Cancers (Basel). 2024 Mar 28;16(7):1310. doi: 10.3390/cancers16071310.
AIG에 대해 최근까지 발표된 내용들을 정리한 review 가 있어서 올려 봅니다.
1. Introduction
* Autoimmune atrophic gastritis (AAG): chronic "condition" in which the immune system attacks and damages the oxyntic mucosa of the stomach through the production of anti-parietal cell antibodies and/or anti-intrinsic factor antibodies. (condition과 lesion은 전혀 다른 의미이며, AIG는 chronic condition 입니다.)
* Pathogenesis: primary involvement of cellular immunity promoted by the CD4+Th1 response; gastric parietal cells에 대한 autoantibodies는 autoreactive Th1 cells을 유도하여 H+/K+ ATPase의 손상을 일으킴.
* The inflammatory response leads to the destruction or loss of parietal cells normally involved in the production of gastric acid and intrinsic factors.
2. Epidemiology
일반 인구에서 자가면역 위축성 위염(AAG)의 유병률은 이 질환을 진단하기 위한 표준화된 기준의 부족으로 인해 여전히 불명확합니다. 일부 연구에서는 AAG 진단을 위해 위 조직 생검의 병리학적 검사를 정확히 사용한 반면, 다른 연구에서는 비타민 B12 수치 감소나 항벽세포 항체 및/또는 항내인성 인자 항체와 같은 혈청학적 지표에만 의존하여 진단을 내렸습니다.
자가면역 위염은 다른 위장 질환에 비해 비교적 드문 질환으로 간주되며, 일반 인구에서 유병률은 0.3%에서 2.7%로 추정됩니다 [5]. 자가면역 위염의 유병률은 다양한 인종, 지역, 성별에 따라 차이가 있는 것으로 보고되었습니다. AAG는 서구 국가에서 동양 국가보다 더 빈번하게 나타나는 것으로 보입니다 [1]. 그러나 이는 부분적으로 아시아 국가에서 AAG의 오진을 초래할 수 있는 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 관련 위축성 위염의 높은 유병률 때문일 가능성을 배제할 수 없습니다.
일본에서 10,822명의 환자를 대상으로 한 연구에 따르면, H. pylori 박멸 치료를 받은 환자에서 AAG가 내시경 검사 시 자주 간과되었다고 보고되었습니다. 이는 AAG의 실제 유병률이 보고된 수치보다 더 높을 가능성을 시사합니다 [6].
자가면역 위염은 여성, 고령, 자가면역 질환과 연관이 있습니다. AAG는 여성에게 더 흔하며, 여성 대 남성 비율이 2~3:1로 나타났으며, 60세 이상에서 더 빈번히 발생합니다 [7,8]. 또한, 자가면역 질환, 특히 제1형 당뇨병과 자가면역 갑상선염의 개인 또는 가족력이 있는 사람들에게서 AAG의 유병률이 더 높습니다. 이러한 조건을 가진 환자에서 AAG는 대조군보다 5배 더 흔하게 나타납니다 [9].
특히, AAG는 자가면역 갑상선염 환자에서 가장 빈번한 자가면역 질환으로 보이며, 유병률은 2.8%로 나타났습니다 [10]. 반면, 최근의 회고적 코호트 연구에 따르면 AAG 환자의 36%가 자가면역 갑상선염을 가지고 있었으며, 그 다음으로 류머티즘 관절염(9%), 전신 홍반 루푸스(6%), 셀리악병(3%)이 뒤따랐습니다 [11,12].
3. Etiopathogenesis
AAG의 발병 기전은 여전히 논란의 여지가 있습니다. 위점막의 만성 염증은 항벽세포 항체의 존재와 관련이 있을 수 있습니다. 이 항체는 H+/K+ ATPase 및/또는 내인성 인자에 대한 항체로, 각각 환자의 60-90% 및 50-70%의 혈청에서 발견됩니다(Figure 1). 그러나 일부 연구에서는 항벽세포 항체가 AAG의 발병 기전에 직접적으로 관여하지 않을 수도 있다고 제안합니다. 위벽세포에 대한 자가항체는 자가반응성 T세포에 의해 유도된 H+/K+ ATPase 손상의 결과일 수 있으며, 이는 분자 패턴의 노출을 초래하여 항벽세포 항체 생성으로 이어질 수 있습니다(Figure 1).
최근 연구에 따르면 비타민 D 결핍이 AAG를 포함한 자가면역 질환의 발병 기전에 관여할 가능성이 제기되었습니다. 비타민 D 수용체는 보호 면역 유지와 자가 항원에 대한 관용에 필수적인 T세포의 활성화 및 분화에 관여합니다. 따라서 비타민 D 결핍은 T세포 성숙 및 기능에 영향을 미치며, 결과적으로 AAG를 포함한 자가면역 질환의 발병 및 진행 위험에 영향을 미칠 수 있습니다(Figure 1).
H. pylori 감염과 AAG 사이의 관계는 여전히 명확하지 않습니다. H. pylori는 AAG의 유발 및/또는 악화에 관여할 가능성이 있습니다(Figure 1). H. pylori 양성인 체부 위축성 위염 환자는 항벽세포 항체의 수준이 높으며, 이는 H. pylori 제균 후 크게 감소하는 경향이 있습니다. H. pylori 관련 염증으로 인한 벽세포의 파괴는 ATPase 펌프 H+/K+의 분자 패턴 노출을 유발하고, 결과적으로 박테리아의 분자 항원과 ATPase 펌프 H+/K+의 분자 패턴 간의 교차 반응으로 인해 항벽세포 항체가 생성될 수 있습니다. 이는 특정 MHC 클래스 II 유전형을 가진 유전적 소인이 있는 대상에서 더 자주 발생할 가능성이 있습니다(Table 1). 최근 두 건의 사례 보고에 따르면 H. pylori 관련 위염이 결국 AAG로 진행되었으며, AAG의 진행이 위축성 위염의 악화로 인해 H. pylori 감염이 자연적으로 소멸되는 결과를 초래했다고 나타났습니다.
반면, 생쥐 모델을 사용한 연구는 H. pylori 감염이 AAG(자가면역 위축성 위염) 발병을 억제할 수 있다는 가설을 뒷받침했습니다. 이 연구에서는 AAG가 CD4+ Th1 반응에 의해 촉진되며, H. pylori 감염된 생쥐에서는 Th2 유형의 면역 반응과 TGF-β(Transforming Growth Factor β)에 의해 이러한 반응이 억제되는 것으로 보인다고 밝혔습니다. 이는 최근 사례 보고와도 일치하는데, 이 보고에서는 H. pylori 관련 위염을 앓고 있던 73세 여성이 제균 치료 후 AAG로 진행되었고, 3년 이내에 위체부에서 위축성 변화가 급격히 진행된 사례를 보여주었습니다. 보고서 저자들은 H. pylori 관련 위염이 제균 치료 전까지 AAG의 활동을 억제했을 가능성이 있다고 결론지었습니다. 마지막으로, H. pylori 감염률이 높은 아시아 국가에서는 AAG의 유병률이 매우 낮다는 점도 주목할 만합니다.
Figure 1. Pathogenesis, diagnosis, clinical presentation of autoimmune atrophic gastritis, and risk of malignancy.
ECL: enterochromaffin-like.

Table 1. Recent findings in the topic of atrophic autoimmune gastritis.

