틀의 적절성, 표본추출 방법, 표본 수의 충분성, 자료 분석, 관련 상태의 확인 및 측정 방법, 통계 분석, 그리고 응답률의 적절성에 근거하여 평가한다. 점수가 7점 이상인 연구는 편향 위험이 낮은 것으로 분류되었고, 4점 미만인 연구는 편향 위험이 높은 것으로 간주되었다[28]. 연구 평가에 대한 의견 불일치가 발생한 경우, 모든 저자가 해당 논문을 검토하고 합의에 도달하였다.
Statistical Analysis
모든 분석은 R (version 4.2.0)에서 수행되었으며, p 값이 0.05 이하일 때를 통계적 유의성의 기준으로 하였다. 모든 분석에는 이질성 수준과 관계없이 랜덤효과모형(random-effects model)을 적용하였는데, 이는 고정효과모형보다 더 견고한 효과 추정치를 제공한다는 근거가 있기 때문이다[29]. 비율 통합은 Clopper–Pearson 신뢰구간을 적용한 일반화 선형혼합모형(generalized linear mixed model, GLMM)을 사용하였으며, 이는 개별 연구 사건을 이항분포로 가정하여 연구 내 변동성을 반영하는 데 있어 우수한 통계적 접근법으로 간주된다[30]. 통계적 이질성은 I²를 통해 평가하였으며, 25%, 50%, 75%를 각각 낮음, 중간, 높음의 기준으로 하였다[31]. 하위군 분석은 이질성의 원인을 탐색하기 위해 진단 방법, 연구 지역, 연구 기간, 모집단 유형에 따라 층화하여 시행하였다. 또한, 편향 위험이 높은 연구를 제외하는 민감도 분석도 시행하였다. 출판 편향은 퍼널플롯의 시각적 검토와 Egger 검정을 통해 평가하였다[32].
단변량 및 다변량 메타회귀분석은 인구학적 또는 방법론적 특성과 AIG 유병률 간의 연관성을 탐색하기 위해 시행하였다. 단변량 분석에서 p 값 < 0.20인 변수는 다변량 모형에 포함하였다. 다변량 분석에서는 후진제거법(backward procedure)을 적용하여 p 값 > 0.05인 변수를 유의도 순으로 단계적으로 제거하였다. 검정된 변수에는 자료 수집 연도, 표본의 평균 연령, 여성 비율, 지역, 대상자 유형, 진단 방법, 그리고 H. pylori 유병률이 포함되었다. 다중공선성 문제로 인해 표본틀(sampling frame)은 모형에 포함하지 않았다. 분석의 견고성을 확보하기 위해 단변량과 다변량 메타회귀분석 모두에서 변수당 최소 10개의 데이터포인트가 요구되었다.
Results
Baseline Characteristics
초기 문헌 검색에서는 총 1359편의 잠재적으로 관련 있는 논문이 확인되었으며, 초록 검토를 통해 1020편으로 좁혀졌다. 이 중 714편은 제외 사유와 함께 배제되었고, 306편이 메타분석 포함 가능성을 평가하기 위해 전문 검토 대상에 올랐다. 최종적으로 47편의 연구가 추가 분석에 적합하다고 판단되었다. 선택 과정을 보여주는 상세한 흐름도는 그림 1에 제시하였다.
포함된 연구의 기초 특성과 JBI 비판적 평가 도구를 이용한 질 평가 결과는 표 S1에 요약되어 있으며, 전반적으로 중등도에서 양호한 수준으로 평가되었다.
