Matsueda K, Uedo N, Kitamura M, Kawano S, Otsuka M.
JGH Open. 2025 Sep 23;9(9):e70272.
Introduction
신경내분비 신생물(Neuroendocrine neoplasms, NENs)은 펩타이드성 신경세포와 신경내분비 세포에서 기원하는 매우 이질적인 종양군이다. 2022년 세계보건기구(WHO) 분류에 따르면, NENs는 조직학적 분화에 따라 크게 두 가지 군으로 구분된다. 즉, 잘 분화된 신경내분비종양(neuroendocrine tumors, NETs)과 저분화 신경내분비암(neuroendocrine carcinomas, NECs)이다[1, 2].
위 신경내분비 신생물(Gastric NENs)은 다른 장기 NENs와 비교했을 때 명확히 구별되는 부위 특이적 특징을 보인다. 특히 위 신경내분비종양(Gastric NETs, G-NETs)은 임상 양상에 따라 세 가지 유형으로 세분된다. 제1형은 만성 위축성 위염과 연관되며, 제2형은 제1형 다발성 내분비 신생물증(MEN type 1) 및 졸링거-엘리슨 증후군(Zollinger–Ellison syndrome, ZES)과 관련된다. 제3형은 산발적으로 발생하며 특별한 기저 병리와 연관되지 않는다[3, 4].
위 NENs는 비교적 드문 종양으로, 관찰 연구에 따르면 전체 소화기 NENs의 약 7%를 차지하며[5], 전체 위 신생물의 1% 미만을 차지한다[6]. 그러나 최근 수십 년 동안 여러 나라에서 그 발생률이 증가해 왔는데, 이는 선별 내시경의 광범위한 사용, 내시경을 포함한 진단 기술의 발전, 향상된 면역조직학적 평가 등이 주요 요인으로 꼽힌다.
2020년 발표된 Surveillance, Epidemiology, and End Results(SEER) 데이터베이스 분석에 따르면, 위 NENs의 연령 보정 발생률은 1975년 인구 100만 명당 0.309명에서 2016년 인구 100만 명당 6.149명으로 꾸준히 증가하였다. 반면, 같은 기간 동안 전체 위 종양 및 위 선암의 발생률은 감소하였다[7. P. Hu, J. Bai, M. Liu, et al., “Trends of Incidence and Prognosis of Gas tric Neuroendocrine Neoplasms: A Study Based on SEER and Our Multi center Research,” Gastric Cancer 23 (2020): 591–599.]. 주목할 점은, 위 신경내분비종양(G-NETs)의 발생률이 위 신경내분비암(G-NECs)보다 더 빠르게 증가하여 같은 기간 동안 16배 이상 상승(인구 100만 명당 4.978명)했다는 것이다.
또한 G-NETs는 종종 자가면역 위염(autoimmune gastritis, AIG)과 연관되며, 중국의 대규모 연구[8]에서는 AIG와 관련된 G-NETs가 14예(4.4%) 보고되었고, 그 중 13예는 G1, 1예는 G2로 분류되었다. 유사하게 일본 다기관 연구[9]에서는 AIG 환자 245명 중 28명(11.4%)에서 G-NETs가 관찰되었다. 이러한 결과는 임상 현장에서 G-NETs의 발견이 앞으로도 계속 증가할 가능성을 시사한다.
일본뿐 아니라 전 세계적으로 위 NENs 환자가 늘어남에 따라, G-NETs와 G-NECs는 최근 큰 주목을 받고 있으며, 그 임상병리학적 특징은 광범위하게 연구되어 왔다[5, 7, 10]. 그러나 특히 확대 협대역 영상(magnifying narrow-band imaging, M-NBI)으로 관찰된 특이적 내시경 소견에 대한 정보는 제한적이어서, 내시경적 진단은 여전히 도전적인 상황이다. 본 종설에서는 기존 연구 및 저자들의 연구 결과를 바탕으로, 백색광 영상(white-light imaging, WLI)과 M-NBI로 관찰된 G-NETs와 G-NECs의 내시경적 특징을 임상병리학적 소견과 연관지어 기술하고자 한다.
Terminology According to WHO Classification
WHO 분류[4]에 따르면, 잘 분화된 NETs는 증식 특성(유사분열률과 Ki-67 지수 모두 고려)에 따라 저등급(G1), 중등급(G2), 고등급(G3)의 세 단계로 구분된다(Table S1).
NECs는 모두 고등급 종양으로 정의되므로 더 이상 등급이 나뉘지 않지만, 형태학적 특징에 따라 소세포형 신경내분비암(small-cell NEC, SCNEC)과 대세포형 신경내분비암(large-cell NEC, LCNEC)으로 구분된다. 반대로, 신경내분비 성분과 비신경내분비 성분이 각각 종양의 30% 이상을 차지하는 상피 종양은 혼합 신경내분비–비신경내분비 신생물(mixed neuroendocrine–non-neuroendocrine neoplasms)로 분류된다. 한 성분이 종양의 30% 미만을 차지하는 경우, 우세한 성분(≥70%)에 따라 진단이 내려진다. 따라서 NET 성분이 70% 이상을 차지하면 G-NET으로, NEC 성분이 70% 이상이면 G-NEC로 분류된다. 본 논문에서는 WHO 분류에 따라 정의된 G-NET과 G-NEC의 내시경 소견을 기술하고자 한다.
<G- NETs>
Clinicopathological Features
G-NETs는 대부분이 제1형이며, 여성에서 남성보다 더 흔하게 발생한다[11, 12]. 이는 여성에서 AIG의 발병률이 더 높은 것과 주로 관련된다[13]. 최근 들어 AIG는 자가면역 다내분비 증후군(autoimmune polyendocrine syndromes)의 일부로 인식되고 있으며, 갑상선 질환을 포함한 자가면역 질환이 AIG와 더 잘 연관되는 것으로 알려져 있다[14. C. Betterle and R. Zanchetta, “Update on Autoimmune Polyendo crine Syndromes (APS),” Acta Bio- Medica 74 (2003): 9–33.]. 예를 들어, AIG는 제1형 당뇨병[15], 자가면역성 갑상선염[16], 원발성 담즙성 간경변(primary biliary cirrhosis)[17]과 같은 다른 자가면역 관련 질환을 가진 환자에서 일반 인구보다 유의하게 더 흔하다. 따라서 이러한 질환을 가진 환자에서는 G-NETs의 존재 또한 주의 깊게 조사해야 한다.
조직학적으로 G-NETs는 원형 또는 타원형의 핵을 가지며, ‘소금과 후추(salt and pepper)’ 형태의 염색질과 호산성 과립성 세포질을 특징으로 하는 종양세포로 이루어진다[18]. 종양 세포군은 섬유혈관이 풍부한 기질과 함께 소엽형(trabecular), 군상형(insular), 또는 판상형(sheet-like) 배열을 보인다. 면역조직화학적으로 이들 종양은 chromogranin A, synaptophysin, 그리고/또는 CD56에 양성을 나타낸다[19, 20].
Clinical Classification
Rindi 등[21, 22]은 G-NETs를 서로 다른 임상적 배경을 가진 세 가지 아형으로 구분하였다. 제1형 G-NETs(유병률 약 75%–80%)는 만성 위축성 위염과 관련되고, 제2형 G-NETs(유병률 5%)는 MEN type 1과 졸링거–엘리슨 증후군(ZES)과 관련된다. 제3형 G-NETs(유병률 15%–25%)는 특정 기저 질환과 연관되지 않은 산발성 병변이다(Table S2).
제1형과 제2형 G-NETs는 고가스트린혈증(hypergastrinemia)과 장크롬친화세포(ECL cell) 증식과 관련되지만, 제3형 G-NETs는 고가스트린혈증 없이 성장한다. 제1형 G-NETs는 일반적으로 양성으로 간주되며, 전이 가능성이 낮고 질환 특이 생존율이 100%이다[23]. 제2형 G-NETs도 양성으로 간주되지만, 이들의 생존율은 주로 동반된 가스트리노마(gastrinoma)의 진행으로 인해 제1형보다 낮다[24].
반대로, 제3형 G-NETs는 공격적이며, 림프혈관 침범과 더불어 림프절 또는 간 전이로 흔히 나타나며, 5년 생존율은 약 70% 정도로 보고된다[22].
Pathogenesis
제1형 G-NETs는 AIG와 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori) 연관 위축성 위염을 포함한 만성 위축성 위염 환자에서 발생한다[12, 25]. AIG에서는 벽세포에 대한 자가항체가 위 벽세포를 표적하여 무위산증(achlorhydria)을 유발하며, 이로 인해 G 세포 과증식과 과도한 가스트린 분비가 일어나 고가스트린혈증이 초래된다. 가스트린은 위 상피세포의 증식을 자극하고, 기저선(fundic glands) 기저층의 장크롬친화세포(ECL cells)에 대한 영양 인자로 작용하여 ECL 세포 과증식을 일으킨다. 시간이 지나면서 ECL 세포는 위샘관 외부의 국소 부위에서 증식하여 내분비 세포 미세군(endocrine cell micronests)을 형성하며, 일부 환자에서는 이들이 점차 커져 제1형 G-NETs로 진행할 수 있다[26]. 그 결과, 대부분의 제1형 G-NETs는 작고(<10 mm), 다발성이며, 위저부(fundus)나 체부(corpus)에 위치하며, 점막이나 점막하층에 국한된다.
제2형 G-NETs는 MEN type 1과 졸링거–엘리슨 증후군(ZES)에서 가스트린 분비 종양과 연관된다. 이로 인해 위산 과다로 인한 소화성 궤양이 흔히 관찰된다. 제1형과 유사하게, 제2형 G-NETs도 대체로 작고 다발성이다.
반대로, 제3형 G-NETs는 가스트린 상태와 무관하게 발생하는 산발성 종양이다. 이들은 위의 유문샘(pyloric gland)과 기저샘(fundic gland) 부위 모두에서 발생할 수 있으며, 일반적으로 단일성이고 크기가 큰 종양으로, 평균 직경은 약 20 mm에 이른다.
Endoscopic Features
이전 보고들에 따르면, 제1형과 제2형 G-NETs는 일반적으로 작고(<10 mm) 용종성 병변으로 나타나거나, 더 흔하게는 확장된 혈관을 동반한 매끄럽고 반구형의 점막하 병변으로 관찰되며, 종종 황색 또는 적색을 띤다(Figure 1a,b)[27, 28]. 때때로 종양 내부에 중심부 함몰이 관찰되기도 한다[29]. 또한 병변이 커짐에 따라 종양의 정상부에 중심부 함몰이나 미란이 나타날 수 있다[27, 30, 31]. 그러나 종양내시경 전문의로서의 경험에 따르면, 제1형 G-NETs는 점막하 종양(SMT) 양상의 변연 융기를 동반하거나 동반하지 않은 적색의 용종성 병변으로 흔히 나타나며, 작은 병변에서도 중심부 함몰이나 미란과 같은 상피 변화가 동반되는 경우가 많다(Figure 1d–f).