4. Diagnosis
AAG의 진단은 혈청학적 프로파일과 위 생검의 조직학적 검사 결과를 결합하여 이루어집니다(Figure 1). AAG의 혈청학적 지표에는 위벽세포 항체(anti-parietal cell antibodies)와 내인성 인자 항체(anti-intrinsic factor antibodies)가 포함됩니다[30]. 위벽세포 항체의 AAG 진단에 대한 민감도와 특이도는 각각 81%와 90%이며, 내인성 인자 항체는 민감도가 낮은 반면(27%) 특이도는 매우 높습니다(100%)[1].
일반 인구에서 AAG의 유병률이 3%라고 가정했을 때[5], AAG 존재 여부에 대한 위벽세포 항체의 음성 예측값은 매우 높아 99%에 달하지만, 양성 예측값은 매우 낮아 20%에 불과합니다. 따라서 혈청 위벽세포 항체 검사는 AAG를 배제하는 데 매우 강력한 검사로, 음성인 경우 AAG 진단을 놓치고 치료가 지연될 가능성은 매우 낮습니다. 위벽세포 항체는 AAG가 발생하기 훨씬 전에 나타날 수 있습니다. 위벽세포 항체 양성인 일부 대상자는 조직학적으로 AAG가 없는 경우도 있습니다.
셀리악병과 유사하게, 최근에는 "잠재적(potential)" AAG라는 새로운 개념이 등장했습니다. 잠재적 AAG는 위 조직 병리학적 위축(어느 부위에서든)이 없고 현재 H. pylori 감염이 없는 상태에서 위벽세포 항체가 존재하는 것으로 정의됩니다. 보고에 따르면, "잠재적" AAG를 가진 대상자의 약 50%는 중위값 2년 동안 명백한 AAG로 발전합니다[31](Table 1). 93명을 포함한 최근의 전향적 연구에서는 중위값 52개월의 추적 관찰 기간 동안 "잠재적" AAG의 자연사를 평가했습니다. 이 연구는 "잠재적" AAG에서 "명백한(overt)" AAG로의 연간 진행률이 10.9%(95% CI 7.8–15.2)임을 보고하며, 위축이 없는 환자에서 위벽세포 항체가 "잠재적" AAG의 진정한 표지임을 확인했습니다[20](Table 1). 그러나 "잠재적" AAG의 초기 조직학적 표지는 아직 기술되지 않았습니다. 최근 연구에서는 정상 구조의 점막에서 건강한 대조군 및 H. pylori 위염에 비해 CD3+ 상피내 림프구 침윤이 증가한 것으로 보고되었습니다[32].
명백한 AAG로의 진행 예측 인자(예: 성별, 연령, 기타 자가면역 질환과의 연관성)는 여전히 논쟁 중이며, 더 대규모의 연구가 필요합니다. 그러나 혈청 위벽세포 항체는 나이에 따라 감소하므로 노인 환자에서는 신뢰도가 떨어질 수 있습니다[5].
혈청 펩시노겐 I 및 II는 AAG 진단에 유용합니다. 펩신노겐 I(PG-I)은 위 체부 점막에서, 펩신노겐 II(PG-II)는 위 체부와 전정부 점막 모두에서 생성됩니다. 따라서 혈청 PG-I 수치가 낮거나(<70 µ/L), PG-I/PG-II 비율이 낮으면(<3) 위 체부 위축성 위염의 존재를 나타내며, 민감도와 특이도는 각각 69%와 88%입니다[33]. 반대로, 위 체부 점막의 위축으로 인한 저염산증의 결과로 혈청 가스트린(위의 전정부 G 세포에서 합성됨)은 자가면역 위염 환자에서 종종 높게 나타납니다[34]. 이 혈청 검사를 결합하여 펩신노겐, 가스트린17, 항-Helicobacter pylori 항체의 혈청 수준을 기반으로 위체 위축성 위염을 진단하는 또 다른 유용한 혈청학적 도구가 개발되었습니다(Gastropanel®, Biohit Oyj, Helsinki, Finland).
혈청 PG-I 또는 PG-I/PG-II 비율이 낮고 가스트린-17(G-17) 수치가 높은 것은 위 체부 위축성 위염의 존재를 나타냅니다. 위체 국한 위축성 위염 진단을 위해 패널 검사의 성능을 평가한 7개의 연구 데이터를 종합했을 때, 요약 민감도와 특이도는 각각 70.4%와 98.4%였습니다[35].
AAG 환자에서는 혈청 크로모그라닌 A 수치도 비정상적으로 높게 나타납니다. 그러나 크로모그라닌 A는 여러 조건에서 상승할 수 있으므로 자가면역 위염의 진단 테스트로 권장되지 않습니다[36].
AAG이 의심되는 환자에서는 정밀한 내시경 검사가 필수적입니다. AAG의 내시경 소견으로는 점막 홍반, 결절, 그리고 저위축성 점막 패턴이 포함됩니다. 그러나 백광 내시경(white-light endoscopy)은 점막 위축을 감지하는 데 한계가 있습니다. 고해상도(HD) 내시경, 크로모내시경(염료 또는 가상 기반, 협대역 영상 포함), 확대 내시경, 자가형광 내시경과 같은 새로운 고급 내시경 기술은 점막 패턴의 미세한 변화를 감지할 수 있게 합니다. 정상 상태에서 위체 점막의 미세혈관은 벌집 모양의 상피하 모세혈관망과 규칙적인 정맥 구조를 보여주지만, 위축성 위염 환자에서는 이러한 구조가 관찰되지 않습니다. 그러나 내시경만으로는 진단이 충분하지 않으며, 반드시 조직학적 평가와 병행해야 합니다.
위 생검의 조직학적 평가는 AAG 진단의 황금 표준으로 간주됩니다. 최근 유럽 지침 MAPS II에 따르면, 최소한 위 전정부에서 두 개, 위체에서 두 개의 생검을 채취하여 각각 별도의 용기에 담아야 합니다. 또한 Updated Sydney System에 따르면, 절흔부(incisura angularis)에서 추가로 하나의 생검을 채취해야 합니다. AAG의 조직학적 진단은 위체 점막에서만 관찰되는 위축의 존재로 특징지어집니다. 이 외에도 세 단계의 위산 분비부 점막 염증이 나타날 수 있습니다. 초기 단계에서는 고유판의 염증, CD4+ 림프구의 우세, 다양한 가성유문 또는 췌장선형 화생이 특징적입니다. 이 단계에서는 위축이 경미하거나 중등도 수준일 수 있으며, 잔존 벽세포는 과도한 가스트린으로 인해 비대해질 수 있습니다. 두드러진 단계에서는 중등도 또는 중증의 위산 분비부 선의 위축과 림프형질세포에 의한 염증 반응, 장 화생, 위체 점막 내 ECL(엔테로크로마핀 유사) 세포 과형성이 나타납니다. 이와 동시에 전정부 생검에서는 가스트린 세포 과형성이 관찰됩니다(Figure 2). 마지막 단계에서는 심한 위산 분비부 선 손실, 장 화생, ECL 세포 과형성, 그리고 감소된 점막 염증이 특징적입니다.