이번 메타분석에는 총 15,817명의 대상자가 포함되었으며, 연구 표본 수는 최소 70명에서 최대 41,245명까지 다양하였다. 연구는 아시아, 유럽, 북미·남미, 아프리카, 오세아니아 등 28개국 또는 지역에서 수행되었다. 참가자의 평균 연령은 27세에서 69세까지 분포하였고, 여성 비율은 7.0%에서 100.0%까지 다양하였다. 포함된 연구 중 23편(23/47, 48.9%)에서는 연구 집단의 H. pylori 감염률을 보고하였으며, 그 범위는 9.1%에서 81.0%까지였다. AIG 진단에는 29편에서 혈청학적 검사가 사용되었고, 이 중 24편은 PCA 검출에 의존하였으며, 나머지 5편은 PGI 및/또는 PGI/II 비율을 활용하였다. 조직학적 방법은 12편에서 적용되었으며, 6편에서는 혈청학적 검사와 조직학적 검사를 병합하여 AIG 진단을 시행하였다.
Prevalence of Autoimmune Gastritis
통합 분석 결과, AIG의 전 세계 유병률은 3.85%(95% CI: 2.94–5.04)로 추정되었다. 각 연구 결과를 보여주는 forest plot은 그림 S1에 제시하였다. 연구를 하나씩 순차적으로 제외하여 시행한 민감도 분석에서도 결과에 유의한 변화는 없었다.
또한 Egger 회귀분석과 퍼널플롯 모두 출판 편향이 유의하지 않음을 보여주었다(p = 0.12). 민감도 분석 및 퍼널플롯 결과는 그림 S2와 S3에 제시하였다.
분석에서는 유의한 이질성이 관찰되었으며(I² = 99.3%, p < 0.001), 이를 보완하기 위해 진단 방법, 연구 지역, 모집단 유형에 따른 하위군 분석을 시행하였다(Table 2).
AIG 유병률은 진단 방법에 따라 차이를 보였다. 혈청학적 항체검사를 이용한 경우 유병률은 5.4%(95% CI 3.79–7.65; I² = 99.4%)였으며, 혈청 펩시노겐 검사를 이용한 경우 4.47%(95% CI 3.32–5.98; I² = 91.0%)로 나타났다. 조직학적 진단에서는 유병률이 더 낮아 2.71%(95% CI 1.68–4.36; I² = 98.2%)였고, 혈청학적 검사와 조직학적 검사를 병합한 연구에서는 1.81%(95% CI 0.80–4.07; I² = 98.6%)였다. 전반적으로 혈청학적 진단법을 이용한 경우 조직학적 방법보다 유병률이 더 높게 나타났다.
국가 및 지역별 AIG 유병률은 그림 2에 제시하였다.
전체 연구의 절반 이상이 유럽에서 수행되었으며, 총 34,292명을 대상으로 한 분석에서 AIG 유병률은 4.94%(95% CI 3.66–6.63; I² = 98.5%)로 추정되었다. 유럽 내 연구들에서 진단 방법의 차이를 고려하여 하위군 분석을 시행하였다(Table 3).
PCA를 이용한 혈청학적 진단은 유럽 연구 13편에서 가장 많이 사용되었으며, 가장 높은 유병률인 7.07%(95% CI 4.68–10.55; I² = 97.1%)를 보고하였다. 혈청학적 검사와 조직학을 병합한 세 편의 연구에서는 가장 낮은 유병률인 2.51%(95% CI 1.10–5.63; I² = 92.3%)가 보고되었다. 조직학적 진단은 여섯 편의 연구에서 적용되었고, 유병률은 3.84%(95% CI 2.24–6.51; I² = 92.8%)였다. 혈청 펩시노겐 검사를 사용한 네 편의 연구에서는 유병률이 3.99%(95% CI 3.11–5.12; I² = 91.5%)로 추정되었다.
