Mai S, Zhao X, Feng X, Shi Y, Liu Z, Zhang H.
Surg Endosc. 2026 Jan 5. doi: 10.1007/s00464-025-12521-7.
Introduction
내시경적 점막절제술(endoscopic mucosal resection, EMR)과 내시경적 점막하박리술(endoscopic submucosal dissection, ESD)은 조기 위암 및 점막 병변에 대한 표준적인 최소침습 치료법으로 자리 잡았으며, 위 기능을 보존하면서 병변을 정밀하게 절제할 수 있는 장점을 가진다. 이러한 기법들은 병변의 일괄 절제(en bloc resection)를 가능하게 하여 수술 후 합병증을 최소화하며, 소화기 종양학 분야에서 치료 패러다임의 전환을 가져왔다. 그러나 ESD/EMR의 임상적 적용이 확대되면서, 용종양 결절 반흔(polypoid nodule scar, PNS)이 중요한 시술 후 합병증으로 부각되고 있다. PNS는 치유 과정에서 발생하는 염증-증식성 조직 재형성으로 특징지어지며, 내시경 추적 관찰을 어렵게 할 뿐 아니라 잔존 또는 재발 종양과 반응성 반흔 조직을 감별하는 데 진단적 어려움을 초래하여 장기적인 종양학적 추적 전략에 영향을 미친다 [1].
최근 연구들은 PNS의 병태생리에 대한 이해를 확장하고 있으며, 그 범위는 시술 관련 요인을 넘어 위 점막 미세환경의 변화까지 포함하고 있다 [1]. 자가면역 위염(autoimmune gastritis, AIG)은 위 벽세포에 대한 면역매개성 만성 파괴를 특징으로 하는 질환으로, 절제 후 치유 과정의 중요한 조절 인자로 주목받고 있다. 병리학적으로 AIG는 위저부의 진행성 위축을 유발하여 저산증을 초래하고, 이에 대한 보상으로 고가스트린혈증이 발생한다 [2, 3]. 내시경적으로는 장상피화생과 가성용종성 변화가 특징적으로 관찰된다 [4]. 이러한 위 점막 미세환경의 변화는 위 과형성 용종, 위 신경내분비종양(gNETs), 그리고 발암 과정에 유리한 증식성 환경을 형성한다 [3, 5]. 특히 AIG 환자에서 상승된 가스트린 수치는 gNET 발생 위험과 연관되어 있으며, 이에 따라 가스트린은 잠재적인 생체표지자로서의 역할이 제시되고 있다 [6].
절제 후 PNS의 형성은 비정상적인 조직 증식을 동반하는 병적 치유 반응으로 이해된다. 그러나 현재까지의 연구는 주로 시술 기법이나 국소 염증 매개인자에 국한되어 있으며 [7], 위 점막의 전신적 또는 기저 상태가 치유 과정에 미치는 영향은 충분히 고려되지 않았다. 최근 한 증례군 연구에서는 AIG가 ESD 후 지속적인 PNS 형성에 취약성을 증가시킬 수 있음을 시사하였다 [8]. AIG에 의해 유발되는 만성 염증, 위 점막 미세환경의 변화(저산증/고가스트린혈증), 그리고 면역-내분비 축의 이상이라는 병태생리적 삼중 요인은 상호 상승 작용을 통해 비정상적인 점막 재생을 촉진하고, 그 결과 PNS 형성에 대한 소인을 제공할 가능성이 있다. 그러나 현재까지 AIG와 PNS 발생 간의 연관성을 체계적으로 분석한 연구는 없는 것으로 알려져 있다.
본 연구는 ESD/EMR를 시행받은 환자들의 임상 자료를 후향적으로 분석하여 자가면역 위염(AIG)과 용종양 결절 반흔(PNS) 발생 간의 연관성을 규명하고, PNS 발생 위험이 높은 고위험군에서 수술 후 관리 전략을 최적화하기 위한 이론적 근거를 제시하고자 하였다.
Materials and methods
Study population
본 후향적 코호트 분석은 2021년 1월부터 2024년 12월까지 중국의과대학 제1부속병원(The First Affiliated Hospital of China Medical University)에서 위 전정부에 대해 ESD/EMR를 시행받은 연속 환자들을 대상으로 수행되었다. 자료는 내시경 및 조직병리 보고서의 검토와 함께, ESD/EMR 후 반흔 부위의 내시경 영상 평가를 통해 수집되었다.
선정 기준은 ESD/EMR를 통해 위 전정부 병변이 성공적으로 일괄 절제(en bloc resection)되었고, 조직병리학적으로 R0 절제 및 근치적 절제 기준을 충족한 경우로 하였다 [9].
제외 기준은 절제연 양성을 의미하는 R1 절제, 내시경 추적 관찰이 이루어지지 않은 경우, 그리고 반복적인 내시경 추적 관찰만 시행된 경우로 하였다.
최종적으로 총 109예가 본 코호트 연구에 포함되었다(Fig. 1).
Fig. 1 Flow chart for patient selection
추적 관찰 자료를 바탕으로, 연구 대상 코호트는 PNS군과 대조군으로 분류하였다.
PNS 판정 기준: 본 연구에서는 임상 병력(ESD/EMR 시행 여부), 내시경 소견(반흔 중심부에 위치하며 결절성 형태를 보이는 병변), 그리고 확정적인 조직병리학적 검사를 종합하여 PNS를 다른 증식성 병변과 구분하였다 [1]. 조직학적으로 PNS는 재생 상피와 섬유화된 반흔 기저부를 특징으로 하며, 뚜렷한 염증세포 침윤이 없어 염증세포가 주를 이루는 염증성 용종이나 비교적 단순한 구조를 보이는 잔존성 과형성과 명확히 감별된다. 본 연구에서 PNS로 진단된 모든 증례는 진단의 정확성을 확보하기 위해 엄격한 병리학적 평가를 거쳤다.
등록된 증례에 대해서는 임상 자료도 함께 수집하였다. 수집된 임상 변수에는 성별, 연령, 절제된 병변의 조직병리학적 특성, 자가면역 위염(AIG) 배경 유무, Helicobacter pylori 감염 상태, 담즙 역류 여부, 절제 표본의 크기, 혈청 가스트린-17 수치가 포함되었다.
진단 검증
AIG 배경: AIG의 진단은 주로 위체부에 우세한 위축, 장상피화생, 만성 염증을 포함하는 특징적인 조직병리학적 및 내시경 소견에 근거하였다. 조직병리학적 검사는 AIG 진단의 표준으로 간주된다 [10, 11]. AIG가 의심되는 모든 위 점막 생검 표본은 두 명의 숙련된 소화기 병리 전문의가 서로의 결과를 모르는 상태에서 독립적으로 평가하였다. 진단 기준에는 위체부 및 위저부 점막에서 관찰되는 전형적인 조직학적 소견, 즉 림프형질세포 침윤이 우세한 만성 염증, 벽세포 파괴, 선 위축, 장상피화생, 그리고 엔테로크로마핀유사(ECL) 세포 증식이 포함되었다 [12, 13]. 두 병리의 간에 의견 차이가 있는 경우, 슬라이드를 함께 재검토하고 토의하여 합의에 도달하였다.
Helicobacter pylori (H. pylori) 상태: 요소호기검사와 IgG 혈청 검사를 통해 평가하였다. 모든 등록 환자는 내시경 절제 후 통상적인 시술 후 관리의 일환으로 2주간 표준화된 프로톤펌프억제제(PPI) 치료를 받았으며, 이후 장기적인 위산억제제는 투여되지 않았다.
본 연구는 헬싱키 선언의 원칙을 준수하였으며, 중국의과대학 제1부속병원 임상연구윤리위원회의 승인을 받았다(승인번호: [2025] 2024–1074-2). 본 연구는 후향적 연구의 특성상 서면 동의서는 필요하지 않았다.
Statistical analysis
결측치가 있는 환자는 해당 변수가 포함된 분석에서 제외하였으며, 결측치 대체는 수행하지 않았다. 연속형 변수는 평균 ± 표준편차 또는 중앙값(사분위범위)으로, 범주형 변수는 빈도(n, %)로 제시하였다. 군 간 비교는 변수의 특성에 따라 t-검정, Mann–Whitney U 검정, 또는 χ² 검정을 사용하였다. 최적 연령 절단값은 수신자조작특성곡선(ROC) 분석을 통해 산출하였다. PNS의 위험 요인을 평가하기 위해 단변량 분석을 수행하였으며, 다변량 로지스틱 회귀분석은 SPSS(v27.0)에서 시행하였다. 희소 자료 편향을 보정하기 위해 Firth 로지스틱 회귀분석은 R(v4.2.2)에서 수행하였다. 혈청 가스트린-17 수치는 초기 분석에서는 결측치로 인해 제외되었으나, 이후 PNS와의 잠재적 연관성을 탐색하기 위해 추가적인 단변량 로지스틱 회귀분석과 ROC 분석을 시행하였다. 모든 통계 검정은 양측 검정으로 수행하였으며, p < 0.05를 통계적으로 유의한 것으로 간주하였다.
Results
본 연구에는 위 전정부 병변에 대해 근치적 ESD/EMR를 시행받고 수술 후 내시경 추적 관찰이 이루어진 총 109명의 환자가 포함되었다. 코호트는 남성 66명, 여성 43명으로 구성되었으며, 연령은 39세부터 86세까지였고 중앙 연령은 63세였다. 전체 109명 중 23명(남성 7명, 여성 16명)에서 수술 후 용종양 결절 반흔(PNS)이 발생하였으며, 전체 발생률은 21.1%(95% 신뢰구간: 13.32%–28.88%)였다.
ROC 분석에서 연령은 PNS 발생을 예측하는 능력을 보였으며(AUC = 0.65, p = 0.030), Youden 지수를 통해 62세가 최적의 판별 절단값으로 도출되었다(Fig. 2). 이 생물학적 절단값을 기준으로, 이후 비교 분석을 위해 코호트를 62세 미만군(n = 49)과 62세 이상군(n = 60)의 두 임상적으로 의미 있는 연령군으로 층화하였다.
Fig. 2 Receiver operating characteristic (ROC) curve of age for pre dicting disease onset. ROC curve of age predicting polypoid nodule scar (PNS) development. The analysis yielded an area under the curve (AUC) of 0.65 (p = 0.030). The optimal cutoff value determined by the Youden index was 62 years, with a sensitivity of 65% and speci f icity of 60%. ROC Receiver operating characteristic, PNS Polypoid nodule scar, AUC Area under the curve
Univariate analysis
PNS 발생과 관련될 수 있는 잠재적 요인을 규명하기 위해 단변량 비교 분석을 수행하였다. 혈청 가스트린-17 수치는 결측 자료로 인해 본 분석에서는 제외하였으며, 이후 별도의 분석에서 평가하였다. 분석 결과, 성별(p < 0.001), 연령(p = 0.028), 절제 표본의 조직병리학적 특성(p < 0.001), 자가면역 위염(AIG) 배경(p < 0.001)이 PNS 발생과 유의하게 연관된 것으로 나타났다. 반면, Helicobacter pylori 감염(p = 0.689), 담즙 역류(p = 0.123), 절제 표본 크기(p = 0.383)는 PNS 발생과 유의한 연관성을 보이지 않았다. 자세한 결과는 Table 1에 제시하였다.