ECL 세포 과형성은 선형 또는 결절성으로 나타날 수 있으며, 이는 1형 카르시노이드 종양의 전구 병변입니다. AAG는 전암성 상태(위체 및/또는 전정부의 위축성 위염 및 장 화생)를 가진 환자에서 종종 과소진단됩니다. 최근 256명의 위축성 위염 및 장 화생 환자와 70명의 대조군을 대상으로 한 연구에서 전암성 상태를 가진 환자의 18%, 대조군의 7%에서 AAG가 발견되었으며, 두 그룹 간 통계적으로 유의한 차이가 있었습니다(p = 0.033). 두 그룹 간 H. pylori의 활성 또는 과거 감염률은 유사했습니다. 항벽세포 항체의 검출과 혈청 가스트린, PGI/PGII 비율, 비타민 B12 수치 측정은 전암성 상태 환자 중 AAG 환자를 식별하는 데 유용할 수 있습니다(Table 1).
마지막으로 자가면역 위염과 다른 자가면역 질환 간의 연관성을 고려할 때, AAG 환자에서 갑상선 질환이나 1형 당뇨병과 같은 상태를 선별하는 것이 권장될 수 있습니다. 반대로 자가면역 갑상선염 환자를 대상으로 AAG의 존재를 선별함으로써 숨겨진 위축성 위염의 진단 수를 늘릴 수 있습니다.
Figure 2. Histological features of autoimmune atrophic gastritis. (a). Oxyntic mucosa with diffuse pseudopyloric and intestinal metaplasia (hematoxylin-eosin staining) (10× magnification). (b). Intraglandular linear and nodular hyperplasia of the enterochromaffin-like cells (chromogranin A staining) (20× magnification). (c). Hyperplasia of gastrin G cells in antrum (hematoxylin-eosin staining) (20× magnification).

6. Risk of Malignancy
AAG은 1형 신경내분비종양(NET) 및 위선암으로 발전할 가능성이 있는 전암성 상태입니다(Figure 1). 1형 NET, 또는 카르시노이드는 ECL(엔테로크로마핀 유사) 세포에서 발생하는 신생물입니다(Figure 3).
Figure 3. Neuroendocrine tumor (NET) G1, diameter: 3 mm, ki-67: 1.4%. (a). Hematoxylin-eosin staining (20× magnification). (b). Immunohistochemical staining for synaptophysin (20× magnification). (c). Immunohistochemical staining for SSTR2 (20× magnification). (d). Immunohistochemical staining for ki67 (40× magnification).

벽세포의 손실과 그에 따른 무위산증은 전정부 G세포의 가스트린 과다분비를 초래합니다. 고가스트린혈증은 ECL 세포를 자극하여 히스타민을 생성하게 하며, 이는 ECL 세포에 영양 효과를 미칩니다. 먼저 선형 과형성이 나타나고 이후 결절성 과형성으로 진행되며, 이는 결국 이형성증을 거쳐 신경내분비종양으로 발전할 수 있습니다. AAG 환자의 위체에서 관찰되는 샘 용종은 1형 카르시노이드의 존재와 강하게 연관되어 있습니다. AAG 환자가 위 1형 NET을 발병할 확률은 약 11배입니다.
이탈리아에서 AAG 환자를 대상으로 한 세 가지 대규모 단일 기관 코호트 연구는 1형 NET의 발병률을 평가했습니다 [20,25,26]. Rugge 등이 수행한 연구에서는 2년 추적 관찰에서 누적 발병률이 4.7%로 나타났으며 [25], Miceli 등은 약 4년 후 발병률을 4.8%로 보고했습니다(Table 1) [20]. Dilaghi 등의 연구에서는 중앙값 5년 추적 관찰 동안 15.3%의 조발병률을 보고했으며, 연간 개인당 발병률은 2.8%로 추정되었습니다 [26]. 그러나 1형 카르시노이드는 예후가 양호하며, 작은 크기(<2cm)의 NET에서는 전이율이 10% 미만입니다.
AAG와 위선암 발병 위험 간의 연관성은 여전히 논의 중입니다 [56]. AAG 환자는 일반 인구에 비해 위선암 발병 위험이 약 3배 높은 것으로 보입니다 [55,57]. 그러나 대부분의 연구는 악성 빈혈을 가진 환자, 특히 고령자를 대상으로 위암 위험을 조사했습니다. 악성 빈혈은 더 심각한 AAG와 연관되어 있으므로 이러한 연구의 결과는 선택 편향(selection bias)을 포함할 가능성이 있습니다.
AAG(자가면역 위축성 위염) 환자 275명을 포함한 코호트 연구에서 위암/고도 이형성증의 발병률은 연간 개인당 0.5%로 평가되었습니다. 위암의 위험 요인으로는 60세 이상의 연령(hazard ratio(HR) = 4.7), 가성유문 화생의 부재와 동반된 장 화생(HR = 4.3), 그리고 악성 빈혈(HR = 4.3)이 있었습니다 [26](Table 1).
위선암은 건강한 점막이 신생물로 변화하는 점진적인 위점막 변화의 결과로 발생합니다. 이 과정은 "Correa 연속체"라고 불리며, 5단계로 요약될 수 있습니다: 염증, 화생, 위축, 이형성증, 그리고 암종 [58]. 특히, 경미한 위축보다 심한 위축이 위암 발병 위험이 더 높습니다 [55]. 또한, 저염산증은 위장 미생물군 구성의 변화를 초래하며 [59], AAG 환자는 미생물 다양성이 높고 Streptococci가 풍부한 것으로 나타났습니다 [60]. Streptococci는 위암 환자에서도 발견되지만, 미생물군 변화와 위암 간의 관계를 확인하기 위해 추가 연구가 필요합니다 [23].
반면, Rugge 등의 코호트 연구는 AAG를 가진 H. pylori 음성 환자에서 위암 위험을 조사했으며, 총 211명을 평균 7.5년 동안 추적 관찰했습니다(Table 1) [25]. 연구 기간 동안 NET를 제외한 침습성 위암 사례는 발견되지 않았습니다. 연구자들은 AAG 환자에서 발견되는 화생이 주로 가성유문 화생 또는 완전한 장 화생으로 나타난다고 보고했습니다. 불완전한 장 화생은 위선암으로 진행할 위험이 가장 높은 병변으로 간주되므로, 연구자들은 불완전한 장 화생이 없는 AAG 환자는 위선암 발병 위험이 없을 것으로 추측했습니다. 따라서 AAG 자체는 위암 위험을 증가시키지 않으며, AAG 환자에서 보고된 위암 위험은 인지되지 않은 과거 또는 현재의 H. pylori 감염에 기인한 것일 가능성이 높다고 결론지었습니다.
유사한 결과는 AAG의 자연 경과를 평가하기 위해 498명의 AAG 환자를 대상으로 한 또 다른 전향적 코호트 연구에서도 보고되었습니다. 중앙값 52개월의 추적 기간 동안, 새로운 신생물 합병증은 41/498명(8.5%)에서 발생했으며, 특히 NET(30건)과 상피 이형성증(18건)이 있었으나 위선암 사례는 보고되지 않았습니다 [20].
동물 모델 연구에 따르면, M2 대식세포는 화생에서 이형성증으로의 진행에 중요한 발암 촉진성 면역 침윤으로 나타났습니다 [61]. M2 대식세포 침윤은 주로 H. pylori 관련 위염에서 발견되며, H. pylori 감염이 없는 AAG 환자에서는 대식세포 수가 현저히 적었습니다 [62]. 따라서 대식세포의 부재는 AAG 환자에서 더 양성적인 장 화생 패턴으로 이어질 수 있으며, 이는 AAG가 위선암으로 진행하지 않는 이유를 부분적으로 설명할 수 있습니다 [63].