북미에서의 AIG 유병률은 3.06%(95% CI 1.10–8.27; I² = 97.3%)였으며, 남미에서는 4.33%(95% CI 3.50–5.34; I² = 45.9%)로 나타났다. 아시아 국가 및 지역에서는 12편의 연구를 기반으로 2.23%(95% CI 1.19–4.14; I² = 98.9%)로 가장 낮은 유병률을 보였다. 아시아 연구에서도 진단 방법에 따른 하위군 분석이 시행되었다(Table 3). 아프리카에서는 두 편의 연구에서 8.64%(95% CI 5.58–13.14; I² = 36.4%)로 추정되었다. 오스트레일리아에서는 단 한 편의 연구만 있었으며, 혈청학적 항체 검사를 통해 8.08%(95% CI 4.69–12.79)의 유병률을 보고하였다. 대륙별 AIG 유병률의 세계 지도는 그림 S4에 제시하였다.
일관성을 높이기 위해, 명확한 진단 기준과 추출 가능한 데이터를 제공한 연구만 포함하였으며, 소규모 또는 선별된 코호트 연구는 제외하였다. 일부 연구는 일반인이나 건강 대조군이 아닌 상부위장관 증상을 가진 외래환자들을 대상으로 진행되었기 때문에 이질성이 커질 수 있었으며, 이를 줄이기 위해 모집단 유형에 따른 하위군 분석도 시행하였다. Table 2에 나타난 바와 같이, 모집단 유형 간 AIG 유병률의 유의한 차이는 관찰되지 않았다(p = 0.32). 그러나 선택된 모든 연구에서 참조 모집단을 명확히 기술하지 않아 연구 간 비교 가능성과 일반화 가능성에 영향을 줄 수 있다.
Meta- Regression Analysis of Factors Associated With AIG Prevalence
AIG 유병률과 인구학적 또는 방법론적 특성 간의 연관성을 탐색하기 위해 단변량 및 다변량 메타회귀분석을 시행하였으며, 분석당 최소 10개의 데이터 포인트를 요구하였다. 그 결과는 표 4에 요약되어 있다.
단변량 분석에서는 H. pylori 유병률, 지리적 지역(유럽 vs. 아시아), 진단 방법(항체 vs. 조직학)과 AIG 유병률 간에 양의 연관성이 확인되었다. 반면, 자료 수집 연도는 음의 예측인자로 나타났다. 연령, 여성 비율, 모집단 유형은 AIG 유병률과 유의한 연관성을 보이지 않아 다변량 회귀모형에서는 제외되었다.
다변량 분석에서는 H. pylori 유병률이 여전히 AIG 유병률과 유의한 양의 연관성을 보였으며(β = 2.04, 95% CI: 0.29–3.79, p = 0.02), 유럽은 아시아에 비해 AIG 유병률이 유의하게 높았다(β = 0.95, 95% CI: 0.27–1.62, p < 0.01). 그러나 자료 수집 연도(p = 0.06)와 진단 방법(p = 0.23)과의 연관성은 보정 후 약화되어 통계적으로 유의하지 않게 되었으며, 이는 잠재적 교란 요인의 영향을 시사한다. 최종 모형은 전체 이질성의 64.37%를 설명하였다.
Discussion
우리가 아는 한, 자가면역성 위염(AIG)을 대상으로 한 역학적 메타분석은 이전에 보고된 바가 없다. 본 연구에서는 전 세계 인구의 약 3.85%가 AIG를 가지고 있을 수 있다는 추정을 제시하였다. 또한 추정치에 영향을 미칠 수 있는 인구학적 및 방법론적 요인을 분석하였으며, 다변량 메타회귀분석에서 지리적 지역이 AIG 유병률 추정치의 이질성을 설명하는 데 가장 중요한 요인 중 하나로 나타났다.
기존 보고와 일치하게, AIG는 동양보다 서양에서 더 흔한 것으로 보인다 [2, 33]. 본 연구 분석에 따르면 유럽의 유병률은 아시아보다 두 배 이상 높았으며(4.94% vs. 2.23%), 아메리카는 그 중간(2.82%)에 해당하였다. 이러한 지리적 차이는 식습관, 기후, 사회경제적 수준과 같은 환경적 요인에 기인할 수 있으며, 특히 개발도상국에서는 내시경 접근성이 낮아 AIG의 발견 및 진단에 영향을 미칠 수 있다.