FIGURE 1. Endoscopic features of gastric neuroendocrine tumors. (a) An isochromatic submucosal tumor-like lesion with dilated vessels. (b) A hemispherical submucosal lesion with dilated vessels and a central depression. (c) Endoscopic ultrasound showing a hypoechoic intramural structure within the second and third layers of the gastric wall. (d) A reddish superficial elevated lesion with a central depression (reddish polypoid lesion). (e) A reddish superficial elevated lesion with a central depression and erosion (reddish polypoid lesion). (f) A reddish superficial elevated lesion with a central depression and erosion (reddish polypoid lesion). Dilated vessels, submucosal tumor-like marginal elevation, and a central depression are indicated by white, yellow, and light blue arrows, respectively.
G-NETs는 점막 기저층의 내분비 전구세포에서 기원하여 점막과 점막하층으로 점차 증식 및 확장하면서 주변의 비신생물성 점막을 위로 밀어 올린다[32, 33]. 이러한 성장 양식이 SMT 양상의 변연 융기를 설명해 준다. 확장된 혈관은 점막하 종양의 압박으로 인한 울혈과 혈관이 점막 표층으로 상승하면서 발생하는 것으로 보인다. 주목할 점은, NETs가 SMT의 특징을 갖지만, 신생물성 내분비 세포는 고유판(lamina propria)과 점막하층 모두에서 증식한다는 것이다. 따라서 점막에 주로 위치한 병변은 중심부 함몰이나 미란과 같은 상피 변화를 동반한 종양을 형성할 가능성이 크다[32, 34, 35].
G-NETs의 가장 특징적인 백색광 내시경(WLI) 소견은 <적색 색조, 확장된 혈관, SMT 양상의 변연 융기, 중심부 함몰>이 조합된 형태로, 이는 점막하 종양 성장 양식을 시사한다(Figure 1)[34]. 내시경적 감별진단에는 점막 기저층에서 기원하며 역시 점막하 병변으로 나타나는 위저선형 선암(fundic gland type gastric adenocarcinoma)과 위 점막연관 림프조직 림프종(gastric MALT lymphoma)이 포함된다.
WLI Endoscopic Findings
우리는 G-NETs의 내시경적 특징을 더 잘 이해하기 위해, 임상적 분류(제1형 vs 제3형 G-NETs)에 따라 백색광 내시경(WLI)과 확대 협대역 영상(M-NBI) 소견을 비교한 바 있다[34. K. Matsueda, N. Uedo, M. Kitamura, et al., “Endoscopic Features of Gastric Neuroendocrine Tumors,” DEN Open 5 (2025): e70088.].
제1형 G-NETs의 특징적인 육안 소견은 확대된 홈(groove)형 점막 구조와 중심부 함몰과 같은 상피 변화를 보이는 적색의 용종성 병변이다(Figures 1b, d–f, 2a, 3a). 확대된 홈형 점막 구조에서 위 소와 사이 간격이 넓어진 것은, 점막 표층 가까이에 위치한 점막하 종양으로 인해 위 소와가 드물고 얕아진 조직학적 소견에 기인한다(Figures 2c, 3e). 이러한 적색 용종성 양상은 점막 내에서 종양이 상피 표면 쪽으로 증식하기 때문일 수 있다고 추정된다(Figures 2c, 3d). 따라서 점막 내에서의 우세한 종양 증식이 제1형 G-NETs의 특징적인 적색 용종성 소견에 기여한다고 볼 수 있다.
반대로, 제3형 G-NETs는 상피 변화를 동반하지 않는 비적색의 점막하종양(SMT) 유사 병변으로 나타난다(Figures 1a, 2d). 제1형과 제3형 G-NETs 사이의 내시경 소견 차이는 배경 위 점막의 두께로 설명될 수 있다. 두 아형 모두 위저선의 기저층에서 기원하지만, 제1형 G-NETs는 배경 위 점막의 위축으로 인해 제3형보다 표층 상피에 더 가까이 위치한다. 따라서 제1형은 상피에 더 많은 영향을 주어 적색 용종성 양상을 보인다. 또한 제1형 G-NETs의 위축성 배경 점막에서는 위샘이 드물게 분포하므로, 종양 세포가 비신생물성 위샘을 따라 위쪽으로 쉽게 확장된다(Figure 2a–c)[36]. 반면 제3형 G-NETs의 경우 점막이 두껍고 비위축성 샘관이 치밀하게 유지되어 있어, 표층 상피는 대부분 종양의 영향을 받지 않으며, 이로 인해 SMT 유사 병변을 형성한다(Figure 2d–f).
FIGURE 2. Type 1 and type 3 gastric neuroendocrine tumors (NETs).
Type 1 gastric NET. (a) White-light imaging shows a reddish superficial protruded lesion (i.e., reddish polypoid lesion) on the greater curvature in the upper third of the stomach. (b) Magnifying narrow-band imaging shows a regular microsurface (MS) pattern plus a regular microvascular (MV) pattern on an enlarged groove- type mucosa. (c) Histological examination of the surgical specimen with hematoxylin and eosin staining reveals that the intramucosal NET, located near the epithelial surface, causes the gastric gland ducts to become sparse and shallow, leading to extended intervening parts between the gastric pits (blue arrows). The tumor border and muscularis mucosa are indicated by red and yellow dashed lines, respectively (magnification ×20).
Type 3 gastric NET. (d) White-light imaging shows an isochromatic submucosal tumor-like lesion on the lesser curvature in the upper third of the stomach. (e) Magnifying narrow-band imaging reveals a regular MS pattern plus a regular MV without a demarcation line. (f) Histological examination of the surgical specimen with hematoxylin and eosin staining reveals that the NET is predominantly located in the submucosa beneath the nonatrophic mucosa, where the normal gland ducts remain intact (magnification ×20).
따라서 AIG 환자에서 G-NETs 내시경 검사 및 추적 관찰 시에는 직장 NETs처럼 황색 SMT 유사 병변보다는, 적색 용종성 병변을 확인하는 데 주의를 기울이는 것이 중요하다[37].
이 글에서 정의한 두 가지 육안적 아형—적색 용종성 병변과 SMT 유사 병변—의 분류는 임상의에게 매우 중요하다. 이는 배경 점막의 위축성 위염 유무에 따라 G-NETs를 발견하는 데 도움을 주며, 임상적 분류에 따라 적절한 치료 전략을 결정하는 데 기여한다.
M- NBI Endoscopic Findings
본 논문에서는 vessel plus surface 분류체계[38]를 사용하여 미세표면(microsurface, MS)과 미세혈관(microvascular, MV) 패턴에 기반한 M-NBI 내시경 소견을 평가하였다. 이에 따라 MS와 MV 패턴은 규칙적(regular), 불규칙적(irregular), 또는 소실(absent)로 분류된다.
제1형 G-NETs에서 특징적인 M-NBI 내시경 소견은 적색 용종성 병변의 함몰 부위에서 MS 패턴 소실(absent MS pattern)과 불규칙한 MV 패턴(irregular MV pattern)이 함께 관찰되는 것이다[29, 34, 39–42]. 이러한 소견은 선구조를 형성하지 않고 상피 하부에서 종양이 확장성으로 성장하는 것을 반영한다. M-NBI에서 MS 패턴은 상피 표면에 샘 구조가 노출될 때 관찰된다. 그러나 G-NETs에서는 내분비 세포가 선구조 대신 고형 둥지(solid nests) 또는 소엽형 구조(trabecular structures)를 이루며 증식한다[43, 44]. 종양 위의 비신생물성 표면 상피는 대부분 보존되지만, 제1형 G-NETs에서는 표면 상피가 편평해지고 얇아지며, 비신생물성 샘관도 거의 없는 양상을 보인다(Figure 3d–f). 따라서 제1형 G-NETs에서 MS 패턴이 소실되는 것은 G-NETs의 조직학적 특성과 편평화된 비신생물성 표면 상피 구조 때문으로 판단된다.
제1형 G-NETs에서 관찰되는 불규칙 MV 패턴과 관련하여, 이 혈관이 신생물성인지 비신생물성인지에 대해 논란이 있어왔다[29, 39–42]. 일부 연구에서는 G-NETs의 중심부 함몰에 있는 갈색의 확장된 미세혈관을 코르크마개 모양(corkscrew-shaped)으로 기술하였다[29, 39, 40]. 그러나 우리가 정밀 관찰한 결과, G-NETs 중심부 함몰의 대부분 불규칙 미세혈관은 연결된 고리 모양(connected loop)으로 나타났다(Figure 3b,c)[34]. 이러한 연결 고리 혈관이나 미세 망상 패턴은 샘 구조를 형성하는 분화형 선암(differentiated-type adenocarcinoma)의 M-NBI 내시경 소견이다[45, 46]. 만약 함몰 부위의 불규칙 미세혈관이 종양 혈관이라면, NETs가 샘 구조를 형성하지 않기 때문에, 미분화형 선암(undifferentiated-type adenocarcinoma)에서처럼 연결되지 않은 코르크마개 모양 혈관이어야 한다. 따라서 우리는 제1형 G-NETs 중심부 함몰의 불규칙 MV 패턴은 종양 표면 근처에서 점막하 종양의 확장성 성장에 의해 발생한 울혈로 인해 형성된, 조밀하고 확장된 비신생물성 점막하 모세혈관망을 반영한다고 추정한다. 이러한 M-NBI 내시경 소견은 제1형 G-NET에 대한 의심 지수를 높이는 데 유용하다.
FIGURE 3. Characteristic endoscopic findings of a reddish polypoid lesion. (a) White-light imaging shows a reddish superficial elevated le sion with a central depression on the posterior wall in the middle third of the stomach. (b) Magnifying narrow-band imaging reveals an absent microsurface (MS) pattern plus an irregular microvascular (MV) pattern in the depressed area, which is surrounded by an enlarged groove-type mucosal structure (yellow box in Figure 3a). (c) Enlarged magnifying narrow-band imaging of the depressed area in the blue box in Figure 3b. The brownish irregular microvessels consist of closed (connected) looped vessels. (d) Histological examination of the endoscopic submucosal dissection specimen with hematoxylin and eosin staining along the cut surface of the white line in Figure 3a. The neuroendocrine tumor (NET) is composed of small uniform cells in nests predominantly located in the mucosa immediately below the thinned surface epithelium (magnification ×20). (e) Immunohistochemical examination for cytokeratin AE1/AE3 confirms that the non- neoplastic surface epithelium remains thin above the NET. The presence of the intramucosal NET component has caused the non-neoplastic gland ducts to become sparse and shallow, resulting in the extended intervening parts between the gastric pits (indicated by blue arrows) compared with the surrounding mucosa (magnification ×20). (f) Immunohistochemical examination for CD31 in the area in the red box in Figure 3d reveals dense, dilated subepithelial capillaries (red arrows) in close contact on the tumor surface (light blue dashed line), flattening the surface epithelium and thinning the superficial layer of the lamina propria (magnification ×100). These findings indicate that the NET component, located quite close to the surface epithelium, histologically corresponds to an absent MS pattern plus an irregular MV pattern on magnifying narrow-band imaging.