7. Management
AAG는 특정 치료법의 혜택을 받지 못합니다. 전신적 코르티코스테로이드 장기 사용의 부작용으로 인해, 스테로이드는 임상에서 사용할 수 없습니다. 산소 점막에 국한된 효과를 가진 국소 항염증제가 개발 중이며, 새로운 치료법은 위염을 줄이고 위축 및 장 화생의 발생과 진행을 예방해야 합니다.
프로톤 펌프 억제제(PPI)는 AAG 환자에게 유용하지 않을 수 있으며, 오히려 철분과 영양소 흡수를 악화시킬 수 있습니다. 따라서, PPI보다 덜 강력한 H2 수용체 길항제(예: 파모티딘)는 철분 흡수를 악화시키지 않으면서 속쓰림과 상복부 화끈거림을 완화할 수 있습니다. AAG 환자에 대한 다른 잠재적 치료 옵션으로는 위점막에 보호막을 형성하여 점막 치유를 촉진하는 작용을 하는 스크랄페이트와 기타 점막 보호제가 있습니다 [64].
식욕과 위장 운동성을 조절하는 주로 위에서 생성되는 호르몬인 그렐린은 자가면역 위염 환자의 상부 소화기 증상을 개선할 수 있는 잠재적 치료법입니다 [65]. 또한, AAG 환자의 저염산증으로 인해 손상된 위 미생물군을 복원하기 위한 분변 이식 또는 프리바이오틱스 사용의 역할을 평가하기 위한 연구가 진행 중입니다 [66].
AAG 환자의 관리는 철분 및 비타민 결핍을 교정하고, 전암성 및 신생물 병변을 조기에 진단하여 적절한 내시경 추적 검사를 제공하는 것을 목표로 합니다.
비타민 B12 결핍은 근육 주사 또는 설하 비타민 B12 보충을 통해 성공적으로 치료할 수 있습니다. 그러나 신경학적 증상은 보충이 신속히 이루어질 경우에만 회복되며, 그렇지 않으면 손상이 돌이킬 수 없이 진행됩니다 [67].
ESGE 지침(MAPS II)은 AAG 환자가 3~5년마다 전정부와 체부 생검을 포함한 내시경 검사를 받을 것을 권장합니다 [38]. 고품질의 내시경 평가를 보장하기 위해 염색 기반 또는 가상 염색 내시경(예: 협대역 영상)을 사용한 고해상도 내시경 검사가 수행되어야 하며 [68], 모든 가시적인 병변은 파리 분류법에 따라 분류해야 합니다 [69]. 그러나 비침습적 기법을 통해 위암을 조기 발견하려는 연구가 진행 중입니다.
이와 관련하여 일부 비암호화 RNA가 확인되었지만, 아직 임상에 적용되지는 않았습니다 [70]. 최신 ESGE 지침에 따르면, 1형 신경내분비종양(NET)이 10mm 이상 성장하면 내시경 절제가 권장됩니다 [71]. 내시경 초음파는 더 큰 종양에서 종양 침범과 국소 림프절 전이를 평가하는 데 유용할 수 있습니다. 절제 후에는 6~12개월마다 내시경 추적 검사가 권장됩니다 [71].
가스트린 수용체 길항제인 네타제피드(netazepide)를 사용한 NET 치료가 평가되었습니다. 네타제피드는 혈청 크로모그라닌 A 수치를 감소시켜 NET의 수와 크기를 줄일 수 있습니다 [72,73]. 또 다른 옵션은 소마토스타틴 유사체의 사용입니다. AAG 환자 107명을 포함한 전향적 연구에서 소마토스타틴 유사체는 혈청 가스트린 및 크로모그라닌 A 수치를 감소시키고, 치료 중앙값 12개월 후 위 카르시노이드의 소실을 유도했습니다 [74]. 그러나 네타제피드 또는 소마토스타틴 유사체 치료는 중단 시 종양이 다시 성장하므로 지속적으로 사용해야 합니다 [72,74].
8. Conclusions
The epidemiology of AAG is still unclear, as this condition is often misdiagnosed, especially in subclinical forms, and is potentially underestimated due to the absence of standard diagnostic criteria. The etiopathogenesis of AAG is not well defined, requiring further studies investigating the possible pathogenesis of this condition. Recently, a new concept of “potential” AAG has been introduced, defined by the presence of anti-parietal cell antibodies in the absence of gastric histopathological atrophy and H. pylori infection. More studies are needed to investigate the natural history of AAG and to highlight possible risk factors associated with a more rapid and severe evolution of the disease. While the association between NETs and AAG is well known, the risk of gastric cancer is still under debate. Several cohort studies with a long follow-up on AAG patients reported the absence of gastric cancer cases and explained how the presence of gastric cancer could plausibly result from previous/current H. pylori infection rather than AAG. Autoimmune atrophic gastritis does not benefit from specific treatment, and the management of patients with AAG aims to correct iron and vitamin deficiencies; therefore, an early diagnosis of AAG is required to guarantee appropriate iron and vitamin B12 supplementation, possibly before the onset of anemia and neurological symptoms. An appropriate endoscopic follow-up is required for the early detection of gastric neoplasia in patients with AAG. New treatments able to reduce gastric inflammation and prevent the development and progression of atrophy are needed.
Simple Summary: Autoimmune atrophic gastritis can lead to serious conditions, including malabsorption and vitamin deficiencies, that may cause anemia, neurological disorders, and gastric malignancies. This paper provides recent evidence on the pathogenesis, diagnosis, clinical presentation, risk of malignancies, endoscopic surveillance, and treatment of autoimmune atrophic gastritis. This review provides a valuable update for healthcare professionals and researchers, and the findings may help improve the diagnosis and management of patients with autoimmune atrophic gastritis, leading to improved outcomes and shaping future research directions.
Abstract: Autoimmune atrophic gastritis (AAG) is a chronic condition characterized by the presence of atrophy in the oxyntic mucosa due to anti-parietal cell antibodies. This review provides a comprehensive and up-to-date overview of autoimmune atrophic gastritis, reporting recent evidence on epidemiology, pathogenesis, diagnosis, clinical presentation, risk of malignancies, and management. The prevalence of AAG has been estimated at between 0.3% and 2.7% in the general population. The diagnosis of AAG is based on a combination of the serologic profile and the histological examination of gastric biopsies. Patients with AAG are often asymptomatic but can also have dyspeptic or reflux symptoms. The atrophy of the oxyntic mucosa leads to iron and vitamin B12 malabsorption, which may result in anemia and neurological affections. Autoimmune atrophic gastritis is associated with an increased risk of type I neuroendocrine tumors (NETs) and gastric cancer, with an incidence rate of 2.8% and 0.5% per person/year, respectively. Management is directed to reinstate vitamins and iron and to prevent malignancies with endoscopic surveillance. In conclusion, atrophic autoimmune gastritis is an infrequent condition, often asymptomatic and misdiagnosed, that requires an early diagnosis for appropriate vitamin supplementation and endoscopic follow-up for the early diagnosis of NETs and gastric cancer. Keywords: autoimmune atrophic gastritis; anti-parietal cell antibodies; gastric carcinoids
Cancers (Basel). 2024 Mar 28;16(7):1310. doi: 10.3390/cancers16071310.