또한 유전적 감수성의 역할은 아직 명확하지 않다. 예를 들어, 이탈리아 인구를 대상으로 한 한 연구에서는 AIG가 HLA-DRB103 및 HLA-DRB104와 연관이 있는 것으로 관찰되었다 [34]. 본 통합 분석에서는 아프리카와 호주에서 각각 세 편의 연구만이 보고되었는데, 이들 연구는 PCA(항벽세포항체)만을 근거로 진단이 이루어져 표본 대표성과 표본틀의 타당성에 높은 편향 위험을 시사한다.
AIG 유병률은 또한 인종, 연령대, 성별에 따라서도 차이가 보고되어 왔다. 본 연구에서는 인종과 같은 인구학적 특성에 따른 유병률 차이를 탐구하고자 하였으나, 원 논문에서 자료가 충분하지 않아 분석이 불가능하였다. 일부 연구에서만 자가면역질환 위험에 영향을 주는 것으로 알려진 인종별 또는 유전적 배경별 자료를 제시했으나, 본 분석에는 반영할 수 없었다.
AIG는 일반적으로 여성에서 더 흔하며, 여성 대 남성의 비율은 2–3:1이고, 60세 이상에서 더 자주 보고되어 왔다 [12, 35]. 그러나 본 메타회귀분석에서는 AIG 유병률과 평균 연령 또는 여성 비율 간에 유의한 연관성을 찾지 못했다. 메타회귀분석의 결과는 관찰연구 성격을 띠고 있으며, 교란 요인에 의한 편향을 가질 수 있다. 또한 환자 특성은 연구 단위의 평균값을 기반으로 하고 있어, 연구 수준에서 관찰된 관계가 반드시 개별 환자 수준에서 동일하게 반영되는 것은 아닐 수 있다.
이번 결과는 또한 역학 연구에서 사용되는 진단 기준의 차이가 AIG 유병률 보고에 얼마나 큰 영향을 미칠 수 있는지를 보여준다. 일반적으로 혈청학적 방법을 사용한 연구에서 조직검사 기반 연구보다 유병률 추정치가 더 높았다. PCA(항벽세포항체) 검출은 비침습적이고 민감도가 높아 AIG 선별검사에 특히 적합하기 때문에 가장 널리 사용되는 방법이다 [17]. 그러나 PCA는 자가면역성 갑상선질환이나 제1형 당뇨병과 같은 다른 자가면역질환과도 관련되어 있어 특이도가 떨어지며, 단순히 PCA 존재만으로 AIG를 확진하기에는 부족하다 [36, 37]. 최근 연구에서는 위체부 위축의 존재 여부에 따라 PCA 양성 환자를 ‘명백한 AIG(overt AIG)’와 ‘잠재적 AIG(potential AIG)’로 분류하였다 [38]. 종적 연구에서는 잠재적 AIG 환자가 시간이 지나면서 위축으로 진행될 수 있음이 보고되었다 [39]. 또한 PCA 수치는 나이가 들면서 감소하고 질환의 말기에 소실되기도 하므로, 특히 고령 환자에서는 신뢰도가 낮을 수 있다 [40, 41].
