Massironi S, Dispinzieri G, Rossi A, Cristoferi L, Lenti MV, Gerussi A, Elvevi A, Carbone M, Bonfichi A, Di Sabatino A, Danese S, Invernizzi P.
Front Immunol. 2025 Jul 25;16:1628478. doi: 10.3389/fimmu.2025.1628478.
Introdunction
자가면역질환은 자기 항원에 대한 면역 관용이 상실되어, 숙주 조직에 대한 표적 면역 매개 파괴가 일어나는 다양한 질환군을 의미한다. 이들 가운데 자가면역성 위염(AIG)과 자가면역성 간질환(AILDs)―여기에는 자가면역성 간염(AIH), 원발성 담즙성 담관염(PBC), 원발성 경화성 담관염(PSC)이 포함된다―은 장기 특이적 자가면역의 전형적인 형태로, 만성적이고 진행성의 염증과 장기적인 이환 위험이 특징이다 [1–4]. 각 질환은 고유한 병태생리학적 특성을 보이지만, 이들 사이에는 면역학적 기전, 유전적 소인, 그리고 혈청학적 특징이 중첩되는 양상을 보여 잠재적인 병태생리학적 연관성을 시사한다 [4–7]. AILD는 진행성 특성으로 인해 임상적으로 큰 도전 과제가 되며, 간경변증, 간부전 또는 간이식이 필요한 상태로 진행하는 경우가 많다 [8]. 또한 이들 질환은 종종 다른 자가면역질환과 공존하는데, 이는 환자에서 나타나는 전신적인 면역 조절 이상을 반영한다 [9].
AIG는 위벽의 벽세포를 표적으로 하는 면역 매개 파괴로 인해 발생하는 만성 염증성 질환으로, 그 결과 위산 분비 감소와 위산 분비세포(산분비세포)가 분포하는 체부점막의 위축, 그리고 궁극적으로 비타민 B12 흡수 장애가 초래된다 [10–14]. AIG는 다른 자가면역질환, 특히 자가면역성 갑상선염, 제1형 당뇨병, 백반증과 자주 동반되며, 이는 자가면역성 다선증후군(APS) 범주에 포함된다 [15]. 또한 AIG는 장상피화생, 위축성 위염, 종양성 병변 등 여러 합병증을 유발할 수 있다 [16]. 위암 발생 위험은 여전히 논란이 있지만 [17, 18], 신경내분비종양(gNENs) 등 장기적인 종양성 합병증의 가능성이 있는 질환으로 인식되고 있다 [19]. 이러한 위험으로 인해 AIG는 위축의 진행과 종양성 변화 발생을 모니터링하기 위한 개별화된 내시경 추적관찰이 필요하다 [20–22].
AILD와 AIG의 연관성은 아직 완전히 규명되지 않았으며, AILD 환자에서 AIG의 유병률에 대해서도 충분히 연구되지 않았다. 그러나 문헌에서는 두 질환 사이에 상당한 임상적 중첩이 있음을 시사한다 [10, 23–25]. 공통점으로는 유사한 자가항체 프로필과 HLA 관련 유전적 감수성 인자가 있으며 [26], 이는 전장유전체연관분석(GWAS) 연구에서도 확인되었다 [27]. 또한 갑상선질환, 쇼그렌증후군, 제1형 당뇨병과 같은 다른 자가면역질환이 AILD와 AIG 모두에서 빈번히 동반되는 점은, 이들 질환의 전신적인 자가면역 특성을 부각시킨다 [28, 29]. 이는 자가면역의 전신적 특성과 더불어 통합적인 진단 및 치료 접근의 필요성을 뒷받침한다.
본 연구는 AIH, PSC, PBC 환자군에서 AIG의 유병률과 특성을 조사하여, AILD 환자가 AIG 발생 위험이 증가하는지를 평가하고, 이를 통해 임상 추적관찰 프로토콜을 정교화하며, 조기 진단을 촉진하고 보다 표적화된 치료 전략 개발에 기여할 수 있는 새로운 통찰을 제공하고자 한다.
Methods
Study design, setting, and participants
이 전향적 코호트 연구는 자가면역질환 전문 3차 진료기관인 IRCCS San Gerardo Dei Tintori에서 수행되었다. 2019년 1월부터 2022년 12월까지 기존 또는 새롭게 자가면역성 간질환(AILD; 자가면역성 간염[AIH], 원발성 담즙성 담관염[PBC], 원발성 경화성 담관염[PSC])으로 진단된 모든 성인 환자를 대상으로, 연구 참여에 대한 동의를 제공하고 자가면역성 위염(AIG) 평가를 위한 완전한 자료를 보유한 경우에 한해 연구에 포함하였다.
연구 프로토콜의 일환으로, 모든 환자에게 벽세포항체(APCA) 검사를 시행하였으며, 표준화된 ELISA 방법을 이용해 측정하였다. 본 기관에서는 APCA 검사가 AILD의 표준 자가항체 선별검사 패널에 포함되어 있지 않으며, 본 전향적 연구의 프로토콜에 따라 특별히 시행되었다. APCA 양성으로 확인된 환자에게는 AIG 및 위장 합병증 여부를 평가하기 위해 상부위장관내시경검사(EGD)와 조직검사를 제안하였다.
환자는 연구 참여에 동의한 경우에만 포함되었다. 본 연구는 헬싱키 선언을 준수하였으며, 기관윤리심의위원회(승인번호 ID 4940)의 승인을 받았다.
Data collection
전향적 자료는 전자 데이터베이스를 통해 수집되었으며, 여기에는 포괄적인 임상, 검사실, 진단 정보가 포함되었다. 수집된 항목에는 인구학적 자료(연령, 성별, 생년월일), 간질환 및 기타 자가면역질환의 상세 기록, 그리고 APCA를 포함한 자가항체 패널 검사 결과가 포함되었다. APCA 양성으로 확인된 환자들은 조직검사를 포함한 상부위장관내시경검사(EGD)를 시행받았다.
Inclusion and exclusion criteria
적절한 임상적, 생화학적, 병리학적 기준에 따라 AIH, PSC 또는 PBC로 확진된 모든 성인 환자(18세 이상)는 연구에 포함될 수 있었다. 연구 참여에 동의하지 않거나 AIG 상태와 관련된 자료가 불완전한 환자는 제외되었다.
Endoscopic examination
APCA 양성으로 확인된 모든 환자에서 AIG 진단 평가의 일환으로 상부위장관내시경검사(EGD)를 시행하였다. EGD는 IRCCS San Gerardo dei Tintori에서 숙련된 내시경 전문의가 고해상도 내시경을 사용하여 진행하였다. 검사 중 위점막을 면밀히 관찰하였으며, 특히 AIG에서 주로 침범되는 위체부와 기저부(fundus) 부위에 주의를 기울였다. 점막 창백, 점막하 혈관의 노출, 결절성 변화 등 점막 이상 소견의 존재 여부를 기록하였고, 위축성 변화나 종양성 병변이 의심되는 경우 사진으로 기록하였다.
