Kumari D, Yilmaz F, Yang D, Wang LJ, Yakirevich E, Resnick MB, Alkhateeb KJ.
Am J Surg Pathol. 2026 Aug 1;50(8):954-963. doi: 10.1097/PAS.0000000000002562.
INTRODUCTION
자가면역성 위염(autoimmune gastritis, AIG)은 위의 산분비샘(oxyntic mucosa)을 침범하는 진행성 염증성 질환으로, 혈중 항벽세포항체(parietal cell antibody, PCA)와 항내인자항체(intrinsic factor antibody, IFA)와 연관되어 있습니다. 자가면역 반응에 의해 벽세포가 파괴되면 위산분비 저하(achlorhydria)가 발생하고, 철결핍성 빈혈이 나타나며, 궁극적으로는 악성빈혈(pernicious anemia)로 진행할 수 있습니다. [1,2]
위산 생성이 저하되면 전정부 G세포에서 가스트린 분비가 증가하게 되고, 이는 위 체부의 장크롬친화유사세포(enterochromaffin-like cell, ECL cell) 증식을 자극하여 제1형 고분화 신경내분비종양(type 1 well-differentiated neuroendocrine tumor)의 형성을 유도합니다. 또한 이 과정에서 발생하는 장상피화생(intestinal metaplasia)은 이형성(dysplasia)과 선암(adenocarcinoma)으로 진행할 위험을 동반할 수 있습니다. [3,4]
AIG의 대표적인 조직학적 소견은 위 체부에 국한된 만성 위축성 위염(corpus-restricted chronic atrophic gastritis)이며, 다양한 정도의 상피 화생(epithelial metaplasia)이 동반될 수 있습니다. 여기에는 장상피화생(intestinal metaplasia), 유문선화생(pseudopyloric metaplasia), 췌장선방화생(pancreatic acinar metaplasia), 그리고 ECL 세포 증식이 포함됩니다. 조직학적 변화의 범위에 따라 질환은 초기(early), 활발기(florid), 말기(end-stage)의 세 단계로 구분됩니다. [5,6]
말기 AIG에서는 조직학적 진단이 비교적 명확하지만, 초기 AIG에서는 생검 소견이 매우 미묘할 수 있어 자가항체 혈청검사와의 연관 해석이 필요할 수 있습니다. [7,8] 더불어 PCA와 IFA 혈청검사는 시간에 따라 양상이 달라질 수 있고 민감도가 완전하지 않기 때문에 진단 지연의 원인이 되기도 합니다. [9,10]
Rau et al.은 이전 연구에서 폐와 갑상선 분화의 표지자인 thyroid transcription factor-1 (TTF-1)이 원인이 명확하지 않은 위축성 위염의 점액성 상피에서 면역조직화학적으로 발현된다는 사실을 보여주었습니다. [11] 이어 Takeuchi et al.은 AIG에서 췌장 관련 유전자들(PNLIP, CEL, CTRB1, CTRC)뿐 아니라 폐 분화 관련 유전자들인 NKX2-1/TTF1, SFTPB, SFTPC가 상향 조절된다는 사실을 확인하였습니다. [12]
이러한 발견 이후 Bettington and Brown은 AIG 환자 46명과 다발성 위축성 위염(multifocal atrophic gastritis) 환자 18명에서 TTF-1 발현을 비교하였고, 초록 형태로 발표된 결과에서 TTF-1 면역조직화학염색이 AIG 진단에 대해 100% 특이도를 가진다고 보고하였습니다. [13] 또한 TTF-1 발현은 배경 점막 소견이 AIG와 일치하는 위선암에서도 확인된 바 있습니다. [14]
췌장선방형 전환(pancreatic acinar transdifferentiation)에 대한 조직학적 증거는 이미 잘 알려져 있으며 일반적으로 AIG에 특이적인 소견으로 간주되고 있습니다. [6] 그러나 염증성 위질환에서 폐 분화(lung differentiation)에 대한 증거는 제한적이며, TTF-1과 같은 폐 분화 표지자가 위축성 또는 비위축성 다른 위염과 AIG를 신뢰성 있게 구별하는 데 실제로 얼마나 유용한지는 아직 체계적으로 검토된 바가 거의 없습니다.
이에 본 연구에서는 TTF-1 면역조직화학염색이 AIG의 진단 표지자로서 유용한지를 평가하고자 하였습니다. 이를 위해 혈청학적 및 조직학적으로 확진된 AIG 환자군과, 헬리코박터 관련 다발성 위축성 위염(Helicobacter-associated multifocal atrophic gastritis, MAG), 비위축성 헬리코박터 위염(nonatrophic Helicobacter-associated gastritis, HPG), 반응성 위병증(reactive gastropathy, RXG), 그리고 정상 위조직(normal gastric tissue, NL)의 생검 조직에서 TTF-1 발현 양상을 비교 분석하였습니다.
MATERIALS AND METHODS
Study Design and Inclusion Criteria
조직 슬라이드와 포르말린 고정 파라핀 포매(formalin-fixed, paraffin-embedded, FFPE) 조직은 Brown University Health Pathology Department의 병리 보관 자료에서 후향적으로 연속 수집하였으며, 검색에 사용된 진단 키워드는 위축성 위염(atrophic gastritis), 자가면역성 위염(autoimmune gastritis), 다발성 위축성 위염(multifocal atrophic gastritis), 헬리코박터 관련 위염(Helicobacter-associated gastritis), 반응성 위병증(reactive gastropathy), 그리고 정상 위조직(normal gastric tissue)이었습니다.
AIG와 다발성 위축성 위염(MAG)의 원래 진단은 병리보고서의 최종진단(Final Diagnosis) 항목에 명시되어 있거나, 또는 코멘트(comment)에서 해당 진단이 제시된 경우를 포함하였습니다.
AIG의 포함 기준은 다음과 같았습니다.
(1) 위 체부에 국한된 만성 위축성 위염(corpus-restricted chronic atrophic gastritis)의 조직학적 증거가 있을 것,
(2) PCA 및/또는 IFA 혈청검사가 양성일 것.
MAG의 포함 기준은 다음과 같았습니다.
(1) 활성 또는 과거 Helicobacter pylori infection 감염의 증거가 있을 것(생검 조직에서 균체가 확인되거나, 기타 검사실 검사를 통해 입증된 경우 포함),
(2) 위 체부에서 만성 위축성 위염의 조직학적 증거가 있을 것,
(3) 전정부(antrum)의 병리 소견이 AIG 진단과 부합하지 않을 것. 여기에는 현저한 만성 전정부 위염(significant chronic antral gastritis) 및/또는 전정부 위축이 포함되었습니다.
비위축성 헬리코박터 위염(nonatrophic HPG)으로 포함된 모든 환자들은 활성 헬리코박터 감염 상태였으며, hematoxylin and eosin (H&E) 염색 또는 면역조직화학염색(immunohistochemistry, IHC) 슬라이드에서 균체가 직접 관찰되었습니다.
본 연구는 Brown University Health Institutional Review Board의 기관생명윤리위원회(IRB) 승인을 받아 수행되었습니다.
Clinical and Laboratory Data
관련 임상 병력은 각 생검 검체와 함께 제출된 의뢰서(requisition form)를 통해 확보하였습니다.
