Rossi RE, Masoni B, Poletti V, Maselli R, Carrara S, Bertuzzi AF, Uccella S, Lania AGA, Zerbi A, Hassan C, Repici A.
Front Endocrinol (Lausanne). 2025 Sep 1;16:1666699.
Introduction
위장관에서 발생하는 신경내분비종양(NET)의 발생률은 내시경의 광범위한 사용으로 꾸준히 증가하고 있으며, 연간 인구 10만 명당 약 2.5–5건에 이른다. 위 신경내분비종양(gNET)은 전체 위장관(GI) NET의 5%–15% [1,2], 전체 위 종양의 약 3% [1,2]를 차지한다. 대부분 비기능성 종양으로, 상부 위장관 내시경에서 우연히 발견되는 경우가 많다.
위 NET은 임상적 행동과 예후에 따라 세 가지 주요 범주로 나눌 수 있다. 제1형 gNET은 만성 위축성 위염(CAG)과 관련되며 전체 gNET의 70%–80%를 차지한다. 위 무산증에 대한 반응으로 혈청 가스트린이 상승하고, 이는 ECL 세포 증식을 자극한다. 제2형 gNET(전체 gNET의 5%)은 졸링거-엘리슨 증후군(ZES) 및 다발성 내분비종양 제1형(MEN-I)과 관련된 고가스트린혈증으로 발생한다. 제3형 gNET(15%–25%)은 고가스트린혈증과 관련 없는 산발적 병변이다 [3].
병인에 따라 제1형 gNET은 다병소성으로 나타날 수 있다. 평균 진단 연령은 60–70세이며, 기저 자가면역질환의 영향으로 여성에서 더 흔하다. 제1형 gNET은 대부분 진행 속도가 느리며 (indolent), 잘 분화된 G1 종양(Ki-67 <3%)으로 일반 인구와 장기 생존율에 차이가 없다. 전이 위험은 0%–2%에 불과하다 [4]. 제1형 gNET 환자의 5년 누적 생존율은 거의 100%에 이른다 [5].
내시경 소견에서 보통 1cm 미만의 다발성 용종성 병변으로 관찰된다 [6,7]. 가이드라인 [3]에 따르면, 병변이 1cm 이상이거나 작은 G2 병변의 경우 절제 전 내시경 초음파(EUS)를 시행하여 국소 침윤 깊이와 림프절 전이 여부를 평가해야 한다. 방사선학적 영상(CT, MRI, 소마토스타틴 수용체 68Ga PET/CT)은 EUS에서 림프절 전이가 있거나 G2 이상, 혈관 침범, 고유근층 침범 등 고위험 소견이 있을 때를 제외하면 일반적으로 필요하지 않다 [3].
내시경 절제술은 점막 및 점막하층에 국한된 2cm 미만 제1형 gNET에서 효과적인 치료 옵션으로 여겨진다. 내시경 점막절제술(EMR)이나 내시경 점막하박리술(ESD)과 같은 고도 내시경 기법이 권장된다. 실제로 일괄절제(en-bloc resection) 성공률은 EMR에서 90% 이상, ESD에서 95% 이상이며, 5년 추적 관찰에서 국소 재발률은 각각 6.5%, 2.4%였다 [7,8]. 수술적 절제는 드물게 필요하며, 2cm 이상의 종양, 침윤 깊이 증가, 나쁜 조직학, 국소 림프절 양성, 또는 고도 내시경 시술 경험 부족 등의 경우에만 고려된다 [9,10]. 다병소성 질환에서는 소마토스타틴 유사체(SSA) 치료가 제안되었으나, 그 근거는 여전히 논란이 있다 [11,12].
절제 후에는 지속적인 고가스트린혈증과 관련된 새로운 gNET의 조기 발견을 위해 6–12개월 간격의 평생 내시경 추적 관찰이 권장된다. 지난 10년 동안 이러한 종양의 관리에 관한 유럽 가이드라인 [3]이 일부 업데이트되었으며, 보다 보수적인 치료 접근을 지지하는 논의가 늘고 있다 [13].
이러한 관찰을 바탕으로, 신경내분비종양 및 내시경 분야의 3차 진료기관에서의 실제 임상 경험을 제시하여 이러한 종양 관리의 적절한 접근 방식을 보다 잘 이해하고자 하였다.
Materials and methods
이 연구는 후향적 사례 연구(retrospective case series)이다. 2014년부터 2024년까지 이탈리아 밀라노 Rozzano에 위치한 IRRCS Humanitas Research Hospital에서 절제된 위 병변 중 조직학적으로 제1형 gNET으로 진단된 연속 환자들의 데이터를 수집하였다. 제외 기준은 18세 미만 환자와 관련 임상/내시경 정보가 없는 경우였다. 후향적이고 비식별화된 과거 데이터 사용으로 인해 연구 참여 동의는 면제되었다.
환자의 일반적 특성, 내시경적 병변 특징(종양 위치, 크기, 형태; Paris classification [14]에 따름), 가능할 경우 EUS 결과, 조직학, 절제 방법, 합병증, 치료 결과, 추적 관찰 방법 등을 전자의무기록과 시술 영상 검토를 통해 수집하였다. 절제 방법은 종양의 크기, 침윤 깊이, 병리학적 등급에 따라 분석하였다.
진단은 잘 분화된 신경내분비 형태의 확인에 근거하였으며, chromogranin A 및 synaptophysin과 같은 일반적인 신경내분비 표지자의 발현으로 보강하였다. 아형 분류(subtyping)는 비종양성 위점막의 특징을 기반으로 수행되었는데, 여기서 자가면역성 위염의 형태학적 특징을 갖는 위축성 위염이 확인되었다. 종양의 등급은 WHO 분류에 따라 종양의 유사분열 수와 Ki-67 증식지수를 근거로 G1, G2, G3로 분류하였다 [15]. 종양 침윤 깊이는 EUS로 평가하였다.