조직검사는 최신 시드니 시스템(Sydney System) 프로토콜(30, 31)에 따라 표준화된 방법으로 시행하였다. 최소 5개의 위 생검을 미리 정해진 부위에서 채취하였는데, 유문부(pylorus)에서 약 3cm 떨어진 소만과 대만에서 각각 2개, 분문부(cardia)에서 약 8cm 떨어진 체부의 소만과 대만에서 각각 2개, 그리고 절각부(incisura angularis)에서 1개를 채취하였다(30). 의심 병변이나 점막 이상이 있는 경우 추가 표적 조직검사를 시행하였다.
채취한 조직은 포르말린에 고정 후 파라핀에 포매하였으며, 헤마톡실린-에오신(H&E) 염색을 시행하였다. 병리학적 평가는 만성 위축성 위염의 특징을 확인하고, 장상피화생의 존재 여부를 평가하며, 이형성 또는 종양성 변화를 배제하는 데 중점을 두었다. H. pylori 감염 여부는 필요에 따라 Giemsa 염색 및/또는 면역조직화학검사로 평가하였다.
내시경 소견은 혈청학적, 조직학적 결과와 함께 통합하여 AIG 진단에 활용하였다. 중등도에서 중증 위축 또는 장상피화생이 확인된 환자에게는, 질환의 진행을 모니터링하고 종양 발생 위험을 평가하기 위해 현재 국제 가이드라인(20.AGA clinical practice update on the diagnosis and management of atrophic gastritis: expert review. Gastroenterology. 2021)에 따라 추적 내시경검사를 권고하였다.
Histological examination
APCA 양성 환자에서 EGD 동안 채취한 위 조직검체는 시드니 시스템(Sydney System)(30)을 이용하여 정밀한 병리학적 평가를 시행하였다. 이 시스템은 위점막의 여러 병리학적 기준을 바탕으로 위염을 등급화하고 분류하는 표준화된 방법이다. 주요 평가 항목은 다음과 같다.
i) 염증(Inflammation): 유문부와 체부 점막에서 림프구와 형질세포 등 염증세포의 밀도를 관찰하여 염증의 존재 여부와 정도를 평가하였다.
ii) 위축(Atrophy): 위점막에서 선구조 소실 정도를 평가하였다. 선구조 소실이 국소(focal), 다발성(multifocal), 또는 광범위(diffuse)한지를 판정하고, 주로 침범된 부위(유문부, 체부)를 기록하였다.
iii) 활동성(Activity): 선상피와 표면상피 내 호중구 침윤 여부를 확인하여, 활성 염증의 존재를 평가하였다.
iv) 헬리코박터 파일로리 감염(H. pylori infection): 감염 여부를 확인하였다.
v) 장상피화생(Intestinal Metaplasia): 장형 세포(배상세포 포함)로 대체된 장상피화생 여부를 기록하였다.
각 항목은 0점(없음)에서 3점(중증)까지 등급화하여 위점막 상태를 정량적으로 평가하였다. 이 점수들의 합을 통해 위염의 중등도를 종합적으로 분류할 수 있었다. 조직검사 결과는 임상 자료 및 혈청학적 지표와 통합하여, 다른 AILD 맥락에서 AIG의 포괄적인 진단에 활용하였다.
Outcome measures
주요 결과변수는 위 조직검사의 병리학적 검사와 EGD 소견을 통해 확진된 AIG였다. 이차 결과변수는 장상피화생, 위축성 위염, 위 신경내분비종양(gNENs), 위암 등 AIG와 연관된 위장 합병증의 발견이었다.
Statistical analysis
기술통계를 사용하여 코호트의 특성을 요약하였다. AIG의 유병률은 카이제곱 검정을 사용하여 간질환 유형별로 계산 및 비교하였다. AIG 유무에 따른 비교는 범주형 변수의 경우 카이제곱 검정 또는 Fisher의 정확 검정을, 연속형 변수의 경우 t-검정 또는 Mann-Whitney U 검정을 사용하였다.
p값이 0.05 미만인 경우를 통계적으로 유의한 것으로 간주하였다. 모든 통계분석은 GraphPad Prism Windows 버전 6.00 (GraphPad Software, California, USA, www.graphpad.com)을 사용하여 수행하였다.
Results
Overall AILD cohort
이탈리아 몬차(Monza)에 위치한 IRCCS San Gerardo Dei Tintori에서 연속적으로 평가된 AILD 환자 104명이 본 연구에 등록되었다.
이들 중 여성은 76명(73.1%), 남성은 28명(26.9%)이었으며, 평균 연령은 52세(범위 18–75세)였다(Table 1).
질환별 분포를 보면, 원발성 담즙성 담관염(PBC)이 41명(39.4%)으로 가장 많았고, 자가면역성 간염(AIH)이 33명(31.7%)이었으며, 원발성 경화성 담관염(PSC)은 14명(13.5%)에서 확인되었다. AIH-PBC 중복(overlap) 형태는 3명(2.9%), AIH-PSC 중복 형태는 5명(4.8%)이었다.
기타 AILD를 보인 환자는 8명(7.7%)이었으며, 세부적으로는 정의되지 않은 담관병증이 4명(3.8%), 담즙성 간경변이 1명(1.0%), 정의되지 않은 원발성/이차성 경화성 담관염이 1명(1.0%), IgG4 관련 질환이 2명(1.9%)이었다.
코호트의 절반에 해당하는 52명(50.0%)은 간질환 외에 다른 자가면역질환을 동반하였다. 이 중 가장 흔한 것은 쇼그렌증후군(14명), 류마티스관절염(10명), 전신홍반루푸스(SLE)(6명)이었으며, 그 외 백반증, 당뇨병, 자가면역성 뇌병증, 면역혈소판감소성 자반증 등 특정 자가면역질환이 22명에서 확인되었다.
자가면역 표지자(autoimmune markers)의 존재 여부는 다양했으며, 항핵항체(ANA)는 60명(57.7%), 항미토콘드리아항체(AMA)는 30명(28.8%), 항평활근항체(ASMA)는 20명(19.2%)에서 검출되었다. 모든 환자에서 벽세포항체(APCA) 검사가 시행되었다.
APCA-positive population
전체 104명의 환자 중 23명(22.1%)이 APCA 양성으로 확인되었다(Table 2). 이들 중 대다수는 여성으로, 78.3%(18/23)를 차지하였고, 남성은 21.7%(5/23)였다. 평균 연령은 55.5세(범위: 20–77세)였다.
간질환 진단 분포를 보면, PBC가 11명(47.8%)으로 가장 많았으며, AIH는 6명(26.1%), PSC는 2명(8.7%)에서 확인되었다. AIH-PBC 또는 PSC-PBC의 중복 증후군은 없었다. 정의되지 않은 진행성 담즙성 간경변이 1명(4.3%)에서 진단되었다.
APCA 양성 환자 중 21명(91.3%)에서 조직학적으로 위체부와 기저부(fundus)에 주로 침범한 위축성 위염이 확인되었다. 위축 변화의 중증도는 OLGA 병기 시스템을 이용해 평가하였으며, 병기 분포는 다음과 같았다: Stage I: 8명, Stage II: 8명, Stage III: 4명, Stage IV: 1명(Figure 1).