반대로, 제3형 G-NETs는 구분선(demarcation line)이 없는 규칙적 MS 패턴과 규칙적 MV 패턴을 보일 가능성이 높다. 이는 종양 위의 위 점막이 두껍게 유지되고, 비위축성 샘관이 치밀하게 분포하기 때문이다(Figure 2e,f).
Endoscopic Ultrasonography
내시경 초음파(endoscopic ultrasonography, EUS)는 G-NETs의 침윤 깊이와 위벽 내 위치를 평가하는 데 유용한 도구이다[47, 48]. 내시경 초음파에서 G-NETs는 흔히 두 번째 층(심부 점막층) 또는 세 번째 층(점막하층)에서 관찰되며, 균일한 에코 질감을 가진 저에코성(hypoechoic) 벽내 구조물로 나타난다(Figure 1c). 종양의 경계는 대체로 명확하고 매끄러우며, 전체적으로 원형 또는 타원형의 형태를 보인다. 일반적으로 20 MHz 주파수의 초음파 프로브는 작은 G-NETs를 평가하는 데 효과적이지만, 직경이 20 mm를 초과하는 병변의 경우에는 적절한 평가를 위해 더 낮은 주파수(12 MHz)의 프로브가 필요할 수 있다[49].
Diagnostic Accuracy of Endoscopic Forceps Biopsy
G-NETs는 점막하 종양(SMT) 유사한 형태를 보이지만, 조직학적 소견에 따르면 점막의 심부에서 기원하는 점막하 종양이며, 대부분은 점막내 성분을 포함한다. 또한, G-NETs는 헤마톡실린-에오신(hematoxylin and eosin, HE) 염색 표본에서도 그 조직학적 특징이 뚜렷하다. 그 결과, G-NETs에 대한 내시경 겸자 생검의 진단 정확도는 높은 편이다[32, 50]. 그러나 생검 표본을 기반으로 G-NETs의 증식 활성을 평가하는 데는 한계가 있음을 유념해야 한다. 이는 생검이 일반적으로 종양의 일부만 포함하기 때문에, G-NETs 내 Ki-67 지수의 변이가 증식 평가의 정확성을 제한할 수 있기 때문이다.
<G- NECs>
Clinicopathological Features
G-NEC는 전체 위암의 0.1%–0.6%만을 차지하는 드문 질환으로, 여성보다 남성에서 더 흔하며 일반적으로 단일 병변으로 나타난다[44, 51]. G-NEC는 선암 성분의 동반 여부와 관계없이 빠른 성장, 빈번한 림프혈관 침범, 높은 전이율을 특징으로 하며, 공격적인 생물학적 행동을 보인다[52, 53]. 대부분의 G-NEC는 림프절 전이나 원격 전이를 동반한 진행 단계에서 진단된다[54, 55]. 따라서 G-NEC의 예후는 G-NET, 위 선암, 심지어는 저분화 위 선암보다도 불량하다[7, 51, 55–57]. 이전 연구에 따르면, 67%(10/15예)가 T2 이상으로 침윤한 진행성 종양이었으며, 나머지 5예는 조기(T1) G-NEC였으나 모두 점막하층까지 침범하였다[44].
NEC는 SCNEC(small-cell NEC)와 LCNEC(large-cell NEC)로 세분된다[58]. 위장관에서의 SCNEC와 LCNEC의 기본 조직학적 특징은 폐 및 다른 장기에서 관찰되는 것과 유사하다. SCNEC는 세포질이 거의 없는 작고 원형, 난형 또는 방추형 종양세포로 구성되며, 주로 판상 배열을 이룬다. 소세포암의 세포핵은 세립상의 염색질을 보이고, 핵소체는 결여되거나 뚜렷하지 않다. 반대로, LCNEC는 중간에서 큰 크기의 종양세포로 이루어져 있으며, 큰 비정형 핵과 뚜렷한 핵소체를 가진다. LCNEC의 핵대세포질비율은 SCNEC보다 낮다.
SCNEC는 특유의 형태학적 특징으로 인해 HE 염색을 이용한 일반 조직 절편에서도 쉽게 확인할 수 있다. 그러나 LCNEC는 HE 염색만으로 진단하기 어려운 경우가 많으며, 고형형 저분화 선암(solid-type poorly differentiated adenocarcinoma)으로 오인될 수 있다. 이는 두 질환 모두 간질이 거의 없는 암세포의 고형 둥지(solid nests)를 보이기 때문이다[19, 20]. 따라서 G-NEC의 확정 진단을 위해서는 chromogranin A, synaptophysin 및/또는 CD56과 같은 표지자에 대한 면역조직화학 염색을 고려해야 한다.
Pathogenesis
위 신경내분비암(G-NECs)은 점막 내에 존재하던 선암의 내분비 전구세포 클론이 심부에서 탈분화(dedifferentiation) 하면서 발생하는 것으로 생각된다. 이러한 가설은 대부분의 G-NEC가 점막 및/또는 점막하층에 선암 성분을 포함하고 있다는 기존 보고들에 의해 뒷받침된다[44, 59, 60]. 또한, 다른 연구들에서는 NEC와 선암 성분이 유사한 면역조직화학적 특징을 공유하며, 조직학적으로 선암에서 NEC로 전환되는 과정이 확인되었다[61, 62].
초기 단계에서는 병변이 조기 분화형 선암과 유사한 육안적 형태를 보일 수 있다(Figure 4a).
FIGURE 4. Early stage (pT1b1) gastric neuroendocrine carcinoma. (a) White-light imaging shows an 8-mm superficial depressed lesion, partly covered with an adherent white coat, on the lesser curvature of the gastric antrum. (b) Magnifying narrow-band imaging reveals an absent microsurface pattern plus disrupted irregular microvascularization within the depressed area. (c) Histological examination of the endoscopic submucosal dissection specimen with hematoxylin and eosin staining reveals cancer cells showing solid cancer cell nests (magnification ×40). The final diagnosis was gastric neuroendocrine carcinoma, 8 × 6 mm, pT1b1 (SM1, 300 μm), UL0, Ly1, V0, pHM0, pVM0.
그러나 증식력이 매우 높은 NEC 성분이 점막하층을 중심으로 팽창함에 따라, G-NEC는 점차 위장관 점막하종양(SMT)과 유사한 외관을 띠게 된다(Figure 5a).
FIGURE 5. Early stage (pT1b2) gastric neuroendocrine carcinoma. (a) White-light imaging shows a 25-mm superficial excavated lesion with submucosal tumor-like marginal elevation on the lesser curvature of the gastric antrum. (b) Narrow-band imaging. (c) Magnifying narrow-band imaging reveals an absent microsurface pattern plus disrupted irregular microvascular structures within the depressed area (yellow box in b). (d) Histological examination of the surgical specimen with hematoxylin and eosin staining reveals cancer cells showing trabecular architecture and solid cancer cell nests (magnification ×40). The final diagnosis was gastric neuroendocrine carcinoma, 25 × 23 mm, pT1b2 (SM2, 1500 μm), Ly1, V1, UL0, pPM0, pDM0, pN2. (e) Immunohistochemical examination shows that the cancer cells are positive for chromogranin A. (f) Immunohistochemical examination shows that the cancer cells are positive for synaptophysin.
종양이 계속 성장하면 병변 중심부에 미란과 궤양이 형성되며(Figure 6a),
FIGURE 6. Advanced-stage (pMP) gastric neuroendocrine carcinoma. (a) White-light imaging shows a 25-mm reddish superficial excavated lesion with a distinct border, mostly covered with an adherent white coat, on the lesser curvature in the upper third of the stomach. (b) Magnifying narrow-band imaging reveals absent microsurface plus disrupted irregular microvascular in the area with less white coat (yellow box in a). (c) Histological examination of the surgical specimen with hematoxylin and eosin staining reveals cancer cells showing trabecular architecture and solid cancer cell nests (magnification ×40). The final diagnosis was gastric neuroendocrine carcinoma, 15 × 20 mm, pT2 (MP), Ly2, V1, UL0, pPM0, pDM0, pN1
결국 NEC 성분이 원래의 선암 성분 대부분을 대체하게 된다. 그 결과, G-NEC는 변연부 융기를 동반한 SMT 유사형 궤양성 병변으로 발달한다(Figure 7a).
FIGURE 7. Advanced-stage (pSS) gastric neuroendocrine carcinoma. (a) White-light imaging shows a 50-mm ulcerative lesion with a distinct border and submucosal tumor-like marginal elevation on the lesser curvature in the lower third of the stomach. (b) Magnifying narrow-band imaging reveals absent microsurface (MS) plus disrupted irregular microvascular (MV) in the slightly depressed area on the inner border of the marginal swelling (yellow box in a). (c) Histological examination of the surgical specimen with hematoxylin and eosin staining along the cut surface of the white line (magnification ×20). (d) Histological examination of the area in the red box in Figure 7c reveals cancer cells showing trabecular architecture and solid cancer cell nests (magnification ×40), indicating that the neuroendocrine carcinoma component was pathologically confirmed to correspond to absent MS plus disrupted irregular MV. The final diagnosis was gastric neuroendocrine carcinoma, 40 × 35 mm, pT3 (SS), Ly2, V3, UL0, pPM0, pDM0, pN2.
Endoscopic Features
WLI Endoscopic Findings
육안적 분류 측면에서 보면, 0-IIc형 또는 0-IIa+IIc형과 같은 함몰형 병변이 표재성 암에서 흔히 관찰된다(Figures 4a, 5a, 6a, S1a,b)[63]. 진행성 암에서는 궤양형 병변(특히 2형)이 가장 흔하고(Figures 7a, S1c), 이어서 괴사와 출혈을 동반할 가능성이 더 높은 3형이 뒤따른다[31].
Figure S1. Endoscopic features of gastric neuroendocrine carcinomas. (a) Submucosal tumor-like marginal elevation (yellow arrows). (b) Submucosal tumor-like marginal elevation (yellow arrow), an adherent white coat, and ulceration with a distinct border (light green arrow). (c) Submucosal tumor-like marginal elevation (yellow arrow), an adherent white coat, and ulceration with a distinct border (light green arrow).
저자들은 이전에 암 전문병원에서 17년 동안 수집된 15예의 위 신경내분비암(G-NEC)을 대상으로 특징적인 내시경 소견을 분석하였다[44]. 모든 G-NEC는 함몰 혹은 궤양을 보였으며, 특히 조기 G-NEC는 일관되게 함몰과 함께 SMT 유사 변연 융기를 나타냈다. 반면, 대부분의 진행성 G-NEC는 SMT 유사 변연 융기를 동반한 궤양성 병변의 형태였다. 주목할 점은, 3예의 진행성 G-NEC가 표재형 육안 소견을 보였다는 것이다(Figures 6a, S1b).