추가적인 임상 자료는 전자의무기록(electronic medical records, EMR)을 후향적으로 검토하여 수집하였으며, 여기에는 환자 인구학적 정보(연령, 성별, 인종/민족), 내시경 소견, 이전의 proton-pump inhibitor(PPI) 사용 여부, 그리고 흡연력이 포함되었습니다.
수집된 검사실 데이터는 다음과 같습니다.
혈청 항벽세포 자가항체(serum parietal cell autoantibodies, PCA; 간접 면역형광법)
항내인자 자가항체(intrinsic factor autoantibodies, IFA; 정성적 ELISA)
비타민 B12 수치
Helicobacter pylori infection IgG 항체(효소면역측정법)
헬리코박터 대변 항원검사(정성적 효소면역측정법)
요소호기검사(urea breath test) 결과.
Histologic Analysis
연구 시작 이전에 시행되어 있던 모든 H&E 염색 및 면역조직화학염색(IHC) 슬라이드는 3명의 병리의사(D.K., F.Y., K.J.A.)가 재검토하여 진단을 재확인하고, 추가 면역조직화학염색에 사용할 적절한 FFPE 블록을 선정하였습니다.
모든 위 체부 생검 조직에서 다음과 같은 소견들을 기록하였습니다.
만성 염증세포의 존재 및 분포 양상(기저부 basal, 표층부 superficial, 또는 미만성 diffuse)
유문선화생(pseudopyloric metaplasia)
장상피화생(intestinal metaplasia)
췌장선방화생(pancreatic acinar metaplasia)
장크롬친화유사세포(enterochromaffin-like cell, ECL cell) 증식의 존재 여부와 유형
ECL 세포 증식의 평가는 H&E 및/또는 IHC 슬라이드를 바탕으로 하였으며, Solcia et al.이 제시한 분류 기준에 따라 판정하였습니다. [15]
위축성 위염의 정도는 OLGA grading and staging system에 따라 평가하였으며,
AIG 환자군에서 부분적으로 위축된 체부 점막(OLGA score 1 및 2)에 해당하는 생검들은 질환의 초기 단계(early phase) 및 활발기 단계(florid phase)에 해당하는 증례들을 포함하고 있었습니다.
TTF-1 Immunohistochemistry
TTF-1에 대한 면역조직화학염색은 위 체부 점막을 포함한 FFPE 조직에서 시행하였으며, 단클론성 마우스 항체(monoclonal mouse antibodies)인 clone 8G7G3/1 (IR05661-2; Agilent)과 SPT24 (Leica Biosystems)를 제조사의 지침에 따라 사용하였습니다.
구체적으로는 4 μm 두께의 파라핀 포매 절편을 제작한 후, 60℃에서 30분간 배양하였습니다. 이후 xylene으로 탈파라핀(deparaffinization) 처리를 시행하고, 단계별 알코올 용액(100%, 95%, 70%)과 물을 이용하여 재수화(rehydration)하였습니다.
항원 회복(antigen retrieval)은 citrate buffer 내에서 pressure cooker를 사용하여 시행하였고, 전자레인지로 10분간 가열하였습니다. 내인성 과산화효소 활성을 억제하기 위해 슬라이드를 Dako Dual Endogenous Enzyme Block(Agilent)과 반응시켰습니다. 그 다음 절편을 실온에서 1시간 동안 1차 항체(primary antibodies)와 반응시켰으며, 이후 Dako wash buffer로 세척하였습니다. 면역반응의 검출은 EnVision FLEX Dual Link System과 Liquid 3,3′-diaminobenzidine (DAB+) substrate chromogen system(Agilent)을 이용하여 수행하였습니다.
TTF-1 염색 강도는 0에서 3+까지의 척도로 평가하였으며, 3+는 정상 폐 외부 대조조직(normal lung external control tissue)과 같거나 그 이상으로 강하게 염색되는 경우를 의미하였습니다.
TTF-1 염색 범위(extensity)는 생검 조직 내 단 하나의 선(gland)에서만 TTF-1 양성 세포가 관찰되는 경우 국소성(focal)으로 판정하였고, 두 개 이상의 선에서 염색이 관찰되는 경우 다초점성(multifocal)으로 분류하였습니다.
Statistical Analysis
통계 분석은 MedCalc Statistical Software를 사용하여 수행하였습니다.
모든 연속형 변수(numerical variables)에 대해서는 중앙값(median)과 사분위범위(interquartile range)를 계산하였고, 모든 범주형 변수(categorical variables)에 대해서는 비율(proportion)을 산출하였습니다.
TTF-1의 기본 진단 성능 지표도 계산하였으며, 여기에는 다음이 포함되었습니다.
민감도(sensitivity)
특이도(specificity)
양성예측도(positive predictive value, PPV)
음성예측도(negative predictive value, NPV)
PPV와 NPV는 AIG의 유병률을 4%로 가정하여 계산하였습니다. [17]
통계적 유의성 평가는 상황에 따라 χ² 검정, Mann-Whitney 검정, 그리고 Kruskal-Wallis 검정을 사용하였습니다.
P값이 0.05 이하인 경우를 임상적으로 유의한(clinically significant) 결과로 간주하였습니다.
RESULTS
총 131명의 환자로부터 얻은 160개의 생검 조직이 본 연구에 포함되었습니다.
구체적으로는 다음과 같습니다.
혈청학적으로 확진된 자가면역성 위염(AIG) 환자 49명에서 얻은 75개 생검
다발성 위축성 위염(MAG) 환자 33명에서 얻은 36개 생검
비위축성 헬리코박터 위염(nonatrophic HPG) 환자 29명
반응성 위병증(reactive gastropathy, RXG) 환자 10명
정상 위조직(normal gastric tissue) 환자 10명.
Clinical Findings
환자의 인구학적 특성, 임상 자료, 그리고 검사실 데이터는 Table 1에 제시되어 있습니다.
다른 병리학적 환자군과 비교하였을 때, AIG 환자군은 여성의 비율이 현저히 높았습니다(91.8%, P < 0.001).
위염 환자군만을 대상으로 비교하면, AIG 환자군에서는 백인(white)이라고 자가 보고한 비율이 가장 높았으며(71.4%), 반면 MAG와 HPG 환자군에서는 Hispanic 또는 Latino라고 응답한 비율이 더 높았습니다(각각 33.3%, 41.4%; P = 0.007). 그러나 전체 5개 군을 모두 포함하여 비교했을 때는 인종 또는 민족 분포에 유의한 차이는 없었습니다.
비타민 B12 수치는 AIG 환자군에서 유의하게 더 낮았습니다(P < 0.001). 비타민 B12 결핍은 AIG 환자의 28.6%에서 확인되었으며, 다른 모든 환자군에서는 관찰되지 않았습니다.
AIG 군에서는 혈중 자가항체가 다음과 같이 검출되었습니다.
MAG 환자군에서는 6명에서 자가항체 혈청검사 결과를 확인할 수 있었으며, 이들은 모두 혈청음성이었습니다.
내시경상 점막 위축(mucosal atrophy)의 증거는 AIG 환자의 28.6%에서 관찰되었습니다.
Pathologic Findings
AIG 및 MAG 생검에서 관찰된 조직학적 소견은 Table 2에 요약되어 있습니다.