장상피화생은 22명(95.7%)에서 위체부/기저부에서 관찰되었으며, 유문부에서는 발견되지 않았다. 조직학적 평가 시점에서 2명(8.7%)이 H. pylori 양성이었고, 나머지 21명(91.3%)은 H. pylori 음성이었다. H. pylori 양성 환자 2명 모두 성공적으로 제균 치료를 받았다.
APCA 양성 환자군 중 13명(56.5%)은 다른 자가면역질환을 동반하였다. 가장 흔한 동반질환은 갑상선질환(10명, 43.5%), 류마티스질환(4명, 17.4%), 건선(3명, 13.0%), 염증성 장질환(1명, 4.3%), 셀리악병(1명, 4.3%)이었다.
APCA 양성군과 전체 AILD 코호트를 비교했을 때, 연령, 성별, 자가면역질환 동반 여부에서 통계적으로 유의한 차이는 없었다. AILD 원인 질환의 분포에서는 통계적으로 유의하지는 않았지만 약간의 차이가 있었는데, PBC는 APCA 양성군에서 47.8%로 전체 AILD 코호트(39.0%)보다 많았으며, PSC는 APCA 양성군에서 8.7%로 전체 AILD 코호트(13.3%)보다 적었다(Table 3).
Gastric complications
APCA 양성 환자에서는 연구 기간 동안 위 신경내분비종양(gNENs)이나 위선암 사례가 확인되지 않았다.
Discussion
본 연구는 AILD 환자에서 APCA 유병률을 평가함으로써 AILD와 AIG의 연관성에 대한 추가적인 통찰을 제공한다. 전체 AILD 코호트 중 22.1%에서 APCA 양성이 확인되었으며, 이는 두 자가면역질환 간의 의미 있는 중첩을 시사한다.
이는 AILD 환자에서 조직학적으로 확진된 AIG의 유사하게 높은 유병률을 보고한 예비 연구 결과와 일치한다 [32]. 현재까지 문헌에서는 AIG와 AILD의 연관성을 보고한 사례가 소수의 증례보고에 불과하다 [33–36].
본 연구 결과는 AIG와 AILD가 공통의 자가면역 기전과 유전적 소인을 공유할 수 있다는 가설을 뒷받침하며, 이는 이전 연구에서도 제시된 바 있다 [33]. APCA 양성 환자에서 여성 비율이 78.3%로 높게 나타난 점은 자가면역질환 전반에서 관찰되는 역학적 경향과 일치한다 [11]. 또한, APCA 양성 환자의 중앙연령은 58세로, 전체 AILD 코호트(57세)와 유사하였다.
흥미롭게도 APCA 양성군에서 간질환의 분포는 전체 AILD 코호트와 다소 차이를 보였다. PBC는 APCA 양성군에서 더 흔하게 나타났으며(47.8% vs 39.0%), PSC는 APCA 양성군에서 더 적게 나타났다(8.7% vs 13.3%). 유사한 경향은 단 한 건의 예비 코호트 연구에서 보고된 바 있으며, 해당 연구에서도 PBC가 다른 간 자가면역질환보다 자가면역성 위염과 더 강한 연관성을 보였다 [32]. 참고로, 일반 인구에서 PCA 양성률은 약 2–8%로, 연령이 증가할수록 높아지고 여성에서 더 흔하다 [37]. 또한, 선별되지 않은 PCA 양성군에서 조직학적으로 확진된 AIG의 유병률은 약 50–60%이며, 장상피화생은 본 연구의 APCA 양성 AILD 코호트에서 관찰된 95.7%보다 훨씬 낮다 [38, 39]. 이는 PCA 양성을 보이는 AILD 환자가 AIG와 장상피화생 모두에 대해 더 높은 위험군일 수 있음을 시사한다.
주목할 점은, APCA 양성 AILD 환자의 56.5%가 다른 자가면역질환을 동반했다는 사실이다. 이 중 갑상선질환이 43.5%로 가장 흔했고, 류마티스질환 17.4%, 건선 13.0% 순이었다. 특히 갑상선질환의 높은 동반율은, AIG 또는 위축성 위염 환자의 40–50%에서 자가면역성 갑상선질환이 공존한다는 이전 연구와 일치한다 [40–42]. 이러한 강한 연관성을 고려할 때, AILD 환자에서 APCA가 양성이면 AILD 유형과 관계없이 갑상선기능검사를 정기적으로 시행하는 것이 바람직하다. 이는 AILD, 특히 PBC 환자에서 갑상선기능 이상 유병률이 유의하게 높다는 다수의 연구 결과에 의해 뒷받침된다 [43, 44]. Liaskos 등의 연구에서도 PBC 환자의 31.8%에서 위벽세포항체가 발견되었는데, 이는 다른 간질환보다 현저히 높은 비율로, PBC가 이 맥락에서 독특한 면역학적 특징을 가진다는 점을 시사한다 [45]. 자가면역성 위염에서도 “thyrogastric syndrome”으로 알려진 자가면역성 갑상선질환과의 강한 상호 연관성이 잘 문서화되어 있다 [46, 47]. 이러한 근거들은 APCA 양성 AILD 환자, 특히 PBC 또는 갑상선 자가면역질환을 동반한 경우 표적화된 선별검사 전략을 도입해야 할 필요성을 뒷받침한다.
위 병리학적 측면에서, APCA 양성 환자의 91.3%에서 위체부와 기저부에 침범한 위축성 위염의 조직학적 소견이 확인되었다. OLGA 병기 시스템에 따르면 대부분이 I 또는 II단계였으나, 일부에서는 III단계와 IV단계의 진행된 위축이 관찰되었다. 장상피화생은 95.7%에서 발견되었으며, 이는 종양성 변화를 모니터링하기 위해 정기적인 내시경 추적검사의 필요성을 뒷받침한다 [20]. H. pylori 상태는 모든 APCA 양성 환자에서 평가되었으며, 2명(8.7%)이 조직학적 평가 시점에 H. pylori 양성이었고, 나머지 21명(91.3%)은 음성이었다. 양성 환자 2명 모두 제균치료를 성공적으로 완료하였다. 그러나 이들은 위체부 국한 위축성 위염과 산분비샘 소실을 보였으며, APCA 양성이어서 H. pylori 감염이 위염의 주원인이 아니라 AIG 배경에서 발생한 ‘2차 감염(superinfection)’일 가능성을 시사한다. 이는 H. pylori 감염과 AIG가 특히 질병 초기 단계에서 공존할 수 있다는 최근의 연구 결과와도 일치한다 [48].