이전 연구에서, “SMT 유사 변연 융기(SMT-like marginal elevation)”는 비종양성 주변 점막으로 덮여 있는 변연부 융기로 정의하였다. “부착성 백태(Adherent white coat)”는 물을 뿌려도 대부분 제거되지 않고, 함몰이나 궤양 부위를 50% 이상 덮고 있는 백태로 정의하였다. “뚜렷한 경계를 가진 궤양(Ulceration with a distinct border)”은 주변 점막과 갑작스러운 경계로 나뉘며, 경계가 깎아 먹힌 듯한(moth-eaten) 모양이나 백태가 경계를 넘어 확장되지 않는 궤양으로 정의하였다. 그 결과, WLI에서 가장 특징적인 소견은 SMT 유사 변연 융기(87%, 13/15예, Figure S1a–c), 부착성 백태(67%, 10/15예, Figure S1b,c), 뚜렷한 경계를 가진 궤양(60%, 9/15예, Figure S1b,c)이었다.
SMT 유사 변연 융기는 종종 질병의 초기 단계에서 나타나는데, 이는 다음과 같은 가설로 설명될 수 있다. 즉, 기존 점막 내 선암의 내분비 전구세포 클론이 점막 기저부나 점막하층에서 NEC로 전환되고, NEC가 점막하층이나 그 이하에서 빠르게 증식하면서 주변 비종양성 점막을 들어 올려 SMT 유사 변연 융기가 발생한다는 것이다[60, 64]. 또한, 부착성 백태와 뚜렷한 경계를 가진 궤양은 간질 성분이 빈약한 상태에서 활발히 증식하는 수질형 NEC의 괴사에 의해 발생하는 것으로 보인다.
M- NBI Endoscopic Findings
M-NBI 내시경 소견에서 MS(미세 표면, micro-surface) 및 MV(미세 혈관, micro-vessel) 패턴은 규칙형, 불규칙형, 결손형으로 분류된다[38].
이 중 MS 패턴의 결손(absent)과 함께 불규칙하게 파괴된(disrupted irregular) MV 패턴이 관찰되는 것이 G-NEC의 특징적인 M-NBI 내시경 소견으로 간주되며, 이는 조직학적으로 NEC 성분에 해당한다[44, 63, 65]. 이러한 소견은 표재성 병변의 함몰 부위나 궤양 병변의 변연부 등, NEC 성분이 표면에 노출된 부위에서 주로 확인된다(Figures 4–7).
MS 패턴은 선구조를 형성하는 분화형 선암(differentiated-type adenocarcinoma)에서 흔히 관찰되지만, 선구조가 없는 미분화형 선암(undifferentiated-type adenocarcinoma)에서는 나타나지 않는다[43]. 따라서 G-NEC에서 MS 패턴이 결손되는 것은, 내분비세포암이 선구조 대신 고형의 암세포 둥지(solid cancer nests)를 형성하는 조직학적 특성에 기인한 것으로 보인다.
한편, 불규칙하게 파괴된 MV 패턴은 일반적인 위암에서는 흔히 보이지 않는다. 이는 분화형 위암에서 나타나는 망상형 네트워크 패턴을 이루지 않으며, 미분화형 위암에서 특징적으로 보이는 corkscrew 패턴에 비해 혈관이 덜 뒤틀리고 드물게 분포한다(Figures 4b, 5c, 6a,b, 7b)[46]. 이러한 MV 패턴은 고형 암세포 둥지를 구획하는 얇은 간질 조직 내 혈관 분포를 반영하는 것으로 추정된다.
Tanaka 등[63]은 NEC 성분이 점막을 차지한 부위에서 표면 구조가 불분명하고 혈관 밀도가 희박하다고 보고했으며, Takahashi 등[65]은 NEC 성분이 MS 패턴 결손 및 산재하는 소혈관 소견에 해당한다고 밝혔다. 이는 이전 연구에서 확인된 결과와 일치하며, 해당 연구에서는 평가 가능한 7예 중 5예(71%)에서 MS 결손 + 불규칙 파괴 MV 패턴이 관찰되었다[44].
이러한 M-NBI 내시경 소견은 G-NEC가 의심되는 병변에서 조직겸자생검(forceps biopsy) 부위를 정확히 타겟팅하는 데 유용하며, 진단 정밀도를 향상시키는 데 기여한다.
Diagnostic Accuracy of Endoscopic Forceps Biopsy
G-NEC의 내시경 겸자생검(forceps biopsy)을 통한 진단 정확도는 낮으며, 11%에서 27% 수준으로 보고된다[66, 67]. 대부분의 조기 G-NEC는 수술 전 생검에서 선암(adenocarcinoma) 으로 진단되었다가, 내시경 또는 수술 절제 표본에서 최종적으로 G-NEC로 확진된다[59]. 저자들의 이전 연구에서는 15예 중 11예(73%)가 수술 전 NEC 성분을 포함한 종양으로 진단되었다[44]. 본 연구에서 겸자생검의 진단 가치가 더 높았던 이유는, M-NBI 관찰을 기반으로 한 표적생검을 시행하였고, 병리과에서 면역조직화학염색을 빈번하게 적용했기 때문으로 추정된다.
겸자생검에서 NEC가 오진되는 데에는 여러 요인이 작용한다:
NEC 세포가 표본 내에 충분히 포함되지 않아 면역조직화학염색 없이 고형형 미분화 선암(solid-type poorly differentiated adenocarcinoma)으로 잘못 진단되는 경우. 이때 NEC의 조직학적 특징(높은 N/C 비율의 소세포암이 판상 배열을 이루는 양상)을 확인하기 어렵다.
선암세포와 혼합되어 있는 NEC 성분을 인지하지 못하고 관상선암(tubular adenocarcinoma)으로 잘못 진단하는 경우.
NEC 성분이 상피 비종양성 점막(non-neoplastic mucosa)이나 부착성 백태(adherent white coat)에 의해 가려져, 샘플링 오류가 발생하는 경우.
따라서 G-NEC의 내시경적 특징을 잘 이해하면, M-NBI 관찰하에 표적생검의 정확도를 높여 G-NEC의 임상 진단 향상에 기여할 수 있다. 또한, 내시경의는 병리검사 의뢰서에 G-NEC 의심 소견을 명확히 기재해야 하며, 이를 통해 병리의가 NEC 가능성에 대한 인식을 높이고, 면역조직화학염색을 적극적으로 시행하도록 유도할 수 있다.
Conclusion
G-NET의 WLI에서의 특징적인 내시경 소견은 적색조(reddish color), 확장된 혈관(dilated vessels), SMT 유사 변연 융기(SMT-like marginal elevation), 중심 함몰(central depression)이다. 특히, 제1형 G-NET은 중심 함몰을 동반한 적색의 용종형 병변으로 관찰되며, M-NBI에서는 MS 패턴 결손(absent MS pattern)과 불규칙한 MV 패턴(irregular MV pattern)이 보인다. 반면, 제3형 G-NET은 비적색(non-reddish) SMT 유사 병변으로 나타나는 경우가 더 많다.
G-NEC의 특징적인 내시경 소견으로는 WLI에서 SMT 유사 변연 융기, 부착성 백태(adherent white coat), 뚜렷한 경계를 가진 궤양(ulceration with a distinct border)이 있으며, M-NBI 내시경에서는 NEC 성분의 조직학적 특징에 해당하는 MS 패턴 결손과 불규칙하게 파괴된 MV 패턴(disrupted irregular MV pattern)이 관찰된다.
결론적으로, 본 종설에서는 G-NET과 G-NEC의 임상병리학적 특징과 관련된 대표적인 내시경 소견을 정리하였다(Table S3).
이러한 내시경 소견을 충분히 이해하는 것은 G-NET 및 G-NEC에 대한 의심 지수를 높이고, 생검 표본의 표적화된 병리학적 검사를 통해 진단 정확도를 향상시키며, 궁극적으로 시의적절하고 적절한 치료를 가능하게 한다.
<Abstract>
Gastric neuroendocrine neoplasms are a rare type of stomach cancer, classified into well-differentiated neuroendocrine tumors (NETs) and poorly differentiated neuroendocrine carcinomas (NECs). Gastric NETs (G-NETs) originate from endocrine progenitor cells in the basal layer of the mucosa, primarily in the setting of chronic atrophic gastritis, such as autoimmune gastritis. They generally exhibit low malignancy and a favorable prognosis. By contrast, gastric NECs (G-NECs), a rare subtype of gastric cancers, arise from endocrine precursor cell clones that dedifferentiate in the deep portion of pre-existing differentiated-type adenocarcinomas. G-NECs are characterized by rapid growth, frequent lymphovascular invasion, high metastatic potential, and aggressive biological behavior. Most G-NEC cases are therefore diagnosed at advanced stages, often with lymph node or distant metastases, leading to a poorer prognosis than gastric adenocarcinomas. Furthermore, endoscopic diagnosis of G-NECs remains challenging because of the low sensitivity of biopsy-based techniques. While it is well established that G-NETs and G-NECs have distinct clinicopathological characteristics, information on their endoscopic features, particularly those observed with magnifying narrow-band imaging, remains limited. This review aims to summarize the characteristic endoscopic findings of G-NETs and G-NECs in relation to their clinicopathological findings.
Keywords: endoscopic feature; gastric neuroendocrine carcinoma; gastric neuroendocrine tumor; magnifying narrow‐band imaging; white‐light imaging.
위 신경내분비 신생물(Gastric neuroendocrine neoplasms, G-NENs)은 드문 형태의 위암으로, 분화도가 좋은 신경내분비종양(neuroendocrine tumors, NETs)과 분화도가 나쁜 신경내분비암(neuroendocrine carcinomas, NECs)으로 분류된다. 위 신경내분비종양(G-NETs)은 주로 자가면역 위염과 같은 만성 위축성 위염 상황에서 점막 기저층의 내분비 전구세포에서 기원한다. 이들은 일반적으로 악성도가 낮고 예후가 양호하다.
반면, 위 신경내분비암(G-NECs)은 위암의 드문 아형으로, 기존의 분화형 선암의 심부에서 탈분화된 내분비 전구세포 클론에서 발생한다. G-NECs는 빠른 성장, 빈번한 림프혈관 침범, 높은 전이 가능성, 공격적인 생물학적 행동이 특징이다. 따라서 대부분의 G-NEC 사례는 림프절 또는 원격 전이를 동반한 진행 단계에서 진단되며, 그 예후는 위 선암보다 불량하다. 또한, 내시경적 진단은 생검 기반 기법의 낮은 민감도로 인해 여전히 도전적이다.