조직학적으로 AIG 환자의 모든 위 체부 생검에서는 정도의 차이는 있으나 기저부 우세(basal-predominant) 또는 미만성(diffuse)의 만성 림프형질세포성 점막 염증 침윤(chronic lymphoplasmacytic mucosal inflammatory infiltrate)이 관찰되었습니다.
산분비샘 점막 위축(oxyntic mucosal atrophy)은
비타민 B12 결핍이 있었던 환자의 모든 생검에서는 중증 점막 위축(OLGA score 3)이 확인되었습니다.
유문선화생(pseudopyloric metaplasia)은 모든 생검에서 관찰되었으며, 장상피화생(intestinal metaplasia)은 60예(80%)에서 관찰되었습니다.
췌장선방화생(pancreatic acinar metaplasia)은 11예(14.7%)에서 관찰되었는데, 이들 모두는 중증 점막 위축과 장상피화생을 동반하고 있었습니다.
장크롬친화유사세포(ECL cell) 증식은 69예(92.0%)의 체부 생검에서 확인되었으며, Solcia et al. 분류에 따라
선상 과형성(linear hyperplasia): 22예(29.3%)
미세결절성 과형성(micronodular hyperplasia): 45예(60%)
신경내분비 이형성(neuroendocrine dysplasia): 2예(2.7%)
으로 분류되었습니다.
24명(49%)의 환자는 이전에 이미 AIG 진단을 받은 병력이 있었습니다.
AIG 환자 중 1명에서는 동반된 활성 Helicobacter pylori infection 감염이 확인되었습니다. 이 환자는 중등도 체부 국한 위축(OLGA score 2)과 고역가(1:2560)의 혈청 PCA를 보였으며, 전정부 생검에서는 위축이 없는 만성 위염 소견만 관찰되었습니다.
ECL 세포 과형성이 없었던 6개의 생검 중 4개는 경도의 점막 위축만 보이는 초기 AIG의 특징을 나타냈습니다. 이들 4개 생검 중 2개에서는 장상피화생이 있었으나, 모두 췌장선방화생은 관찰되지 않았습니다. 이 생검들은 처음 판독 시 “초기 AIG를 시사할 수 있는 소견으로, 혈청 자가항체와의 연관 확인이 필요하다”고 해석되었으며, 이후 실제로 자가항체 양성으로 확인되었습니다.
임상적으로 초기 AIG 환자의 중앙 연령은 다른 AIG 환자들보다 더 낮았습니다(50세 vs. 62세). 그러나 이는 통계적으로 유의하지는 않았습니다(P = 0.09). 또한 초기 AIG 환자 중에서는 비타민 B12 결핍이 한 명도 없었습니다.
MAG 환자의 위 체부 점막 생검에서도 다양한 정도의 만성 림프형질세포성 염증이 관찰되었습니다.
산분비샘 점막 위축은 주로 부분 위축 형태였으며(생검의 72.2%), 장상피화생은 31예(86.1%), 유문선화생은 33예(91.7%)에서 관찰되었습니다.
반면 MAG 생검에서는 췌장선방화생이 단 한 예도 관찰되지 않았습니다.
ECL 세포 과형성은 15예(41.7%)에서 확인되었으며,
헬리코박터 균체는 25명(75.8%)의 생검에서 확인되었으며, H&E 염색에서 보인 경우가 12명, 면역조직화학염색(IHC)에서 확인된 경우가 13명이었습니다. 나머지 8명에서는 현재 생검에서 균체가 관찰되지 않았지만, 모두 이전 생검에서 과거 감염이 기록되어 있거나 대변 항원검사 및/또는 요소호기검사를 통해 활성 또는 과거 감염의 증거가 확인되었습니다.
다른 나머지 환자군(nonatrophic HPG, RXG, 정상 위조직)의 생검에서는 점막 위축, 화생, 또는 ECL 세포 과형성의 증거가 전혀 관찰되지 않았습니다.
TTF-1 Immunohistochemistry
TTF-1 (clone 8G7G3/1) 면역조직화학염색 결과는 Table 2에 요약되어 있습니다.
TTF-1은 AIG 환자의 위 체부 생검 52예(69.3%)에서 양성이었으며, 이 중 46예(61.3%)에서는 최소 중등도 이상의 염색 강도(2+)를 보였습니다.
면역반응의 분포는
환자 단위로 보면 49명의 AIG 환자 중 38명(77.6%)이 적어도 하나의 체부 생검에서 TTF-1 양성을 보였습니다. 핵 염색(nuclear staining)은 주로 점막 심부(deep mucosa)에 위치한 고립되거나 소수의 산재된 선(glands)에서 관찰되었으며, 이 선들은 옅은 호산성 세포질을 가진 점액성 상피세포로 구성되어 있어 병리의사들이 일반적으로 유문선화생(pseudopyloric metaplasia)으로 판단하는 형태와 구별되지 않았습니다(Fig. 1).
FIGURE 1. TTF-1 expression in AIG. (A) Corpus mucosa demonstrated complete oxyntic atrophy with intestinal and pseudopyloric metaplasia. (B) Immunohistochemistry for chromogranin highlighted linear ECL-cell hyperplasia. (C) TTF-1 demonstrated multifocal strong (3+) staining in deep mucosal mucinous epithelium, otherwise characterized by most pathologists as pseudopyloric metaplasia.
반면, 표층 소와상피(surface foveolar epithelium), 정상 산분비샘 점막(oxyntic mucosa), 장상피화생/췌장선방화생, ECL 세포, 그리고 염색된 모든 전정부 생검은 일관되게 TTF-1 음성이었습니다.
MAG 군에서는 서로 다른 두 환자의 체부 생검 2예(5.6%)에서만 국소적이고 약한(1+) TTF-1 염색이 관찰되었으며(Fig. 2), 이 두 환자에서는 자가항체 혈청검사 결과를 확인할 수 없었습니다.
FIGURE 2. TTF-1 expression in MAG. Only 2 MAG biopsies demonstrated focal and weak TTF-1 expression. (A) Antral mucosa in a patient with MAG demonstrated chronic atrophic gastritis with intestinal metaplasia. (B) Corpus mucosa also demonstrated chronic atrophic gastritis with pseudopyloric metaplasia. (C) Chromogranin showed no ECL-cell hyperplasia. (D) Only focal and very weak TTF-1 expression was observed in this corpus biopsy with MAG.
그 외 다른 모든 생검에서는 TTF-1 면역반응이 관찰되지 않았습니다.
AIG 진단에 대한 TTF-1의 전체 진단 성능은 다음과 같았습니다.
민감도: 69.3% (95% CI: 57.6%–79.5%)
특이도: 97.7% (95% CI: 91.8%–99.7%)
양성예측도(PPV): 55.1% (95% CI: 23.6%–83.0%)
음성예측도(NPV): 98.7% (95% CI: 98.2%–99.1%)
만약 중등도 이상(≥2+)의 TTF-1 염색만을 양성으로 간주할 경우, AIG에 대한 진단 성능은 다음과 같이 변화하였습니다.
민감도: 61.3% (95% CI: 49.4%–72.3%)
특이도: 100% (95% CI: 95.8%–100%)
양성예측도: 100% (95% CI: 92.3%–100%)
음성예측도: 98.4% (95% CI: 97.9%–98.8%)
다른 항체 clone을 사용했을 때의 결과를 비교하기 위해, AIG 군과 MAG 군에서 각각 연속된 12개 생검을 추가로 TTF-1 clone SPT24로 염색하였습니다. TTF-1 clone 8G7G3/1과 SPT24는 동일한 양성 빈도를 보였으며(AIG 8/12, MAG 2/12), 두 clone 간 결과 차이는 없었습니다.