내시경적 절제 기법에는 다음이 포함되었다:
겸자(biopsy forceps) 또는 냉올가미(cold snare) 절제술
점막하 주입(메틸렌 블루, 에피네프린, 생리식염수) 후 시행한 고주파 올가미를 이용한 내시경 점막절제술(EMR)
투명 캡을 내시경 원위부에 장착하여 흡인으로 병변 거상을 돕고, 점막하 주입 후 고주파 올가미로 시행하는 캡 보조 EMR(c-EMR)
전용 니들형 칼을 사용하는 내시경 점막하박리술(ESD), 역시 점막하 주입을 선행
외과적 절제에는 위쐐기절제술(gastric wedge resection), 부분 위절제술(partial gastrectomy), 또는 전위절제술(total gastrectomy)이 포함되었으며, 필요에 따라 국소 림프절절제술을 병행하였다.
모든 환자에서 추적 관찰 및 재발 데이터가 보고되었다. 또한 모든 사례는 유럽신경내분비종양학회(ENETS) 우수센터에서 다학제 NET 회의에서 논의되었다.
Results
2014년부터 2024년까지 총 23명의 환자에서 36개의 병변이 확인되었다. 환자는 남자 8명(34.7%), 여자 15명(65.3%)이었고, 평균 진단 연령은 60.7세(표준편차 12.4세)였다.
대부분의 병변은 위체부에 위치하였으며(25예, 69.4%), 기저부에서 8예(22.2%), 전정부에서 3예(8.3%)가 발견되었다. 내시경 Paris 분류에 따르면, 26예(72.2%)는 sessile 병변(Is)이었고, 5예(13.8%)는 약간 융기된 평탄형(IIa), 5예는 중앙 함몰을 동반한 약간 융기된 평탄형(IIa+IIc)이었다. 병변의 중앙 직경은 7mm(범위 2–20mm)였다.
36.1%(13예)에서 절제 전 EUS를 시행하였다. 그 결과, 단 1예(20mm, G1 병변)에서 림프절 침범이 확인되어 수술적 절제가 필요하였다. 또 다른 1예(15mm, G2 병변)에서는 복강경 위쐐기절제술을 시행하였다. 나머지 34개 병변은 내시경 절제를 받았다. 구체적으로, 겸자절제 5예, 냉올가미 절제 4예, 고주파 EMR 22예, 캡 보조 EMR 1예, ESD 1예, 하이브리드 ESD 1예였다. 이 중 5mm 크기의 G2 병변 1예는 초기에는 냉올가미로 절제되었으나, 절제 조직에서 Ki-67 지수 상승(14.5%)과 불완전 절제(R1)가 확인되어 추가로 수술적 쐐기절제가 시행되었다. 전체 36개 병변 중 29개는 G1, 7개(19.4%)는 G2로 분류되었다. 수술 관련 합병증은 보고되지 않았다. Figure 1은 gNET의 내시경 소견을 보여준다.
36개 병변 중 9예(25%)에서 절제연 상태를 평가할 수 있었으며, 이 중 2예에서 종양세포가 양성이었다(R1 절제). 한 15mm G2 병변은 고주파 EMR로 제거되었으나 이후 재발이 발생하였고, 또 다른 5mm G2 병변은 앞서 언급한 대로 수술적 절제가 시행되었다. Table 1은 이들 36개 병변의 특징을 요약한다.
추적 관찰 기간은 NET 절제일과 최종 외래 내시경 평가일 사이의 기간으로 정의하였다. 모든 환자는 절제 후 6개월 시점에 내시경 추적 검사를 받았으며, 이후 전담 외래에서 다음 추적 내시경 시기가 결정되었다.
본 코호트의 중앙 추적 관찰 기간은 14개월(범위 1–120)이었으며, 이 기간 동안 6명 환자(여자 3명, 50%)에서 총 10예(55.5%)의 국소 재발이 보고되었다. 이 환자들의 초기 병변 특성은 중앙 크기 7.5mm(범위 2–14mm), G1 병변 5예(83.3%), G2 병변 1예(16.7%)였고, 진단 시 다병소성이었던 경우가 33.3%였다. 첫 재발까지의 중앙 기간은 31개월(범위 11–57)이었다.
10예 중 3예에서는 단순 내시경 추적 관찰이 권고되었고, 나머지 7예는 내시경 절제가 시행되었다. 구체적으로는 겸자절제 3예, 캡 보조 EMR 2예, 고주파 EMR 2예였다. 이들 가운데 4예(57.1%)에서 절제 전 EUS가 시행되었으나 모두 음성이었다. 모든 재발 병변은 G1으로 분류되었다.
국소 및 원격 전이나 종양 관련 사망은 없었다. 이 10예 재발 병변의 특징은 Table 2에 요약되어 있다.
Figure 2는 본 연구에서 시행된 gNET 절제 방법과 그 결과를 도식화한 흐름도를 보여준다.
Discussion
본 증례군에 따르면, 기존 문헌 [3]과 일치하게 제1형 gNET은 인돌렌트한 특성을 보인다. 일부 gNET이 단순 내시경 기법으로 절제되었음에도 불구하고, 또는 재발 비율이 높았음에도 전체 생존율에는 영향을 미치지 않았다.
최근 몇 년 사이 gNET 관리에 있어, 특히 수술 전 병기 결정과 절제 기법과 관련해 발전이 있었다 [3]. WHO 분류에 따른 Ki-67 증식 지수(및 이에 따른 등급 분류 [16])는 일반적으로 소화관 NET에서 중요한 예후 인자로 여겨지지만, 제1형 gNET에서는 그 역할이 명확히 확립되지 않았다. 전이성 질환 발생의 주요 예후 인자는 종양 크기로 보이며, 기준은 10mm로 이전에 제시되었다 [17,18].