G-NETs와 G-NECs가 임상병리학적 특성이 뚜렷하게 다르다는 점은 잘 알려져 있지만, 특히 확대 협대역 영상(magnifying narrow-band imaging)으로 관찰되는 내시경 소견에 대한 정보는 제한적이다. 본 종설은 G-NETs와 G-NECs의 임상병리학적 특징과 관련된 대표적인 내시경 소견을 요약하고자 한다.
Matsueda K, Uedo N, Kitamura M, Kawano S, Otsuka M.
JGH Open. 2025 Sep 23;9(9):e70272.
Introduction
신경내분비 신생물(Neuroendocrine neoplasms, NENs)은 펩타이드성 신경세포와 신경내분비 세포에서 기원하는 매우 이질적인 종양군이다. 2022년 세계보건기구(WHO) 분류에 따르면, NENs는 조직학적 분화에 따라 크게 두 가지 군으로 구분된다. 즉, 잘 분화된 신경내분비종양(neuroendocrine tumors, NETs)과 저분화 신경내분비암(neuroendocrine carcinomas, NECs)이다[1, 2].
위 신경내분비 신생물(Gastric NENs)은 다른 장기 NENs와 비교했을 때 명확히 구별되는 부위 특이적 특징을 보인다. 특히 위 신경내분비종양(Gastric NETs, G-NETs)은 임상 양상에 따라 세 가지 유형으로 세분된다. 제1형은 만성 위축성 위염과 연관되며, 제2형은 제1형 다발성 내분비 신생물증(MEN type 1) 및 졸링거-엘리슨 증후군(Zollinger–Ellison syndrome, ZES)과 관련된다. 제3형은 산발적으로 발생하며 특별한 기저 병리와 연관되지 않는다[3, 4].
위 NENs는 비교적 드문 종양으로, 관찰 연구에 따르면 전체 소화기 NENs의 약 7%를 차지하며[5], 전체 위 신생물의 1% 미만을 차지한다[6]. 그러나 최근 수십 년 동안 여러 나라에서 그 발생률이 증가해 왔는데, 이는 선별 내시경의 광범위한 사용, 내시경을 포함한 진단 기술의 발전, 향상된 면역조직학적 평가 등이 주요 요인으로 꼽힌다.
2020년 발표된 Surveillance, Epidemiology, and End Results(SEER) 데이터베이스 분석에 따르면, 위 NENs의 연령 보정 발생률은 1975년 인구 100만 명당 0.309명에서 2016년 인구 100만 명당 6.149명으로 꾸준히 증가하였다. 반면, 같은 기간 동안 전체 위 종양 및 위 선암의 발생률은 감소하였다[7. P. Hu, J. Bai, M. Liu, et al., “Trends of Incidence and Prognosis of Gas tric Neuroendocrine Neoplasms: A Study Based on SEER and Our Multi center Research,” Gastric Cancer 23 (2020): 591–599.]. 주목할 점은, 위 신경내분비종양(G-NETs)의 발생률이 위 신경내분비암(G-NECs)보다 더 빠르게 증가하여 같은 기간 동안 16배 이상 상승(인구 100만 명당 4.978명)했다는 것이다.
또한 G-NETs는 종종 자가면역 위염(autoimmune gastritis, AIG)과 연관되며, 중국의 대규모 연구[8]에서는 AIG와 관련된 G-NETs가 14예(4.4%) 보고되었고, 그 중 13예는 G1, 1예는 G2로 분류되었다. 유사하게 일본 다기관 연구[9]에서는 AIG 환자 245명 중 28명(11.4%)에서 G-NETs가 관찰되었다. 이러한 결과는 임상 현장에서 G-NETs의 발견이 앞으로도 계속 증가할 가능성을 시사한다.
일본뿐 아니라 전 세계적으로 위 NENs 환자가 늘어남에 따라, G-NETs와 G-NECs는 최근 큰 주목을 받고 있으며, 그 임상병리학적 특징은 광범위하게 연구되어 왔다[5, 7, 10]. 그러나 특히 확대 협대역 영상(magnifying narrow-band imaging, M-NBI)으로 관찰된 특이적 내시경 소견에 대한 정보는 제한적이어서, 내시경적 진단은 여전히 도전적인 상황이다. 본 종설에서는 기존 연구 및 저자들의 연구 결과를 바탕으로, 백색광 영상(white-light imaging, WLI)과 M-NBI로 관찰된 G-NETs와 G-NECs의 내시경적 특징을 임상병리학적 소견과 연관지어 기술하고자 한다.
Terminology According to WHO Classification
WHO 분류[4]에 따르면, 잘 분화된 NETs는 증식 특성(유사분열률과 Ki-67 지수 모두 고려)에 따라 저등급(G1), 중등급(G2), 고등급(G3)의 세 단계로 구분된다(Table S1).
NECs는 모두 고등급 종양으로 정의되므로 더 이상 등급이 나뉘지 않지만, 형태학적 특징에 따라 소세포형 신경내분비암(small-cell NEC, SCNEC)과 대세포형 신경내분비암(large-cell NEC, LCNEC)으로 구분된다. 반대로, 신경내분비 성분과 비신경내분비 성분이 각각 종양의 30% 이상을 차지하는 상피 종양은 혼합 신경내분비–비신경내분비 신생물(mixed neuroendocrine–non-neuroendocrine neoplasms)로 분류된다. 한 성분이 종양의 30% 미만을 차지하는 경우, 우세한 성분(≥70%)에 따라 진단이 내려진다. 따라서 NET 성분이 70% 이상을 차지하면 G-NET으로, NEC 성분이 70% 이상이면 G-NEC로 분류된다. 본 논문에서는 WHO 분류에 따라 정의된 G-NET과 G-NEC의 내시경 소견을 기술하고자 한다.
<G- NETs>
Clinicopathological Features
G-NETs는 대부분이 제1형이며, 여성에서 남성보다 더 흔하게 발생한다[11, 12]. 이는 여성에서 AIG의 발병률이 더 높은 것과 주로 관련된다[13]. 최근 들어 AIG는 자가면역 다내분비 증후군(autoimmune polyendocrine syndromes)의 일부로 인식되고 있으며, 갑상선 질환을 포함한 자가면역 질환이 AIG와 더 잘 연관되는 것으로 알려져 있다[14. C. Betterle and R. Zanchetta, “Update on Autoimmune Polyendo crine Syndromes (APS),” Acta Bio- Medica 74 (2003): 9–33.]. 예를 들어, AIG는 제1형 당뇨병[15], 자가면역성 갑상선염[16], 원발성 담즙성 간경변(primary biliary cirrhosis)[17]과 같은 다른 자가면역 관련 질환을 가진 환자에서 일반 인구보다 유의하게 더 흔하다. 따라서 이러한 질환을 가진 환자에서는 G-NETs의 존재 또한 주의 깊게 조사해야 한다.
조직학적으로 G-NETs는 원형 또는 타원형의 핵을 가지며, ‘소금과 후추(salt and pepper)’ 형태의 염색질과 호산성 과립성 세포질을 특징으로 하는 종양세포로 이루어진다[18]. 종양 세포군은 섬유혈관이 풍부한 기질과 함께 소엽형(trabecular), 군상형(insular), 또는 판상형(sheet-like) 배열을 보인다. 면역조직화학적으로 이들 종양은 chromogranin A, synaptophysin, 그리고/또는 CD56에 양성을 나타낸다[19, 20].
Clinical Classification
Rindi 등[21, 22]은 G-NETs를 서로 다른 임상적 배경을 가진 세 가지 아형으로 구분하였다. 제1형 G-NETs(유병률 약 75%–80%)는 만성 위축성 위염과 관련되고, 제2형 G-NETs(유병률 5%)는 MEN type 1과 졸링거–엘리슨 증후군(ZES)과 관련된다. 제3형 G-NETs(유병률 15%–25%)는 특정 기저 질환과 연관되지 않은 산발성 병변이다(Table S2).
제1형과 제2형 G-NETs는 고가스트린혈증(hypergastrinemia)과 장크롬친화세포(ECL cell) 증식과 관련되지만, 제3형 G-NETs는 고가스트린혈증 없이 성장한다. 제1형 G-NETs는 일반적으로 양성으로 간주되며, 전이 가능성이 낮고 질환 특이 생존율이 100%이다[23]. 제2형 G-NETs도 양성으로 간주되지만, 이들의 생존율은 주로 동반된 가스트리노마(gastrinoma)의 진행으로 인해 제1형보다 낮다[24].
반대로, 제3형 G-NETs는 공격적이며, 림프혈관 침범과 더불어 림프절 또는 간 전이로 흔히 나타나며, 5년 생존율은 약 70% 정도로 보고된다[22].
Pathogenesis
제1형 G-NETs는 AIG와 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori) 연관 위축성 위염을 포함한 만성 위축성 위염 환자에서 발생한다[12, 25]. AIG에서는 벽세포에 대한 자가항체가 위 벽세포를 표적하여 무위산증(achlorhydria)을 유발하며, 이로 인해 G 세포 과증식과 과도한 가스트린 분비가 일어나 고가스트린혈증이 초래된다. 가스트린은 위 상피세포의 증식을 자극하고, 기저선(fundic glands) 기저층의 장크롬친화세포(ECL cells)에 대한 영양 인자로 작용하여 ECL 세포 과증식을 일으킨다. 시간이 지나면서 ECL 세포는 위샘관 외부의 국소 부위에서 증식하여 내분비 세포 미세군(endocrine cell micronests)을 형성하며, 일부 환자에서는 이들이 점차 커져 제1형 G-NETs로 진행할 수 있다[26]. 그 결과, 대부분의 제1형 G-NETs는 작고(<10 mm), 다발성이며, 위저부(fundus)나 체부(corpus)에 위치하며, 점막이나 점막하층에 국한된다.
제2형 G-NETs는 MEN type 1과 졸링거–엘리슨 증후군(ZES)에서 가스트린 분비 종양과 연관된다. 이로 인해 위산 과다로 인한 소화성 궤양이 흔히 관찰된다. 제1형과 유사하게, 제2형 G-NETs도 대체로 작고 다발성이다.
반대로, 제3형 G-NETs는 가스트린 상태와 무관하게 발생하는 산발성 종양이다. 이들은 위의 유문샘(pyloric gland)과 기저샘(fundic gland) 부위 모두에서 발생할 수 있으며, 일반적으로 단일성이고 크기가 큰 종양으로, 평균 직경은 약 20 mm에 이른다.
Endoscopic Features
이전 보고들에 따르면, 제1형과 제2형 G-NETs는 일반적으로 작고(<10 mm) 용종성 병변으로 나타나거나, 더 흔하게는 확장된 혈관을 동반한 매끄럽고 반구형의 점막하 병변으로 관찰되며, 종종 황색 또는 적색을 띤다(Figure 1a,b)[27, 28]. 때때로 종양 내부에 중심부 함몰이 관찰되기도 한다[29]. 또한 병변이 커짐에 따라 종양의 정상부에 중심부 함몰이나 미란이 나타날 수 있다[27, 30, 31]. 그러나 종양내시경 전문의로서의 경험에 따르면, 제1형 G-NETs는 점막하 종양(SMT) 양상의 변연 융기를 동반하거나 동반하지 않은 적색의 용종성 병변으로 흔히 나타나며, 작은 병변에서도 중심부 함몰이나 미란과 같은 상피 변화가 동반되는 경우가 많다(Figure 1d–f).