AIG의 보다 초기 단계를 확인하는 데 있어 TTF-1의 유용성을 평가하기 위해, 전형적인 진행성 AIG 조직 소견이 충분하지 않은 생검들에서 TTF-1 발현을 별도로 분석하였습니다.
TTF-1은
부분 체부 위축(OLGA score 1,2) 생검 16예 중 12예(75%)에서 양성이었고(Fig. 3),
장상피화생이 없는 생검 15예 중 10예(66.7%),
췌장선방화생이 없는 생검 64예 중 46예(71.9%),
ECL 세포 과형성이 없는 생검 6예 중 4예(66.7%)에서 양성이었습니다.
FIGURE 3. TTF-1 expression in partially atrophic AIG. (A) Chronic gastritis diffusely involving the full thickness of the corpus mucosa without intestinal metaplasia. (B) Higher magnification showing basal mucosal lymphoplasmacytic infiltrates with oxyntic epithelial injury. (C) Chromogranin highlighted linear and micronodular ECL-cell hyperplasia. (D) TTF-1 was multifocally positive in deep mucosal metaplastic mucinous epithelium.
조직학적으로 초기 AIG 소견을 보인 4개 생검 중 3개(75%)에서 TTF-1 양성이었으며, 이 중 2개는 장상피화생 없이 국소적인 유문선화생만을 보인 증례였습니다(Fig. 4).
FIGURE 4. Serologically confirmed early AIG. (A) Corpus mucosa was near-normal with only mild basal inflammatory infiltrates. (B) In addition to minimal inflammation, only focal pseudopyloric metaplasia was observed. (C) Higher magnification showing mild basal mucosal chronic inflammatory infiltrates with focal oxyntic epithelial destruction. (D) Chromogranin demonstrated no evidence of ECL-cell hyperplasia. (E) Strong TTF-1 expression was observed
위축 정도에 따른 TTF-1 발현률은
또한 이전에 AIG 진단을 받은 환자와 그렇지 않은 환자 사이에서도 TTF-1 발현률 차이는 없었습니다(83.3% vs. 72%, P = 0.35).
혈청학적 확인이 특히 필요할 수 있는 부분 위축 생검에서 TTF-1의 진단 성능은 다음과 같았습니다.
민감도: 75% (95% CI: 47.6%–92.7%)
특이도: 97.7% (95% CI: 91.8%–99.7%)
양성예측도: 57.1% (95% CI: 24.7%–84.3%)
음성예측도: 98.9% (95% CI: 97.6%–99.6%)
활성 또는 과거 Helicobacter pylori infection 병력이 확인된 AIG 환자 8명 중에서는 3명(37.5%)만 TTF-1 양성이었는데, 이는 나머지 AIG 환자들에서의 양성률 35/41명(85.4%)보다 유의하게 낮았습니다(P = 0.003).
이 외에 분석된 다른 임상 인자들은 TTF-1 면역반응성에 유의한 영향을 미치지 않았습니다.
DISCUSSION
말기 AIG의 조직학적 소견은 일반적으로 진단을 확정하기에 충분하지만, 보다 초기 병변—특히 위축이 미미한 경우—에서는 진단에 어려움이 따를 수 있으며, 병리의사의 높은 의심과 자가항체 혈청검사와의 연관 확인이 필요할 수 있습니다. [7] 그러나 혈청검사 역시 완전하지 않습니다.
PCA는 AIG 환자의 약 80%에서 검출되지만, 특이도가 충분히 높지 않고 질병 경과 중 수치가 변동할 수 있습니다. [18–21] 반면 IFA는 AIG에 대해 더 특이적이지만, 민감도가 매우 낮아(대개 30% 미만) 임상적 활용도에 제한이 있습니다.
진단을 더욱 어렵게 만드는 요인으로는 잠재적 위축성 위염 생검을 병리적으로 평가할 때 관찰자 간 판독 차이가 크다는 점이 있습니다. Bloomquist et al.의 최근 설문 기반 연구에 따르면, H. pylori 염색, gastrin 염색, 신경내분비 표지자 염색을 포함한 적절한 AIG 면역조직화학 평가를 시행한 비율은 일반 외과병리의사에서는 12%~23%에 불과했던 반면, 소화기 병리전문의에서는 72%에 달했습니다. [22] 또한 비소화기 병리의사의 44%는 전정부 G세포의 신경내분비 표지자 발현을 ECL 세포 과형성의 증거로 잘못 해석하였습니다. [22]
더 나아가, AIG의 체부 국한 분포라는 특징을 제외하면, 위점막 위축에 동반되는 형태학적 변화들은 원인에 대해 특이적이지 않습니다. 일부 저자들은 ECL 세포 과형성을 AIG 특이 소견으로 간주하지만, [5] 이는 Helicobacter pylori infection 관련 다발성 위축성 위염이나 장기적인 PPI 사용과도 연관되어 관찰될 수 있습니다. [23–25] 본 연구에서도 MAG 군에서 ECL 세포 과형성이 확인되었지만, AIG에 비해서는 유의하게 낮은 빈도였습니다(41.7% vs. 92.0%).
췌장선방화생은 비교적 AIG에 특이적인 소견이지만 민감도는 낮아(6%~50%) 주로 진행된 증례에서 더 자주 관찰됩니다. [6,26,27] 본 연구에서도 췌장선방화생은 중증 점막 위축과 장상피화생을 동반한 AIG 생검에서만 발견되었습니다.
반면 TTF-1은 높은 민감도와 특이도를 보여, 가장 초기 조직학적 변화만 보이는 생검에서도 자주 검출되는 신뢰할 만한 AIG 진단 표지자임을 시사합니다. 특히 초기 질병 단계(즉, 부분적 체부 위축)에서도 높은 민감도와 특이도를 보였기 때문에, TTF-1을 사용하면 AIG 진단 확진을 위해 자가항체 혈청검사에 의존해야 하는 필요성을 줄일 수 있습니다.
또한 TTF-1은 비교적 저렴하고, 생검 조직에서 직접 시행 가능하며, 판독이 쉬운 핵 전사인자 표지자라는 점에서 일상 병리 진료에서 적용 가능성이 높습니다.
주목할 점은 TTF-1의 특이도는 매우 높지만 양성예측도(PPV)는 상대적으로 낮다는 것입니다. 이는 PPV 계산이 일반 인구에서 AIG의 낮은 유병률을 반영하기 때문입니다. 그러나 실제 병리 현장에서는 모든 생검에 TTF-1을 시행하는 것이 아니라, 적어도 어느 정도 체부 위축 등 AIG 의심 소견이 있는 생검에서 선별적으로 시행하게 되므로 이 상황에서는 AIG의 사전확률이 높아지고 PPV도 크게 증가합니다.
실제로 위축성 체부 위염(AIG와 MAG) 생검만을 대상으로 TTF-1 성능을 평가했을 때, TTF-1의 PPV는 96.3%(95% CI: 87%–99%), NPV는 59.7%(95% CI: 51%–67.7%)로 나타났습니다.