본 연구 코호트에서는 위암이나 gNENs가 확인되지 않았다. 그러나 표본 수가 적고 단면 연구 설계로 인해 임상 추적관찰 기간이 제한적이므로, 이 결과는 신중히 해석해야 한다. AIG에서 종양성 변환은 장기간에 걸쳐 발생하는 것으로 알려져 있으며, 한 시점에서의 부재가 향후 악성종양 가능성을 배제하지는 않는다. 장기간 전향적 연구에서는 AIG 환자의 8.5%가 관찰 기간 동안 종양성 합병증을 겪었다고 보고되었다 [16, 49]. Chen 등 메타분석에서는 자가면역성 화생성 위축성 위염 환자에서 위암 연간 발생률이 0.14%, 제1형 gNENs 연간 발생률이 0.83%로 계산되어, 시간이 지남에 따른 누적 종양 위험을 강조하였다 [50]. 그러나 AIG와 위암 간의 연관성은 여전히 논란이 있으며 [51], AIG와 gNENs 간의 연관성은 보다 일관되게 보고되고 있다 [19]. 다만 gNENs는 대체로 예후가 양호하다. 따라서 AILD 환자에서 AIG 선별검사와 위장관 추적검사 시행 여부는 개별적으로 신중히 결정해야 하며, 현재로서는 보편적 선별검사를 권고할 수 없다. 이러한 환자군에서 종양 위험을 정확히 평가하려면 장기 추적과 더 큰 표본 규모의 전향적 연구가 필요하다.
APCA 양성군과 전체 AILD 코호트 간 연령, 성별, 자가면역질환 동반 여부에서 유의한 차이가 없었던 점은, APCA 존재가 간질환의 중증도나 더 광범위한 자가면역질환 프로필과 반드시 연관되지 않음을 시사한다. 이는 APCA 양성이 성별이나 질환 중증도와 강하게 연관되지 않는다고 보고한 자가면역성 갑상선질환(ATD) 연구와도 일치한다 [52].
본 연구에는 몇 가지 한계가 있다. 첫째, APCA 양성군(n=23)의 표본 수가 상대적으로 적어 통계적 검정력과 결과의 일반화 가능성이 제한된다. 둘째, 연구 설계상 APCA 양성 환자만 상부위장관내시경검사를 시행함으로써, APCA 음성 환자 중 AIG 사례가 발견되지 않았을 가능성이 있어 AILD 전체 환자군에서 AIG의 실제 유병률이 과소평가되었을 수 있다. 이러한 선택적 선별검사로 인한 제한은 자가면역성 위염과 간 자가면역질환의 중첩을 평가한 기존 연구에서도 보고된 바 있다 [16]. 이를 극복하려면, 향후 연구에서는 혈청학적 상태와 무관하게 모든 AILD 환자에서 표준화된 내시경 선별 프로토콜을 적용하여 AIG 유병률과 임상적 함의를 보다 정확히 규명할 필요가 있다.
또한 단면 연구 설계의 특성상 AILD, AIG, 그리고 관련 자가면역질환의 발병 시기 간 인과 관계나 진행 양상을 규명하기 어렵다. APCA 양성 환자가 장기적으로 특히 위 종양이나 간질환 진행과 관련해 더 높은 위험을 가지는지 평가하려면 장기 추적 연구가 필요하다. 기존 장기 추적 연구에 따르면 AIG 관련 합병증(위 신경내분비종양, 위축 진행 등)은 수년에 걸쳐 나타날 수 있어, 전향적 추적관찰의 필요성이 강화된다 [16].
관찰연구 데이터 외에도, 향후 연구는 AIG와 AILD 간 중첩의 유전적·면역학적 기전을 규명하는 데 초점을 맞출 필요가 있다. GWAS 연구에서는 이미 여러 자가면역질환에서 HLA 영역, CTLA4, IL2RA 변이를 포함한 공통 감수성 유전자가 확인되어, 공통 면역조절 경로가 존재함을 시사하였다 [27]. 질환 특이적 또는 공통의 바이오마커를 규명하면 위험도 분류, 조기 진단, 맞춤형 치료 전략 개발에 기여할 수 있다.
마지막으로, AILD에서 흔히 사용하는 면역조절 치료(코르티코스테로이드, 아자티오프린, 우르소데옥시콜산 등)가 AIG의 발병 또는 진행에 보호적·중립적·혹은 부정적 영향을 미치는지 여부는 아직 규명되지 않았다. 이러한 치료 간 상호작용을 명확히 하는 것은 중첩 자가면역 표현형 환자의 통합 관리 전략을 확립하는 데 도움이 될 것이다.
Conclusion
결론적으로, 본 연구는 AILD와 AIG 사이에 상당한 중첩이 존재하며, AILD 환자 중 상당수가 APCA 양성임을 보여준다. APCA 양성 환자에서 높은 갑상선질환 및 기타 자가면역질환 동반율은 이들의 관리를 위해 다학제적 접근이 필요함을 시사한다. 위축성 위염과 장상피화생의 위험을 고려할 때, 특히 추가 위험요인을 가진 환자에서는 내시경 추적검사에 대한 신중하고 개별화된 평가가 필요할 수 있다. 그러나 본 연구 자료만으로는 보편적 선별검사를 권고할 수 없으며, 이를 위해서는 더 대규모의 장기 추적 연구에서의 확인이 필요하다. AIG와 AILD를 연결하는 기전을 규명하고, 이들 복합 자가면역질환의 진단과 관리를 위한 보다 표적화된 전략을 개발하기 위해서는 추가 연구가 요구된다.
<Abstract>
Background: Autoimmune gastritis (AIG) and autoimmune liver diseases (AILDs)-including autoimmune hepatitis (AIH), primary biliary cholangitis (PBC), and primary sclerosing cholangitis (PSC)-are chronic organ-specific immune-mediated disorders. While both conditions frequently co-occur with other autoimmune diseases, the prevalence, clinical overlap, and immunological associations between AIG and AILDs remain underexplored.
Objective: To investigate the prevalence of AIG in patients with AILD and characterize the clinical, serological, and histopathological features of this overlap, to improve early detection and guide integrated management strategies.
Methods: We conducted a prospective study on 104 patients with a confirmed diagnosis of AILD. All participants were screened for anti-parietal cell antibodies (APCA); those testing positive underwent upper gastrointestinal endoscopy and gastric biopsies. Histological assessment was based on the updated Sydney System, with evaluation of mucosal inflammation, glandular atrophy, and intestinal metaplasia.
Results: APCA positivity was observed in 22.1% of AILD patients, with a female predominance (78.3%). The median age of AIG diagnosis in APCA-positive patients was 58 years. Among APCA-positive individuals, histological confirmation of AIG was achieved in 91.3%, with a high rate of intestinal metaplasia (95.7%) and variable OLGA stages of gastric atrophy. Comorbid autoimmune conditions were common, with 43.5% of APCA-positive patients also presenting with autoimmune thyroiditis. Notably, PBC was disproportionately represented in the APCA-positive subgroup (47.8%) compared to the overall cohort (39.0%).
Conclusion: This study highlights a clinically significant association between AIG and AILDs, particularly in patients with PBC and concurrent autoimmune conditions. Given the elevated risk of gastric mucosal atrophy and potential neoplastic transformation, targeted screening for AIG in AILD patients-especially those with APCA positivity or thyroid autoimmunity-should be considered. These findings underscore the importance of cross-specialty surveillance and open new avenues for research into shared immunopathogenic mechanisms.
Lay summary: This study found that a significant number of patients with autoimmune liver diseases, especially those with primary biliary cholangitis, also show signs of autoimmune gastritis. These results support the consideration of targeted screening for gastric involvement in selected patients to improve early detection and clinical management of associated complications.