FIGURE 1. Endoscopic features of gastric neuroendocrine tumors. (a) An isochromatic submucosal tumor-like lesion with dilated vessels. (b) A hemispherical submucosal lesion with dilated vessels and a central depression. (c) Endoscopic ultrasound showing a hypoechoic intramural structure within the second and third layers of the gastric wall. (d) A reddish superficial elevated lesion with a central depression (reddish polypoid lesion). (e) A reddish superficial elevated lesion with a central depression and erosion (reddish polypoid lesion). (f) A reddish superficial elevated lesion with a central depression and erosion (reddish polypoid lesion). Dilated vessels, submucosal tumor-like marginal elevation, and a central depression are indicated by white, yellow, and light blue arrows, respectively.
G-NETs는 점막 기저층의 내분비 전구세포에서 기원하여 점막과 점막하층으로 점차 증식 및 확장하면서 주변의 비신생물성 점막을 위로 밀어 올린다[32, 33]. 이러한 성장 양식이 SMT 양상의 변연 융기를 설명해 준다. 확장된 혈관은 점막하 종양의 압박으로 인한 울혈과 혈관이 점막 표층으로 상승하면서 발생하는 것으로 보인다. 주목할 점은, NETs가 SMT의 특징을 갖지만, 신생물성 내분비 세포는 고유판(lamina propria)과 점막하층 모두에서 증식한다는 것이다. 따라서 점막에 주로 위치한 병변은 중심부 함몰이나 미란과 같은 상피 변화를 동반한 종양을 형성할 가능성이 크다[32, 34, 35].
G-NETs의 가장 특징적인 백색광 내시경(WLI) 소견은 <적색 색조, 확장된 혈관, SMT 양상의 변연 융기, 중심부 함몰>이 조합된 형태로, 이는 점막하 종양 성장 양식을 시사한다(Figure 1)[34]. 내시경적 감별진단에는 점막 기저층에서 기원하며 역시 점막하 병변으로 나타나는 위저선형 선암(fundic gland type gastric adenocarcinoma)과 위 점막연관 림프조직 림프종(gastric MALT lymphoma)이 포함된다.
WLI Endoscopic Findings
우리는 G-NETs의 내시경적 특징을 더 잘 이해하기 위해, 임상적 분류(제1형 vs 제3형 G-NETs)에 따라 백색광 내시경(WLI)과 확대 협대역 영상(M-NBI) 소견을 비교한 바 있다[34. K. Matsueda, N. Uedo, M. Kitamura, et al., “Endoscopic Features of Gastric Neuroendocrine Tumors,” DEN Open 5 (2025): e70088.].
제1형 G-NETs의 특징적인 육안 소견은 확대된 홈(groove)형 점막 구조와 중심부 함몰과 같은 상피 변화를 보이는 적색의 용종성 병변이다(Figures 1b, d–f, 2a, 3a). 확대된 홈형 점막 구조에서 위 소와 사이 간격이 넓어진 것은, 점막 표층 가까이에 위치한 점막하 종양으로 인해 위 소와가 드물고 얕아진 조직학적 소견에 기인한다(Figures 2c, 3e). 이러한 적색 용종성 양상은 점막 내에서 종양이 상피 표면 쪽으로 증식하기 때문일 수 있다고 추정된다(Figures 2c, 3d). 따라서 점막 내에서의 우세한 종양 증식이 제1형 G-NETs의 특징적인 적색 용종성 소견에 기여한다고 볼 수 있다.
반대로, 제3형 G-NETs는 상피 변화를 동반하지 않는 비적색의 점막하종양(SMT) 유사 병변으로 나타난다(Figures 1a, 2d). 제1형과 제3형 G-NETs 사이의 내시경 소견 차이는 배경 위 점막의 두께로 설명될 수 있다. 두 아형 모두 위저선의 기저층에서 기원하지만, 제1형 G-NETs는 배경 위 점막의 위축으로 인해 제3형보다 표층 상피에 더 가까이 위치한다. 따라서 제1형은 상피에 더 많은 영향을 주어 적색 용종성 양상을 보인다. 또한 제1형 G-NETs의 위축성 배경 점막에서는 위샘이 드물게 분포하므로, 종양 세포가 비신생물성 위샘을 따라 위쪽으로 쉽게 확장된다(Figure 2a–c)[36]. 반면 제3형 G-NETs의 경우 점막이 두껍고 비위축성 샘관이 치밀하게 유지되어 있어, 표층 상피는 대부분 종양의 영향을 받지 않으며, 이로 인해 SMT 유사 병변을 형성한다(Figure 2d–f).
FIGURE 2. Type 1 and type 3 gastric neuroendocrine tumors (NETs).
Type 1 gastric NET. (a) White-light imaging shows a reddish superficial protruded lesion (i.e., reddish polypoid lesion) on the greater curvature in the upper third of the stomach. (b) Magnifying narrow-band imaging shows a regular microsurface (MS) pattern plus a regular microvascular (MV) pattern on an enlarged groove- type mucosa. (c) Histological examination of the surgical specimen with hematoxylin and eosin staining reveals that the intramucosal NET, located near the epithelial surface, causes the gastric gland ducts to become sparse and shallow, leading to extended intervening parts between the gastric pits (blue arrows). The tumor border and muscularis mucosa are indicated by red and yellow dashed lines, respectively (magnification ×20).
Type 3 gastric NET. (d) White-light imaging shows an isochromatic submucosal tumor-like lesion on the lesser curvature in the upper third of the stomach. (e) Magnifying narrow-band imaging reveals a regular MS pattern plus a regular MV without a demarcation line. (f) Histological examination of the surgical specimen with hematoxylin and eosin staining reveals that the NET is predominantly located in the submucosa beneath the nonatrophic mucosa, where the normal gland ducts remain intact (magnification ×20).
따라서 AIG 환자에서 G-NETs 내시경 검사 및 추적 관찰 시에는 직장 NETs처럼 황색 SMT 유사 병변보다는, 적색 용종성 병변을 확인하는 데 주의를 기울이는 것이 중요하다[37].
이 글에서 정의한 두 가지 육안적 아형—적색 용종성 병변과 SMT 유사 병변—의 분류는 임상의에게 매우 중요하다. 이는 배경 점막의 위축성 위염 유무에 따라 G-NETs를 발견하는 데 도움을 주며, 임상적 분류에 따라 적절한 치료 전략을 결정하는 데 기여한다.
M- NBI Endoscopic Findings
본 논문에서는 vessel plus surface 분류체계[38]를 사용하여 미세표면(microsurface, MS)과 미세혈관(microvascular, MV) 패턴에 기반한 M-NBI 내시경 소견을 평가하였다. 이에 따라 MS와 MV 패턴은 규칙적(regular), 불규칙적(irregular), 또는 소실(absent)로 분류된다.
제1형 G-NETs에서 특징적인 M-NBI 내시경 소견은 적색 용종성 병변의 함몰 부위에서 MS 패턴 소실(absent MS pattern)과 불규칙한 MV 패턴(irregular MV pattern)이 함께 관찰되는 것이다[29, 34, 39–42]. 이러한 소견은 선구조를 형성하지 않고 상피 하부에서 종양이 확장성으로 성장하는 것을 반영한다. M-NBI에서 MS 패턴은 상피 표면에 샘 구조가 노출될 때 관찰된다. 그러나 G-NETs에서는 내분비 세포가 선구조 대신 고형 둥지(solid nests) 또는 소엽형 구조(trabecular structures)를 이루며 증식한다[43, 44]. 종양 위의 비신생물성 표면 상피는 대부분 보존되지만, 제1형 G-NETs에서는 표면 상피가 편평해지고 얇아지며, 비신생물성 샘관도 거의 없는 양상을 보인다(Figure 3d–f). 따라서 제1형 G-NETs에서 MS 패턴이 소실되는 것은 G-NETs의 조직학적 특성과 편평화된 비신생물성 표면 상피 구조 때문으로 판단된다.
제1형 G-NETs에서 관찰되는 불규칙 MV 패턴과 관련하여, 이 혈관이 신생물성인지 비신생물성인지에 대해 논란이 있어왔다[29, 39–42]. 일부 연구에서는 G-NETs의 중심부 함몰에 있는 갈색의 확장된 미세혈관을 코르크마개 모양(corkscrew-shaped)으로 기술하였다[29, 39, 40]. 그러나 우리가 정밀 관찰한 결과, G-NETs 중심부 함몰의 대부분 불규칙 미세혈관은 연결된 고리 모양(connected loop)으로 나타났다(Figure 3b,c)[34]. 이러한 연결 고리 혈관이나 미세 망상 패턴은 샘 구조를 형성하는 분화형 선암(differentiated-type adenocarcinoma)의 M-NBI 내시경 소견이다[45, 46]. 만약 함몰 부위의 불규칙 미세혈관이 종양 혈관이라면, NETs가 샘 구조를 형성하지 않기 때문에, 미분화형 선암(undifferentiated-type adenocarcinoma)에서처럼 연결되지 않은 코르크마개 모양 혈관이어야 한다. 따라서 우리는 제1형 G-NETs 중심부 함몰의 불규칙 MV 패턴은 종양 표면 근처에서 점막하 종양의 확장성 성장에 의해 발생한 울혈로 인해 형성된, 조밀하고 확장된 비신생물성 점막하 모세혈관망을 반영한다고 추정한다. 이러한 M-NBI 내시경 소견은 제1형 G-NET에 대한 의심 지수를 높이는 데 유용하다.
FIGURE 3. Characteristic endoscopic findings of a reddish polypoid lesion. (a) White-light imaging shows a reddish superficial elevated le sion with a central depression on the posterior wall in the middle third of the stomach. (b) Magnifying narrow-band imaging reveals an absent microsurface (MS) pattern plus an irregular microvascular (MV) pattern in the depressed area, which is surrounded by an enlarged groove-type mucosal structure (yellow box in Figure 3a). (c) Enlarged magnifying narrow-band imaging of the depressed area in the blue box in Figure 3b. The brownish irregular microvessels consist of closed (connected) looped vessels. (d) Histological examination of the endoscopic submucosal dissection specimen with hematoxylin and eosin staining along the cut surface of the white line in Figure 3a. The neuroendocrine tumor (NET) is composed of small uniform cells in nests predominantly located in the mucosa immediately below the thinned surface epithelium (magnification ×20). (e) Immunohistochemical examination for cytokeratin AE1/AE3 confirms that the non- neoplastic surface epithelium remains thin above the NET. The presence of the intramucosal NET component has caused the non-neoplastic gland ducts to become sparse and shallow, resulting in the extended intervening parts between the gastric pits (indicated by blue arrows) compared with the surrounding mucosa (magnification ×20). (f) Immunohistochemical examination for CD31 in the area in the red box in Figure 3d reveals dense, dilated subepithelial capillaries (red arrows) in close contact on the tumor surface (light blue dashed line), flattening the surface epithelium and thinning the superficial layer of the lamina propria (magnification ×100). These findings indicate that the NET component, located quite close to the surface epithelium, histologically corresponds to an absent MS pattern plus an irregular MV pattern on magnifying narrow-band imaging.