Table 1 Baseline clinical characteristics of the study population
주요 범주형 변수에 대한 군 간 차이는 Fig. 3에 제시하였으며, 단변량 분석 결과와 일치하는 양상을 보였다.
Fig. 3 Comparison of polypoid nodule scar (PNS) Incidence Among Populations with Different Clinical Characteristics. Sex: 10.6% (7/66) in male, 37.2% (16/43) in female; Age: 30.6% (15/49) in patients < 62 years, 13.3% (8/60)in patients ≥ 62 years; Lesion Char acteristics: 7.9% (7/89) in neoplastic lesions, 80.0% (16/20) in base line inflammatory lesions; Gastric background: 94.7% (18/19) in autoimmune gastritis (AIG) cohort, 5.6% (5/90) in non-AIG cohort; Helicobacter pylori (Hp) infection status:18.9% (7/37) in the Hp ( +) cohort, 22.2% (16/72) in the Hp (-) cohort; Bile reflux status: 36.8% (7/19) in the bile reflux cohort, 17. 8% (16/90) in the non-bile reflux cohort. ‘*’ indicates statistically significant difference between two groups (***p < 0.001, *p < 0.1). ‘ns’ indicates no statistically signifi cant difference between two groups. PNS Polypoid nodule scar, AIG, Autoimmune gastritis, Hp, Helicobacter pylori
확정 병리 진단이 이루어진 절제 표본 중, 종양성 병변의 7.9%(7/89)와 염증성 병변의 80.0%(16/20)가 PNS군에 속하여, 염증성 병리 소견이 PNS 발생과 더 강하게 연관됨을 시사하였다. 또한 AIG 배경을 가진 증례에서 PNS 발생률은 94.7%(18/19)로, AIG가 없는 경우의 5.6%(5/90)에 비해 현저히 높았다. 이러한 결과는 AIG와 PNS 발생 간의 강한 연관성을 시사한다. Fig. 4에는 AIG 배경을 가진 환자에서 발생한 PNS의 대표 증례를 제시하였다.
Fig. 4 a: Diffuse mucosal atrophy was documented in the gastric corpus. b: Gastric corpus mucosal atrophy (severe) with intestinal metaplasia. c: The antral mucosa demonstrated preservation of glan dular architecture without atrophy. However, two distinct lesions were identified: A 15-mm elevated inflammatory lesion on the greater curvature of the posterior antral wall (scheduled for endoscopic sub mucosal dissection [ESD]); A 6-mm sessile polypoid lesion on the lesser curvature of the posterior antral wall (planned for endoscopic mucosal resection [EMR]). d: Mild chronic inflammation in the gas tric antral mucosa. e: Post-procedural evaluation revealed well-healed mucosal defects at both resection sites. f: Histopathological analysis of both resected specimens confirmed non-neoplastic inflammatory changes (hematoxylin and eosin [H&E] staining, × 40). g: Twelve month surveillance endoscopy showed diffuse atrophic gastritis in the gastric corpus. h–i: Polypoid nodule scar (PNS) formations were observed at both ESD and EMR sites. j: Biopsy pathology demon strated inflammatory hyperplasia without dysplastic changes. ESD Endoscopic submucosal dissection, EMR Endoscopic mucosal resec tion, H&E Hematoxylin and eosin, PNS Polypoid nodule scar
Multivariate analysis
단변량 분석에서 통계적으로 유의했던 변수(성별, 연령, 절제 표본의 조직병리학적 특성, 자가면역 위염[AIG])를 로지스틱 회귀모형에 포함하였다. 그 결과, 절제 표본의 조직병리학적 특성(OR = 15.12, 95% 신뢰구간: 1.75–130.28, p = 0.013)과 AIG(OR = 225.00, 95% 신뢰구간: 12.60–4017.52, p < 0.001)는 PNS 발생의 독립적인 위험 요인으로 확인되었으나, 성별(p = 0.312)과 연령(p = 0.158)은 보정 후 더 이상 유의하지 않았다.
AIG의 오즈비가 매우 높아 희소 자료 편향(sparse data bias)의 가능성이 제기됨에 따라, 추가로 Firth 로지스틱 회귀분석을 적용하였다. Firth 분석에서도 기저 염증성 병변(OR = 10.96, 95% 신뢰구간: 1.61–85.81, p = 0.015)과 AIG(OR = 83.22, 95% 신뢰구간: 11.55–1397.93, p < 0.001)는 PNS 형성과 유의한 연관성을 유지하여, 이들이 독립적인 위험 요인임을 다시 한 번 확인하였다(Table 2).
Additional analysis of serum gastrin‑17 levels
본 분석은 후향적 연구의 특성상 연구 초기 단계에서 혈청 가스트린-17 검사가 일상적으로 시행되지 않아 해당 변수에 결측치가 발생하였다. 그럼에도 불구하고 혈청 가스트린-17의 잠재적 역할을 탐색하기 위해, 가스트린-17 측정값이 가능했던 28명을 대상으로 완전사례분석(complete case analysis)을 수행하였다. 이 중 14명은 PNS군, 나머지 14명은 PNS가 발생하지 않은 대조군이었다.
PNS군의 혈청 가스트린-17 중앙값은 72.9 pmol/L(사분위범위[IQR]: 16.2–81.5 pmol/L)로, 대조군의 3.4 pmol/L(IQR: 1.5–6.3 pmol/L)에 비해 유의하게 높았다. 이러한 차이는 Mann–Whitney U 검정에서 통계적으로 유의하였으며(p < 0.001), 고가스트린혈증과 PNS 발생 간의 강한 연관성을 시사한다(Fig. 5a).
군 간 비교 결과를 바탕으로, 혈청 가스트린-17의 예측 성능을 평가하기 위해 단변량 로지스틱 회귀분석을 시행하였다. 제한된 표본 수로 인해 통계적 유의성에는 도달하지 못했으나(OR = 1.14, p = 0.152), 효과의 방향성은 양의 상관관계를 보이며 기존 결과와 일관되었다. 특히 ROC 분석에서는 AUC가 0.913으로 매우 우수한 판별 능력을 나타냈다(Fig. 5b). 로지스틱 회귀분석에서의 비유의한 결과와 높은 예측 정확도 간의 겉보기 불일치는, 실제 생물학적 또는 임상적 연관성의 부재라기보다는 통계적 검정력 부족에 기인한 것으로 판단되며, 이는 혈청 가스트린-17이 PNS의 잠재적으로 유용한 예측 인자가 될 수 있음을 시사한다.
Fig. 5 Analysis of serum Gastrin-17 Levels in relation to polypoid nodule scar (PNS). a: Comparison of serum gastrin-17 concentra tions between patients with and without PNS. Data are presented as median (interquartile range, IQR) and visualized by box-and-whisker plots; the difference between groups was significant according to the Mann–Whitney U test (*** p < 0.001). b: Receiver operating char acteristic (ROC) curve evaluating the ability of serum gastrin-17 to predict PNS. The analysis yielded an area under the curve (AUC) of 0.913 (p < 0.001), indicating excellent discriminatory performance. PNS Polypoid nodule scar, IQR Interquartile range, ROC Receiver operating characteristic, AUC Area under the curve
Subgroup analysis among patients with PNS
PNS가 발생한 23명의 환자에 대한 임상적 특성과 경과를 보다 면밀히 평가하기 위해, 해당 코호트 내에서 추가적인 하위군 분석을 시행하였다(Table 3).
중앙 연령은 60세(범위: 39–75세)였다. PNS는 주로 위 전정부의 후벽과 소만부에서 가장 흔하게 발생하였으며(각각 7예), 전벽과 대만부에서는 상대적으로 적은 빈도를 보였다(각각 4예와 5예).
형태계측 분석에서 PNS의 평균 크기는 AIG군에서 20.0 ± 8.4 mm로, 비-AIG군의 14.6 ± 5.6 mm보다 큰 경향을 보였다. 그러나 모수적 분석(t-검정: p = 0.114)과 비모수적 분석(Mann–Whitney 검정: U = 285, p = 0.148) 모두에서 두 군 간 차이는 통계적으로 유의하지 않았다.
또한 PNS 발견까지의 시간에 대해서도 통계 분석을 시행하였다. 환자별 추적 관찰 일정 준수 정도가 상이하여, ESD 후 PNS가 가장 이르게 발견된 시점은 시술 후 3개월이었으며, 추적 관찰 간격이 길었던 환자에서는 최대 60개월 시점에서 PNS가 확인되었다. 전체 환자를 기준으로 한 PNS 발견까지의 중앙값은 12개월이었다. 23예 중 21예(91.3%)에 대한 종적 평가에서, 추적 관찰 기간 동안 대체로 완만한 경과를 보였으며, 병변 크기 변화(Δ size)는 10% 미만이었다(중앙 추적 기간: 54개월, 범위: 12–108개월). 반면, 2예(8.7%)에서는 유의한 크기 증가가 관찰되어, 36개월의 추적 관찰 동안 병변 크기가 12 mm에서 30 mm로 확대되었다.
치료에 반응하지 않은 2예에서는 반복 ESD를 시행하였으며, 조직병리학적으로 이형성 진행 없이 지속적인 염증성 과형성이 확인되었다. 두 증례 모두 시술 후 12개월 추적 관찰에서 병변의 재발이 확인되었으나, 병변의 크기는 초기와 동일하게 유지되었다(Fig. 6).
Fig. 6 a: Surveillance endoscopy at 12 months post-endoscopic mucosal resection (EMR) revealed a 20-mm polypoid nodule scar (PNS) developing at the greater curvature antral scar site. b: Corre sponding pathology of panel (a) confirming PNS. c-d: Therapeutic intervention with en bloc endoscopic submucosal dissection (ESD) achieved R0 resection, with histopathological confirmation of com plete submucosal dissection margins. e: Despite en bloc secondary resection, 12 months post-ESD evaluation demonstrated lesion recurrence at the original scar site, presenting as a 20-mm PNS. f: Cor responding pathology of panel (e) confirming recurrent PNS. EMR Endoscopic mucosal resection, PNS Polypoid nodule scar, ESD Endoscopic submucosal dissection; R0, complete resection with tumor-free margins
Discussion
ESD와 EMR은 조기 위 신생물에 대한 표준 치료법으로 확립되어 있으나, 시술 후 치유 기전에 대해서는 아직 명확히 규명되지 않았다. 대부분의 절제 부위는 정상적으로 치유되지만, 일부 환자—특히 위 전정부 병변의 경우—에서는 용종양 결절 반흔(PNS)이 발생한다. PNS 발생에 기여하는 주요 요인으로는 조절되지 않은 재생 과정, 기계적 스트레스, 담즙 역류, Helicobacter pylori 감염, 그리고 위산억제제(PPI, H₂ 차단제, P-CAB)의 사용이 제시되어 왔다 [1, 7]. 특히 자가면역 위염(AIG)은 위 증식성 질환의 위험 인자로 점차 인식되고 있으나, 절제 후 PNS와의 연관성은 아직 연구된 바가 없다.