AIG를 다른 원인의 위축성 위염과 구별하는 것은 여러 이유에서 중요합니다. 악성빈혈은 말기 AIG의 드문 합병증이며 비자가면역성 위축성 위염에서는 일반적으로 보이지 않습니다. [1] 또한 제1형 위 고분화 신경내분비종양은 진행된 AIG에서 훨씬 더 흔하게 발생합니다. [28]
더불어 위축성 위염은 원인과 관계없이 대체로 염증–장상피화생–이형성–악성화 경로를 통해 위선암 위험인자로 여겨지고, 악성빈혈 환자에서 위암 위험이 증가한다는 기존 연구들이 있었지만, [29] 최근 근거는 AIG 환자—특히 과거 Helicobacter pylori infection 병력이 없는 H. pylori-naïve AIG—에서는 위선암 위험이 매우 미미하거나 거의 없을 가능성을 제시하고 있습니다. [3,30,31]
그럼에도 현재 European Society for Gastrointestinal Endoscopy 가이드라인은 AIG 환자에서 3~5년마다 내시경 추적검사를 권고하고 있으며, 미국 가이드라인도 고위험 위축성 위염 환자 일부에서 3년 간격 감시를 권고합니다. [32–34]
AIG에서 위선암 위험은 여전히 논쟁 중이며, 이에 대한 결론을 위해서는 더 많은 데이터가 필요합니다. 만약 H. pylori-naïve AIG가 실제로 위선암 위험이 거의 없는 질환으로 입증된다면, 체부 기반 위축성 위염 생검에서 TTF-1을 암 위험도 층화 도구로 사용할 수 있을지 평가하는 것도 흥미로운 연구가 될 것입니다.
본 연구에서 특히 흥미로운 점은 과거 H. pylori 감염력이 있는 AIG 환자들이 감염력이 없는 환자들보다 TTF-1 면역반응성을 유의하게 덜 보였다는 사실입니다(37.5% vs. 85.4%, P = 0.003). 다만 이 결과는 H. pylori 병력이 확인된 AIG 환자 수가 적었기 때문에 신중하게 해석해야 하며, 추가 연구가 필요합니다.
저자들이 아는 한, 본 연구는 다양한 위축성 및 비위축성 위염, 그리고 비염증성 정상 위조직에서 TTF-1의 차등 발현을 처음으로 체계적으로 분석한 연구이며, 이를 통해 TTF-1이 AIG에 대해 매우 민감하고 특이적인 표지자임을 보여주었습니다.
또한 본 연구 결과와 다른 연구들을 종합하면, 병리의사들이 형태학적으로 유문선화생으로 인식해 왔던 일부 소견은 보다 정확하게는 기관지폐형 화생(bronchopulmonary metaplasia)으로 분류될 수 있으며, 이러한 화생은 거의 AIG에서만 발생함을 보여줍니다.
위의 기관지폐형 전환(bronchopulmonary transdifferentiation)은 폐와 위가 발생학적으로 공통 기원을 가진다는 점으로 부분 설명이 가능합니다. [24] 실제로 동물실험에서 NKX2-1/TTF-1을 제거하면 정상 및 종양성 폐조직이 위형 표현형으로 전환되었고, 이는 위와 폐가 각각 잠재적인 폐 분화 프로그램과 위 분화 프로그램을 내재하고 있으며, 정상 장기 항상성이 깨질 때 이러한 프로그램이 다시 활성화될 수 있음을 시사합니다. [35]
그러나 흥미로운 점은 이러한 기관지폐 분화가 본 연구 코호트에서는 AIG에서 뚜렷하게 나타난 반면 다른 형태의 위염에서는 거의 없었다는 것입니다.
일반적으로 말기 AIG에서 보이는 광범위한 벽세포 소실과 무산증이 MAG에서는 흔하지 않으므로, 이러한 변화가 위 점막의 유전자 신호 전달을 크게 바꾸어 잠재적 폐 분화 경로를 활성화할 가능성이 있습니다. 그러나 TTF-1이 부분 위축만 있는 점막, 심지어 다른 형태의 화생이나 ECL 세포 과형성이 없는 생검에서도 자주 검출되었다는 사실은, 폐 분화가 AIG의 비교적 초기 사건일 수 있으며 그 시작에는 다른 기전들도 관여함을 시사합니다.
본 연구에는 몇 가지 제한점이 있습니다.
우선, 연구에 포함된 생검들은 이미 엄격한 임상병리학적 기준에 맞추어 선별된 환자들로부터 수집된 것이며, 특히 비염증성 정상 위조직의 표본 수는 적었습니다. 또한 AIG 군에서 부분적 체부 위축만을 보인 생검 수가 비교적 적었고(n=16), 이는 이 하위군에서 계산된 TTF-1의 기본 진단 성능 지표의 신뢰도에 영향을 미쳤을 가능성이 있습니다.
보다 구체적으로는, 초기 AIG의 특징(즉, 국소적 위축만 있고 ECL 세포 과형성이 없는 경우)을 보이는 생검에서 TTF-1의 역할은 아직 확실하지 않습니다. 본 코호트에는 이러한 생검이 단 4개만 포함되어 있었기 때문입니다. 그러나 저자들의 판단으로는, 이러한 쉽게 간과될 수 있는 증례들에서도 TTF-1의 전체 양성예측도는 AIG를 강하게 의심하고 혈청학적 확인을 권고하기에 충분하다고 보았습니다.
또한 PCA와 IFA에 대한 자가항체 혈청검사는 대부분의 비-AIG 환자군에서는 시행되지 않았는데, 이는 특히 MAG 환자군에서 중요한 한계입니다. 그럼에도 불구하고 AIG와 MAG 환자들은 인구학적 특성, 임상 양상, 병리 소견에서 유의한 차이를 보여 서로 다른 질병 과정임을 지지하였습니다.
MAG 환자 중 약한 국소성 TTF-1 발현을 보인 2명의 환자는 실제로는 AIG일 가능성도 있으며, 추후 위 생검이나 자가항체 혈청검사를 통해 이 점이 확인될 수 있습니다.
마지막으로, 본 연구는 TTF-1의 진단 성능을 PCA나 IFA와 같은 AIG 혈청학적 표지자와 직접 비교하도록 설계된 연구는 아니었습니다. 따라서 조직학적으로 확진된 AIG에서 이러한 표지자들을 상호 비교 평가하는 향후 연구가 유용할 것입니다.
결론적으로, 기관지폐 분화(bronchopulmonary differentiation)의 표지자인 TTF-1이 위축성 위염의 화생성 점액 상피에서 면역조직화학적으로 발현된다는 사실은 AIG 진단을 지지하는 소견이며, AIG 환자의 77.6%는 적어도 하나의 체부 생검에서 TTF-1 양성을 보였습니다.
AIG 진단에 대한 TTF-1의 전체 민감도와 특이도는 각각 69.3%와 97.7%였습니다. 특히 어느 정도 범위이든 최소 중등도 이상의 염색 강도(2+)는 오직 AIG에서만 관찰되었습니다.
TTF-1은 위 체부 위축이 미미한 초기 AIG 환자에서도 높은 민감도를 유지하였습니다. 이러한 결과는 TTF-1 면역조직화학염색이 간단하고 비교적 비용이 적게 드는 전사인자 표지자로서, 일상 병리 진료에서 조직 검체를 통한 AIG 진단 확진에 활용될 수 있으며, 질환 초기 단계에서 추가적인 확진용 혈청검사의 필요성을 줄여줄 수 있음을 시사합니다.