현 시점에서 제1형 gNET의 치료 옵션에는 추적 관찰, 내시경 절제, SSA 치료, 그리고 제한된 경우의 수술이 포함된다 [3]. 현 가이드라인에 따르면, 근육층 침범이나 림프절 전이가 없는 경우, 직경 10mm를 초과하는 G1–G2 병변에 내시경 절제가 권장된다. 반대로, 수술은 제한된 경우에 한해 적용되는데, (1) 20mm를 초과하는 병변, (2) 20mm 미만이지만 생검에서 고위험 특징(예: 높은 Ki-67 지수)이 확인된 병변, (3) 크기와 무관하게 근육층 침범 또는 EUS/축상 영상에서 림프절 전이가 확인된 병변이 해당된다 [3].
본 연구에서는 총 34개 병변이 내시경 절제로 제거되었으며, 이 중 9개(26.4%)는 직경 ≥10mm, 10개(27.7%)는 7–9mm 크기였다. 두 명의 환자는 upfront 수술적 절제를 받았는데, 한 명은 EUS에서 림프절 전이가 확인된 20mm G1 병변이었고, 또 다른 한 명은 중앙 함몰을 동반한 15mm 평탄형 G2 병변(IIa+IIc)이었다. 마지막으로, 5mm G2 병변 1예는 초기 내시경 절제 후 절제 조직에서 높은 Ki-67 지수(14.5%)가 확인되어 수술적 쐐기절제로 보강 절제(radicalization)가 시행되었다.
최근 가이드라인에 따르면, 직경 <10mm의 단일 G1 NET의 경우 내시경 절제와 추적 관찰 중 선택은 개별적으로 결정해야 한다 [3]. 본 연구에서는 진단된 gNET 중 추적 관찰 전략이 처음부터 적용된 사례는 없었다. 이는 G1 등급 확인을 위한 생검이 필요하지만, 실제로는 대부분의 작은 gNET이 완전 절제로 이어지기 때문이다. 또한, 일부 환자는 최신 가이드라인이 발표되기 전에 등록되어, 당시에는 절제가 가장 안전한 접근으로 여겨졌다.
최근 근거는 반복 gNET 병력, 환자 나이 및 동반질환, G2–G3 종양 여부, 종양 위치와 같은 임상 및 병리학적 요인을 고려하여 치료 전략을 결정해야 함을 시사한다 [19]. 그러나 내시경 추적 관찰만으로도 충분히 수용 가능하다는 보고가 있으며, 이는 10mm 미만 제1형 gNET의 낮은 종양 진행 위험을 뒷받침하는 대규모 후향적 연구들에 의해 지지되며, 추적 내시경 간격을 연장할 수 있다는 근거도 제시되었다 [20]. 다만 확립된 자료는 부족하므로, G2–G3 종양의 경우 크기와 무관하게 보다 공격적인 생물학적 행동을 보일 수 있으므로 upfront 절제 고려가 합리적일 수 있다 [19].
수술 전 병기 설정 측면에서, 최근 수십 년간 EUS는 점차 보편화되었다. 과거 가이드라인 [17]은 국소 평가에서의 잠재력을 인정했으나, 크기나 등급 기준에 따른 적응증을 명확히 제시하지 않았다. 반면, 최신 가이드라인 [3]은 EUS 적응증을 직경 >1cm 병변과, Ki-67 지수가 높은 작은 G2 병변으로 한정하였다. 본 연구에서는 13예(36.1%)에서 수술 전 EUS가 시행되었으며, 이 중 절반은 직경 ≥10mm 병변이었다. 본 연구가 후향적이며 가이드라인 개정 이전의 환자들을 포함하고 있어, 일부 10mm 미만 병변에서도 EUS가 시행되었다. 한 증례에서는 EUS에서 림프절 전이가 확인되어 수술이 결정되었으나, 나머지 사례에서는 모두 음성이었고 관리 전략에 변화를 주지 않았다. 본 연구에서 EUS의 제한된 역할은 평가된 병변 중 10mm 미만의 비율이 높았기 때문일 수 있다. 일반적으로 10mm를 초과하는 제1형 gNET에서는 EUS가 병변의 침윤 깊이와 국소 림프절 전이를 평가하고, 내시경 절제 적합성을 확인하는 유효한 도구이다 [21]. 그러나 EUS 사용이 근치율 향상과 직접적으로 연관된다는 자료는 부족하며 [13], 경제적 측면에서는 비용 증가와 대기 시간 연장도 문제가 된다. 또한, 과거 연구들은 EUS가 점막하 병변의 병기 결정에서 절제 조직의 조직학적 검사에 비해 정확도가 낮다고 보고하였다 [22]. 따라서 제1형 gNET 관리에서 EUS의 역할을 더 잘 이해하기 위해 추가 데이터가 필요하다 [19].
두 가이드라인 모두 권장 절제 기법으로 내시경 EMR 또는 ESD를 제시하였으며, 2023년 개정 가이드라인에서는 ESD 후 R1 절제 시 단계적 접근(step-up approach)으로 내시경 전층 절제술(FTR)을 포함하였다 [3]. 본 연구에서는 hot-EMR이 가장 흔히 사용된 절제 기법(52.9%)이었다. 한 환자는 14mm G1 병변에서 1차 치료로 ESD를 받았다. 내시경 FTR은 시행되지 않았다. 다른 NET은 겸자절제 2예(11.7%), 냉올가미 절제 2예(11.7%)였다. 비가이드라인 절제 기법의 사용은 현재 문헌에서도 드물지 않다. 이는 직경 5mm 미만의 작은 gNET이 흔히 발견되면서, 생검 과정에서 완전 절제가 이루어지는 경우가 있기 때문이다 [23]. 그러나 이전 연구에서는 절제 생검과 냉올가미 절제가 최대 60%의 높은 재발률과 관련이 있음이 보고되어, 치료 목적으로 사용해서는 안 된다 [24].