AIG에 대해 최근까지 발표된 내용들을 정리한 review 가 있어서 올려 봅니다.
1. Introduction
* Autoimmune atrophic gastritis (AAG): chronic "condition" in which the immune system attacks and damages the oxyntic mucosa of the stomach through the production of anti-parietal cell antibodies and/or anti-intrinsic factor antibodies. (condition과 lesion은 전혀 다른 의미이며, AIG는 chronic condition 입니다.)
* Pathogenesis: primary involvement of cellular immunity promoted by the CD4+Th1 response; gastric parietal cells에 대한 autoantibodies는 autoreactive Th1 cells을 유도하여 H+/K+ ATPase의 손상을 일으킴.
* The inflammatory response leads to the destruction or loss of parietal cells normally involved in the production of gastric acid and intrinsic factors.
2. Epidemiology
일반 인구에서 자가면역 위축성 위염(AAG)의 유병률은 이 질환을 진단하기 위한 표준화된 기준의 부족으로 인해 여전히 불명확합니다. 일부 연구에서는 AAG 진단을 위해 위 조직 생검의 병리학적 검사를 정확히 사용한 반면, 다른 연구에서는 비타민 B12 수치 감소나 항벽세포 항체 및/또는 항내인성 인자 항체와 같은 혈청학적 지표에만 의존하여 진단을 내렸습니다.
자가면역 위염은 다른 위장 질환에 비해 비교적 드문 질환으로 간주되며, 일반 인구에서 유병률은 0.3%에서 2.7%로 추정됩니다 [5]. 자가면역 위염의 유병률은 다양한 인종, 지역, 성별에 따라 차이가 있는 것으로 보고되었습니다. AAG는 서구 국가에서 동양 국가보다 더 빈번하게 나타나는 것으로 보입니다 [1]. 그러나 이는 부분적으로 아시아 국가에서 AAG의 오진을 초래할 수 있는 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 관련 위축성 위염의 높은 유병률 때문일 가능성을 배제할 수 없습니다.
일본에서 10,822명의 환자를 대상으로 한 연구에 따르면, H. pylori 박멸 치료를 받은 환자에서 AAG가 내시경 검사 시 자주 간과되었다고 보고되었습니다. 이는 AAG의 실제 유병률이 보고된 수치보다 더 높을 가능성을 시사합니다 [6].
자가면역 위염은 여성, 고령, 자가면역 질환과 연관이 있습니다. AAG는 여성에게 더 흔하며, 여성 대 남성 비율이 2~3:1로 나타났으며, 60세 이상에서 더 빈번히 발생합니다 [7,8]. 또한, 자가면역 질환, 특히 제1형 당뇨병과 자가면역 갑상선염의 개인 또는 가족력이 있는 사람들에게서 AAG의 유병률이 더 높습니다. 이러한 조건을 가진 환자에서 AAG는 대조군보다 5배 더 흔하게 나타납니다 [9].
특히, AAG는 자가면역 갑상선염 환자에서 가장 빈번한 자가면역 질환으로 보이며, 유병률은 2.8%로 나타났습니다 [10]. 반면, 최근의 회고적 코호트 연구에 따르면 AAG 환자의 36%가 자가면역 갑상선염을 가지고 있었으며, 그 다음으로 류머티즘 관절염(9%), 전신 홍반 루푸스(6%), 셀리악병(3%)이 뒤따랐습니다 [11,12].
3. Etiopathogenesis
AAG의 발병 기전은 여전히 논란의 여지가 있습니다. 위점막의 만성 염증은 항벽세포 항체의 존재와 관련이 있을 수 있습니다. 이 항체는 H+/K+ ATPase 및/또는 내인성 인자에 대한 항체로, 각각 환자의 60-90% 및 50-70%의 혈청에서 발견됩니다(Figure 1). 그러나 일부 연구에서는 항벽세포 항체가 AAG의 발병 기전에 직접적으로 관여하지 않을 수도 있다고 제안합니다. 위벽세포에 대한 자가항체는 자가반응성 T세포에 의해 유도된 H+/K+ ATPase 손상의 결과일 수 있으며, 이는 분자 패턴의 노출을 초래하여 항벽세포 항체 생성으로 이어질 수 있습니다(Figure 1).
최근 연구에 따르면 비타민 D 결핍이 AAG를 포함한 자가면역 질환의 발병 기전에 관여할 가능성이 제기되었습니다. 비타민 D 수용체는 보호 면역 유지와 자가 항원에 대한 관용에 필수적인 T세포의 활성화 및 분화에 관여합니다. 따라서 비타민 D 결핍은 T세포 성숙 및 기능에 영향을 미치며, 결과적으로 AAG를 포함한 자가면역 질환의 발병 및 진행 위험에 영향을 미칠 수 있습니다(Figure 1).
H. pylori 감염과 AAG 사이의 관계는 여전히 명확하지 않습니다. H. pylori는 AAG의 유발 및/또는 악화에 관여할 가능성이 있습니다(Figure 1). H. pylori 양성인 체부 위축성 위염 환자는 항벽세포 항체의 수준이 높으며, 이는 H. pylori 제균 후 크게 감소하는 경향이 있습니다. H. pylori 관련 염증으로 인한 벽세포의 파괴는 ATPase 펌프 H+/K+의 분자 패턴 노출을 유발하고, 결과적으로 박테리아의 분자 항원과 ATPase 펌프 H+/K+의 분자 패턴 간의 교차 반응으로 인해 항벽세포 항체가 생성될 수 있습니다. 이는 특정 MHC 클래스 II 유전형을 가진 유전적 소인이 있는 대상에서 더 자주 발생할 가능성이 있습니다(Table 1). 최근 두 건의 사례 보고에 따르면 H. pylori 관련 위염이 결국 AAG로 진행되었으며, AAG의 진행이 위축성 위염의 악화로 인해 H. pylori 감염이 자연적으로 소멸되는 결과를 초래했다고 나타났습니다.
반면, 생쥐 모델을 사용한 연구는 H. pylori 감염이 AAG(자가면역 위축성 위염) 발병을 억제할 수 있다는 가설을 뒷받침했습니다. 이 연구에서는 AAG가 CD4+ Th1 반응에 의해 촉진되며, H. pylori 감염된 생쥐에서는 Th2 유형의 면역 반응과 TGF-β(Transforming Growth Factor β)에 의해 이러한 반응이 억제되는 것으로 보인다고 밝혔습니다. 이는 최근 사례 보고와도 일치하는데, 이 보고에서는 H. pylori 관련 위염을 앓고 있던 73세 여성이 제균 치료 후 AAG로 진행되었고, 3년 이내에 위체부에서 위축성 변화가 급격히 진행된 사례를 보여주었습니다. 보고서 저자들은 H. pylori 관련 위염이 제균 치료 전까지 AAG의 활동을 억제했을 가능성이 있다고 결론지었습니다. 마지막으로, H. pylori 감염률이 높은 아시아 국가에서는 AAG의 유병률이 매우 낮다는 점도 주목할 만합니다.
Figure 1. Pathogenesis, diagnosis, clinical presentation of autoimmune atrophic gastritis, and risk of malignancy.
ECL: enterochromaffin-like.
Table 1. Recent findings in the topic of atrophic autoimmune gastritis.