향후 추가 연구를 통해 다양한 위질환 전반에서 TTF-1 발현 양상을 더 폭넓게 평가하고, 그 민감도와 특이도를 더욱 명확히 규명할 필요가 있습니다.
<Abstract>
Autoimmune gastritis (AIG) is an inflammatory disorder that leads to corpus-restricted mucosal atrophy and is associated with the formation of well-differentiated neuroendocrine tumors and, possibly, gastric adenocarcinoma. The early histologic findings of disease are not specific, and the diagnosis may require correlation with autoantibody serology. Recent evidence demonstrated the upregulation of lung differentiation genes in AIG. Here, we assess the expression of TTF-1, a marker of lung differentiation, in 75 biopsies of AIG, 36 biopsies of multifocal atrophic gastritis (MAG), 29 biopsies of Helicobacter pylori gastritis, 10 biopsies of reactive gastropathy, and 10 normal gastric biopsies. TTF-1 was expressed in metaplastic mucinous glands in 52 (69.3%) corpus biopsies of AIG, with most showing at least moderate-intensity (2+) staining. TTF-1 staining was frequently observed in biopsies with partial atrophy (75%) and in those without intestinal metaplasia (66.7%) or enterochromaffin-like (ECL) cell hyperplasia (66.7%). Two (5.6%) corpus biopsies with MAG demonstrated focal weak (1+) TTF-1 expression. ECL cells and antral mucosa were consistently negative for TTF-1. Staining was absent in all other study groups. The sensitivity and specificity of TTF-1 for AIG were 69.3% and 97.7%, respectively. When at least moderate-intensity staining (2+) was considered positive, TTF-1 was 61.3% sensitive and 100% specific for AIG. These findings demonstrate that immunohistochemistry for TTF-1 can be used to confirm the diagnosis of AIG, particularly in the absence of typical histologic features of established disease, and that it may reduce the need for confirmatory serologic tests in the earlier histologic phases of disease.
Keywords: TTF-1; atrophic gastritis; autoimmune gastritis.
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INTRODUCTION
자가면역성 위염(autoimmune gastritis, AIG)은 위의 산분비샘(oxyntic mucosa)을 침범하는 진행성 염증성 질환으로, 혈중 항벽세포항체(parietal cell antibody, PCA)와 항내인자항체(intrinsic factor antibody, IFA)와 연관되어 있습니다. 자가면역 반응에 의해 벽세포가 파괴되면 위산분비 저하(achlorhydria)가 발생하고, 철결핍성 빈혈이 나타나며, 궁극적으로는 악성빈혈(pernicious anemia)로 진행할 수 있습니다. [1,2]
위산 생성이 저하되면 전정부 G세포에서 가스트린 분비가 증가하게 되고, 이는 위 체부의 장크롬친화유사세포(enterochromaffin-like cell, ECL cell) 증식을 자극하여 제1형 고분화 신경내분비종양(type 1 well-differentiated neuroendocrine tumor)의 형성을 유도합니다. 또한 이 과정에서 발생하는 장상피화생(intestinal metaplasia)은 이형성(dysplasia)과 선암(adenocarcinoma)으로 진행할 위험을 동반할 수 있습니다. [3,4]
AIG의 대표적인 조직학적 소견은 위 체부에 국한된 만성 위축성 위염(corpus-restricted chronic atrophic gastritis)이며, 다양한 정도의 상피 화생(epithelial metaplasia)이 동반될 수 있습니다. 여기에는 장상피화생(intestinal metaplasia), 유문선화생(pseudopyloric metaplasia), 췌장선방화생(pancreatic acinar metaplasia), 그리고 ECL 세포 증식이 포함됩니다. 조직학적 변화의 범위에 따라 질환은 초기(early), 활발기(florid), 말기(end-stage)의 세 단계로 구분됩니다. [5,6]
말기 AIG에서는 조직학적 진단이 비교적 명확하지만, 초기 AIG에서는 생검 소견이 매우 미묘할 수 있어 자가항체 혈청검사와의 연관 해석이 필요할 수 있습니다. [7,8] 더불어 PCA와 IFA 혈청검사는 시간에 따라 양상이 달라질 수 있고 민감도가 완전하지 않기 때문에 진단 지연의 원인이 되기도 합니다. [9,10]
Rau et al.은 이전 연구에서 폐와 갑상선 분화의 표지자인 thyroid transcription factor-1 (TTF-1)이 원인이 명확하지 않은 위축성 위염의 점액성 상피에서 면역조직화학적으로 발현된다는 사실을 보여주었습니다. [11] 이어 Takeuchi et al.은 AIG에서 췌장 관련 유전자들(PNLIP, CEL, CTRB1, CTRC)뿐 아니라 폐 분화 관련 유전자들인 NKX2-1/TTF1, SFTPB, SFTPC가 상향 조절된다는 사실을 확인하였습니다. [12]
이러한 발견 이후 Bettington and Brown은 AIG 환자 46명과 다발성 위축성 위염(multifocal atrophic gastritis) 환자 18명에서 TTF-1 발현을 비교하였고, 초록 형태로 발표된 결과에서 TTF-1 면역조직화학염색이 AIG 진단에 대해 100% 특이도를 가진다고 보고하였습니다. [13] 또한 TTF-1 발현은 배경 점막 소견이 AIG와 일치하는 위선암에서도 확인된 바 있습니다. [14]
췌장선방형 전환(pancreatic acinar transdifferentiation)에 대한 조직학적 증거는 이미 잘 알려져 있으며 일반적으로 AIG에 특이적인 소견으로 간주되고 있습니다. [6] 그러나 염증성 위질환에서 폐 분화(lung differentiation)에 대한 증거는 제한적이며, TTF-1과 같은 폐 분화 표지자가 위축성 또는 비위축성 다른 위염과 AIG를 신뢰성 있게 구별하는 데 실제로 얼마나 유용한지는 아직 체계적으로 검토된 바가 거의 없습니다.
이에 본 연구에서는 TTF-1 면역조직화학염색이 AIG의 진단 표지자로서 유용한지를 평가하고자 하였습니다. 이를 위해 혈청학적 및 조직학적으로 확진된 AIG 환자군과, 헬리코박터 관련 다발성 위축성 위염(Helicobacter-associated multifocal atrophic gastritis, MAG), 비위축성 헬리코박터 위염(nonatrophic Helicobacter-associated gastritis, HPG), 반응성 위병증(reactive gastropathy, RXG), 그리고 정상 위조직(normal gastric tissue, NL)의 생검 조직에서 TTF-1 발현 양상을 비교 분석하였습니다.
MATERIALS AND METHODS
Study Design and Inclusion Criteria
조직 슬라이드와 포르말린 고정 파라핀 포매(formalin-fixed, paraffin-embedded, FFPE) 조직은 Brown University Health Pathology Department의 병리 보관 자료에서 후향적으로 연속 수집하였으며, 검색에 사용된 진단 키워드는 위축성 위염(atrophic gastritis), 자가면역성 위염(autoimmune gastritis), 다발성 위축성 위염(multifocal atrophic gastritis), 헬리코박터 관련 위염(Helicobacter-associated gastritis), 반응성 위병증(reactive gastropathy), 그리고 정상 위조직(normal gastric tissue)이었습니다.