본 연구에서는 절제된 검체의 절제연 평가는 제한적으로 가능했으며(25%), 단 1예에서 R1 절제가 보고되었다. 이 병변은 13mm 병변으로 hot-EMR 후 재발하였으나 전체 생존에는 영향을 주지 않았다. R1 내시경 절제 후 재발 위험에 관한 현재 문헌은 제한적이다. Esposito 등 [25]의 최근 리뷰에서는 가이드라인 권장 기법을 이용한 경우 R1 절제의 누적 위험이 최대 36%에 달한다고 보고하였다(EMR 7.1%–17%, ESD 2.6%–5%). 그러나 종양 관련 사망은 보고되지 않았다. 또 다른 후향적 연구에서는 위, 십이지장, 직장 NET 환자에서 G2 등급만이 재발과 유의하게 연관되었으며, R1 절제 후 재발은 소수(8.6%)에서만 발생했고, 이 경우에도 전체 생존에는 영향을 주지 않았다 [26].
주목할 점은, 절제연 상태와 관계없이 본 연구에서 높은 재발률(27.7%)이 보고되었다는 것이다. 내시경 절제 후 누적 재발률에 대한 문헌 자료는 매우 이질적이다. Esposito 등 [18]은 R0 절제 후에도 최대 56.9%의 재발률을 보고하였으며, 이는 재발/질병 진행과 R1 절제 위험 간 직접적 상관성이 없음을 뒷받침한다. 이전 연구에서도 유사한 수치(63.3%)가 보고되었으나 [24], 최근 연구에서는 내시경 절제 후 재발이 전혀 보고되지 않았다 [27].
사실, 절제 후 새롭게 발생하는 NET은 기존 병변의 진성 재발이라기보다는, 위험 점막에서 다병소성 병변이 시차적으로(metachronous) 나타나는 것으로 해석될 수 있다. 이런 맥락에서 재발 평가 자체가 기술적으로 복잡하다. 이는 다수의 작은 NET 또는 점막 내 NET이 동반되거나, 전암성 성격의 이형성 점막에서 지속적으로 새로운 병변이 발생하기 때문이다 [24]. 심지어 가이드라인 권장 기법인 EMR에서도 재발률이 최대 18.2%에 달할 수 있다 [8]. 그러나 숙련된 시술자의 경우, 최근 연구에서 5년 추적 관찰 동안 재발이 보고되지 않은 사례도 있다 [28].
따라서 내시경 절제 후 비교적 높은 재발률에도 불구하고, 이러한 재발이 환자의 전체 생존에 미치는 영향은 불확실하다 [13].
향후 전망으로, 인공지능(AI)의 활용이 도움이 될 수 있다. 머신러닝 시스템은 NET을 시사하는 고위험 위 병변을 효과적으로 탐지하여 upfront 내시경 절제를 가능하게 하고, 절제 후 추적 관찰에서도 고위험 환자에서 재발 모니터링을 보다 정밀하게 수행할 수 있어, 적절한 경우 추적 내시경 부담을 줄일 수 있다.
본 연구는 표본 수와 추적 기간이 제한적이며 후향적이라는 한계가 있다. 그러나 본 논문은 내시경 절제술에 풍부한 경험과 다학제적 접근을 갖춘 3차 신경내분비종양 센터의 실제 임상 경험을 제공한다는 점에서 의의가 있다.
Conclusions
결론적으로, 본 증례군의 자료는 제1형 gNET이 진행이 느린 특성을 보인다는 기존 문헌과 일치한다. 현 가이드라인에서 강력히 권고되는 수술 전 EUS 병기는 본 연구에서 단 1예에서만 치료 방침의 변화를 가져왔으며, 이는 위험을 적절히 층화하고 이에 따라 진단 및 치료 전략을 계획할 수 있는 예측 인자를 규명하기 위한 전향적 연구의 필요성을 강조한다. 향후 관점에서, 인공지능(AI)은 고위험 환자의 조기 진단 및 추적 관찰에 도움이 될 수 있으나, 이를 확립하기 위해서는 추가 연구가 필요하다.
<Abstract>
Background and aims: Type I gastric neuroendocrine tumors (gNETs) are known for their favorable prognosis. We aimed to present a real-life experience at a tertiary referral center.
Materials and methods: Retrospective analysis of patients diagnosed with type I gNETs at our Institution between 2014 and 2024.
Results: A total of 36 lesions were identified in 23 patients, with a median tumor size of 7 mm (range 2-20 mm). There were 29 out of 36 lesions that were G1, and 7 were G2. In 13 cases, endoscopic ultrasound (EUS) was performed prior to resection, revealing lymph node involvement in one 20-mm G1 lesion that required surgery. A 15-mm G2 lesion underwent surgery. In the remaining 34 lesions, endoscopic resection was performed: forceps in 5, cold-snare polypectomy in 4, hot-EMR in 22, EMR-cap in 1, ESD in 1, hybrid-ESD in 1. Among those, one 5-mm G2 lesion, previously removed via simple polypectomy, required surgery due to the 14.5% Ki-67 index. The median follow-up was 14 months (range 1-120), with 10 cases of local recurrence in 6 patients, median tumor size 3 mm (range 2-8 mm), all G1. In three cases, endoscopic surveillance was indicated; seven NETs underwent endoscopic resection (three forceps, two EMR-cap, two EMR), with EUS being performed in four cases with negative results. No local/distant metastases nor tumor-related deaths occurred.
Conclusions: Present data confirm an indolent behavior for type I gNETs. Preoperative EUS staging led to a change in the management in one case, which highlights the need of dedicated studies to identify predictive factors to stratify risk and plan the management of these neoplasms.
Keywords: autoimmune chronic atrophic gastritis; endoscopic resection; gastric carcinoids; gastric neuroendocrine tumors; recurrence; survival.