본 후향적 코호트 연구에서 위 전정부 병변에 대해 ESD/EMR를 시행받은 환자들을 분석한 결과, PNS 발생의 주요 예측 인자로 여성, 62세 미만의 연령, 기저 염증성 병변, 그리고 AIG의 네 가지 요인이 확인되었다. 다변량 Firth 로지스틱 회귀분석에서는 AIG가 가장 강력한 독립적 예측 인자로 확인되었으며(OR = 83.22, 95% 신뢰구간: 11.55–1397.93, p < 0.001), 이는 PNS 병태생리에서 AIG의 중심적 역할을 시사한다. 또한 PNS 환자에서 유의하게 상승된 가스트린 수치는 자가면역 과정과 점막 치유 경로의 장애가 상호 상승 작용을 일으켜 PNS 발생에 기여한다는 가설적 기전을 뒷받침한다.
AIG maybe a novel risk factor for PNS formation
본 연구는 내시경 절제 후 자가면역 위염(AIG)과 용종양 결절 반흔(PNS) 발생 간의 임상적으로 유의한 연관성을 입증한 최초의 임상 근거를 제시한다. 본 분석에서는 전통적 로지스틱 회귀분석과 Firth 방법을 모두 적용하였으며, AIG에 대해 매우 높은 오즈비(OR)가 관찰되었다. 이는 자료의 희소성(sparsity)에 의해 영향을 받았을 가능성이 있어, 수치의 정확한 크기보다는 연관성의 강한 양의 방향성에 주목하여 해석할 필요가 있다. 이에 본 연구는 AIG를 강력한 위험 지표로 제시하되, 실제 효과 크기는 본 연구에서 산출된 OR보다 작을 가능성이 높다고 판단한다. 보다 정확한 추정을 위해서는 규모가 크고 다양한 인구집단을 포함한 추가 검증 연구가 필요하다.
현재 ESD/EMR 이후의 추적 관찰 패러다임은 주로 잔존 또는 재발성 종양 병변의 발견에 초점을 맞추어 왔으며, PNS는 임상 추적 프로토콜과 학술적 논의 모두에서 상대적으로 충분히 규명되지 않았다 [14]. 본 연구 결과는 AIG 환자에서 PNS 발생률이 현저히 높음을 보여주며, 이는 AIG에 의해 유발되는 지속적인 면역 변화와 연관될 가능성이 있다 [15, 16].
AIG는 본질적으로 위 벽세포를 표적으로 하는 CD4⁺ T 세포 우세의 자가면역 반응을 특징으로 하며, H⁺/K⁺-ATPase 프로톤 펌프 항원과 미생물 상피토프 간의 분자 모방(molecular mimicry)이 주요 병인 기전으로 작용한다. 이러한 자가면역 과정은 주로 위체부를 침범하지만, 최근의 근거들은 림프구 및 형질세포 침윤, 사이토카인 매개 간질 재형성 등을 포함한 염증 연쇄 반응이 원위부로 확장되어 위 전정부 점막까지 이차적으로 침범할 수 있음을 시사한다. 이는 AIG와 부위 특이적 치유 이상을 기계적으로 연결하는 설명이 될 수 있다. 다기관 연구에 따르면 AIG 환자의 40% 이상에서 위 전정부의 위축, 색소 변화, 국소 점막 과형성 등 다양한 정도의 전정부 침범이 관찰되었다 [17]. 이는 위 전정부에 잔존하는 벽세포로 인해 해당 부위가 염증 인자와 조절 T 세포의 영향을 받기 때문일 수 있다. 또한 인접 부위에서 유래한 염증 반응이 간접적으로 위 전정부의 면역 미세환경을 교란하여 이상을 초래할 가능성도 제기된다 [16, 18]. 이러한 기전은 AIG 환자에서 위체부뿐 아니라 전정부에서도 염증성 과형성 용종이 빈번히 관찰되는 현상을 설명할 수 있다.
면역 매개 만성 염증 상태에서는 광범위한 면역세포 침윤과 함께 IL-17, IL-21 등 염증 촉진 사이토카인의 과발현을 포함한 국소 사이토카인 환경의 현저한 이상이 동반된다 [4]. 이러한 사이토카인들은 염증 반응을 유도하고 간질 세포를 활성화하여 과도한 세포외기질(ECM) 침착과 비정상적인 조직 복구 및 반흔 형성을 촉진한다 [19, 20]. 반면, IL-10과 같은 항염증성 사이토카인은 염증 억제와 면역 관용 유지에 필수적이나, AIG에서는 이들 조절성 사이토카인의 분비 및 기능이 흔히 저하되어 염증 반응의 적절한 조절이 이루어지지 않고 비정상적인 조직 복구가 촉진된다 [21, 22]. 동시에 장기간 지속되는 만성 염증과 면역 조절 이상은 위 점막 미세환경을 지속적으로 교란하여 국소적인 과도한 재생과 섬유화를 유도할 수 있다 [23]. 이러한 염증성 미세환경은 상처 치유에 관여하는 신호전달 경로를 변화시키고 위 점막 줄기/전구세포의 분화 및 기능에 영향을 미쳐 정상적인 치유 경로에서 이탈하게 하며, 그 결과 용종성 비후 반흔 조직이 형성되는 것으로 이해될 수 있다 [5].
Hypergastrinemia maybe a central driver of PNS pathogenesis
자가면역 위염(AIG)에서는 비정상적인 면역 미세환경이 위 벽세포를 파괴하여 위산 분비를 감소시킬 뿐만 아니라, 저산 상태가 G 세포를 활성화시키는 되먹임 기전을 유발하여 고가스트린혈증을 초래한다. 본 연구에서 이용 가능한 자료를 분석한 결과, 혈청 가스트린-17 수치는 PNS 환자에서 대조군에 비해 유의하게 높았으며(p < 0.001), PNS 예측에 있어 매우 우수한 판별력을 보였다(AUC = 0.913, p < 0.001). 비록 표본 수는 제한적이었으나, 이러한 결과는 가스트린-17이 잠재적인 생체표지자임을 시사한다.
기전 연구에 따르면 과도한 점막 재생과 증가된 연동운동이 PNS 발생에 기여할 수 있음이 제시되어 왔다 [1]. 가스트린은 점막 상피 세포의 증식을 촉진하는 것으로 알려져 있으며, 이는 CCK₂ 수용체 결합을 통해 MAPK(ERK1/2) 및 PI3K/Akt 신호전달 경로를 활성화함으로써 위 상피세포 성장을 직접적으로 자극하는 기전에 의해 매개된다 [24, 25]. 또한 가스트린은 혈관내피성장인자(vascular endothelial growth factor)의 발현을 증가시켜 혈관신생을 촉진함으로써 점막 과형성을 간접적으로 유도할 수 있다 [26]. 세포 증식 촉진 외에도, 가스트린은 특히 위 전정부에서 위 연동운동을 자극하는 효과가 있다 [27]. 전정부 상처 치유 과정에서 이러한 기계적 자극의 증가는 PNS 발생 소인을 높일 수 있다 [28].
더 나아가, 위산억제제(PPI/P-CAB)는 cyclooxygenase-2/prostaglandin E synthase 매개 점막 증식을 직접적으로 유도함으로써 PNS의 병태생리를 악화시킬 수 있다 [1]. 또한 위산억제제는 신경내분비 되먹임 기전을 통해 pH 의존적으로 전정부 D 세포의 소마토스타틴 분비를 억제하고, 그 결과 G 세포 활성이 억제 해제되어 가스트린 과분비가 증폭된다 [29]. 이러한 관점에서 위산억제제는 가스트린 매개 경로를 통해 간접적으로 PNS 발생을 촉진할 수 있다.
아울러 AIG 환자에서 PNS의 평균 크기(20.0 ± 8.4 mm)는 비-AIG 환자(14.6 ± 5.6 mm)에 비해 임상적으로 더 큰 경향을 보였으나, 통계적 유의성에는 도달하지 못하였다(p = 0.114). 이러한 크기 차이는 상승된 가스트린 수치와 연관될 가능성이 있으며, 고가스트린혈증이 PNS 성장에 영양성(trophic) 자극으로 작용할 수 있음을 시사한다. 현재 통계적 유의성이 확보되지 않은 것은 제한된 표본 수에 기인한 것으로 판단되며, 향후 더 큰 규모의 코호트 연구를 통해 이러한 연관성을 확인하고 가스트린이 PNS 특성 조절에 미치는 역할을 규명할 필요가 있다.
주목할 점은, 본 코호트에서 조직병리 및 혈청학적 검사(항내인자 항체 > 400 U/mL, 정상 < 20 U/mL)를 통해 AIG가 확진되었음에도 불구하고 ESD 후 PNS가 발생하지 않은 단일 증례가 존재했다는 점이다. 해당 환자는 전정부 전반의 위축을 동반한 말기 질환 상태(OLGA 병기 IV)였으며, 이에 상응하여 가스트린 상승이 관찰되지 않았다(혈청 가스트린-17: 0.7 pmol/L, 정상 < 5 pmol/L). 이러한 예외적 증례는 AIG 환자에서도 지속적인 고가스트린혈증이 PNS 병태생리에 핵심적인 역할을 함을 강조한다.
비록 혈청 가스트린-17 분석에 포함된 표본 수는 제한적이었으나, 현재 이용 가능한 자료 분석만으로도 PNS군과 대조군 간에 유의한 차이의 경향이 확인되었다. 이러한 예비 결과는 가스트린-17이 PNS와 연관된 잠재적 생체표지자일 가능성을 시사하며, 이를 독립적인 예측 인자로 확립하기 위해 향후 대규모 다기관 전향적 연구를 통해 가스트린-17 자료를 체계적으로 수집·분석할 계획이다.
Multidimensional determinants of PNS pathogenesis beyond autoimmune etiology
자가면역 위염(AIG)을 PNS의 위험 인자로 규명한 것 외에도, 본 연구 결과는 병태생리에 영향을 미치는 추가적인 다차원적 결정 요인들을 제시한다. 연령과 성별은 다변량 분석에서는 통계적 유의성을 유지하지 못했으나, 단변량 비교에서 뚜렷한 차이를 보였다는 점에서 잠재적인 교란 효과 또는 다른 생물학적 경로를 매개로 한 간접적 연관성을 시사한다. 여성과 62세 미만의 연령은 국소적 치유 과정에 영향을 미칠 수 있는 면역 조절의 생리학적 차이를 반영할 가능성이 있으며, 특히 젊은 환자에서는 치유 능력이 상대적으로 강화되어 과도한 조직 재생으로 이어질 수 있다 [30]. 또한 염증-증식성 병변을 가진 환자에서 종양성 병변을 가진 환자보다 PNS 발생률이 더 높게 나타났는데, 이는 수술 후 치유 과정에서 염증이 핵심적인 역할을 함을 강조한다. 본질적으로 염증 반응은 외상에 대한 보호 기전이지만, 특정 조건에서는 조절 이상이 발생하여 비정상적인 증식으로 이어질 수 있다. AIG는 여성에서 더 흔하며, AIG 환자에서는 위에서 염증성 과형성 용종이 자주 관찰된다 [4]. 따라서 성별과 초기 절제 병변의 특성이 PNS 발생에 미치는 영향은 근본적으로 AIG와 연관되어 있을 가능성이 있다. 이러한 기전을 명확히 규명하고, 본 결과의 일관성을 대규모 연구에서 확인하기 위해서는 추가 연구가 필요하다.