반대로, 제3형 G-NETs는 구분선(demarcation line)이 없는 규칙적 MS 패턴과 규칙적 MV 패턴을 보일 가능성이 높다. 이는 종양 위의 위 점막이 두껍게 유지되고, 비위축성 샘관이 치밀하게 분포하기 때문이다(Figure 2e,f).
Endoscopic Ultrasonography
내시경 초음파(endoscopic ultrasonography, EUS)는 G-NETs의 침윤 깊이와 위벽 내 위치를 평가하는 데 유용한 도구이다[47, 48]. 내시경 초음파에서 G-NETs는 흔히 두 번째 층(심부 점막층) 또는 세 번째 층(점막하층)에서 관찰되며, 균일한 에코 질감을 가진 저에코성(hypoechoic) 벽내 구조물로 나타난다(Figure 1c). 종양의 경계는 대체로 명확하고 매끄러우며, 전체적으로 원형 또는 타원형의 형태를 보인다. 일반적으로 20 MHz 주파수의 초음파 프로브는 작은 G-NETs를 평가하는 데 효과적이지만, 직경이 20 mm를 초과하는 병변의 경우에는 적절한 평가를 위해 더 낮은 주파수(12 MHz)의 프로브가 필요할 수 있다[49].
Diagnostic Accuracy of Endoscopic Forceps Biopsy
G-NETs는 점막하 종양(SMT) 유사한 형태를 보이지만, 조직학적 소견에 따르면 점막의 심부에서 기원하는 점막하 종양이며, 대부분은 점막내 성분을 포함한다. 또한, G-NETs는 헤마톡실린-에오신(hematoxylin and eosin, HE) 염색 표본에서도 그 조직학적 특징이 뚜렷하다. 그 결과, G-NETs에 대한 내시경 겸자 생검의 진단 정확도는 높은 편이다[32, 50]. 그러나 생검 표본을 기반으로 G-NETs의 증식 활성을 평가하는 데는 한계가 있음을 유념해야 한다. 이는 생검이 일반적으로 종양의 일부만 포함하기 때문에, G-NETs 내 Ki-67 지수의 변이가 증식 평가의 정확성을 제한할 수 있기 때문이다.
<G- NECs>
Clinicopathological Features
G-NEC는 전체 위암의 0.1%–0.6%만을 차지하는 드문 질환으로, 여성보다 남성에서 더 흔하며 일반적으로 단일 병변으로 나타난다[44, 51]. G-NEC는 선암 성분의 동반 여부와 관계없이 빠른 성장, 빈번한 림프혈관 침범, 높은 전이율을 특징으로 하며, 공격적인 생물학적 행동을 보인다[52, 53]. 대부분의 G-NEC는 림프절 전이나 원격 전이를 동반한 진행 단계에서 진단된다[54, 55]. 따라서 G-NEC의 예후는 G-NET, 위 선암, 심지어는 저분화 위 선암보다도 불량하다[7, 51, 55–57]. 이전 연구에 따르면, 67%(10/15예)가 T2 이상으로 침윤한 진행성 종양이었으며, 나머지 5예는 조기(T1) G-NEC였으나 모두 점막하층까지 침범하였다[44].
NEC는 SCNEC(small-cell NEC)와 LCNEC(large-cell NEC)로 세분된다[58]. 위장관에서의 SCNEC와 LCNEC의 기본 조직학적 특징은 폐 및 다른 장기에서 관찰되는 것과 유사하다. SCNEC는 세포질이 거의 없는 작고 원형, 난형 또는 방추형 종양세포로 구성되며, 주로 판상 배열을 이룬다. 소세포암의 세포핵은 세립상의 염색질을 보이고, 핵소체는 결여되거나 뚜렷하지 않다. 반대로, LCNEC는 중간에서 큰 크기의 종양세포로 이루어져 있으며, 큰 비정형 핵과 뚜렷한 핵소체를 가진다. LCNEC의 핵대세포질비율은 SCNEC보다 낮다.
SCNEC는 특유의 형태학적 특징으로 인해 HE 염색을 이용한 일반 조직 절편에서도 쉽게 확인할 수 있다. 그러나 LCNEC는 HE 염색만으로 진단하기 어려운 경우가 많으며, 고형형 저분화 선암(solid-type poorly differentiated adenocarcinoma)으로 오인될 수 있다. 이는 두 질환 모두 간질이 거의 없는 암세포의 고형 둥지(solid nests)를 보이기 때문이다[19, 20]. 따라서 G-NEC의 확정 진단을 위해서는 chromogranin A, synaptophysin 및/또는 CD56과 같은 표지자에 대한 면역조직화학 염색을 고려해야 한다.
Pathogenesis
위 신경내분비암(G-NECs)은 점막 내에 존재하던 선암의 내분비 전구세포 클론이 심부에서 탈분화(dedifferentiation) 하면서 발생하는 것으로 생각된다. 이러한 가설은 대부분의 G-NEC가 점막 및/또는 점막하층에 선암 성분을 포함하고 있다는 기존 보고들에 의해 뒷받침된다[44, 59, 60]. 또한, 다른 연구들에서는 NEC와 선암 성분이 유사한 면역조직화학적 특징을 공유하며, 조직학적으로 선암에서 NEC로 전환되는 과정이 확인되었다[61, 62].
초기 단계에서는 병변이 조기 분화형 선암과 유사한 육안적 형태를 보일 수 있다(Figure 4a).
FIGURE 4. Early stage (pT1b1) gastric neuroendocrine carcinoma. (a) White-light imaging shows an 8-mm superficial depressed lesion, partly covered with an adherent white coat, on the lesser curvature of the gastric antrum. (b) Magnifying narrow-band imaging reveals an absent microsurface pattern plus disrupted irregular microvascularization within the depressed area. (c) Histological examination of the endoscopic submucosal dissection specimen with hematoxylin and eosin staining reveals cancer cells showing solid cancer cell nests (magnification ×40). The final diagnosis was gastric neuroendocrine carcinoma, 8 × 6 mm, pT1b1 (SM1, 300 μm), UL0, Ly1, V0, pHM0, pVM0.
그러나 증식력이 매우 높은 NEC 성분이 점막하층을 중심으로 팽창함에 따라, G-NEC는 점차 위장관 점막하종양(SMT)과 유사한 외관을 띠게 된다(Figure 5a).
FIGURE 5. Early stage (pT1b2) gastric neuroendocrine carcinoma. (a) White-light imaging shows a 25-mm superficial excavated lesion with submucosal tumor-like marginal elevation on the lesser curvature of the gastric antrum. (b) Narrow-band imaging. (c) Magnifying narrow-band imaging reveals an absent microsurface pattern plus disrupted irregular microvascular structures within the depressed area (yellow box in b). (d) Histological examination of the surgical specimen with hematoxylin and eosin staining reveals cancer cells showing trabecular architecture and solid cancer cell nests (magnification ×40). The final diagnosis was gastric neuroendocrine carcinoma, 25 × 23 mm, pT1b2 (SM2, 1500 μm), Ly1, V1, UL0, pPM0, pDM0, pN2. (e) Immunohistochemical examination shows that the cancer cells are positive for chromogranin A. (f) Immunohistochemical examination shows that the cancer cells are positive for synaptophysin.
종양이 계속 성장하면 병변 중심부에 미란과 궤양이 형성되며(Figure 6a),
FIGURE 6. Advanced-stage (pMP) gastric neuroendocrine carcinoma. (a) White-light imaging shows a 25-mm reddish superficial excavated lesion with a distinct border, mostly covered with an adherent white coat, on the lesser curvature in the upper third of the stomach. (b) Magnifying narrow-band imaging reveals absent microsurface plus disrupted irregular microvascular in the area with less white coat (yellow box in a). (c) Histological examination of the surgical specimen with hematoxylin and eosin staining reveals cancer cells showing trabecular architecture and solid cancer cell nests (magnification ×40). The final diagnosis was gastric neuroendocrine carcinoma, 15 × 20 mm, pT2 (MP), Ly2, V1, UL0, pPM0, pDM0, pN1
결국 NEC 성분이 원래의 선암 성분 대부분을 대체하게 된다. 그 결과, G-NEC는 변연부 융기를 동반한 SMT 유사형 궤양성 병변으로 발달한다(Figure 7a).
FIGURE 7. Advanced-stage (pSS) gastric neuroendocrine carcinoma. (a) White-light imaging shows a 50-mm ulcerative lesion with a distinct border and submucosal tumor-like marginal elevation on the lesser curvature in the lower third of the stomach. (b) Magnifying narrow-band imaging reveals absent microsurface (MS) plus disrupted irregular microvascular (MV) in the slightly depressed area on the inner border of the marginal swelling (yellow box in a). (c) Histological examination of the surgical specimen with hematoxylin and eosin staining along the cut surface of the white line (magnification ×20). (d) Histological examination of the area in the red box in Figure 7c reveals cancer cells showing trabecular architecture and solid cancer cell nests (magnification ×40), indicating that the neuroendocrine carcinoma component was pathologically confirmed to correspond to absent MS plus disrupted irregular MV. The final diagnosis was gastric neuroendocrine carcinoma, 40 × 35 mm, pT3 (SS), Ly2, V3, UL0, pPM0, pDM0, pN2.
Endoscopic Features
WLI Endoscopic Findings
육안적 분류 측면에서 보면, 0-IIc형 또는 0-IIa+IIc형과 같은 함몰형 병변이 표재성 암에서 흔히 관찰된다(Figures 4a, 5a, 6a, S1a,b)[63]. 진행성 암에서는 궤양형 병변(특히 2형)이 가장 흔하고(Figures 7a, S1c), 이어서 괴사와 출혈을 동반할 가능성이 더 높은 3형이 뒤따른다[31].
Figure S1. Endoscopic features of gastric neuroendocrine carcinomas. (a) Submucosal tumor-like marginal elevation (yellow arrows). (b) Submucosal tumor-like marginal elevation (yellow arrow), an adherent white coat, and ulceration with a distinct border (light green arrow). (c) Submucosal tumor-like marginal elevation (yellow arrow), an adherent white coat, and ulceration with a distinct border (light green arrow).