Rossi RE, Masoni B, Poletti V, Maselli R, Carrara S, Bertuzzi AF, Uccella S, Lania AGA, Zerbi A, Hassan C, Repici A.
Front Endocrinol (Lausanne). 2025 Sep 1;16:1666699.
Introduction
위장관에서 발생하는 신경내분비종양(NET)의 발생률은 내시경의 광범위한 사용으로 꾸준히 증가하고 있으며, 연간 인구 10만 명당 약 2.5–5건에 이른다. 위 신경내분비종양(gNET)은 전체 위장관(GI) NET의 5%–15% [1,2], 전체 위 종양의 약 3% [1,2]를 차지한다. 대부분 비기능성 종양으로, 상부 위장관 내시경에서 우연히 발견되는 경우가 많다.
위 NET은 임상적 행동과 예후에 따라 세 가지 주요 범주로 나눌 수 있다. 제1형 gNET은 만성 위축성 위염(CAG)과 관련되며 전체 gNET의 70%–80%를 차지한다. 위 무산증에 대한 반응으로 혈청 가스트린이 상승하고, 이는 ECL 세포 증식을 자극한다. 제2형 gNET(전체 gNET의 5%)은 졸링거-엘리슨 증후군(ZES) 및 다발성 내분비종양 제1형(MEN-I)과 관련된 고가스트린혈증으로 발생한다. 제3형 gNET(15%–25%)은 고가스트린혈증과 관련 없는 산발적 병변이다 [3].
병인에 따라 제1형 gNET은 다병소성으로 나타날 수 있다. 평균 진단 연령은 60–70세이며, 기저 자가면역질환의 영향으로 여성에서 더 흔하다. 제1형 gNET은 대부분 진행 속도가 느리며 (indolent), 잘 분화된 G1 종양(Ki-67 <3%)으로 일반 인구와 장기 생존율에 차이가 없다. 전이 위험은 0%–2%에 불과하다 [4]. 제1형 gNET 환자의 5년 누적 생존율은 거의 100%에 이른다 [5].
내시경 소견에서 보통 1cm 미만의 다발성 용종성 병변으로 관찰된다 [6,7]. 가이드라인 [3]에 따르면, 병변이 1cm 이상이거나 작은 G2 병변의 경우 절제 전 내시경 초음파(EUS)를 시행하여 국소 침윤 깊이와 림프절 전이 여부를 평가해야 한다. 방사선학적 영상(CT, MRI, 소마토스타틴 수용체 68Ga PET/CT)은 EUS에서 림프절 전이가 있거나 G2 이상, 혈관 침범, 고유근층 침범 등 고위험 소견이 있을 때를 제외하면 일반적으로 필요하지 않다 [3].
내시경 절제술은 점막 및 점막하층에 국한된 2cm 미만 제1형 gNET에서 효과적인 치료 옵션으로 여겨진다. 내시경 점막절제술(EMR)이나 내시경 점막하박리술(ESD)과 같은 고도 내시경 기법이 권장된다. 실제로 일괄절제(en-bloc resection) 성공률은 EMR에서 90% 이상, ESD에서 95% 이상이며, 5년 추적 관찰에서 국소 재발률은 각각 6.5%, 2.4%였다 [7,8]. 수술적 절제는 드물게 필요하며, 2cm 이상의 종양, 침윤 깊이 증가, 나쁜 조직학, 국소 림프절 양성, 또는 고도 내시경 시술 경험 부족 등의 경우에만 고려된다 [9,10]. 다병소성 질환에서는 소마토스타틴 유사체(SSA) 치료가 제안되었으나, 그 근거는 여전히 논란이 있다 [11,12].
절제 후에는 지속적인 고가스트린혈증과 관련된 새로운 gNET의 조기 발견을 위해 6–12개월 간격의 평생 내시경 추적 관찰이 권장된다. 지난 10년 동안 이러한 종양의 관리에 관한 유럽 가이드라인 [3]이 일부 업데이트되었으며, 보다 보수적인 치료 접근을 지지하는 논의가 늘고 있다 [13].
이러한 관찰을 바탕으로, 신경내분비종양 및 내시경 분야의 3차 진료기관에서의 실제 임상 경험을 제시하여 이러한 종양 관리의 적절한 접근 방식을 보다 잘 이해하고자 하였다.
Materials and methods
이 연구는 후향적 사례 연구(retrospective case series)이다. 2014년부터 2024년까지 이탈리아 밀라노 Rozzano에 위치한 IRRCS Humanitas Research Hospital에서 절제된 위 병변 중 조직학적으로 제1형 gNET으로 진단된 연속 환자들의 데이터를 수집하였다. 제외 기준은 18세 미만 환자와 관련 임상/내시경 정보가 없는 경우였다. 후향적이고 비식별화된 과거 데이터 사용으로 인해 연구 참여 동의는 면제되었다.
환자의 일반적 특성, 내시경적 병변 특징(종양 위치, 크기, 형태; Paris classification [14]에 따름), 가능할 경우 EUS 결과, 조직학, 절제 방법, 합병증, 치료 결과, 추적 관찰 방법 등을 전자의무기록과 시술 영상 검토를 통해 수집하였다. 절제 방법은 종양의 크기, 침윤 깊이, 병리학적 등급에 따라 분석하였다.
진단은 잘 분화된 신경내분비 형태의 확인에 근거하였으며, chromogranin A 및 synaptophysin과 같은 일반적인 신경내분비 표지자의 발현으로 보강하였다. 아형 분류(subtyping)는 비종양성 위점막의 특징을 기반으로 수행되었는데, 여기서 자가면역성 위염의 형태학적 특징을 갖는 위축성 위염이 확인되었다. 종양의 등급은 WHO 분류에 따라 종양의 유사분열 수와 Ki-67 증식지수를 근거로 G1, G2, G3로 분류하였다 [15]. 종양 침윤 깊이는 EUS로 평가하였다.