Keywords: anti-parietal cell antibodies; autoimmune gastritis; autoimmune liver disease; gastric autoimmunity; intestinal metaplasia; primary biliary cholangitis.
Massironi S, Dispinzieri G, Rossi A, Cristoferi L, Lenti MV, Gerussi A, Elvevi A, Carbone M, Bonfichi A, Di Sabatino A, Danese S, Invernizzi P.
Front Immunol. 2025 Jul 25;16:1628478. doi: 10.3389/fimmu.2025.1628478.
Introdunction
자가면역질환은 자기 항원에 대한 면역 관용이 상실되어, 숙주 조직에 대한 표적 면역 매개 파괴가 일어나는 다양한 질환군을 의미한다. 이들 가운데 자가면역성 위염(AIG)과 자가면역성 간질환(AILDs)―여기에는 자가면역성 간염(AIH), 원발성 담즙성 담관염(PBC), 원발성 경화성 담관염(PSC)이 포함된다―은 장기 특이적 자가면역의 전형적인 형태로, 만성적이고 진행성의 염증과 장기적인 이환 위험이 특징이다 [1–4]. 각 질환은 고유한 병태생리학적 특성을 보이지만, 이들 사이에는 면역학적 기전, 유전적 소인, 그리고 혈청학적 특징이 중첩되는 양상을 보여 잠재적인 병태생리학적 연관성을 시사한다 [4–7]. AILD는 진행성 특성으로 인해 임상적으로 큰 도전 과제가 되며, 간경변증, 간부전 또는 간이식이 필요한 상태로 진행하는 경우가 많다 [8]. 또한 이들 질환은 종종 다른 자가면역질환과 공존하는데, 이는 환자에서 나타나는 전신적인 면역 조절 이상을 반영한다 [9].
AIG는 위벽의 벽세포를 표적으로 하는 면역 매개 파괴로 인해 발생하는 만성 염증성 질환으로, 그 결과 위산 분비 감소와 위산 분비세포(산분비세포)가 분포하는 체부점막의 위축, 그리고 궁극적으로 비타민 B12 흡수 장애가 초래된다 [10–14]. AIG는 다른 자가면역질환, 특히 자가면역성 갑상선염, 제1형 당뇨병, 백반증과 자주 동반되며, 이는 자가면역성 다선증후군(APS) 범주에 포함된다 [15]. 또한 AIG는 장상피화생, 위축성 위염, 종양성 병변 등 여러 합병증을 유발할 수 있다 [16]. 위암 발생 위험은 여전히 논란이 있지만 [17, 18], 신경내분비종양(gNENs) 등 장기적인 종양성 합병증의 가능성이 있는 질환으로 인식되고 있다 [19]. 이러한 위험으로 인해 AIG는 위축의 진행과 종양성 변화 발생을 모니터링하기 위한 개별화된 내시경 추적관찰이 필요하다 [20–22].
AILD와 AIG의 연관성은 아직 완전히 규명되지 않았으며, AILD 환자에서 AIG의 유병률에 대해서도 충분히 연구되지 않았다. 그러나 문헌에서는 두 질환 사이에 상당한 임상적 중첩이 있음을 시사한다 [10, 23–25]. 공통점으로는 유사한 자가항체 프로필과 HLA 관련 유전적 감수성 인자가 있으며 [26], 이는 전장유전체연관분석(GWAS) 연구에서도 확인되었다 [27]. 또한 갑상선질환, 쇼그렌증후군, 제1형 당뇨병과 같은 다른 자가면역질환이 AILD와 AIG 모두에서 빈번히 동반되는 점은, 이들 질환의 전신적인 자가면역 특성을 부각시킨다 [28, 29]. 이는 자가면역의 전신적 특성과 더불어 통합적인 진단 및 치료 접근의 필요성을 뒷받침한다.
본 연구는 AIH, PSC, PBC 환자군에서 AIG의 유병률과 특성을 조사하여, AILD 환자가 AIG 발생 위험이 증가하는지를 평가하고, 이를 통해 임상 추적관찰 프로토콜을 정교화하며, 조기 진단을 촉진하고 보다 표적화된 치료 전략 개발에 기여할 수 있는 새로운 통찰을 제공하고자 한다.
Methods
Study design, setting, and participants
이 전향적 코호트 연구는 자가면역질환 전문 3차 진료기관인 IRCCS San Gerardo Dei Tintori에서 수행되었다. 2019년 1월부터 2022년 12월까지 기존 또는 새롭게 자가면역성 간질환(AILD; 자가면역성 간염[AIH], 원발성 담즙성 담관염[PBC], 원발성 경화성 담관염[PSC])으로 진단된 모든 성인 환자를 대상으로, 연구 참여에 대한 동의를 제공하고 자가면역성 위염(AIG) 평가를 위한 완전한 자료를 보유한 경우에 한해 연구에 포함하였다.
연구 프로토콜의 일환으로, 모든 환자에게 벽세포항체(APCA) 검사를 시행하였으며, 표준화된 ELISA 방법을 이용해 측정하였다. 본 기관에서는 APCA 검사가 AILD의 표준 자가항체 선별검사 패널에 포함되어 있지 않으며, 본 전향적 연구의 프로토콜에 따라 특별히 시행되었다. APCA 양성으로 확인된 환자에게는 AIG 및 위장 합병증 여부를 평가하기 위해 상부위장관내시경검사(EGD)와 조직검사를 제안하였다.
환자는 연구 참여에 동의한 경우에만 포함되었다. 본 연구는 헬싱키 선언을 준수하였으며, 기관윤리심의위원회(승인번호 ID 4940)의 승인을 받았다.
Data collection
전향적 자료는 전자 데이터베이스를 통해 수집되었으며, 여기에는 포괄적인 임상, 검사실, 진단 정보가 포함되었다. 수집된 항목에는 인구학적 자료(연령, 성별, 생년월일), 간질환 및 기타 자가면역질환의 상세 기록, 그리고 APCA를 포함한 자가항체 패널 검사 결과가 포함되었다. APCA 양성으로 확인된 환자들은 조직검사를 포함한 상부위장관내시경검사(EGD)를 시행받았다.
Inclusion and exclusion criteria
적절한 임상적, 생화학적, 병리학적 기준에 따라 AIH, PSC 또는 PBC로 확진된 모든 성인 환자(18세 이상)는 연구에 포함될 수 있었다. 연구 참여에 동의하지 않거나 AIG 상태와 관련된 자료가 불완전한 환자는 제외되었다.
Endoscopic examination
APCA 양성으로 확인된 모든 환자에서 AIG 진단 평가의 일환으로 상부위장관내시경검사(EGD)를 시행하였다. EGD는 IRCCS San Gerardo dei Tintori에서 숙련된 내시경 전문의가 고해상도 내시경을 사용하여 진행하였다. 검사 중 위점막을 면밀히 관찰하였으며, 특히 AIG에서 주로 침범되는 위체부와 기저부(fundus) 부위에 주의를 기울였다. 점막 창백, 점막하 혈관의 노출, 결절성 변화 등 점막 이상 소견의 존재 여부를 기록하였고, 위축성 변화나 종양성 병변이 의심되는 경우 사진으로 기록하였다.