탐색적 분석에서는 병변 크기나 담즙 역류와 PNS 발생 간에 유의한 연관성이 관찰되지 않았으며, 이는 기존 보고와 일치하는 결과이다 [1, 7]. PNS가 원위부 위에 국한되어 발생한다는 점에서 담즙 역류를 평가할 근거가 있었으나 [7], 본 증례-대조 분석에서는 이러한 연관성이 확인되지 않았다(p = 0.123). 이는 관찰된 공간적 분포의 차이로 설명될 수 있는데, 담즙 역류는 주로 전정부 소만부에 영향을 미치는 반면, PNS 병변은 소만부(7예), 후벽(7예), 대만부(5예), 전벽(4예) 등 모든 해부학적 아부위에 비교적 균등하게 분포하였다. 다만, 현재 표본 수(PNS 23예)는 담즙 역류의 역할을 완전히 배제하기에는 충분하지 않다. 향후에는 보행성 빌리루빈 모니터링을 포함한 대규모 코호트 연구를 통해 이러한 공간적·기전적 관계를 보다 명확히 규명할 필요가 있다.
또한 PNS군과 대조군 간에 Helicobacter pylori 감염 상태의 유의한 차이는 관찰되지 않았다(p = 0.689). 이는 일부 기존 문헌과는 상이한 결과이다. 그러나 임상 진료의 발전, 특히 H. pylori 제균 치료의 광범위한 시행과 ESD/EMR 주위 관리의 표준화로 인해 [31, 32], 수술 후 치유 과정에서 H. pylori 감염의 영향은 상당히 감소했을 가능성이 있다. 현재는 대부분의 환자에서 ESD/EMR 전후로 H. pylori 제균이 성공적으로 이루어져, 반흔 형성의 결정적 시기에 활동성 감염이 존재하는 비율이 매우 낮아졌으며, 이로 인해 잠재적 효과가 희석되었을 수 있다. 더 나아가, 수술 후 강력한 위산억제 치료가 일상적으로 사용되면서 궤양 치유에 유리한 위 환경이 조성되고, 이는 H. pylori 관련 염증이 반흔 형태에 미치는 부정적 영향을 완화하여 통계 분석에서 PNS 형성과의 연관성이 뚜렷하게 드러나지 않게 했을 가능성이 있다.
Clinical management strategies for PNS
본 연구는 절제 후 추적 관찰에서 기술적 요인(R0 절제 여부)에 초점을 두어 온 기존의 관점을 재고하게 하며 [33, 34], 대신 환자 고유의 내재적 결정 요인—즉 AIG 배경과 염증성 병변—이 PNS 발생의 지배적인 예측 인자임을 제시한다. 수술 전 위험도 층화는 잠재적인 PNS 발생 가능성에 대해 충분한 설명과 동의를 가능하게 하여, 치료적 신뢰 관계를 강화하는 데 기여할 수 있다.
추적 관찰 간격에 차이가 있었음에도 불구하고, 본 연구에서는 PNS 증례의 91.3%(21/23)에서 형태학적 안정성이 확인되었다. 이는 외형상 우려스러울 수 있음에도 불구하고 장기 추적 관찰에서 악성 재발이 관찰되지 않았다는 기존 보고와 일치한다 [7]. 그러나 PNS의 임상적 의미는 단순한 양성 병변의 성격을 넘어설 수 있다. 최근 근거에 따르면 지속되거나 크기가 증가하는 PNS는 잠재적인 AIG 진단의 중요한 단서가 될 수 있다 [8]. AIG와 연관된 고가스트린혈증은 과도한 점막 재생과 PNS 형성을 촉진하는 잠재적 기전으로 제시되고 있다 [8]. AIG가 흔히 과소진단된다는 점을 고려할 때, PNS의 존재는 임상의에게 AIG 선별 검사를 고려하도록 유도하는 경고 신호가 될 수 있다.
또한 본 연구는 PNS가 항상 안정적인 상태는 아님을 보여준다. 전체 증례의 8.7%(2/23)에서 병변 크기 증가가 관찰되었고, R0 절제 이후 2예에서 재발이 확인되었으며, 이들 모두는 AIG 환자에서 발생하였다. 이러한 결과는 AIG의 고가스트린혈증 환경하에서 PNS가 잠재적인 악성 가능성을 가질 수 있다는 우려를 제기한다. AIG는 전암성 상태로 알려져 있으며 [28], 고가스트린혈증은 위 종양 발생의 핵심 동인이다. 동물 및 인간 연구(예: 졸링거–엘리슨 증후군)에서는 만성 고가스트린혈증이 세포를 과형성에서 이형성으로 진행시킬 수 있음이 보고되어 있다 [35–37]. 따라서 AIG 환자에서 만성 염증과 가스트린 자극을 받는 PNS 점막은 분자적 변화를 축적하여 이형성 및 암으로 진행할 가능성이 이론적으로 존재한다. 현재까지 PNS에서 이형성 진행에 대한 직접적인 근거는 없으나, AIG라는 종양 촉진 환경 내에서 발생한다는 점은 이론적 위험을 시사한다. 이에 따라 AIG 환자에서의 PNS, 특히 성장하는 병변은 면밀한 추적 관찰이 필요하다. 이 고위험군에서 PNS의 자연 경과와 암 위험을 규명하고 효과적인 감시 전략을 수립하기 위해, 향후 대규모 전향적 연구가 필수적이다.
내시경 절제 후 치유에 대한 패러다임은 기술적 성공에서 생물학적 결과로 이동하고 있으며, 점막 회복의 질과 장기적인 미세환경 항상성에 대한 관심이 증가하고 있다 [38]. 본 연구의 다변량 분석은 PNS의 병태생리를 순수한 기계적 합병증이 아닌 면역-대사성 질환으로 재정의한다. PNS는 내시경 추적 관찰을 복잡하게 만들고 불필요한 중재를 유발할 수 있어, 위험도에 기반한 관리 전략의 필요성을 강조한다. 위 전정부 병변에 대해 EMR/ESD를 시행받은 AIG 환자에서는 반기별 내시경 검사와 혈청 가스트린-17 모니터링의 병행이 필요할 수 있다. 더 나아가, 가스트린 신호 전달 경로를 표적으로 하는 치료 전략을 탐색하는 것은 국소 증식 반응을 완화하고 PNS 발생률을 감소시키는 데 기여할 수 있다.
결론적으로, 본 연구는 내시경 절제 후 PNS 형성의 고위험 예측 인자로서 AIG를 확립하는 최초의 임상병리학적 근거를 제시한다. 비록 통계적으로 유의한 결과를 보였으나, 오즈비의 정확한 크기보다는 연관성의 방향성에 중점을 두어 신중하게 해석할 필요가 있다. 또한 본 연구 결과는 다음과 같은 한계를 고려하여 해석되어야 한다. 첫째, 후향적 단일 기관 연구이며 비교적 작은 코호트 규모(n = 109)로 인해 통계적 검정력과 일반화 가능성이 제한된다(성향 점수 매칭을 적용했음에도 불구하고). 둘째, AIG 증례 수가 적어 Firth 회귀분석을 적용했음에도 효과 크기가 과대 추정되었을 가능성이 있다. 셋째, 가스트린-17 자료의 높은 결측률로 인해 다변량 분석이 불가능하여, 그 독립적 역할을 충분히 평가하지 못하였다. 넷째, 추적 관찰 간격의 변동성과 체계적 감시가 이루어지지 않은 환자의 제외는 선택 및 발견 편향을 초래했을 수 있다. 마지막으로, 본 연구의 진단 접근법은 공간 전사체 분석에 의한 검증 없이 내시경 및 조직학적 기준에 의존하였으며, 엄격히 적용되었음에도 불구하고 오분류 편향의 가능성을 완전히 배제할 수 없다.
이러한 한계에도 불구하고, 본 연구는 위 점막 치유 기전에 대한 심층적 이해와 절제 후 추적 관찰 전략의 정교화를 위한 중요한 출발점을 제공한다. 향후 연구에서는 다기관 코호트와 다중오믹스 통합 분석을 통해 AIG 주도의 치유 과정에서 면역-내분비 상호작용을 규명해야 할 것이다. 또한 표본 수 확장은 견고한 하위군 분석을 위해 필수적이며, 병행되는 종적 연구를 통해 PNS의 악성 위험을 명확히 정량화하고 근거 기반의 추적 관찰 간격을 확립해야 한다. 이러한 전임상–임상 연계 연구는 치유 표현형의 층화를 가능하게 하고, 조기 위암 치료에서 정밀한 관리 전략을 향상시킬 것이다.
<Abstract>
Background: Endoscopic resection has become a cornerstone treatment for gastric mucosal lesions, yet polypoid nodule scar (PNS) formation emerges as a significant post-procedural sequela. Given the chronic inflammatory environment and hypergastrinemia characteristic of autoimmune gastritis (AIG), this study investigates the association between AIG and PNS development following endoscopic resection of the gastric antrum, aiming to optimize postoperative surveillance strategies for high-risk populations prone to PNS.
Methods: This retrospective cohort study analyzed 109 patients undergoing R0 resection of gastric antral lesions via ESD/EMR at The First Affiliated Hospital of China Medical University (January 2021-December 2024). Inclusion criteria required complete en bloc resection and endoscopic follow-up.
Results: Postoperative PNS developed in 23 cases (21.1%, 95% CI: 13.32%-28.88%). Univariate analysis identified female sex (p < 0.001), age < 62 years (p = 0.028), baseline inflammatory lesions (p < 0.001), AIG (p < 0.001) as significant predictors. Multivariate Firth regression confirmed baseline inflammatory lesions (OR = 10.96, 95% CI: 1.61-85.81, p = 0.015) and AIG (OR = 83.22, 95% CI: 11.55-1397.93, p < 0.001) as independent risk factors. Analysis of available data showed serum gastrin-17 levels were significantly higher in PNS patients than in controls (p < 0.001) and exhibited strong predictive value for PNS (AUC = 0.913, p < 0.001), identifying it as a potential biomarker despite a limited sample size.
Conclusions: This pioneering study establishes AIG as a critical risk factor for PNS development post-ESD/EMR. Key implications include: (i) Mandatory preoperative risk counseling for AIG patients; (ii) Implementation of enhanced surveillance protocols combining biannual endoscopy and gastrin monitoring for high-risk cohorts; (iii) Conservative management with endoscopic monitoring for established PNS. These findings underscore the necessity of personalized postoperative care pathways based on autoimmune status.
Keywords: Autoimmune gastritis (AIG); Endoscopic mucosal resection (EMR); Endoscopic submucosal dissection (ESD); Hypergastrinemia; Polypoid nodule scar (PNS).