내시경적 절제 기법에는 다음이 포함되었다:
겸자(biopsy forceps) 또는 냉올가미(cold snare) 절제술
점막하 주입(메틸렌 블루, 에피네프린, 생리식염수) 후 시행한 고주파 올가미를 이용한 내시경 점막절제술(EMR)
투명 캡을 내시경 원위부에 장착하여 흡인으로 병변 거상을 돕고, 점막하 주입 후 고주파 올가미로 시행하는 캡 보조 EMR(c-EMR)
전용 니들형 칼을 사용하는 내시경 점막하박리술(ESD), 역시 점막하 주입을 선행
외과적 절제에는 위쐐기절제술(gastric wedge resection), 부분 위절제술(partial gastrectomy), 또는 전위절제술(total gastrectomy)이 포함되었으며, 필요에 따라 국소 림프절절제술을 병행하였다.
모든 환자에서 추적 관찰 및 재발 데이터가 보고되었다. 또한 모든 사례는 유럽신경내분비종양학회(ENETS) 우수센터에서 다학제 NET 회의에서 논의되었다.
Results
2014년부터 2024년까지 총 23명의 환자에서 36개의 병변이 확인되었다. 환자는 남자 8명(34.7%), 여자 15명(65.3%)이었고, 평균 진단 연령은 60.7세(표준편차 12.4세)였다.
대부분의 병변은 위체부에 위치하였으며(25예, 69.4%), 기저부에서 8예(22.2%), 전정부에서 3예(8.3%)가 발견되었다. 내시경 Paris 분류에 따르면, 26예(72.2%)는 sessile 병변(Is)이었고, 5예(13.8%)는 약간 융기된 평탄형(IIa), 5예는 중앙 함몰을 동반한 약간 융기된 평탄형(IIa+IIc)이었다. 병변의 중앙 직경은 7mm(범위 2–20mm)였다.
36.1%(13예)에서 절제 전 EUS를 시행하였다. 그 결과, 단 1예(20mm, G1 병변)에서 림프절 침범이 확인되어 수술적 절제가 필요하였다. 또 다른 1예(15mm, G2 병변)에서는 복강경 위쐐기절제술을 시행하였다. 나머지 34개 병변은 내시경 절제를 받았다. 구체적으로, 겸자절제 5예, 냉올가미 절제 4예, 고주파 EMR 22예, 캡 보조 EMR 1예, ESD 1예, 하이브리드 ESD 1예였다. 이 중 5mm 크기의 G2 병변 1예는 초기에는 냉올가미로 절제되었으나, 절제 조직에서 Ki-67 지수 상승(14.5%)과 불완전 절제(R1)가 확인되어 추가로 수술적 쐐기절제가 시행되었다. 전체 36개 병변 중 29개는 G1, 7개(19.4%)는 G2로 분류되었다. 수술 관련 합병증은 보고되지 않았다. Figure 1은 gNET의 내시경 소견을 보여준다.
36개 병변 중 9예(25%)에서 절제연 상태를 평가할 수 있었으며, 이 중 2예에서 종양세포가 양성이었다(R1 절제). 한 15mm G2 병변은 고주파 EMR로 제거되었으나 이후 재발이 발생하였고, 또 다른 5mm G2 병변은 앞서 언급한 대로 수술적 절제가 시행되었다. Table 1은 이들 36개 병변의 특징을 요약한다.
추적 관찰 기간은 NET 절제일과 최종 외래 내시경 평가일 사이의 기간으로 정의하였다. 모든 환자는 절제 후 6개월 시점에 내시경 추적 검사를 받았으며, 이후 전담 외래에서 다음 추적 내시경 시기가 결정되었다.
본 코호트의 중앙 추적 관찰 기간은 14개월(범위 1–120)이었으며, 이 기간 동안 6명 환자(여자 3명, 50%)에서 총 10예(55.5%)의 국소 재발이 보고되었다. 이 환자들의 초기 병변 특성은 중앙 크기 7.5mm(범위 2–14mm), G1 병변 5예(83.3%), G2 병변 1예(16.7%)였고, 진단 시 다병소성이었던 경우가 33.3%였다. 첫 재발까지의 중앙 기간은 31개월(범위 11–57)이었다.
10예 중 3예에서는 단순 내시경 추적 관찰이 권고되었고, 나머지 7예는 내시경 절제가 시행되었다. 구체적으로는 겸자절제 3예, 캡 보조 EMR 2예, 고주파 EMR 2예였다. 이들 가운데 4예(57.1%)에서 절제 전 EUS가 시행되었으나 모두 음성이었다. 모든 재발 병변은 G1으로 분류되었다.
국소 및 원격 전이나 종양 관련 사망은 없었다. 이 10예 재발 병변의 특징은 Table 2에 요약되어 있다.
Figure 2는 본 연구에서 시행된 gNET 절제 방법과 그 결과를 도식화한 흐름도를 보여준다.
Discussion
본 증례군에 따르면, 기존 문헌 [3]과 일치하게 제1형 gNET은 인돌렌트한 특성을 보인다. 일부 gNET이 단순 내시경 기법으로 절제되었음에도 불구하고, 또는 재발 비율이 높았음에도 전체 생존율에는 영향을 미치지 않았다.
최근 몇 년 사이 gNET 관리에 있어, 특히 수술 전 병기 결정과 절제 기법과 관련해 발전이 있었다 [3]. WHO 분류에 따른 Ki-67 증식 지수(및 이에 따른 등급 분류 [16])는 일반적으로 소화관 NET에서 중요한 예후 인자로 여겨지지만, 제1형 gNET에서는 그 역할이 명확히 확립되지 않았다. 전이성 질환 발생의 주요 예후 인자는 종양 크기로 보이며, 기준은 10mm로 이전에 제시되었다 [17,18].