이전 연구에서, “SMT 유사 변연 융기(SMT-like marginal elevation)”는 비종양성 주변 점막으로 덮여 있는 변연부 융기로 정의하였다. “부착성 백태(Adherent white coat)”는 물을 뿌려도 대부분 제거되지 않고, 함몰이나 궤양 부위를 50% 이상 덮고 있는 백태로 정의하였다. “뚜렷한 경계를 가진 궤양(Ulceration with a distinct border)”은 주변 점막과 갑작스러운 경계로 나뉘며, 경계가 깎아 먹힌 듯한(moth-eaten) 모양이나 백태가 경계를 넘어 확장되지 않는 궤양으로 정의하였다. 그 결과, WLI에서 가장 특징적인 소견은 SMT 유사 변연 융기(87%, 13/15예, Figure S1a–c), 부착성 백태(67%, 10/15예, Figure S1b,c), 뚜렷한 경계를 가진 궤양(60%, 9/15예, Figure S1b,c)이었다.
SMT 유사 변연 융기는 종종 질병의 초기 단계에서 나타나는데, 이는 다음과 같은 가설로 설명될 수 있다. 즉, 기존 점막 내 선암의 내분비 전구세포 클론이 점막 기저부나 점막하층에서 NEC로 전환되고, NEC가 점막하층이나 그 이하에서 빠르게 증식하면서 주변 비종양성 점막을 들어 올려 SMT 유사 변연 융기가 발생한다는 것이다[60, 64]. 또한, 부착성 백태와 뚜렷한 경계를 가진 궤양은 간질 성분이 빈약한 상태에서 활발히 증식하는 수질형 NEC의 괴사에 의해 발생하는 것으로 보인다.
M- NBI Endoscopic Findings
M-NBI 내시경 소견에서 MS(미세 표면, micro-surface) 및 MV(미세 혈관, micro-vessel) 패턴은 규칙형, 불규칙형, 결손형으로 분류된다[38].
이 중 MS 패턴의 결손(absent)과 함께 불규칙하게 파괴된(disrupted irregular) MV 패턴이 관찰되는 것이 G-NEC의 특징적인 M-NBI 내시경 소견으로 간주되며, 이는 조직학적으로 NEC 성분에 해당한다[44, 63, 65]. 이러한 소견은 표재성 병변의 함몰 부위나 궤양 병변의 변연부 등, NEC 성분이 표면에 노출된 부위에서 주로 확인된다(Figures 4–7).
MS 패턴은 선구조를 형성하는 분화형 선암(differentiated-type adenocarcinoma)에서 흔히 관찰되지만, 선구조가 없는 미분화형 선암(undifferentiated-type adenocarcinoma)에서는 나타나지 않는다[43]. 따라서 G-NEC에서 MS 패턴이 결손되는 것은, 내분비세포암이 선구조 대신 고형의 암세포 둥지(solid cancer nests)를 형성하는 조직학적 특성에 기인한 것으로 보인다.
한편, 불규칙하게 파괴된 MV 패턴은 일반적인 위암에서는 흔히 보이지 않는다. 이는 분화형 위암에서 나타나는 망상형 네트워크 패턴을 이루지 않으며, 미분화형 위암에서 특징적으로 보이는 corkscrew 패턴에 비해 혈관이 덜 뒤틀리고 드물게 분포한다(Figures 4b, 5c, 6a,b, 7b)[46]. 이러한 MV 패턴은 고형 암세포 둥지를 구획하는 얇은 간질 조직 내 혈관 분포를 반영하는 것으로 추정된다.
Tanaka 등[63]은 NEC 성분이 점막을 차지한 부위에서 표면 구조가 불분명하고 혈관 밀도가 희박하다고 보고했으며, Takahashi 등[65]은 NEC 성분이 MS 패턴 결손 및 산재하는 소혈관 소견에 해당한다고 밝혔다. 이는 이전 연구에서 확인된 결과와 일치하며, 해당 연구에서는 평가 가능한 7예 중 5예(71%)에서 MS 결손 + 불규칙 파괴 MV 패턴이 관찰되었다[44].
이러한 M-NBI 내시경 소견은 G-NEC가 의심되는 병변에서 조직겸자생검(forceps biopsy) 부위를 정확히 타겟팅하는 데 유용하며, 진단 정밀도를 향상시키는 데 기여한다.
Diagnostic Accuracy of Endoscopic Forceps Biopsy
G-NEC의 내시경 겸자생검(forceps biopsy)을 통한 진단 정확도는 낮으며, 11%에서 27% 수준으로 보고된다[66, 67]. 대부분의 조기 G-NEC는 수술 전 생검에서 선암(adenocarcinoma) 으로 진단되었다가, 내시경 또는 수술 절제 표본에서 최종적으로 G-NEC로 확진된다[59]. 저자들의 이전 연구에서는 15예 중 11예(73%)가 수술 전 NEC 성분을 포함한 종양으로 진단되었다[44]. 본 연구에서 겸자생검의 진단 가치가 더 높았던 이유는, M-NBI 관찰을 기반으로 한 표적생검을 시행하였고, 병리과에서 면역조직화학염색을 빈번하게 적용했기 때문으로 추정된다.
겸자생검에서 NEC가 오진되는 데에는 여러 요인이 작용한다:
NEC 세포가 표본 내에 충분히 포함되지 않아 면역조직화학염색 없이 고형형 미분화 선암(solid-type poorly differentiated adenocarcinoma)으로 잘못 진단되는 경우. 이때 NEC의 조직학적 특징(높은 N/C 비율의 소세포암이 판상 배열을 이루는 양상)을 확인하기 어렵다.
선암세포와 혼합되어 있는 NEC 성분을 인지하지 못하고 관상선암(tubular adenocarcinoma)으로 잘못 진단하는 경우.
NEC 성분이 상피 비종양성 점막(non-neoplastic mucosa)이나 부착성 백태(adherent white coat)에 의해 가려져, 샘플링 오류가 발생하는 경우.
따라서 G-NEC의 내시경적 특징을 잘 이해하면, M-NBI 관찰하에 표적생검의 정확도를 높여 G-NEC의 임상 진단 향상에 기여할 수 있다. 또한, 내시경의는 병리검사 의뢰서에 G-NEC 의심 소견을 명확히 기재해야 하며, 이를 통해 병리의가 NEC 가능성에 대한 인식을 높이고, 면역조직화학염색을 적극적으로 시행하도록 유도할 수 있다.
Conclusion
G-NET의 WLI에서의 특징적인 내시경 소견은 적색조(reddish color), 확장된 혈관(dilated vessels), SMT 유사 변연 융기(SMT-like marginal elevation), 중심 함몰(central depression)이다. 특히, 제1형 G-NET은 중심 함몰을 동반한 적색의 용종형 병변으로 관찰되며, M-NBI에서는 MS 패턴 결손(absent MS pattern)과 불규칙한 MV 패턴(irregular MV pattern)이 보인다. 반면, 제3형 G-NET은 비적색(non-reddish) SMT 유사 병변으로 나타나는 경우가 더 많다.
G-NEC의 특징적인 내시경 소견으로는 WLI에서 SMT 유사 변연 융기, 부착성 백태(adherent white coat), 뚜렷한 경계를 가진 궤양(ulceration with a distinct border)이 있으며, M-NBI 내시경에서는 NEC 성분의 조직학적 특징에 해당하는 MS 패턴 결손과 불규칙하게 파괴된 MV 패턴(disrupted irregular MV pattern)이 관찰된다.
결론적으로, 본 종설에서는 G-NET과 G-NEC의 임상병리학적 특징과 관련된 대표적인 내시경 소견을 정리하였다(Table S3).
이러한 내시경 소견을 충분히 이해하는 것은 G-NET 및 G-NEC에 대한 의심 지수를 높이고, 생검 표본의 표적화된 병리학적 검사를 통해 진단 정확도를 향상시키며, 궁극적으로 시의적절하고 적절한 치료를 가능하게 한다.
<Abstract>
Gastric neuroendocrine neoplasms are a rare type of stomach cancer, classified into well-differentiated neuroendocrine tumors (NETs) and poorly differentiated neuroendocrine carcinomas (NECs). Gastric NETs (G-NETs) originate from endocrine progenitor cells in the basal layer of the mucosa, primarily in the setting of chronic atrophic gastritis, such as autoimmune gastritis. They generally exhibit low malignancy and a favorable prognosis. By contrast, gastric NECs (G-NECs), a rare subtype of gastric cancers, arise from endocrine precursor cell clones that dedifferentiate in the deep portion of pre-existing differentiated-type adenocarcinomas. G-NECs are characterized by rapid growth, frequent lymphovascular invasion, high metastatic potential, and aggressive biological behavior. Most G-NEC cases are therefore diagnosed at advanced stages, often with lymph node or distant metastases, leading to a poorer prognosis than gastric adenocarcinomas. Furthermore, endoscopic diagnosis of G-NECs remains challenging because of the low sensitivity of biopsy-based techniques. While it is well established that G-NETs and G-NECs have distinct clinicopathological characteristics, information on their endoscopic features, particularly those observed with magnifying narrow-band imaging, remains limited. This review aims to summarize the characteristic endoscopic findings of G-NETs and G-NECs in relation to their clinicopathological findings.
Keywords: endoscopic feature; gastric neuroendocrine carcinoma; gastric neuroendocrine tumor; magnifying narrow‐band imaging; white‐light imaging.
위 신경내분비 신생물(Gastric neuroendocrine neoplasms, G-NENs)은 드문 형태의 위암으로, 분화도가 좋은 신경내분비종양(neuroendocrine tumors, NETs)과 분화도가 나쁜 신경내분비암(neuroendocrine carcinomas, NECs)으로 분류된다. 위 신경내분비종양(G-NETs)은 주로 자가면역 위염과 같은 만성 위축성 위염 상황에서 점막 기저층의 내분비 전구세포에서 기원한다. 이들은 일반적으로 악성도가 낮고 예후가 양호하다.
반면, 위 신경내분비암(G-NECs)은 위암의 드문 아형으로, 기존의 분화형 선암의 심부에서 탈분화된 내분비 전구세포 클론에서 발생한다. G-NECs는 빠른 성장, 빈번한 림프혈관 침범, 높은 전이 가능성, 공격적인 생물학적 행동이 특징이다. 따라서 대부분의 G-NEC 사례는 림프절 또는 원격 전이를 동반한 진행 단계에서 진단되며, 그 예후는 위 선암보다 불량하다. 또한, 내시경적 진단은 생검 기반 기법의 낮은 민감도로 인해 여전히 도전적이다.
G-NETs와 G-NECs가 임상병리학적 특성이 뚜렷하게 다르다는 점은 잘 알려져 있지만, 특히 확대 협대역 영상(magnifying narrow-band imaging)으로 관찰되는 내시경 소견에 대한 정보는 제한적이다. 본 종설은 G-NETs와 G-NECs의 임상병리학적 특징과 관련된 대표적인 내시경 소견을 요약하고자 한다.