조직검사는 AIG를 확인하는 황금 표준으로 간주되지만, 합병증 우려, 무작위 표본 오류, 환자 수용성 등의 이유로 임상에서의 일상적 사용은 제한적이다. 진단 방법 간 차이는 선택 편향이나 대체 지표의 정확성 문제에서도 비롯될 수 있다. 실제로 조직검사는 임상적으로 AIG 가능성이 높은 환자에게 더 자주 시행되는 경향이 있기 때문이다. 최근에는 ‘잠재적 AIG’라는 개념이 주목받고 있는데, 이는 PCA 양성이지만 조직학적 소견이 음성인 환자를 의미한다 [38]. AIG는 진행성 질환으로, PCA가 조직학적 변화보다 먼저 나타날 수 있다 [13]. 그러나 장기 추적 연구에서는 잠재적 AIG 환자가 결국 명백한 AIG로 발전할 위험이 높으며, 이는 대체로 중등도 이상의 위체부 제한 위축으로 특징지어진다 [42–44]. 다시 말해, 내시경과 조직검사만으로 진단할 경우, 질환 초기 단계에서는 특징적인 조직학적 소견이 나타나지 않기 때문에 AIG 유병률이 과소평가될 수 있다. 최근에는 혈청 PGI 수치와 PGI/II 비율이 높은 민감도와 특이도를 바탕으로 AIG 진단의 비침습적 방법으로 주목받고 있다 [18, 45]. 그러나 이들의 효과를 검증하기 위해서는 대규모 추가 연구가 필요하다.
H. pylori 감염과 AIG의 관계는 여전히 논쟁적이다. 전통적으로 AIG는 type A 위염으로, H. pylori 감염에 의한 type B 위염과 구분되어 왔다. 그러나 최근 연구에서는 두 질환 사이의 중복 및 상호작용 가능성이 제기되고 있다 [46, 47]. 이번 다변량 메타회귀분석에서는 통합 연구에서 AIG 유병률과 H. pylori 감염 간의 양의 상관관계가 관찰되어, H. pylori의 존재가 AIG 진행 및 면역 반응에 영향을 미칠 수 있음을 시사한다. 다만 이 양의 상관성은 지역적 차이, 진단 방법, 연구 설계 등의 영향을 받을 수 있으므로 신중히 해석해야 한다. 일부 연구에서는 H. pylori 감염이 소인(individual predisposition)이 있는 사람에서 자가면역 과정을 유발할 수 있다고 제안하는 반면, 다른 연구에서는 H. pylori가 AIG와 공존하거나 오히려 보호적 역할을 할 수도 있다고 보고하고 있다 [21, 48–51]. 또 다른 가능성은, H. pylori 유병률이 높은 집단에서는 상부위장관 내시경과 조직검사가 더 자주 시행되므로 AIG 진단 가능성이 높아지는 ‘진단 감시 편향(surveillance bias)’을 반영했을 수 있다. 전 세계적으로 H. pylori 감염 유병률이 40–60%에 달하기 때문에, 이 감염이 AIG의 임상적·병리학적 양상을 가리거나 수정할 가능성은 추가 연구가 필요하다 [52]. 흥미롭게도 AIG 유병률은 남아메리카와 아프리카처럼 H. pylori 유병률이 높은 지역에서 낮게 나타났으며, 일본과 독일의 연구에서는 AIG 유병률과 H. pylori 감염 간 역상관 관계가 보고되었다 [9, 23]. 더 나아가 H. pylori의 활성 감염은 AIG의 내시경 및 조직학적 특징을 가릴 수 있어, H. pylori 감염과 AIG가 동반될 경우 AIG 진단이 지연되는 흔한 원인이 될 수 있다 [3]. 그러나 이번 분석에 포함된 연구들의 한계로 인해 감염 단계, 독성인자, 제균 치료력과 같은 H. pylori 관련 세부 정보를 추출할 수 없었으며, 이는 AIG와 H. pylori 감염의 역학적 연관성에 대한 추가 분석을 제한하였다. 그럼에도 불구하고 이러한 연관성은 매우 흥미로운 주제이며, 두 질환의 상호작용과 기저 기전을 더 깊이 탐구하기 위한 향후 연구의 필요성을 강조한다.