조직검사는 최신 시드니 시스템(Sydney System) 프로토콜(30, 31)에 따라 표준화된 방법으로 시행하였다. 최소 5개의 위 생검을 미리 정해진 부위에서 채취하였는데, 유문부(pylorus)에서 약 3cm 떨어진 소만과 대만에서 각각 2개, 분문부(cardia)에서 약 8cm 떨어진 체부의 소만과 대만에서 각각 2개, 그리고 절각부(incisura angularis)에서 1개를 채취하였다(30). 의심 병변이나 점막 이상이 있는 경우 추가 표적 조직검사를 시행하였다.
채취한 조직은 포르말린에 고정 후 파라핀에 포매하였으며, 헤마톡실린-에오신(H&E) 염색을 시행하였다. 병리학적 평가는 만성 위축성 위염의 특징을 확인하고, 장상피화생의 존재 여부를 평가하며, 이형성 또는 종양성 변화를 배제하는 데 중점을 두었다. H. pylori 감염 여부는 필요에 따라 Giemsa 염색 및/또는 면역조직화학검사로 평가하였다.
내시경 소견은 혈청학적, 조직학적 결과와 함께 통합하여 AIG 진단에 활용하였다. 중등도에서 중증 위축 또는 장상피화생이 확인된 환자에게는, 질환의 진행을 모니터링하고 종양 발생 위험을 평가하기 위해 현재 국제 가이드라인(20.AGA clinical practice update on the diagnosis and management of atrophic gastritis: expert review. Gastroenterology. 2021)에 따라 추적 내시경검사를 권고하였다.
Histological examination
APCA 양성 환자에서 EGD 동안 채취한 위 조직검체는 시드니 시스템(Sydney System)(30)을 이용하여 정밀한 병리학적 평가를 시행하였다. 이 시스템은 위점막의 여러 병리학적 기준을 바탕으로 위염을 등급화하고 분류하는 표준화된 방법이다. 주요 평가 항목은 다음과 같다.
i) 염증(Inflammation): 유문부와 체부 점막에서 림프구와 형질세포 등 염증세포의 밀도를 관찰하여 염증의 존재 여부와 정도를 평가하였다.
ii) 위축(Atrophy): 위점막에서 선구조 소실 정도를 평가하였다. 선구조 소실이 국소(focal), 다발성(multifocal), 또는 광범위(diffuse)한지를 판정하고, 주로 침범된 부위(유문부, 체부)를 기록하였다.
iii) 활동성(Activity): 선상피와 표면상피 내 호중구 침윤 여부를 확인하여, 활성 염증의 존재를 평가하였다.
iv) 헬리코박터 파일로리 감염(H. pylori infection): 감염 여부를 확인하였다.
v) 장상피화생(Intestinal Metaplasia): 장형 세포(배상세포 포함)로 대체된 장상피화생 여부를 기록하였다.
각 항목은 0점(없음)에서 3점(중증)까지 등급화하여 위점막 상태를 정량적으로 평가하였다. 이 점수들의 합을 통해 위염의 중등도를 종합적으로 분류할 수 있었다. 조직검사 결과는 임상 자료 및 혈청학적 지표와 통합하여, 다른 AILD 맥락에서 AIG의 포괄적인 진단에 활용하였다.
Outcome measures
주요 결과변수는 위 조직검사의 병리학적 검사와 EGD 소견을 통해 확진된 AIG였다. 이차 결과변수는 장상피화생, 위축성 위염, 위 신경내분비종양(gNENs), 위암 등 AIG와 연관된 위장 합병증의 발견이었다.
Statistical analysis
기술통계를 사용하여 코호트의 특성을 요약하였다. AIG의 유병률은 카이제곱 검정을 사용하여 간질환 유형별로 계산 및 비교하였다. AIG 유무에 따른 비교는 범주형 변수의 경우 카이제곱 검정 또는 Fisher의 정확 검정을, 연속형 변수의 경우 t-검정 또는 Mann-Whitney U 검정을 사용하였다.
p값이 0.05 미만인 경우를 통계적으로 유의한 것으로 간주하였다. 모든 통계분석은 GraphPad Prism Windows 버전 6.00 (GraphPad Software, California, USA, www.graphpad.com)을 사용하여 수행하였다.
Results
Overall AILD cohort
이탈리아 몬차(Monza)에 위치한 IRCCS San Gerardo Dei Tintori에서 연속적으로 평가된 AILD 환자 104명이 본 연구에 등록되었다.
이들 중 여성은 76명(73.1%), 남성은 28명(26.9%)이었으며, 평균 연령은 52세(범위 18–75세)였다(Table 1).
기타 AILD를 보인 환자는 8명(7.7%)이었으며, 세부적으로는 정의되지 않은 담관병증이 4명(3.8%), 담즙성 간경변이 1명(1.0%), 정의되지 않은 원발성/이차성 경화성 담관염이 1명(1.0%), IgG4 관련 질환이 2명(1.9%)이었다.
코호트의 절반에 해당하는 52명(50.0%)은 간질환 외에 다른 자가면역질환을 동반하였다. 이 중 가장 흔한 것은 쇼그렌증후군(14명), 류마티스관절염(10명), 전신홍반루푸스(SLE)(6명)이었으며, 그 외 백반증, 당뇨병, 자가면역성 뇌병증, 면역혈소판감소성 자반증 등 특정 자가면역질환이 22명에서 확인되었다.
자가면역 표지자(autoimmune markers)의 존재 여부는 다양했으며, 항핵항체(ANA)는 60명(57.7%), 항미토콘드리아항체(AMA)는 30명(28.8%), 항평활근항체(ASMA)는 20명(19.2%)에서 검출되었다. 모든 환자에서 벽세포항체(APCA) 검사가 시행되었다.
APCA-positive population
전체 104명의 환자 중 23명(22.1%)이 APCA 양성으로 확인되었다(Table 2). 이들 중 대다수는 여성으로, 78.3%(18/23)를 차지하였고, 남성은 21.7%(5/23)였다. 평균 연령은 55.5세(범위: 20–77세)였다.
간질환 진단 분포를 보면, PBC가 11명(47.8%)으로 가장 많았으며, AIH는 6명(26.1%), PSC는 2명(8.7%)에서 확인되었다. AIH-PBC 또는 PSC-PBC의 중복 증후군은 없었다. 정의되지 않은 진행성 담즙성 간경변이 1명(4.3%)에서 진단되었다.
APCA 양성 환자 중 21명(91.3%)에서 조직학적으로 위체부와 기저부(fundus)에 주로 침범한 위축성 위염이 확인되었다. 위축 변화의 중증도는 OLGA 병기 시스템을 이용해 평가하였으며, 병기 분포는 다음과 같았다: Stage I: 8명, Stage II: 8명, Stage III: 4명, Stage IV: 1명(Figure 1).
장상피화생은 22명(95.7%)에서 위체부/기저부에서 관찰되었으며, 유문부에서는 발견되지 않았다. 조직학적 평가 시점에서 2명(8.7%)이 H. pylori 양성이었고, 나머지 21명(91.3%)은 H. pylori 음성이었다. H. pylori 양성 환자 2명 모두 성공적으로 제균 치료를 받았다.