4. Diagnosis
AAG의 진단은 혈청학적 프로파일과 위 생검의 조직학적 검사 결과를 결합하여 이루어집니다(Figure 1). AAG의 혈청학적 지표에는 위벽세포 항체(anti-parietal cell antibodies)와 내인성 인자 항체(anti-intrinsic factor antibodies)가 포함됩니다[30]. 위벽세포 항체의 AAG 진단에 대한 민감도와 특이도는 각각 81%와 90%이며, 내인성 인자 항체는 민감도가 낮은 반면(27%) 특이도는 매우 높습니다(100%)[1].
일반 인구에서 AAG의 유병률이 3%라고 가정했을 때[5], AAG 존재 여부에 대한 위벽세포 항체의 음성 예측값은 매우 높아 99%에 달하지만, 양성 예측값은 매우 낮아 20%에 불과합니다. 따라서 혈청 위벽세포 항체 검사는 AAG를 배제하는 데 매우 강력한 검사로, 음성인 경우 AAG 진단을 놓치고 치료가 지연될 가능성은 매우 낮습니다. 위벽세포 항체는 AAG가 발생하기 훨씬 전에 나타날 수 있습니다. 위벽세포 항체 양성인 일부 대상자는 조직학적으로 AAG가 없는 경우도 있습니다.
셀리악병과 유사하게, 최근에는 "잠재적(potential)" AAG라는 새로운 개념이 등장했습니다. 잠재적 AAG는 위 조직 병리학적 위축(어느 부위에서든)이 없고 현재 H. pylori 감염이 없는 상태에서 위벽세포 항체가 존재하는 것으로 정의됩니다. 보고에 따르면, "잠재적" AAG를 가진 대상자의 약 50%는 중위값 2년 동안 명백한 AAG로 발전합니다[31](Table 1). 93명을 포함한 최근의 전향적 연구에서는 중위값 52개월의 추적 관찰 기간 동안 "잠재적" AAG의 자연사를 평가했습니다. 이 연구는 "잠재적" AAG에서 "명백한(overt)" AAG로의 연간 진행률이 10.9%(95% CI 7.8–15.2)임을 보고하며, 위축이 없는 환자에서 위벽세포 항체가 "잠재적" AAG의 진정한 표지임을 확인했습니다[20](Table 1). 그러나 "잠재적" AAG의 초기 조직학적 표지는 아직 기술되지 않았습니다. 최근 연구에서는 정상 구조의 점막에서 건강한 대조군 및 H. pylori 위염에 비해 CD3+ 상피내 림프구 침윤이 증가한 것으로 보고되었습니다[32].
명백한 AAG로의 진행 예측 인자(예: 성별, 연령, 기타 자가면역 질환과의 연관성)는 여전히 논쟁 중이며, 더 대규모의 연구가 필요합니다. 그러나 혈청 위벽세포 항체는 나이에 따라 감소하므로 노인 환자에서는 신뢰도가 떨어질 수 있습니다[5].
혈청 펩시노겐 I 및 II는 AAG 진단에 유용합니다. 펩신노겐 I(PG-I)은 위 체부 점막에서, 펩신노겐 II(PG-II)는 위 체부와 전정부 점막 모두에서 생성됩니다. 따라서 혈청 PG-I 수치가 낮거나(<70 µ/L), PG-I/PG-II 비율이 낮으면(<3) 위 체부 위축성 위염의 존재를 나타내며, 민감도와 특이도는 각각 69%와 88%입니다[33]. 반대로, 위 체부 점막의 위축으로 인한 저염산증의 결과로 혈청 가스트린(위의 전정부 G 세포에서 합성됨)은 자가면역 위염 환자에서 종종 높게 나타납니다[34]. 이 혈청 검사를 결합하여 펩신노겐, 가스트린17, 항-Helicobacter pylori 항체의 혈청 수준을 기반으로 위체 위축성 위염을 진단하는 또 다른 유용한 혈청학적 도구가 개발되었습니다(Gastropanel®, Biohit Oyj, Helsinki, Finland).
혈청 PG-I 또는 PG-I/PG-II 비율이 낮고 가스트린-17(G-17) 수치가 높은 것은 위 체부 위축성 위염의 존재를 나타냅니다. 위체 국한 위축성 위염 진단을 위해 패널 검사의 성능을 평가한 7개의 연구 데이터를 종합했을 때, 요약 민감도와 특이도는 각각 70.4%와 98.4%였습니다[35].
AAG 환자에서는 혈청 크로모그라닌 A 수치도 비정상적으로 높게 나타납니다. 그러나 크로모그라닌 A는 여러 조건에서 상승할 수 있으므로 자가면역 위염의 진단 테스트로 권장되지 않습니다[36].
AAG이 의심되는 환자에서는 정밀한 내시경 검사가 필수적입니다. AAG의 내시경 소견으로는 점막 홍반, 결절, 그리고 저위축성 점막 패턴이 포함됩니다. 그러나 백광 내시경(white-light endoscopy)은 점막 위축을 감지하는 데 한계가 있습니다. 고해상도(HD) 내시경, 크로모내시경(염료 또는 가상 기반, 협대역 영상 포함), 확대 내시경, 자가형광 내시경과 같은 새로운 고급 내시경 기술은 점막 패턴의 미세한 변화를 감지할 수 있게 합니다. 정상 상태에서 위체 점막의 미세혈관은 벌집 모양의 상피하 모세혈관망과 규칙적인 정맥 구조를 보여주지만, 위축성 위염 환자에서는 이러한 구조가 관찰되지 않습니다. 그러나 내시경만으로는 진단이 충분하지 않으며, 반드시 조직학적 평가와 병행해야 합니다.
위 생검의 조직학적 평가는 AAG 진단의 황금 표준으로 간주됩니다. 최근 유럽 지침 MAPS II에 따르면, 최소한 위 전정부에서 두 개, 위체에서 두 개의 생검을 채취하여 각각 별도의 용기에 담아야 합니다. 또한 Updated Sydney System에 따르면, 절흔부(incisura angularis)에서 추가로 하나의 생검을 채취해야 합니다. AAG의 조직학적 진단은 위체 점막에서만 관찰되는 위축의 존재로 특징지어집니다. 이 외에도 세 단계의 위산 분비부 점막 염증이 나타날 수 있습니다. 초기 단계에서는 고유판의 염증, CD4+ 림프구의 우세, 다양한 가성유문 또는 췌장선형 화생이 특징적입니다. 이 단계에서는 위축이 경미하거나 중등도 수준일 수 있으며, 잔존 벽세포는 과도한 가스트린으로 인해 비대해질 수 있습니다. 두드러진 단계에서는 중등도 또는 중증의 위산 분비부 선의 위축과 림프형질세포에 의한 염증 반응, 장 화생, 위체 점막 내 ECL(엔테로크로마핀 유사) 세포 과형성이 나타납니다. 이와 동시에 전정부 생검에서는 가스트린 세포 과형성이 관찰됩니다(Figure 2). 마지막 단계에서는 심한 위산 분비부 선 손실, 장 화생, ECL 세포 과형성, 그리고 감소된 점막 염증이 특징적입니다.