현 시점에서 제1형 gNET의 치료 옵션에는 추적 관찰, 내시경 절제, SSA 치료, 그리고 제한된 경우의 수술이 포함된다 [3]. 현 가이드라인에 따르면, 근육층 침범이나 림프절 전이가 없는 경우, 직경 10mm를 초과하는 G1–G2 병변에 내시경 절제가 권장된다. 반대로, 수술은 제한된 경우에 한해 적용되는데, (1) 20mm를 초과하는 병변, (2) 20mm 미만이지만 생검에서 고위험 특징(예: 높은 Ki-67 지수)이 확인된 병변, (3) 크기와 무관하게 근육층 침범 또는 EUS/축상 영상에서 림프절 전이가 확인된 병변이 해당된다 [3].
본 연구에서는 총 34개 병변이 내시경 절제로 제거되었으며, 이 중 9개(26.4%)는 직경 ≥10mm, 10개(27.7%)는 7–9mm 크기였다. 두 명의 환자는 upfront 수술적 절제를 받았는데, 한 명은 EUS에서 림프절 전이가 확인된 20mm G1 병변이었고, 또 다른 한 명은 중앙 함몰을 동반한 15mm 평탄형 G2 병변(IIa+IIc)이었다. 마지막으로, 5mm G2 병변 1예는 초기 내시경 절제 후 절제 조직에서 높은 Ki-67 지수(14.5%)가 확인되어 수술적 쐐기절제로 보강 절제(radicalization)가 시행되었다.
최근 가이드라인에 따르면, 직경 <10mm의 단일 G1 NET의 경우 내시경 절제와 추적 관찰 중 선택은 개별적으로 결정해야 한다 [3]. 본 연구에서는 진단된 gNET 중 추적 관찰 전략이 처음부터 적용된 사례는 없었다. 이는 G1 등급 확인을 위한 생검이 필요하지만, 실제로는 대부분의 작은 gNET이 완전 절제로 이어지기 때문이다. 또한, 일부 환자는 최신 가이드라인이 발표되기 전에 등록되어, 당시에는 절제가 가장 안전한 접근으로 여겨졌다.
최근 근거는 반복 gNET 병력, 환자 나이 및 동반질환, G2–G3 종양 여부, 종양 위치와 같은 임상 및 병리학적 요인을 고려하여 치료 전략을 결정해야 함을 시사한다 [19]. 그러나 내시경 추적 관찰만으로도 충분히 수용 가능하다는 보고가 있으며, 이는 10mm 미만 제1형 gNET의 낮은 종양 진행 위험을 뒷받침하는 대규모 후향적 연구들에 의해 지지되며, 추적 내시경 간격을 연장할 수 있다는 근거도 제시되었다 [20]. 다만 확립된 자료는 부족하므로, G2–G3 종양의 경우 크기와 무관하게 보다 공격적인 생물학적 행동을 보일 수 있으므로 upfront 절제 고려가 합리적일 수 있다 [19].
수술 전 병기 설정 측면에서, 최근 수십 년간 EUS는 점차 보편화되었다. 과거 가이드라인 [17]은 국소 평가에서의 잠재력을 인정했으나, 크기나 등급 기준에 따른 적응증을 명확히 제시하지 않았다. 반면, 최신 가이드라인 [3]은 EUS 적응증을 직경 >1cm 병변과, Ki-67 지수가 높은 작은 G2 병변으로 한정하였다. 본 연구에서는 13예(36.1%)에서 수술 전 EUS가 시행되었으며, 이 중 절반은 직경 ≥10mm 병변이었다. 본 연구가 후향적이며 가이드라인 개정 이전의 환자들을 포함하고 있어, 일부 10mm 미만 병변에서도 EUS가 시행되었다. 한 증례에서는 EUS에서 림프절 전이가 확인되어 수술이 결정되었으나, 나머지 사례에서는 모두 음성이었고 관리 전략에 변화를 주지 않았다. 본 연구에서 EUS의 제한된 역할은 평가된 병변 중 10mm 미만의 비율이 높았기 때문일 수 있다. 일반적으로 10mm를 초과하는 제1형 gNET에서는 EUS가 병변의 침윤 깊이와 국소 림프절 전이를 평가하고, 내시경 절제 적합성을 확인하는 유효한 도구이다 [21]. 그러나 EUS 사용이 근치율 향상과 직접적으로 연관된다는 자료는 부족하며 [13], 경제적 측면에서는 비용 증가와 대기 시간 연장도 문제가 된다. 또한, 과거 연구들은 EUS가 점막하 병변의 병기 결정에서 절제 조직의 조직학적 검사에 비해 정확도가 낮다고 보고하였다 [22]. 따라서 제1형 gNET 관리에서 EUS의 역할을 더 잘 이해하기 위해 추가 데이터가 필요하다 [19].
두 가이드라인 모두 권장 절제 기법으로 내시경 EMR 또는 ESD를 제시하였으며, 2023년 개정 가이드라인에서는 ESD 후 R1 절제 시 단계적 접근(step-up approach)으로 내시경 전층 절제술(FTR)을 포함하였다 [3]. 본 연구에서는 hot-EMR이 가장 흔히 사용된 절제 기법(52.9%)이었다. 한 환자는 14mm G1 병변에서 1차 치료로 ESD를 받았다. 내시경 FTR은 시행되지 않았다. 다른 NET은 겸자절제 2예(11.7%), 냉올가미 절제 2예(11.7%)였다. 비가이드라인 절제 기법의 사용은 현재 문헌에서도 드물지 않다. 이는 직경 5mm 미만의 작은 gNET이 흔히 발견되면서, 생검 과정에서 완전 절제가 이루어지는 경우가 있기 때문이다 [23]. 그러나 이전 연구에서는 절제 생검과 냉올가미 절제가 최대 60%의 높은 재발률과 관련이 있음이 보고되어, 치료 목적으로 사용해서는 안 된다 [24].