APCA 양성 환자군 중 13명(56.5%)은 다른 자가면역질환을 동반하였다. 가장 흔한 동반질환은 갑상선질환(10명, 43.5%), 류마티스질환(4명, 17.4%), 건선(3명, 13.0%), 염증성 장질환(1명, 4.3%), 셀리악병(1명, 4.3%)이었다.
APCA 양성군과 전체 AILD 코호트를 비교했을 때, 연령, 성별, 자가면역질환 동반 여부에서 통계적으로 유의한 차이는 없었다. AILD 원인 질환의 분포에서는 통계적으로 유의하지는 않았지만 약간의 차이가 있었는데, PBC는 APCA 양성군에서 47.8%로 전체 AILD 코호트(39.0%)보다 많았으며, PSC는 APCA 양성군에서 8.7%로 전체 AILD 코호트(13.3%)보다 적었다(Table 3).
Gastric complications
APCA 양성 환자에서는 연구 기간 동안 위 신경내분비종양(gNENs)이나 위선암 사례가 확인되지 않았다.
Discussion
본 연구는 AILD 환자에서 APCA 유병률을 평가함으로써 AILD와 AIG의 연관성에 대한 추가적인 통찰을 제공한다. 전체 AILD 코호트 중 22.1%에서 APCA 양성이 확인되었으며, 이는 두 자가면역질환 간의 의미 있는 중첩을 시사한다.
이는 AILD 환자에서 조직학적으로 확진된 AIG의 유사하게 높은 유병률을 보고한 예비 연구 결과와 일치한다 [32]. 현재까지 문헌에서는 AIG와 AILD의 연관성을 보고한 사례가 소수의 증례보고에 불과하다 [33–36].
본 연구 결과는 AIG와 AILD가 공통의 자가면역 기전과 유전적 소인을 공유할 수 있다는 가설을 뒷받침하며, 이는 이전 연구에서도 제시된 바 있다 [33]. APCA 양성 환자에서 여성 비율이 78.3%로 높게 나타난 점은 자가면역질환 전반에서 관찰되는 역학적 경향과 일치한다 [11]. 또한, APCA 양성 환자의 중앙연령은 58세로, 전체 AILD 코호트(57세)와 유사하였다.
흥미롭게도 APCA 양성군에서 간질환의 분포는 전체 AILD 코호트와 다소 차이를 보였다. PBC는 APCA 양성군에서 더 흔하게 나타났으며(47.8% vs 39.0%), PSC는 APCA 양성군에서 더 적게 나타났다(8.7% vs 13.3%). 유사한 경향은 단 한 건의 예비 코호트 연구에서 보고된 바 있으며, 해당 연구에서도 PBC가 다른 간 자가면역질환보다 자가면역성 위염과 더 강한 연관성을 보였다 [32]. 참고로, 일반 인구에서 PCA 양성률은 약 2–8%로, 연령이 증가할수록 높아지고 여성에서 더 흔하다 [37]. 또한, 선별되지 않은 PCA 양성군에서 조직학적으로 확진된 AIG의 유병률은 약 50–60%이며, 장상피화생은 본 연구의 APCA 양성 AILD 코호트에서 관찰된 95.7%보다 훨씬 낮다 [38, 39]. 이는 PCA 양성을 보이는 AILD 환자가 AIG와 장상피화생 모두에 대해 더 높은 위험군일 수 있음을 시사한다.
주목할 점은, APCA 양성 AILD 환자의 56.5%가 다른 자가면역질환을 동반했다는 사실이다. 이 중 갑상선질환이 43.5%로 가장 흔했고, 류마티스질환 17.4%, 건선 13.0% 순이었다. 특히 갑상선질환의 높은 동반율은, AIG 또는 위축성 위염 환자의 40–50%에서 자가면역성 갑상선질환이 공존한다는 이전 연구와 일치한다 [40–42]. 이러한 강한 연관성을 고려할 때, AILD 환자에서 APCA가 양성이면 AILD 유형과 관계없이 갑상선기능검사를 정기적으로 시행하는 것이 바람직하다. 이는 AILD, 특히 PBC 환자에서 갑상선기능 이상 유병률이 유의하게 높다는 다수의 연구 결과에 의해 뒷받침된다 [43, 44]. Liaskos 등의 연구에서도 PBC 환자의 31.8%에서 위벽세포항체가 발견되었는데, 이는 다른 간질환보다 현저히 높은 비율로, PBC가 이 맥락에서 독특한 면역학적 특징을 가진다는 점을 시사한다 [45]. 자가면역성 위염에서도 “thyrogastric syndrome”으로 알려진 자가면역성 갑상선질환과의 강한 상호 연관성이 잘 문서화되어 있다 [46, 47]. 이러한 근거들은 APCA 양성 AILD 환자, 특히 PBC 또는 갑상선 자가면역질환을 동반한 경우 표적화된 선별검사 전략을 도입해야 할 필요성을 뒷받침한다.
위 병리학적 측면에서, APCA 양성 환자의 91.3%에서 위체부와 기저부에 침범한 위축성 위염의 조직학적 소견이 확인되었다. OLGA 병기 시스템에 따르면 대부분이 I 또는 II단계였으나, 일부에서는 III단계와 IV단계의 진행된 위축이 관찰되었다. 장상피화생은 95.7%에서 발견되었으며, 이는 종양성 변화를 모니터링하기 위해 정기적인 내시경 추적검사의 필요성을 뒷받침한다 [20]. H. pylori 상태는 모든 APCA 양성 환자에서 평가되었으며, 2명(8.7%)이 조직학적 평가 시점에 H. pylori 양성이었고, 나머지 21명(91.3%)은 음성이었다. 양성 환자 2명 모두 제균치료를 성공적으로 완료하였다. 그러나 이들은 위체부 국한 위축성 위염과 산분비샘 소실을 보였으며, APCA 양성이어서 H. pylori 감염이 위염의 주원인이 아니라 AIG 배경에서 발생한 ‘2차 감염(superinfection)’일 가능성을 시사한다. 이는 H. pylori 감염과 AIG가 특히 질병 초기 단계에서 공존할 수 있다는 최근의 연구 결과와도 일치한다 [48].
본 연구 코호트에서는 위암이나 gNENs가 확인되지 않았다. 그러나 표본 수가 적고 단면 연구 설계로 인해 임상 추적관찰 기간이 제한적이므로, 이 결과는 신중히 해석해야 한다. AIG에서 종양성 변환은 장기간에 걸쳐 발생하는 것으로 알려져 있으며, 한 시점에서의 부재가 향후 악성종양 가능성을 배제하지는 않는다. 장기간 전향적 연구에서는 AIG 환자의 8.5%가 관찰 기간 동안 종양성 합병증을 겪었다고 보고되었다 [16, 49]. Chen 등 메타분석에서는 자가면역성 화생성 위축성 위염 환자에서 위암 연간 발생률이 0.14%, 제1형 gNENs 연간 발생률이 0.83%로 계산되어, 시간이 지남에 따른 누적 종양 위험을 강조하였다 [50]. 그러나 AIG와 위암 간의 연관성은 여전히 논란이 있으며 [51], AIG와 gNENs 간의 연관성은 보다 일관되게 보고되고 있다 [19]. 다만 gNENs는 대체로 예후가 양호하다. 따라서 AILD 환자에서 AIG 선별검사와 위장관 추적검사 시행 여부는 개별적으로 신중히 결정해야 하며, 현재로서는 보편적 선별검사를 권고할 수 없다. 이러한 환자군에서 종양 위험을 정확히 평가하려면 장기 추적과 더 큰 표본 규모의 전향적 연구가 필요하다.