Mai S, Zhao X, Feng X, Shi Y, Liu Z, Zhang H.
Surg Endosc. 2026 Jan 5. doi: 10.1007/s00464-025-12521-7.
Introduction
내시경적 점막절제술(endoscopic mucosal resection, EMR)과 내시경적 점막하박리술(endoscopic submucosal dissection, ESD)은 조기 위암 및 점막 병변에 대한 표준적인 최소침습 치료법으로 자리 잡았으며, 위 기능을 보존하면서 병변을 정밀하게 절제할 수 있는 장점을 가진다. 이러한 기법들은 병변의 일괄 절제(en bloc resection)를 가능하게 하여 수술 후 합병증을 최소화하며, 소화기 종양학 분야에서 치료 패러다임의 전환을 가져왔다. 그러나 ESD/EMR의 임상적 적용이 확대되면서, 용종양 결절 반흔(polypoid nodule scar, PNS)이 중요한 시술 후 합병증으로 부각되고 있다. PNS는 치유 과정에서 발생하는 염증-증식성 조직 재형성으로 특징지어지며, 내시경 추적 관찰을 어렵게 할 뿐 아니라 잔존 또는 재발 종양과 반응성 반흔 조직을 감별하는 데 진단적 어려움을 초래하여 장기적인 종양학적 추적 전략에 영향을 미친다 [1].
최근 연구들은 PNS의 병태생리에 대한 이해를 확장하고 있으며, 그 범위는 시술 관련 요인을 넘어 위 점막 미세환경의 변화까지 포함하고 있다 [1]. 자가면역 위염(autoimmune gastritis, AIG)은 위 벽세포에 대한 면역매개성 만성 파괴를 특징으로 하는 질환으로, 절제 후 치유 과정의 중요한 조절 인자로 주목받고 있다. 병리학적으로 AIG는 위저부의 진행성 위축을 유발하여 저산증을 초래하고, 이에 대한 보상으로 고가스트린혈증이 발생한다 [2, 3]. 내시경적으로는 장상피화생과 가성용종성 변화가 특징적으로 관찰된다 [4]. 이러한 위 점막 미세환경의 변화는 위 과형성 용종, 위 신경내분비종양(gNETs), 그리고 발암 과정에 유리한 증식성 환경을 형성한다 [3, 5]. 특히 AIG 환자에서 상승된 가스트린 수치는 gNET 발생 위험과 연관되어 있으며, 이에 따라 가스트린은 잠재적인 생체표지자로서의 역할이 제시되고 있다 [6].
절제 후 PNS의 형성은 비정상적인 조직 증식을 동반하는 병적 치유 반응으로 이해된다. 그러나 현재까지의 연구는 주로 시술 기법이나 국소 염증 매개인자에 국한되어 있으며 [7], 위 점막의 전신적 또는 기저 상태가 치유 과정에 미치는 영향은 충분히 고려되지 않았다. 최근 한 증례군 연구에서는 AIG가 ESD 후 지속적인 PNS 형성에 취약성을 증가시킬 수 있음을 시사하였다 [8]. AIG에 의해 유발되는 만성 염증, 위 점막 미세환경의 변화(저산증/고가스트린혈증), 그리고 면역-내분비 축의 이상이라는 병태생리적 삼중 요인은 상호 상승 작용을 통해 비정상적인 점막 재생을 촉진하고, 그 결과 PNS 형성에 대한 소인을 제공할 가능성이 있다. 그러나 현재까지 AIG와 PNS 발생 간의 연관성을 체계적으로 분석한 연구는 없는 것으로 알려져 있다.
본 연구는 ESD/EMR를 시행받은 환자들의 임상 자료를 후향적으로 분석하여 자가면역 위염(AIG)과 용종양 결절 반흔(PNS) 발생 간의 연관성을 규명하고, PNS 발생 위험이 높은 고위험군에서 수술 후 관리 전략을 최적화하기 위한 이론적 근거를 제시하고자 하였다.
Materials and methods
Study population
본 후향적 코호트 분석은 2021년 1월부터 2024년 12월까지 중국의과대학 제1부속병원(The First Affiliated Hospital of China Medical University)에서 위 전정부에 대해 ESD/EMR를 시행받은 연속 환자들을 대상으로 수행되었다. 자료는 내시경 및 조직병리 보고서의 검토와 함께, ESD/EMR 후 반흔 부위의 내시경 영상 평가를 통해 수집되었다.
선정 기준은 ESD/EMR를 통해 위 전정부 병변이 성공적으로 일괄 절제(en bloc resection)되었고, 조직병리학적으로 R0 절제 및 근치적 절제 기준을 충족한 경우로 하였다 [9].
제외 기준은 절제연 양성을 의미하는 R1 절제, 내시경 추적 관찰이 이루어지지 않은 경우, 그리고 반복적인 내시경 추적 관찰만 시행된 경우로 하였다.
최종적으로 총 109예가 본 코호트 연구에 포함되었다(Fig. 1).
Fig. 1 Flow chart for patient selection
추적 관찰 자료를 바탕으로, 연구 대상 코호트는 PNS군과 대조군으로 분류하였다.
PNS 판정 기준: 본 연구에서는 임상 병력(ESD/EMR 시행 여부), 내시경 소견(반흔 중심부에 위치하며 결절성 형태를 보이는 병변), 그리고 확정적인 조직병리학적 검사를 종합하여 PNS를 다른 증식성 병변과 구분하였다 [1]. 조직학적으로 PNS는 재생 상피와 섬유화된 반흔 기저부를 특징으로 하며, 뚜렷한 염증세포 침윤이 없어 염증세포가 주를 이루는 염증성 용종이나 비교적 단순한 구조를 보이는 잔존성 과형성과 명확히 감별된다. 본 연구에서 PNS로 진단된 모든 증례는 진단의 정확성을 확보하기 위해 엄격한 병리학적 평가를 거쳤다.
등록된 증례에 대해서는 임상 자료도 함께 수집하였다. 수집된 임상 변수에는 성별, 연령, 절제된 병변의 조직병리학적 특성, 자가면역 위염(AIG) 배경 유무, Helicobacter pylori 감염 상태, 담즙 역류 여부, 절제 표본의 크기, 혈청 가스트린-17 수치가 포함되었다.
진단 검증
AIG 배경: AIG의 진단은 주로 위체부에 우세한 위축, 장상피화생, 만성 염증을 포함하는 특징적인 조직병리학적 및 내시경 소견에 근거하였다. 조직병리학적 검사는 AIG 진단의 표준으로 간주된다 [10, 11]. AIG가 의심되는 모든 위 점막 생검 표본은 두 명의 숙련된 소화기 병리 전문의가 서로의 결과를 모르는 상태에서 독립적으로 평가하였다. 진단 기준에는 위체부 및 위저부 점막에서 관찰되는 전형적인 조직학적 소견, 즉 림프형질세포 침윤이 우세한 만성 염증, 벽세포 파괴, 선 위축, 장상피화생, 그리고 엔테로크로마핀유사(ECL) 세포 증식이 포함되었다 [12, 13]. 두 병리의 간에 의견 차이가 있는 경우, 슬라이드를 함께 재검토하고 토의하여 합의에 도달하였다.
Helicobacter pylori (H. pylori) 상태: 요소호기검사와 IgG 혈청 검사를 통해 평가하였다. 모든 등록 환자는 내시경 절제 후 통상적인 시술 후 관리의 일환으로 2주간 표준화된 프로톤펌프억제제(PPI) 치료를 받았으며, 이후 장기적인 위산억제제는 투여되지 않았다.
본 연구는 헬싱키 선언의 원칙을 준수하였으며, 중국의과대학 제1부속병원 임상연구윤리위원회의 승인을 받았다(승인번호: [2025] 2024–1074-2). 본 연구는 후향적 연구의 특성상 서면 동의서는 필요하지 않았다.
Statistical analysis
결측치가 있는 환자는 해당 변수가 포함된 분석에서 제외하였으며, 결측치 대체는 수행하지 않았다. 연속형 변수는 평균 ± 표준편차 또는 중앙값(사분위범위)으로, 범주형 변수는 빈도(n, %)로 제시하였다. 군 간 비교는 변수의 특성에 따라 t-검정, Mann–Whitney U 검정, 또는 χ² 검정을 사용하였다. 최적 연령 절단값은 수신자조작특성곡선(ROC) 분석을 통해 산출하였다. PNS의 위험 요인을 평가하기 위해 단변량 분석을 수행하였으며, 다변량 로지스틱 회귀분석은 SPSS(v27.0)에서 시행하였다. 희소 자료 편향을 보정하기 위해 Firth 로지스틱 회귀분석은 R(v4.2.2)에서 수행하였다. 혈청 가스트린-17 수치는 초기 분석에서는 결측치로 인해 제외되었으나, 이후 PNS와의 잠재적 연관성을 탐색하기 위해 추가적인 단변량 로지스틱 회귀분석과 ROC 분석을 시행하였다. 모든 통계 검정은 양측 검정으로 수행하였으며, p < 0.05를 통계적으로 유의한 것으로 간주하였다.
Results
본 연구에는 위 전정부 병변에 대해 근치적 ESD/EMR를 시행받고 수술 후 내시경 추적 관찰이 이루어진 총 109명의 환자가 포함되었다. 코호트는 남성 66명, 여성 43명으로 구성되었으며, 연령은 39세부터 86세까지였고 중앙 연령은 63세였다. 전체 109명 중 23명(남성 7명, 여성 16명)에서 수술 후 용종양 결절 반흔(PNS)이 발생하였으며, 전체 발생률은 21.1%(95% 신뢰구간: 13.32%–28.88%)였다.
ROC 분석에서 연령은 PNS 발생을 예측하는 능력을 보였으며(AUC = 0.65, p = 0.030), Youden 지수를 통해 62세가 최적의 판별 절단값으로 도출되었다(Fig. 2). 이 생물학적 절단값을 기준으로, 이후 비교 분석을 위해 코호트를 62세 미만군(n = 49)과 62세 이상군(n = 60)의 두 임상적으로 의미 있는 연령군으로 층화하였다.
Fig. 2 Receiver operating characteristic (ROC) curve of age for pre dicting disease onset. ROC curve of age predicting polypoid nodule scar (PNS) development. The analysis yielded an area under the curve (AUC) of 0.65 (p = 0.030). The optimal cutoff value determined by the Youden index was 62 years, with a sensitivity of 65% and speci f icity of 60%. ROC Receiver operating characteristic, PNS Polypoid nodule scar, AUC Area under the curve
Univariate analysis
PNS 발생과 관련될 수 있는 잠재적 요인을 규명하기 위해 단변량 비교 분석을 수행하였다. 혈청 가스트린-17 수치는 결측 자료로 인해 본 분석에서는 제외하였으며, 이후 별도의 분석에서 평가하였다. 분석 결과, 성별(p < 0.001), 연령(p = 0.028), 절제 표본의 조직병리학적 특성(p < 0.001), 자가면역 위염(AIG) 배경(p < 0.001)이 PNS 발생과 유의하게 연관된 것으로 나타났다. 반면, Helicobacter pylori 감염(p = 0.689), 담즙 역류(p = 0.123), 절제 표본 크기(p = 0.383)는 PNS 발생과 유의한 연관성을 보이지 않았다. 자세한 결과는 Table 1에 제시하였다.