ECL 세포 과형성은 선형 또는 결절성으로 나타날 수 있으며, 이는 1형 카르시노이드 종양의 전구 병변입니다. AAG는 전암성 상태(위체 및/또는 전정부의 위축성 위염 및 장 화생)를 가진 환자에서 종종 과소진단됩니다. 최근 256명의 위축성 위염 및 장 화생 환자와 70명의 대조군을 대상으로 한 연구에서 전암성 상태를 가진 환자의 18%, 대조군의 7%에서 AAG가 발견되었으며, 두 그룹 간 통계적으로 유의한 차이가 있었습니다(p = 0.033). 두 그룹 간 H. pylori의 활성 또는 과거 감염률은 유사했습니다. 항벽세포 항체의 검출과 혈청 가스트린, PGI/PGII 비율, 비타민 B12 수치 측정은 전암성 상태 환자 중 AAG 환자를 식별하는 데 유용할 수 있습니다(Table 1).
마지막으로 자가면역 위염과 다른 자가면역 질환 간의 연관성을 고려할 때, AAG 환자에서 갑상선 질환이나 1형 당뇨병과 같은 상태를 선별하는 것이 권장될 수 있습니다. 반대로 자가면역 갑상선염 환자를 대상으로 AAG의 존재를 선별함으로써 숨겨진 위축성 위염의 진단 수를 늘릴 수 있습니다.
Figure 2. Histological features of autoimmune atrophic gastritis. (a). Oxyntic mucosa with diffuse pseudopyloric and intestinal metaplasia (hematoxylin-eosin staining) (10× magnification). (b). Intraglandular linear and nodular hyperplasia of the enterochromaffin-like cells (chromogranin A staining) (20× magnification). (c). Hyperplasia of gastrin G cells in antrum (hematoxylin-eosin staining) (20× magnification).
6. Risk of Malignancy
AAG은 1형 신경내분비종양(NET) 및 위선암으로 발전할 가능성이 있는 전암성 상태입니다(Figure 1). 1형 NET, 또는 카르시노이드는 ECL(엔테로크로마핀 유사) 세포에서 발생하는 신생물입니다(Figure 3).
Figure 3. Neuroendocrine tumor (NET) G1, diameter: 3 mm, ki-67: 1.4%. (a). Hematoxylin-eosin staining (20× magnification). (b). Immunohistochemical staining for synaptophysin (20× magnification). (c). Immunohistochemical staining for SSTR2 (20× magnification). (d). Immunohistochemical staining for ki67 (40× magnification).
벽세포의 손실과 그에 따른 무위산증은 전정부 G세포의 가스트린 과다분비를 초래합니다. 고가스트린혈증은 ECL 세포를 자극하여 히스타민을 생성하게 하며, 이는 ECL 세포에 영양 효과를 미칩니다. 먼저 선형 과형성이 나타나고 이후 결절성 과형성으로 진행되며, 이는 결국 이형성증을 거쳐 신경내분비종양으로 발전할 수 있습니다. AAG 환자의 위체에서 관찰되는 샘 용종은 1형 카르시노이드의 존재와 강하게 연관되어 있습니다. AAG 환자가 위 1형 NET을 발병할 확률은 약 11배입니다.
이탈리아에서 AAG 환자를 대상으로 한 세 가지 대규모 단일 기관 코호트 연구는 1형 NET의 발병률을 평가했습니다 [20,25,26]. Rugge 등이 수행한 연구에서는 2년 추적 관찰에서 누적 발병률이 4.7%로 나타났으며 [25], Miceli 등은 약 4년 후 발병률을 4.8%로 보고했습니다(Table 1) [20]. Dilaghi 등의 연구에서는 중앙값 5년 추적 관찰 동안 15.3%의 조발병률을 보고했으며, 연간 개인당 발병률은 2.8%로 추정되었습니다 [26]. 그러나 1형 카르시노이드는 예후가 양호하며, 작은 크기(<2cm)의 NET에서는 전이율이 10% 미만입니다.
AAG와 위선암 발병 위험 간의 연관성은 여전히 논의 중입니다 [56]. AAG 환자는 일반 인구에 비해 위선암 발병 위험이 약 3배 높은 것으로 보입니다 [55,57]. 그러나 대부분의 연구는 악성 빈혈을 가진 환자, 특히 고령자를 대상으로 위암 위험을 조사했습니다. 악성 빈혈은 더 심각한 AAG와 연관되어 있으므로 이러한 연구의 결과는 선택 편향(selection bias)을 포함할 가능성이 있습니다.
AAG(자가면역 위축성 위염) 환자 275명을 포함한 코호트 연구에서 위암/고도 이형성증의 발병률은 연간 개인당 0.5%로 평가되었습니다. 위암의 위험 요인으로는 60세 이상의 연령(hazard ratio(HR) = 4.7), 가성유문 화생의 부재와 동반된 장 화생(HR = 4.3), 그리고 악성 빈혈(HR = 4.3)이 있었습니다 [26](Table 1).
위선암은 건강한 점막이 신생물로 변화하는 점진적인 위점막 변화의 결과로 발생합니다. 이 과정은 "Correa 연속체"라고 불리며, 5단계로 요약될 수 있습니다: 염증, 화생, 위축, 이형성증, 그리고 암종 [58]. 특히, 경미한 위축보다 심한 위축이 위암 발병 위험이 더 높습니다 [55]. 또한, 저염산증은 위장 미생물군 구성의 변화를 초래하며 [59], AAG 환자는 미생물 다양성이 높고 Streptococci가 풍부한 것으로 나타났습니다 [60]. Streptococci는 위암 환자에서도 발견되지만, 미생물군 변화와 위암 간의 관계를 확인하기 위해 추가 연구가 필요합니다 [23].
반면, Rugge 등의 코호트 연구는 AAG를 가진 H. pylori 음성 환자에서 위암 위험을 조사했으며, 총 211명을 평균 7.5년 동안 추적 관찰했습니다(Table 1) [25]. 연구 기간 동안 NET를 제외한 침습성 위암 사례는 발견되지 않았습니다. 연구자들은 AAG 환자에서 발견되는 화생이 주로 가성유문 화생 또는 완전한 장 화생으로 나타난다고 보고했습니다. 불완전한 장 화생은 위선암으로 진행할 위험이 가장 높은 병변으로 간주되므로, 연구자들은 불완전한 장 화생이 없는 AAG 환자는 위선암 발병 위험이 없을 것으로 추측했습니다. 따라서 AAG 자체는 위암 위험을 증가시키지 않으며, AAG 환자에서 보고된 위암 위험은 인지되지 않은 과거 또는 현재의 H. pylori 감염에 기인한 것일 가능성이 높다고 결론지었습니다.
유사한 결과는 AAG의 자연 경과를 평가하기 위해 498명의 AAG 환자를 대상으로 한 또 다른 전향적 코호트 연구에서도 보고되었습니다. 중앙값 52개월의 추적 기간 동안, 새로운 신생물 합병증은 41/498명(8.5%)에서 발생했으며, 특히 NET(30건)과 상피 이형성증(18건)이 있었으나 위선암 사례는 보고되지 않았습니다 [20].
동물 모델 연구에 따르면, M2 대식세포는 화생에서 이형성증으로의 진행에 중요한 발암 촉진성 면역 침윤으로 나타났습니다 [61]. M2 대식세포 침윤은 주로 H. pylori 관련 위염에서 발견되며, H. pylori 감염이 없는 AAG 환자에서는 대식세포 수가 현저히 적었습니다 [62]. 따라서 대식세포의 부재는 AAG 환자에서 더 양성적인 장 화생 패턴으로 이어질 수 있으며, 이는 AAG가 위선암으로 진행하지 않는 이유를 부분적으로 설명할 수 있습니다 [63].