본 연구는 AIG의 전 세계 유병률에 대한 포괄적인 분석을 처음으로 제시하여, 질환에 대한 이해를 높이고 보다 구체적인 질환 관리 전략 수립에 기여한다. 그러나 본 분석에는 몇 가지 한계가 존재한다. 첫째, 영어로 작성되거나 번역된 논문만을 선별하고 포함했기 때문에 선택 편향이 발생했을 가능성이 있다. 또한 2000년 이전에 발표된 논문을 제외함으로써 이질성을 부분적으로 줄일 수 있었지만, 진단의 정확성 문제로 인해 본질적인 이질성은 여전히 높았다 [53]. 더 나아가, 본 연구에서 시행한 지역별 및 진단 방법별 하위 분석은 상당한 이질성을 보고했지만, 포함된 연구들에서 기초 특성(baseline characteristics)에 대한 보고가 부족하여 AIG와 관련된 다른 위험 요인을 설명할 수 없었다. 하위 분석에서 연구에 포함된 인구 집단의 차이가 이질성의 주된 원인은 아니었던 것으로 나타났지만, 이러한 점은 여전히 선택 편향을 일으켜 비입원 일반 인구에 대한 결과의 일반화 가능성에 영향을 미쳤을 수 있다. 따라서 명확히 정의된 참조 인구(reference population)와 표준화된 연구 설계를 갖춘 향후 연구가 이러한 결과를 검증하는 데 필요하다. 마지막으로, 표본 크기가 큰 연구에서는 이질성이 인위적으로 과대 추정될 수 있으므로, 표본 크기가 작은 연구와 하위 분석의 결과는 신중히 해석해야 한다.
결론적으로, 본 체계적 문헌고찰 및 메타분석은 AIG의 전 세계 유병률에 대한 포괄적인 요약을 제공한다. 관찰된 이질성의 상당 부분은 지리적 차이와 진단 방법의 차이에서 비롯되었으며, H. pylori 감염률 또한 변동에 기여하였다. 이러한 결과는 AIG가 여전히 과소진단되고 있음을 시사하며, 질환에 대한 인식과 인지도가 향상될수록 보고되는 유병률은 더 높아질 가능성이 있다. 일반 인구에서 AIG의 실제 유병률을 보다 정확히 추정하기 위해서는 표준화된 방법론을 갖춘 고품질 연구가 시급히 필요하다.
<Abstract>
Background: Autoimmune gastritis (AIG) is a chronic immune-mediated disease characterized by the presence of anti-parietal cell antibody and progressive corpus-predominant atrophy. The global prevalence of AIG and its associated factors remain poorly understood. This study aimed to systematically estimate the prevalence of AIG worldwide and identify demographic and diagnostic factors influencing its variability.
Methods: In this systematic review and meta-analysis, we searched Medline, Scopus, and Embase from database inception until December 7, 2024. Prevalence was pooled using a random-effects model, and potential sources of heterogeneity were explored by subgroup analysis and meta-regression analysis.
Results: A total of 47 studies involving 15,817 individuals were included. The global prevalence of AIG was estimated at 3.85% (95% CI: 2.94-5.04, I2 = 99.3%). Notable geographical variation was observed, with a prevalence of 4.94% in Europe (95% CI: 3.66-6.63), 2.23% in Asia (95% CI: 1.19-4.14), 2.82% in America (95% CI: 1.48-5.31), 8.46% in Africa (95% CI: 5.58-13.14) and 8.08% in Australia (95% CI: 4.69-12.79). The prevalence was highest when diagnosed by serological antibody (5.4%, 95% CI: 3.79-7.65), followed by histology (2.71%, 95% CI: 1.68-4.36) and combined serology and histology (1.81%, 95% CI: 0.80-4.07). Meta-regression analysis revealed a positive correlation between H. pylori infection and AIG prevalence.
Conclusions: This study estimated the global prevalence of AIG and underscored the significant geographical and methodological variability. Future studies of large-scale are still in urgent need to standardize the diagnostic criteria and further investigate risk factors, thus enhancing the understanding and management of AIG.
Keywords: Helicobacter pylori; autoimmune gastritis; parietal cell antibody; prevalence.