Table 1 Baseline clinical characteristics of the study population
Fig. 3 Comparison of polypoid nodule scar (PNS) Incidence Among Populations with Different Clinical Characteristics. Sex: 10.6% (7/66) in male, 37.2% (16/43) in female; Age: 30.6% (15/49) in patients < 62 years, 13.3% (8/60)in patients ≥ 62 years; Lesion Char acteristics: 7.9% (7/89) in neoplastic lesions, 80.0% (16/20) in base line inflammatory lesions; Gastric background: 94.7% (18/19) in autoimmune gastritis (AIG) cohort, 5.6% (5/90) in non-AIG cohort; Helicobacter pylori (Hp) infection status:18.9% (7/37) in the Hp ( +) cohort, 22.2% (16/72) in the Hp (-) cohort; Bile reflux status: 36.8% (7/19) in the bile reflux cohort, 17. 8% (16/90) in the non-bile reflux cohort. ‘*’ indicates statistically significant difference between two groups (***p < 0.001, *p < 0.1). ‘ns’ indicates no statistically signifi cant difference between two groups. PNS Polypoid nodule scar, AIG, Autoimmune gastritis, Hp, Helicobacter pylori
확정 병리 진단이 이루어진 절제 표본 중, 종양성 병변의 7.9%(7/89)와 염증성 병변의 80.0%(16/20)가 PNS군에 속하여, 염증성 병리 소견이 PNS 발생과 더 강하게 연관됨을 시사하였다. 또한 AIG 배경을 가진 증례에서 PNS 발생률은 94.7%(18/19)로, AIG가 없는 경우의 5.6%(5/90)에 비해 현저히 높았다. 이러한 결과는 AIG와 PNS 발생 간의 강한 연관성을 시사한다. Fig. 4에는 AIG 배경을 가진 환자에서 발생한 PNS의 대표 증례를 제시하였다.
Fig. 4 a: Diffuse mucosal atrophy was documented in the gastric corpus. b: Gastric corpus mucosal atrophy (severe) with intestinal metaplasia. c: The antral mucosa demonstrated preservation of glan dular architecture without atrophy. However, two distinct lesions were identified: A 15-mm elevated inflammatory lesion on the greater curvature of the posterior antral wall (scheduled for endoscopic sub mucosal dissection [ESD]); A 6-mm sessile polypoid lesion on the lesser curvature of the posterior antral wall (planned for endoscopic mucosal resection [EMR]). d: Mild chronic inflammation in the gas tric antral mucosa. e: Post-procedural evaluation revealed well-healed mucosal defects at both resection sites. f: Histopathological analysis of both resected specimens confirmed non-neoplastic inflammatory changes (hematoxylin and eosin [H&E] staining, × 40). g: Twelve month surveillance endoscopy showed diffuse atrophic gastritis in the gastric corpus. h–i: Polypoid nodule scar (PNS) formations were observed at both ESD and EMR sites. j: Biopsy pathology demon strated inflammatory hyperplasia without dysplastic changes. ESD Endoscopic submucosal dissection, EMR Endoscopic mucosal resec tion, H&E Hematoxylin and eosin, PNS Polypoid nodule scar
Multivariate analysis
단변량 분석에서 통계적으로 유의했던 변수(성별, 연령, 절제 표본의 조직병리학적 특성, 자가면역 위염[AIG])를 로지스틱 회귀모형에 포함하였다. 그 결과, 절제 표본의 조직병리학적 특성(OR = 15.12, 95% 신뢰구간: 1.75–130.28, p = 0.013)과 AIG(OR = 225.00, 95% 신뢰구간: 12.60–4017.52, p < 0.001)는 PNS 발생의 독립적인 위험 요인으로 확인되었으나, 성별(p = 0.312)과 연령(p = 0.158)은 보정 후 더 이상 유의하지 않았다.
AIG의 오즈비가 매우 높아 희소 자료 편향(sparse data bias)의 가능성이 제기됨에 따라, 추가로 Firth 로지스틱 회귀분석을 적용하였다. Firth 분석에서도 기저 염증성 병변(OR = 10.96, 95% 신뢰구간: 1.61–85.81, p = 0.015)과 AIG(OR = 83.22, 95% 신뢰구간: 11.55–1397.93, p < 0.001)는 PNS 형성과 유의한 연관성을 유지하여, 이들이 독립적인 위험 요인임을 다시 한 번 확인하였다(Table 2).
Additional analysis of serum gastrin‑17 levels
본 분석은 후향적 연구의 특성상 연구 초기 단계에서 혈청 가스트린-17 검사가 일상적으로 시행되지 않아 해당 변수에 결측치가 발생하였다. 그럼에도 불구하고 혈청 가스트린-17의 잠재적 역할을 탐색하기 위해, 가스트린-17 측정값이 가능했던 28명을 대상으로 완전사례분석(complete case analysis)을 수행하였다. 이 중 14명은 PNS군, 나머지 14명은 PNS가 발생하지 않은 대조군이었다.
PNS군의 혈청 가스트린-17 중앙값은 72.9 pmol/L(사분위범위[IQR]: 16.2–81.5 pmol/L)로, 대조군의 3.4 pmol/L(IQR: 1.5–6.3 pmol/L)에 비해 유의하게 높았다. 이러한 차이는 Mann–Whitney U 검정에서 통계적으로 유의하였으며(p < 0.001), 고가스트린혈증과 PNS 발생 간의 강한 연관성을 시사한다(Fig. 5a).
군 간 비교 결과를 바탕으로, 혈청 가스트린-17의 예측 성능을 평가하기 위해 단변량 로지스틱 회귀분석을 시행하였다. 제한된 표본 수로 인해 통계적 유의성에는 도달하지 못했으나(OR = 1.14, p = 0.152), 효과의 방향성은 양의 상관관계를 보이며 기존 결과와 일관되었다. 특히 ROC 분석에서는 AUC가 0.913으로 매우 우수한 판별 능력을 나타냈다(Fig. 5b). 로지스틱 회귀분석에서의 비유의한 결과와 높은 예측 정확도 간의 겉보기 불일치는, 실제 생물학적 또는 임상적 연관성의 부재라기보다는 통계적 검정력 부족에 기인한 것으로 판단되며, 이는 혈청 가스트린-17이 PNS의 잠재적으로 유용한 예측 인자가 될 수 있음을 시사한다.
Fig. 5 Analysis of serum Gastrin-17 Levels in relation to polypoid nodule scar (PNS). a: Comparison of serum gastrin-17 concentra tions between patients with and without PNS. Data are presented as median (interquartile range, IQR) and visualized by box-and-whisker plots; the difference between groups was significant according to the Mann–Whitney U test (*** p < 0.001). b: Receiver operating char acteristic (ROC) curve evaluating the ability of serum gastrin-17 to predict PNS. The analysis yielded an area under the curve (AUC) of 0.913 (p < 0.001), indicating excellent discriminatory performance. PNS Polypoid nodule scar, IQR Interquartile range, ROC Receiver operating characteristic, AUC Area under the curve
Subgroup analysis among patients with PNS
PNS가 발생한 23명의 환자에 대한 임상적 특성과 경과를 보다 면밀히 평가하기 위해, 해당 코호트 내에서 추가적인 하위군 분석을 시행하였다(Table 3).
중앙 연령은 60세(범위: 39–75세)였다. PNS는 주로 위 전정부의 후벽과 소만부에서 가장 흔하게 발생하였으며(각각 7예), 전벽과 대만부에서는 상대적으로 적은 빈도를 보였다(각각 4예와 5예).
형태계측 분석에서 PNS의 평균 크기는 AIG군에서 20.0 ± 8.4 mm로, 비-AIG군의 14.6 ± 5.6 mm보다 큰 경향을 보였다. 그러나 모수적 분석(t-검정: p = 0.114)과 비모수적 분석(Mann–Whitney 검정: U = 285, p = 0.148) 모두에서 두 군 간 차이는 통계적으로 유의하지 않았다.
또한 PNS 발견까지의 시간에 대해서도 통계 분석을 시행하였다. 환자별 추적 관찰 일정 준수 정도가 상이하여, ESD 후 PNS가 가장 이르게 발견된 시점은 시술 후 3개월이었으며, 추적 관찰 간격이 길었던 환자에서는 최대 60개월 시점에서 PNS가 확인되었다. 전체 환자를 기준으로 한 PNS 발견까지의 중앙값은 12개월이었다. 23예 중 21예(91.3%)에 대한 종적 평가에서, 추적 관찰 기간 동안 대체로 완만한 경과를 보였으며, 병변 크기 변화(Δ size)는 10% 미만이었다(중앙 추적 기간: 54개월, 범위: 12–108개월). 반면, 2예(8.7%)에서는 유의한 크기 증가가 관찰되어, 36개월의 추적 관찰 동안 병변 크기가 12 mm에서 30 mm로 확대되었다.
치료에 반응하지 않은 2예에서는 반복 ESD를 시행하였으며, 조직병리학적으로 이형성 진행 없이 지속적인 염증성 과형성이 확인되었다. 두 증례 모두 시술 후 12개월 추적 관찰에서 병변의 재발이 확인되었으나, 병변의 크기는 초기와 동일하게 유지되었다(Fig. 6).
Fig. 6 a: Surveillance endoscopy at 12 months post-endoscopic mucosal resection (EMR) revealed a 20-mm polypoid nodule scar (PNS) developing at the greater curvature antral scar site. b: Corre sponding pathology of panel (a) confirming PNS. c-d: Therapeutic intervention with en bloc endoscopic submucosal dissection (ESD) achieved R0 resection, with histopathological confirmation of com plete submucosal dissection margins. e: Despite en bloc secondary resection, 12 months post-ESD evaluation demonstrated lesion recurrence at the original scar site, presenting as a 20-mm PNS. f: Cor responding pathology of panel (e) confirming recurrent PNS. EMR Endoscopic mucosal resection, PNS Polypoid nodule scar, ESD Endoscopic submucosal dissection; R0, complete resection with tumor-free margins
Discussion
ESD와 EMR은 조기 위 신생물에 대한 표준 치료법으로 확립되어 있으나, 시술 후 치유 기전에 대해서는 아직 명확히 규명되지 않았다. 대부분의 절제 부위는 정상적으로 치유되지만, 일부 환자—특히 위 전정부 병변의 경우—에서는 용종양 결절 반흔(PNS)이 발생한다. PNS 발생에 기여하는 주요 요인으로는 조절되지 않은 재생 과정, 기계적 스트레스, 담즙 역류, Helicobacter pylori 감염, 그리고 위산억제제(PPI, H₂ 차단제, P-CAB)의 사용이 제시되어 왔다 [1, 7]. 특히 자가면역 위염(AIG)은 위 증식성 질환의 위험 인자로 점차 인식되고 있으나, 절제 후 PNS와의 연관성은 아직 연구된 바가 없다.