본 연구에서는 절제된 검체의 절제연 평가는 제한적으로 가능했으며(25%), 단 1예에서 R1 절제가 보고되었다. 이 병변은 13mm 병변으로 hot-EMR 후 재발하였으나 전체 생존에는 영향을 주지 않았다. R1 내시경 절제 후 재발 위험에 관한 현재 문헌은 제한적이다. Esposito 등 [25]의 최근 리뷰에서는 가이드라인 권장 기법을 이용한 경우 R1 절제의 누적 위험이 최대 36%에 달한다고 보고하였다(EMR 7.1%–17%, ESD 2.6%–5%). 그러나 종양 관련 사망은 보고되지 않았다. 또 다른 후향적 연구에서는 위, 십이지장, 직장 NET 환자에서 G2 등급만이 재발과 유의하게 연관되었으며, R1 절제 후 재발은 소수(8.6%)에서만 발생했고, 이 경우에도 전체 생존에는 영향을 주지 않았다 [26].
주목할 점은, 절제연 상태와 관계없이 본 연구에서 높은 재발률(27.7%)이 보고되었다는 것이다. 내시경 절제 후 누적 재발률에 대한 문헌 자료는 매우 이질적이다. Esposito 등 [18]은 R0 절제 후에도 최대 56.9%의 재발률을 보고하였으며, 이는 재발/질병 진행과 R1 절제 위험 간 직접적 상관성이 없음을 뒷받침한다. 이전 연구에서도 유사한 수치(63.3%)가 보고되었으나 [24], 최근 연구에서는 내시경 절제 후 재발이 전혀 보고되지 않았다 [27].
사실, 절제 후 새롭게 발생하는 NET은 기존 병변의 진성 재발이라기보다는, 위험 점막에서 다병소성 병변이 시차적으로(metachronous) 나타나는 것으로 해석될 수 있다. 이런 맥락에서 재발 평가 자체가 기술적으로 복잡하다. 이는 다수의 작은 NET 또는 점막 내 NET이 동반되거나, 전암성 성격의 이형성 점막에서 지속적으로 새로운 병변이 발생하기 때문이다 [24]. 심지어 가이드라인 권장 기법인 EMR에서도 재발률이 최대 18.2%에 달할 수 있다 [8]. 그러나 숙련된 시술자의 경우, 최근 연구에서 5년 추적 관찰 동안 재발이 보고되지 않은 사례도 있다 [28].
따라서 내시경 절제 후 비교적 높은 재발률에도 불구하고, 이러한 재발이 환자의 전체 생존에 미치는 영향은 불확실하다 [13].
향후 전망으로, 인공지능(AI)의 활용이 도움이 될 수 있다. 머신러닝 시스템은 NET을 시사하는 고위험 위 병변을 효과적으로 탐지하여 upfront 내시경 절제를 가능하게 하고, 절제 후 추적 관찰에서도 고위험 환자에서 재발 모니터링을 보다 정밀하게 수행할 수 있어, 적절한 경우 추적 내시경 부담을 줄일 수 있다.
본 연구는 표본 수와 추적 기간이 제한적이며 후향적이라는 한계가 있다. 그러나 본 논문은 내시경 절제술에 풍부한 경험과 다학제적 접근을 갖춘 3차 신경내분비종양 센터의 실제 임상 경험을 제공한다는 점에서 의의가 있다.
Conclusions
결론적으로, 본 증례군의 자료는 제1형 gNET이 진행이 느린 특성을 보인다는 기존 문헌과 일치한다. 현 가이드라인에서 강력히 권고되는 수술 전 EUS 병기는 본 연구에서 단 1예에서만 치료 방침의 변화를 가져왔으며, 이는 위험을 적절히 층화하고 이에 따라 진단 및 치료 전략을 계획할 수 있는 예측 인자를 규명하기 위한 전향적 연구의 필요성을 강조한다. 향후 관점에서, 인공지능(AI)은 고위험 환자의 조기 진단 및 추적 관찰에 도움이 될 수 있으나, 이를 확립하기 위해서는 추가 연구가 필요하다.
<Abstract>
Background and aims: Type I gastric neuroendocrine tumors (gNETs) are known for their favorable prognosis. We aimed to present a real-life experience at a tertiary referral center.
Materials and methods: Retrospective analysis of patients diagnosed with type I gNETs at our Institution between 2014 and 2024.
Results: A total of 36 lesions were identified in 23 patients, with a median tumor size of 7 mm (range 2-20 mm). There were 29 out of 36 lesions that were G1, and 7 were G2. In 13 cases, endoscopic ultrasound (EUS) was performed prior to resection, revealing lymph node involvement in one 20-mm G1 lesion that required surgery. A 15-mm G2 lesion underwent surgery. In the remaining 34 lesions, endoscopic resection was performed: forceps in 5, cold-snare polypectomy in 4, hot-EMR in 22, EMR-cap in 1, ESD in 1, hybrid-ESD in 1. Among those, one 5-mm G2 lesion, previously removed via simple polypectomy, required surgery due to the 14.5% Ki-67 index. The median follow-up was 14 months (range 1-120), with 10 cases of local recurrence in 6 patients, median tumor size 3 mm (range 2-8 mm), all G1. In three cases, endoscopic surveillance was indicated; seven NETs underwent endoscopic resection (three forceps, two EMR-cap, two EMR), with EUS being performed in four cases with negative results. No local/distant metastases nor tumor-related deaths occurred.
Conclusions: Present data confirm an indolent behavior for type I gNETs. Preoperative EUS staging led to a change in the management in one case, which highlights the need of dedicated studies to identify predictive factors to stratify risk and plan the management of these neoplasms.
Keywords: autoimmune chronic atrophic gastritis; endoscopic resection; gastric carcinoids; gastric neuroendocrine tumors; recurrence; survival.