AIG와 다발성 위축성 위염(MAG)의 원래 진단은 병리보고서의 최종진단(Final Diagnosis) 항목에 명시되어 있거나, 또는 코멘트(comment)에서 해당 진단이 제시된 경우를 포함하였습니다.
AIG의 포함 기준은 다음과 같았습니다.
(1) 위 체부에 국한된 만성 위축성 위염(corpus-restricted chronic atrophic gastritis)의 조직학적 증거가 있을 것,
(2) PCA 및/또는 IFA 혈청검사가 양성일 것.
MAG의 포함 기준은 다음과 같았습니다.
(1) 활성 또는 과거 Helicobacter pylori infection 감염의 증거가 있을 것(생검 조직에서 균체가 확인되거나, 기타 검사실 검사를 통해 입증된 경우 포함),
(2) 위 체부에서 만성 위축성 위염의 조직학적 증거가 있을 것,
(3) 전정부(antrum)의 병리 소견이 AIG 진단과 부합하지 않을 것. 여기에는 현저한 만성 전정부 위염(significant chronic antral gastritis) 및/또는 전정부 위축이 포함되었습니다.
비위축성 헬리코박터 위염(nonatrophic HPG)으로 포함된 모든 환자들은 활성 헬리코박터 감염 상태였으며, hematoxylin and eosin (H&E) 염색 또는 면역조직화학염색(immunohistochemistry, IHC) 슬라이드에서 균체가 직접 관찰되었습니다.
본 연구는 Brown University Health Institutional Review Board의 기관생명윤리위원회(IRB) 승인을 받아 수행되었습니다.
Clinical and Laboratory Data
관련 임상 병력은 각 생검 검체와 함께 제출된 의뢰서(requisition form)를 통해 확보하였습니다.
추가적인 임상 자료는 전자의무기록(electronic medical records, EMR)을 후향적으로 검토하여 수집하였으며, 여기에는 환자 인구학적 정보(연령, 성별, 인종/민족), 내시경 소견, 이전의 proton-pump inhibitor(PPI) 사용 여부, 그리고 흡연력이 포함되었습니다.
수집된 검사실 데이터는 다음과 같습니다.
혈청 항벽세포 자가항체(serum parietal cell autoantibodies, PCA; 간접 면역형광법)
항내인자 자가항체(intrinsic factor autoantibodies, IFA; 정성적 ELISA)
비타민 B12 수치
Helicobacter pylori infection IgG 항체(효소면역측정법)
헬리코박터 대변 항원검사(정성적 효소면역측정법)
요소호기검사(urea breath test) 결과.
Histologic Analysis
연구 시작 이전에 시행되어 있던 모든 H&E 염색 및 면역조직화학염색(IHC) 슬라이드는 3명의 병리의사(D.K., F.Y., K.J.A.)가 재검토하여 진단을 재확인하고, 추가 면역조직화학염색에 사용할 적절한 FFPE 블록을 선정하였습니다.
모든 위 체부 생검 조직에서 다음과 같은 소견들을 기록하였습니다.
만성 염증세포의 존재 및 분포 양상(기저부 basal, 표층부 superficial, 또는 미만성 diffuse)
유문선화생(pseudopyloric metaplasia)
장상피화생(intestinal metaplasia)
췌장선방화생(pancreatic acinar metaplasia)
장크롬친화유사세포(enterochromaffin-like cell, ECL cell) 증식의 존재 여부와 유형
ECL 세포 증식의 평가는 H&E 및/또는 IHC 슬라이드를 바탕으로 하였으며, Solcia et al.이 제시한 분류 기준에 따라 판정하였습니다. [15]
위축성 위염의 정도는 OLGA grading and staging system에 따라 평가하였으며,
경도(mild): 위축 범위 0%–30%
중등도(moderate): 위축 범위 31%–60%
중증(severe): 위축 범위 60% 초과
로 구분하였습니다. [16]
AIG 환자군에서 부분적으로 위축된 체부 점막(OLGA score 1 및 2)에 해당하는 생검들은 질환의 초기 단계(early phase) 및 활발기 단계(florid phase)에 해당하는 증례들을 포함하고 있었습니다.
TTF-1 Immunohistochemistry
TTF-1에 대한 면역조직화학염색은 위 체부 점막을 포함한 FFPE 조직에서 시행하였으며, 단클론성 마우스 항체(monoclonal mouse antibodies)인 clone 8G7G3/1 (IR05661-2; Agilent)과 SPT24 (Leica Biosystems)를 제조사의 지침에 따라 사용하였습니다.
구체적으로는 4 μm 두께의 파라핀 포매 절편을 제작한 후, 60℃에서 30분간 배양하였습니다. 이후 xylene으로 탈파라핀(deparaffinization) 처리를 시행하고, 단계별 알코올 용액(100%, 95%, 70%)과 물을 이용하여 재수화(rehydration)하였습니다.
항원 회복(antigen retrieval)은 citrate buffer 내에서 pressure cooker를 사용하여 시행하였고, 전자레인지로 10분간 가열하였습니다. 내인성 과산화효소 활성을 억제하기 위해 슬라이드를 Dako Dual Endogenous Enzyme Block(Agilent)과 반응시켰습니다. 그 다음 절편을 실온에서 1시간 동안 1차 항체(primary antibodies)와 반응시켰으며, 이후 Dako wash buffer로 세척하였습니다. 면역반응의 검출은 EnVision FLEX Dual Link System과 Liquid 3,3′-diaminobenzidine (DAB+) substrate chromogen system(Agilent)을 이용하여 수행하였습니다.
TTF-1 염색 강도는 0에서 3+까지의 척도로 평가하였으며, 3+는 정상 폐 외부 대조조직(normal lung external control tissue)과 같거나 그 이상으로 강하게 염색되는 경우를 의미하였습니다.
TTF-1 염색 범위(extensity)는 생검 조직 내 단 하나의 선(gland)에서만 TTF-1 양성 세포가 관찰되는 경우 국소성(focal)으로 판정하였고, 두 개 이상의 선에서 염색이 관찰되는 경우 다초점성(multifocal)으로 분류하였습니다.
Statistical Analysis
통계 분석은 MedCalc Statistical Software를 사용하여 수행하였습니다.
모든 연속형 변수(numerical variables)에 대해서는 중앙값(median)과 사분위범위(interquartile range)를 계산하였고, 모든 범주형 변수(categorical variables)에 대해서는 비율(proportion)을 산출하였습니다.
TTF-1의 기본 진단 성능 지표도 계산하였으며, 여기에는 다음이 포함되었습니다.
민감도(sensitivity)
특이도(specificity)
양성예측도(positive predictive value, PPV)
음성예측도(negative predictive value, NPV)
PPV와 NPV는 AIG의 유병률을 4%로 가정하여 계산하였습니다. [17]
통계적 유의성 평가는 상황에 따라 χ² 검정, Mann-Whitney 검정, 그리고 Kruskal-Wallis 검정을 사용하였습니다.
P값이 0.05 이하인 경우를 임상적으로 유의한(clinically significant) 결과로 간주하였습니다.
RESULTS
총 131명의 환자로부터 얻은 160개의 생검 조직이 본 연구에 포함되었습니다.
구체적으로는 다음과 같습니다.