본 후향적 코호트 연구에서 위 전정부 병변에 대해 ESD/EMR를 시행받은 환자들을 분석한 결과, PNS 발생의 주요 예측 인자로 여성, 62세 미만의 연령, 기저 염증성 병변, 그리고 AIG의 네 가지 요인이 확인되었다. 다변량 Firth 로지스틱 회귀분석에서는 AIG가 가장 강력한 독립적 예측 인자로 확인되었으며(OR = 83.22, 95% 신뢰구간: 11.55–1397.93, p < 0.001), 이는 PNS 병태생리에서 AIG의 중심적 역할을 시사한다. 또한 PNS 환자에서 유의하게 상승된 가스트린 수치는 자가면역 과정과 점막 치유 경로의 장애가 상호 상승 작용을 일으켜 PNS 발생에 기여한다는 가설적 기전을 뒷받침한다.
AIG maybe a novel risk factor for PNS formation
본 연구는 내시경 절제 후 자가면역 위염(AIG)과 용종양 결절 반흔(PNS) 발생 간의 임상적으로 유의한 연관성을 입증한 최초의 임상 근거를 제시한다. 본 분석에서는 전통적 로지스틱 회귀분석과 Firth 방법을 모두 적용하였으며, AIG에 대해 매우 높은 오즈비(OR)가 관찰되었다. 이는 자료의 희소성(sparsity)에 의해 영향을 받았을 가능성이 있어, 수치의 정확한 크기보다는 연관성의 강한 양의 방향성에 주목하여 해석할 필요가 있다. 이에 본 연구는 AIG를 강력한 위험 지표로 제시하되, 실제 효과 크기는 본 연구에서 산출된 OR보다 작을 가능성이 높다고 판단한다. 보다 정확한 추정을 위해서는 규모가 크고 다양한 인구집단을 포함한 추가 검증 연구가 필요하다.
현재 ESD/EMR 이후의 추적 관찰 패러다임은 주로 잔존 또는 재발성 종양 병변의 발견에 초점을 맞추어 왔으며, PNS는 임상 추적 프로토콜과 학술적 논의 모두에서 상대적으로 충분히 규명되지 않았다 [14]. 본 연구 결과는 AIG 환자에서 PNS 발생률이 현저히 높음을 보여주며, 이는 AIG에 의해 유발되는 지속적인 면역 변화와 연관될 가능성이 있다 [15, 16].
AIG는 본질적으로 위 벽세포를 표적으로 하는 CD4⁺ T 세포 우세의 자가면역 반응을 특징으로 하며, H⁺/K⁺-ATPase 프로톤 펌프 항원과 미생물 상피토프 간의 분자 모방(molecular mimicry)이 주요 병인 기전으로 작용한다. 이러한 자가면역 과정은 주로 위체부를 침범하지만, 최근의 근거들은 림프구 및 형질세포 침윤, 사이토카인 매개 간질 재형성 등을 포함한 염증 연쇄 반응이 원위부로 확장되어 위 전정부 점막까지 이차적으로 침범할 수 있음을 시사한다. 이는 AIG와 부위 특이적 치유 이상을 기계적으로 연결하는 설명이 될 수 있다. 다기관 연구에 따르면 AIG 환자의 40% 이상에서 위 전정부의 위축, 색소 변화, 국소 점막 과형성 등 다양한 정도의 전정부 침범이 관찰되었다 [17]. 이는 위 전정부에 잔존하는 벽세포로 인해 해당 부위가 염증 인자와 조절 T 세포의 영향을 받기 때문일 수 있다. 또한 인접 부위에서 유래한 염증 반응이 간접적으로 위 전정부의 면역 미세환경을 교란하여 이상을 초래할 가능성도 제기된다 [16, 18]. 이러한 기전은 AIG 환자에서 위체부뿐 아니라 전정부에서도 염증성 과형성 용종이 빈번히 관찰되는 현상을 설명할 수 있다.
면역 매개 만성 염증 상태에서는 광범위한 면역세포 침윤과 함께 IL-17, IL-21 등 염증 촉진 사이토카인의 과발현을 포함한 국소 사이토카인 환경의 현저한 이상이 동반된다 [4]. 이러한 사이토카인들은 염증 반응을 유도하고 간질 세포를 활성화하여 과도한 세포외기질(ECM) 침착과 비정상적인 조직 복구 및 반흔 형성을 촉진한다 [19, 20]. 반면, IL-10과 같은 항염증성 사이토카인은 염증 억제와 면역 관용 유지에 필수적이나, AIG에서는 이들 조절성 사이토카인의 분비 및 기능이 흔히 저하되어 염증 반응의 적절한 조절이 이루어지지 않고 비정상적인 조직 복구가 촉진된다 [21, 22]. 동시에 장기간 지속되는 만성 염증과 면역 조절 이상은 위 점막 미세환경을 지속적으로 교란하여 국소적인 과도한 재생과 섬유화를 유도할 수 있다 [23]. 이러한 염증성 미세환경은 상처 치유에 관여하는 신호전달 경로를 변화시키고 위 점막 줄기/전구세포의 분화 및 기능에 영향을 미쳐 정상적인 치유 경로에서 이탈하게 하며, 그 결과 용종성 비후 반흔 조직이 형성되는 것으로 이해될 수 있다 [5].
Hypergastrinemia maybe a central driver of PNS pathogenesis
자가면역 위염(AIG)에서는 비정상적인 면역 미세환경이 위 벽세포를 파괴하여 위산 분비를 감소시킬 뿐만 아니라, 저산 상태가 G 세포를 활성화시키는 되먹임 기전을 유발하여 고가스트린혈증을 초래한다. 본 연구에서 이용 가능한 자료를 분석한 결과, 혈청 가스트린-17 수치는 PNS 환자에서 대조군에 비해 유의하게 높았으며(p < 0.001), PNS 예측에 있어 매우 우수한 판별력을 보였다(AUC = 0.913, p < 0.001). 비록 표본 수는 제한적이었으나, 이러한 결과는 가스트린-17이 잠재적인 생체표지자임을 시사한다.
기전 연구에 따르면 과도한 점막 재생과 증가된 연동운동이 PNS 발생에 기여할 수 있음이 제시되어 왔다 [1]. 가스트린은 점막 상피 세포의 증식을 촉진하는 것으로 알려져 있으며, 이는 CCK₂ 수용체 결합을 통해 MAPK(ERK1/2) 및 PI3K/Akt 신호전달 경로를 활성화함으로써 위 상피세포 성장을 직접적으로 자극하는 기전에 의해 매개된다 [24, 25]. 또한 가스트린은 혈관내피성장인자(vascular endothelial growth factor)의 발현을 증가시켜 혈관신생을 촉진함으로써 점막 과형성을 간접적으로 유도할 수 있다 [26]. 세포 증식 촉진 외에도, 가스트린은 특히 위 전정부에서 위 연동운동을 자극하는 효과가 있다 [27]. 전정부 상처 치유 과정에서 이러한 기계적 자극의 증가는 PNS 발생 소인을 높일 수 있다 [28].
더 나아가, 위산억제제(PPI/P-CAB)는 cyclooxygenase-2/prostaglandin E synthase 매개 점막 증식을 직접적으로 유도함으로써 PNS의 병태생리를 악화시킬 수 있다 [1]. 또한 위산억제제는 신경내분비 되먹임 기전을 통해 pH 의존적으로 전정부 D 세포의 소마토스타틴 분비를 억제하고, 그 결과 G 세포 활성이 억제 해제되어 가스트린 과분비가 증폭된다 [29]. 이러한 관점에서 위산억제제는 가스트린 매개 경로를 통해 간접적으로 PNS 발생을 촉진할 수 있다.
아울러 AIG 환자에서 PNS의 평균 크기(20.0 ± 8.4 mm)는 비-AIG 환자(14.6 ± 5.6 mm)에 비해 임상적으로 더 큰 경향을 보였으나, 통계적 유의성에는 도달하지 못하였다(p = 0.114). 이러한 크기 차이는 상승된 가스트린 수치와 연관될 가능성이 있으며, 고가스트린혈증이 PNS 성장에 영양성(trophic) 자극으로 작용할 수 있음을 시사한다. 현재 통계적 유의성이 확보되지 않은 것은 제한된 표본 수에 기인한 것으로 판단되며, 향후 더 큰 규모의 코호트 연구를 통해 이러한 연관성을 확인하고 가스트린이 PNS 특성 조절에 미치는 역할을 규명할 필요가 있다.
주목할 점은, 본 코호트에서 조직병리 및 혈청학적 검사(항내인자 항체 > 400 U/mL, 정상 < 20 U/mL)를 통해 AIG가 확진되었음에도 불구하고 ESD 후 PNS가 발생하지 않은 단일 증례가 존재했다는 점이다. 해당 환자는 전정부 전반의 위축을 동반한 말기 질환 상태(OLGA 병기 IV)였으며, 이에 상응하여 가스트린 상승이 관찰되지 않았다(혈청 가스트린-17: 0.7 pmol/L, 정상 < 5 pmol/L). 이러한 예외적 증례는 AIG 환자에서도 지속적인 고가스트린혈증이 PNS 병태생리에 핵심적인 역할을 함을 강조한다.
비록 혈청 가스트린-17 분석에 포함된 표본 수는 제한적이었으나, 현재 이용 가능한 자료 분석만으로도 PNS군과 대조군 간에 유의한 차이의 경향이 확인되었다. 이러한 예비 결과는 가스트린-17이 PNS와 연관된 잠재적 생체표지자일 가능성을 시사하며, 이를 독립적인 예측 인자로 확립하기 위해 향후 대규모 다기관 전향적 연구를 통해 가스트린-17 자료를 체계적으로 수집·분석할 계획이다.
Multidimensional determinants of PNS pathogenesis beyond autoimmune etiology
자가면역 위염(AIG)을 PNS의 위험 인자로 규명한 것 외에도, 본 연구 결과는 병태생리에 영향을 미치는 추가적인 다차원적 결정 요인들을 제시한다. 연령과 성별은 다변량 분석에서는 통계적 유의성을 유지하지 못했으나, 단변량 비교에서 뚜렷한 차이를 보였다는 점에서 잠재적인 교란 효과 또는 다른 생물학적 경로를 매개로 한 간접적 연관성을 시사한다. 여성과 62세 미만의 연령은 국소적 치유 과정에 영향을 미칠 수 있는 면역 조절의 생리학적 차이를 반영할 가능성이 있으며, 특히 젊은 환자에서는 치유 능력이 상대적으로 강화되어 과도한 조직 재생으로 이어질 수 있다 [30]. 또한 염증-증식성 병변을 가진 환자에서 종양성 병변을 가진 환자보다 PNS 발생률이 더 높게 나타났는데, 이는 수술 후 치유 과정에서 염증이 핵심적인 역할을 함을 강조한다. 본질적으로 염증 반응은 외상에 대한 보호 기전이지만, 특정 조건에서는 조절 이상이 발생하여 비정상적인 증식으로 이어질 수 있다. AIG는 여성에서 더 흔하며, AIG 환자에서는 위에서 염증성 과형성 용종이 자주 관찰된다 [4]. 따라서 성별과 초기 절제 병변의 특성이 PNS 발생에 미치는 영향은 근본적으로 AIG와 연관되어 있을 가능성이 있다. 이러한 기전을 명확히 규명하고, 본 결과의 일관성을 대규모 연구에서 확인하기 위해서는 추가 연구가 필요하다.