7. Management
AAG는 특정 치료법의 혜택을 받지 못합니다. 전신적 코르티코스테로이드 장기 사용의 부작용으로 인해, 스테로이드는 임상에서 사용할 수 없습니다. 산소 점막에 국한된 효과를 가진 국소 항염증제가 개발 중이며, 새로운 치료법은 위염을 줄이고 위축 및 장 화생의 발생과 진행을 예방해야 합니다.
프로톤 펌프 억제제(PPI)는 AAG 환자에게 유용하지 않을 수 있으며, 오히려 철분과 영양소 흡수를 악화시킬 수 있습니다. 따라서, PPI보다 덜 강력한 H2 수용체 길항제(예: 파모티딘)는 철분 흡수를 악화시키지 않으면서 속쓰림과 상복부 화끈거림을 완화할 수 있습니다. AAG 환자에 대한 다른 잠재적 치료 옵션으로는 위점막에 보호막을 형성하여 점막 치유를 촉진하는 작용을 하는 스크랄페이트와 기타 점막 보호제가 있습니다 [64].
식욕과 위장 운동성을 조절하는 주로 위에서 생성되는 호르몬인 그렐린은 자가면역 위염 환자의 상부 소화기 증상을 개선할 수 있는 잠재적 치료법입니다 [65]. 또한, AAG 환자의 저염산증으로 인해 손상된 위 미생물군을 복원하기 위한 분변 이식 또는 프리바이오틱스 사용의 역할을 평가하기 위한 연구가 진행 중입니다 [66].
AAG 환자의 관리는 철분 및 비타민 결핍을 교정하고, 전암성 및 신생물 병변을 조기에 진단하여 적절한 내시경 추적 검사를 제공하는 것을 목표로 합니다.
비타민 B12 결핍은 근육 주사 또는 설하 비타민 B12 보충을 통해 성공적으로 치료할 수 있습니다. 그러나 신경학적 증상은 보충이 신속히 이루어질 경우에만 회복되며, 그렇지 않으면 손상이 돌이킬 수 없이 진행됩니다 [67].
ESGE 지침(MAPS II)은 AAG 환자가 3~5년마다 전정부와 체부 생검을 포함한 내시경 검사를 받을 것을 권장합니다 [38]. 고품질의 내시경 평가를 보장하기 위해 염색 기반 또는 가상 염색 내시경(예: 협대역 영상)을 사용한 고해상도 내시경 검사가 수행되어야 하며 [68], 모든 가시적인 병변은 파리 분류법에 따라 분류해야 합니다 [69]. 그러나 비침습적 기법을 통해 위암을 조기 발견하려는 연구가 진행 중입니다.
이와 관련하여 일부 비암호화 RNA가 확인되었지만, 아직 임상에 적용되지는 않았습니다 [70]. 최신 ESGE 지침에 따르면, 1형 신경내분비종양(NET)이 10mm 이상 성장하면 내시경 절제가 권장됩니다 [71]. 내시경 초음파는 더 큰 종양에서 종양 침범과 국소 림프절 전이를 평가하는 데 유용할 수 있습니다. 절제 후에는 6~12개월마다 내시경 추적 검사가 권장됩니다 [71].
가스트린 수용체 길항제인 네타제피드(netazepide)를 사용한 NET 치료가 평가되었습니다. 네타제피드는 혈청 크로모그라닌 A 수치를 감소시켜 NET의 수와 크기를 줄일 수 있습니다 [72,73]. 또 다른 옵션은 소마토스타틴 유사체의 사용입니다. AAG 환자 107명을 포함한 전향적 연구에서 소마토스타틴 유사체는 혈청 가스트린 및 크로모그라닌 A 수치를 감소시키고, 치료 중앙값 12개월 후 위 카르시노이드의 소실을 유도했습니다 [74]. 그러나 네타제피드 또는 소마토스타틴 유사체 치료는 중단 시 종양이 다시 성장하므로 지속적으로 사용해야 합니다 [72,74].
8. Conclusions
The epidemiology of AAG is still unclear, as this condition is often misdiagnosed, especially in subclinical forms, and is potentially underestimated due to the absence of standard diagnostic criteria. The etiopathogenesis of AAG is not well defined, requiring further studies investigating the possible pathogenesis of this condition. Recently, a new concept of “potential” AAG has been introduced, defined by the presence of anti-parietal cell antibodies in the absence of gastric histopathological atrophy and H. pylori infection. More studies are needed to investigate the natural history of AAG and to highlight possible risk factors associated with a more rapid and severe evolution of the disease. While the association between NETs and AAG is well known, the risk of gastric cancer is still under debate. Several cohort studies with a long follow-up on AAG patients reported the absence of gastric cancer cases and explained how the presence of gastric cancer could plausibly result from previous/current H. pylori infection rather than AAG. Autoimmune atrophic gastritis does not benefit from specific treatment, and the management of patients with AAG aims to correct iron and vitamin deficiencies; therefore, an early diagnosis of AAG is required to guarantee appropriate iron and vitamin B12 supplementation, possibly before the onset of anemia and neurological symptoms. An appropriate endoscopic follow-up is required for the early detection of gastric neoplasia in patients with AAG. New treatments able to reduce gastric inflammation and prevent the development and progression of atrophy are needed.
Simple Summary: Autoimmune atrophic gastritis can lead to serious conditions, including malabsorption and vitamin deficiencies, that may cause anemia, neurological disorders, and gastric malignancies. This paper provides recent evidence on the pathogenesis, diagnosis, clinical presentation, risk of malignancies, endoscopic surveillance, and treatment of autoimmune atrophic gastritis. This review provides a valuable update for healthcare professionals and researchers, and the findings may help improve the diagnosis and management of patients with autoimmune atrophic gastritis, leading to improved outcomes and shaping future research directions.
Abstract: Autoimmune atrophic gastritis (AAG) is a chronic condition characterized by the presence of atrophy in the oxyntic mucosa due to anti-parietal cell antibodies. This review provides a comprehensive and up-to-date overview of autoimmune atrophic gastritis, reporting recent evidence on epidemiology, pathogenesis, diagnosis, clinical presentation, risk of malignancies, and management. The prevalence of AAG has been estimated at between 0.3% and 2.7% in the general population. The diagnosis of AAG is based on a combination of the serologic profile and the histological examination of gastric biopsies. Patients with AAG are often asymptomatic but can also have dyspeptic or reflux symptoms. The atrophy of the oxyntic mucosa leads to iron and vitamin B12 malabsorption, which may result in anemia and neurological affections. Autoimmune atrophic gastritis is associated with an increased risk of type I neuroendocrine tumors (NETs) and gastric cancer, with an incidence rate of 2.8% and 0.5% per person/year, respectively. Management is directed to reinstate vitamins and iron and to prevent malignancies with endoscopic surveillance. In conclusion, atrophic autoimmune gastritis is an infrequent condition, often asymptomatic and misdiagnosed, that requires an early diagnosis for appropriate vitamin supplementation and endoscopic follow-up for the early diagnosis of NETs and gastric cancer. Keywords: autoimmune atrophic gastritis; anti-parietal cell antibodies; gastric carcinoids