APCA 양성군과 전체 AILD 코호트 간 연령, 성별, 자가면역질환 동반 여부에서 유의한 차이가 없었던 점은, APCA 존재가 간질환의 중증도나 더 광범위한 자가면역질환 프로필과 반드시 연관되지 않음을 시사한다. 이는 APCA 양성이 성별이나 질환 중증도와 강하게 연관되지 않는다고 보고한 자가면역성 갑상선질환(ATD) 연구와도 일치한다 [52].
본 연구에는 몇 가지 한계가 있다. 첫째, APCA 양성군(n=23)의 표본 수가 상대적으로 적어 통계적 검정력과 결과의 일반화 가능성이 제한된다. 둘째, 연구 설계상 APCA 양성 환자만 상부위장관내시경검사를 시행함으로써, APCA 음성 환자 중 AIG 사례가 발견되지 않았을 가능성이 있어 AILD 전체 환자군에서 AIG의 실제 유병률이 과소평가되었을 수 있다. 이러한 선택적 선별검사로 인한 제한은 자가면역성 위염과 간 자가면역질환의 중첩을 평가한 기존 연구에서도 보고된 바 있다 [16]. 이를 극복하려면, 향후 연구에서는 혈청학적 상태와 무관하게 모든 AILD 환자에서 표준화된 내시경 선별 프로토콜을 적용하여 AIG 유병률과 임상적 함의를 보다 정확히 규명할 필요가 있다.
또한 단면 연구 설계의 특성상 AILD, AIG, 그리고 관련 자가면역질환의 발병 시기 간 인과 관계나 진행 양상을 규명하기 어렵다. APCA 양성 환자가 장기적으로 특히 위 종양이나 간질환 진행과 관련해 더 높은 위험을 가지는지 평가하려면 장기 추적 연구가 필요하다. 기존 장기 추적 연구에 따르면 AIG 관련 합병증(위 신경내분비종양, 위축 진행 등)은 수년에 걸쳐 나타날 수 있어, 전향적 추적관찰의 필요성이 강화된다 [16].
관찰연구 데이터 외에도, 향후 연구는 AIG와 AILD 간 중첩의 유전적·면역학적 기전을 규명하는 데 초점을 맞출 필요가 있다. GWAS 연구에서는 이미 여러 자가면역질환에서 HLA 영역, CTLA4, IL2RA 변이를 포함한 공통 감수성 유전자가 확인되어, 공통 면역조절 경로가 존재함을 시사하였다 [27]. 질환 특이적 또는 공통의 바이오마커를 규명하면 위험도 분류, 조기 진단, 맞춤형 치료 전략 개발에 기여할 수 있다.
마지막으로, AILD에서 흔히 사용하는 면역조절 치료(코르티코스테로이드, 아자티오프린, 우르소데옥시콜산 등)가 AIG의 발병 또는 진행에 보호적·중립적·혹은 부정적 영향을 미치는지 여부는 아직 규명되지 않았다. 이러한 치료 간 상호작용을 명확히 하는 것은 중첩 자가면역 표현형 환자의 통합 관리 전략을 확립하는 데 도움이 될 것이다.
Conclusion
결론적으로, 본 연구는 AILD와 AIG 사이에 상당한 중첩이 존재하며, AILD 환자 중 상당수가 APCA 양성임을 보여준다. APCA 양성 환자에서 높은 갑상선질환 및 기타 자가면역질환 동반율은 이들의 관리를 위해 다학제적 접근이 필요함을 시사한다. 위축성 위염과 장상피화생의 위험을 고려할 때, 특히 추가 위험요인을 가진 환자에서는 내시경 추적검사에 대한 신중하고 개별화된 평가가 필요할 수 있다. 그러나 본 연구 자료만으로는 보편적 선별검사를 권고할 수 없으며, 이를 위해서는 더 대규모의 장기 추적 연구에서의 확인이 필요하다. AIG와 AILD를 연결하는 기전을 규명하고, 이들 복합 자가면역질환의 진단과 관리를 위한 보다 표적화된 전략을 개발하기 위해서는 추가 연구가 요구된다.
<Abstract>
Background: Autoimmune gastritis (AIG) and autoimmune liver diseases (AILDs)-including autoimmune hepatitis (AIH), primary biliary cholangitis (PBC), and primary sclerosing cholangitis (PSC)-are chronic organ-specific immune-mediated disorders. While both conditions frequently co-occur with other autoimmune diseases, the prevalence, clinical overlap, and immunological associations between AIG and AILDs remain underexplored.
Objective: To investigate the prevalence of AIG in patients with AILD and characterize the clinical, serological, and histopathological features of this overlap, to improve early detection and guide integrated management strategies.
Methods: We conducted a prospective study on 104 patients with a confirmed diagnosis of AILD. All participants were screened for anti-parietal cell antibodies (APCA); those testing positive underwent upper gastrointestinal endoscopy and gastric biopsies. Histological assessment was based on the updated Sydney System, with evaluation of mucosal inflammation, glandular atrophy, and intestinal metaplasia.
Results: APCA positivity was observed in 22.1% of AILD patients, with a female predominance (78.3%). The median age of AIG diagnosis in APCA-positive patients was 58 years. Among APCA-positive individuals, histological confirmation of AIG was achieved in 91.3%, with a high rate of intestinal metaplasia (95.7%) and variable OLGA stages of gastric atrophy. Comorbid autoimmune conditions were common, with 43.5% of APCA-positive patients also presenting with autoimmune thyroiditis. Notably, PBC was disproportionately represented in the APCA-positive subgroup (47.8%) compared to the overall cohort (39.0%).
Conclusion: This study highlights a clinically significant association between AIG and AILDs, particularly in patients with PBC and concurrent autoimmune conditions. Given the elevated risk of gastric mucosal atrophy and potential neoplastic transformation, targeted screening for AIG in AILD patients-especially those with APCA positivity or thyroid autoimmunity-should be considered. These findings underscore the importance of cross-specialty surveillance and open new avenues for research into shared immunopathogenic mechanisms.
Lay summary: This study found that a significant number of patients with autoimmune liver diseases, especially those with primary biliary cholangitis, also show signs of autoimmune gastritis. These results support the consideration of targeted screening for gastric involvement in selected patients to improve early detection and clinical management of associated complications.
Keywords: anti-parietal cell antibodies; autoimmune gastritis; autoimmune liver disease; gastric autoimmunity; intestinal metaplasia; primary biliary cholangitis.