탐색적 분석에서는 병변 크기나 담즙 역류와 PNS 발생 간에 유의한 연관성이 관찰되지 않았으며, 이는 기존 보고와 일치하는 결과이다 [1, 7]. PNS가 원위부 위에 국한되어 발생한다는 점에서 담즙 역류를 평가할 근거가 있었으나 [7], 본 증례-대조 분석에서는 이러한 연관성이 확인되지 않았다(p = 0.123). 이는 관찰된 공간적 분포의 차이로 설명될 수 있는데, 담즙 역류는 주로 전정부 소만부에 영향을 미치는 반면, PNS 병변은 소만부(7예), 후벽(7예), 대만부(5예), 전벽(4예) 등 모든 해부학적 아부위에 비교적 균등하게 분포하였다. 다만, 현재 표본 수(PNS 23예)는 담즙 역류의 역할을 완전히 배제하기에는 충분하지 않다. 향후에는 보행성 빌리루빈 모니터링을 포함한 대규모 코호트 연구를 통해 이러한 공간적·기전적 관계를 보다 명확히 규명할 필요가 있다.
또한 PNS군과 대조군 간에 Helicobacter pylori 감염 상태의 유의한 차이는 관찰되지 않았다(p = 0.689). 이는 일부 기존 문헌과는 상이한 결과이다. 그러나 임상 진료의 발전, 특히 H. pylori 제균 치료의 광범위한 시행과 ESD/EMR 주위 관리의 표준화로 인해 [31, 32], 수술 후 치유 과정에서 H. pylori 감염의 영향은 상당히 감소했을 가능성이 있다. 현재는 대부분의 환자에서 ESD/EMR 전후로 H. pylori 제균이 성공적으로 이루어져, 반흔 형성의 결정적 시기에 활동성 감염이 존재하는 비율이 매우 낮아졌으며, 이로 인해 잠재적 효과가 희석되었을 수 있다. 더 나아가, 수술 후 강력한 위산억제 치료가 일상적으로 사용되면서 궤양 치유에 유리한 위 환경이 조성되고, 이는 H. pylori 관련 염증이 반흔 형태에 미치는 부정적 영향을 완화하여 통계 분석에서 PNS 형성과의 연관성이 뚜렷하게 드러나지 않게 했을 가능성이 있다.
Clinical management strategies for PNS
본 연구는 절제 후 추적 관찰에서 기술적 요인(R0 절제 여부)에 초점을 두어 온 기존의 관점을 재고하게 하며 [33, 34], 대신 환자 고유의 내재적 결정 요인—즉 AIG 배경과 염증성 병변—이 PNS 발생의 지배적인 예측 인자임을 제시한다. 수술 전 위험도 층화는 잠재적인 PNS 발생 가능성에 대해 충분한 설명과 동의를 가능하게 하여, 치료적 신뢰 관계를 강화하는 데 기여할 수 있다.
추적 관찰 간격에 차이가 있었음에도 불구하고, 본 연구에서는 PNS 증례의 91.3%(21/23)에서 형태학적 안정성이 확인되었다. 이는 외형상 우려스러울 수 있음에도 불구하고 장기 추적 관찰에서 악성 재발이 관찰되지 않았다는 기존 보고와 일치한다 [7]. 그러나 PNS의 임상적 의미는 단순한 양성 병변의 성격을 넘어설 수 있다. 최근 근거에 따르면 지속되거나 크기가 증가하는 PNS는 잠재적인 AIG 진단의 중요한 단서가 될 수 있다 [8]. AIG와 연관된 고가스트린혈증은 과도한 점막 재생과 PNS 형성을 촉진하는 잠재적 기전으로 제시되고 있다 [8]. AIG가 흔히 과소진단된다는 점을 고려할 때, PNS의 존재는 임상의에게 AIG 선별 검사를 고려하도록 유도하는 경고 신호가 될 수 있다.
또한 본 연구는 PNS가 항상 안정적인 상태는 아님을 보여준다. 전체 증례의 8.7%(2/23)에서 병변 크기 증가가 관찰되었고, R0 절제 이후 2예에서 재발이 확인되었으며, 이들 모두는 AIG 환자에서 발생하였다. 이러한 결과는 AIG의 고가스트린혈증 환경하에서 PNS가 잠재적인 악성 가능성을 가질 수 있다는 우려를 제기한다. AIG는 전암성 상태로 알려져 있으며 [28], 고가스트린혈증은 위 종양 발생의 핵심 동인이다. 동물 및 인간 연구(예: 졸링거–엘리슨 증후군)에서는 만성 고가스트린혈증이 세포를 과형성에서 이형성으로 진행시킬 수 있음이 보고되어 있다 [35–37]. 따라서 AIG 환자에서 만성 염증과 가스트린 자극을 받는 PNS 점막은 분자적 변화를 축적하여 이형성 및 암으로 진행할 가능성이 이론적으로 존재한다. 현재까지 PNS에서 이형성 진행에 대한 직접적인 근거는 없으나, AIG라는 종양 촉진 환경 내에서 발생한다는 점은 이론적 위험을 시사한다. 이에 따라 AIG 환자에서의 PNS, 특히 성장하는 병변은 면밀한 추적 관찰이 필요하다. 이 고위험군에서 PNS의 자연 경과와 암 위험을 규명하고 효과적인 감시 전략을 수립하기 위해, 향후 대규모 전향적 연구가 필수적이다.
내시경 절제 후 치유에 대한 패러다임은 기술적 성공에서 생물학적 결과로 이동하고 있으며, 점막 회복의 질과 장기적인 미세환경 항상성에 대한 관심이 증가하고 있다 [38]. 본 연구의 다변량 분석은 PNS의 병태생리를 순수한 기계적 합병증이 아닌 면역-대사성 질환으로 재정의한다. PNS는 내시경 추적 관찰을 복잡하게 만들고 불필요한 중재를 유발할 수 있어, 위험도에 기반한 관리 전략의 필요성을 강조한다. 위 전정부 병변에 대해 EMR/ESD를 시행받은 AIG 환자에서는 반기별 내시경 검사와 혈청 가스트린-17 모니터링의 병행이 필요할 수 있다. 더 나아가, 가스트린 신호 전달 경로를 표적으로 하는 치료 전략을 탐색하는 것은 국소 증식 반응을 완화하고 PNS 발생률을 감소시키는 데 기여할 수 있다.
결론적으로, 본 연구는 내시경 절제 후 PNS 형성의 고위험 예측 인자로서 AIG를 확립하는 최초의 임상병리학적 근거를 제시한다. 비록 통계적으로 유의한 결과를 보였으나, 오즈비의 정확한 크기보다는 연관성의 방향성에 중점을 두어 신중하게 해석할 필요가 있다. 또한 본 연구 결과는 다음과 같은 한계를 고려하여 해석되어야 한다. 첫째, 후향적 단일 기관 연구이며 비교적 작은 코호트 규모(n = 109)로 인해 통계적 검정력과 일반화 가능성이 제한된다(성향 점수 매칭을 적용했음에도 불구하고). 둘째, AIG 증례 수가 적어 Firth 회귀분석을 적용했음에도 효과 크기가 과대 추정되었을 가능성이 있다. 셋째, 가스트린-17 자료의 높은 결측률로 인해 다변량 분석이 불가능하여, 그 독립적 역할을 충분히 평가하지 못하였다. 넷째, 추적 관찰 간격의 변동성과 체계적 감시가 이루어지지 않은 환자의 제외는 선택 및 발견 편향을 초래했을 수 있다. 마지막으로, 본 연구의 진단 접근법은 공간 전사체 분석에 의한 검증 없이 내시경 및 조직학적 기준에 의존하였으며, 엄격히 적용되었음에도 불구하고 오분류 편향의 가능성을 완전히 배제할 수 없다.
이러한 한계에도 불구하고, 본 연구는 위 점막 치유 기전에 대한 심층적 이해와 절제 후 추적 관찰 전략의 정교화를 위한 중요한 출발점을 제공한다. 향후 연구에서는 다기관 코호트와 다중오믹스 통합 분석을 통해 AIG 주도의 치유 과정에서 면역-내분비 상호작용을 규명해야 할 것이다. 또한 표본 수 확장은 견고한 하위군 분석을 위해 필수적이며, 병행되는 종적 연구를 통해 PNS의 악성 위험을 명확히 정량화하고 근거 기반의 추적 관찰 간격을 확립해야 한다. 이러한 전임상–임상 연계 연구는 치유 표현형의 층화를 가능하게 하고, 조기 위암 치료에서 정밀한 관리 전략을 향상시킬 것이다.
<Abstract>
Background: Endoscopic resection has become a cornerstone treatment for gastric mucosal lesions, yet polypoid nodule scar (PNS) formation emerges as a significant post-procedural sequela. Given the chronic inflammatory environment and hypergastrinemia characteristic of autoimmune gastritis (AIG), this study investigates the association between AIG and PNS development following endoscopic resection of the gastric antrum, aiming to optimize postoperative surveillance strategies for high-risk populations prone to PNS.
Methods: This retrospective cohort study analyzed 109 patients undergoing R0 resection of gastric antral lesions via ESD/EMR at The First Affiliated Hospital of China Medical University (January 2021-December 2024). Inclusion criteria required complete en bloc resection and endoscopic follow-up.
Results: Postoperative PNS developed in 23 cases (21.1%, 95% CI: 13.32%-28.88%). Univariate analysis identified female sex (p < 0.001), age < 62 years (p = 0.028), baseline inflammatory lesions (p < 0.001), AIG (p < 0.001) as significant predictors. Multivariate Firth regression confirmed baseline inflammatory lesions (OR = 10.96, 95% CI: 1.61-85.81, p = 0.015) and AIG (OR = 83.22, 95% CI: 11.55-1397.93, p < 0.001) as independent risk factors. Analysis of available data showed serum gastrin-17 levels were significantly higher in PNS patients than in controls (p < 0.001) and exhibited strong predictive value for PNS (AUC = 0.913, p < 0.001), identifying it as a potential biomarker despite a limited sample size.
Conclusions: This pioneering study establishes AIG as a critical risk factor for PNS development post-ESD/EMR. Key implications include: (i) Mandatory preoperative risk counseling for AIG patients; (ii) Implementation of enhanced surveillance protocols combining biannual endoscopy and gastrin monitoring for high-risk cohorts; (iii) Conservative management with endoscopic monitoring for established PNS. These findings underscore the necessity of personalized postoperative care pathways based on autoimmune status.
Keywords: Autoimmune gastritis (AIG); Endoscopic mucosal resection (EMR); Endoscopic submucosal dissection (ESD); Hypergastrinemia; Polypoid nodule scar (PNS).