혈청학적으로 확진된 자가면역성 위염(AIG) 환자 49명에서 얻은 75개 생검
다발성 위축성 위염(MAG) 환자 33명에서 얻은 36개 생검
비위축성 헬리코박터 위염(nonatrophic HPG) 환자 29명
반응성 위병증(reactive gastropathy, RXG) 환자 10명
정상 위조직(normal gastric tissue) 환자 10명.
Clinical Findings
환자의 인구학적 특성, 임상 자료, 그리고 검사실 데이터는 Table 1에 제시되어 있습니다.
다른 병리학적 환자군과 비교하였을 때, AIG 환자군은 여성의 비율이 현저히 높았습니다(91.8%, P < 0.001).
위염 환자군만을 대상으로 비교하면, AIG 환자군에서는 백인(white)이라고 자가 보고한 비율이 가장 높았으며(71.4%), 반면 MAG와 HPG 환자군에서는 Hispanic 또는 Latino라고 응답한 비율이 더 높았습니다(각각 33.3%, 41.4%; P = 0.007). 그러나 전체 5개 군을 모두 포함하여 비교했을 때는 인종 또는 민족 분포에 유의한 차이는 없었습니다.
비타민 B12 수치는 AIG 환자군에서 유의하게 더 낮았습니다(P < 0.001). 비타민 B12 결핍은 AIG 환자의 28.6%에서 확인되었으며, 다른 모든 환자군에서는 관찰되지 않았습니다.
AIG 군에서는 혈중 자가항체가 다음과 같이 검출되었습니다.
PCA 양성: 37명(75.5%)
IFA 양성: 4명(8.2%)
PCA와 IFA 모두 양성: 8명(16.3%)
MAG 환자군에서는 6명에서 자가항체 혈청검사 결과를 확인할 수 있었으며, 이들은 모두 혈청음성이었습니다.
내시경상 점막 위축(mucosal atrophy)의 증거는 AIG 환자의 28.6%에서 관찰되었습니다.
Pathologic Findings
AIG 및 MAG 생검에서 관찰된 조직학적 소견은 Table 2에 요약되어 있습니다.
조직학적으로 AIG 환자의 모든 위 체부 생검에서는 정도의 차이는 있으나 기저부 우세(basal-predominant) 또는 미만성(diffuse)의 만성 림프형질세포성 점막 염증 침윤(chronic lymphoplasmacytic mucosal inflammatory infiltrate)이 관찰되었습니다.
산분비샘 점막 위축(oxyntic mucosal atrophy)은
부분 위축(OLGA score 1 또는 2)이 16예(21.3%),
중증 위축(OLGA score 3)이 59예(78.7%)였습니다.
비타민 B12 결핍이 있었던 환자의 모든 생검에서는 중증 점막 위축(OLGA score 3)이 확인되었습니다.
유문선화생(pseudopyloric metaplasia)은 모든 생검에서 관찰되었으며, 장상피화생(intestinal metaplasia)은 60예(80%)에서 관찰되었습니다.
췌장선방화생(pancreatic acinar metaplasia)은 11예(14.7%)에서 관찰되었는데, 이들 모두는 중증 점막 위축과 장상피화생을 동반하고 있었습니다.
장크롬친화유사세포(ECL cell) 증식은 69예(92.0%)의 체부 생검에서 확인되었으며, Solcia et al. 분류에 따라
선상 과형성(linear hyperplasia): 22예(29.3%)
미세결절성 과형성(micronodular hyperplasia): 45예(60%)
신경내분비 이형성(neuroendocrine dysplasia): 2예(2.7%)
으로 분류되었습니다.
24명(49%)의 환자는 이전에 이미 AIG 진단을 받은 병력이 있었습니다.
AIG 환자 중 1명에서는 동반된 활성 Helicobacter pylori infection 감염이 확인되었습니다. 이 환자는 중등도 체부 국한 위축(OLGA score 2)과 고역가(1:2560)의 혈청 PCA를 보였으며, 전정부 생검에서는 위축이 없는 만성 위염 소견만 관찰되었습니다.
ECL 세포 과형성이 없었던 6개의 생검 중 4개는 경도의 점막 위축만 보이는 초기 AIG의 특징을 나타냈습니다. 이들 4개 생검 중 2개에서는 장상피화생이 있었으나, 모두 췌장선방화생은 관찰되지 않았습니다. 이 생검들은 처음 판독 시 “초기 AIG를 시사할 수 있는 소견으로, 혈청 자가항체와의 연관 확인이 필요하다”고 해석되었으며, 이후 실제로 자가항체 양성으로 확인되었습니다.
임상적으로 초기 AIG 환자의 중앙 연령은 다른 AIG 환자들보다 더 낮았습니다(50세 vs. 62세). 그러나 이는 통계적으로 유의하지는 않았습니다(P = 0.09). 또한 초기 AIG 환자 중에서는 비타민 B12 결핍이 한 명도 없었습니다.
MAG 환자의 위 체부 점막 생검에서도 다양한 정도의 만성 림프형질세포성 염증이 관찰되었습니다.
산분비샘 점막 위축은 주로 부분 위축 형태였으며(생검의 72.2%), 장상피화생은 31예(86.1%), 유문선화생은 33예(91.7%)에서 관찰되었습니다.
반면 MAG 생검에서는 췌장선방화생이 단 한 예도 관찰되지 않았습니다.
ECL 세포 과형성은 15예(41.7%)에서 확인되었으며,
선상 과형성: 8예(22.2%)
미세결절성 과형성: 7예(19.4%)
형태를 보였습니다.
헬리코박터 균체는 25명(75.8%)의 생검에서 확인되었으며, H&E 염색에서 보인 경우가 12명, 면역조직화학염색(IHC)에서 확인된 경우가 13명이었습니다. 나머지 8명에서는 현재 생검에서 균체가 관찰되지 않았지만, 모두 이전 생검에서 과거 감염이 기록되어 있거나 대변 항원검사 및/또는 요소호기검사를 통해 활성 또는 과거 감염의 증거가 확인되었습니다.
다른 나머지 환자군(nonatrophic HPG, RXG, 정상 위조직)의 생검에서는 점막 위축, 화생, 또는 ECL 세포 과형성의 증거가 전혀 관찰되지 않았습니다.
TTF-1 Immunohistochemistry
TTF-1 (clone 8G7G3/1) 면역조직화학염색 결과는 Table 2에 요약되어 있습니다.
TTF-1은 AIG 환자의 위 체부 생검 52예(69.3%)에서 양성이었으며, 이 중 46예(61.3%)에서는 최소 중등도 이상의 염색 강도(2+)를 보였습니다.
면역반응의 분포는
국소성(focal): 20예(38.5%)
다초점성(multifocal): 32예(61.5%)
였습니다.
환자 단위로 보면 49명의 AIG 환자 중 38명(77.6%)이 적어도 하나의 체부 생검에서 TTF-1 양성을 보였습니다. 핵 염색(nuclear staining)은 주로 점막 심부(deep mucosa)에 위치한 고립되거나 소수의 산재된 선(glands)에서 관찰되었으며, 이 선들은 옅은 호산성 세포질을 가진 점액성 상피세포로 구성되어 있어 병리의사들이 일반적으로 유문선화생(pseudopyloric metaplasia)으로 판단하는 형태와 구별되지 않았습니다(Fig. 1).
FIGURE 1. TTF-1 expression in AIG. (A) Corpus mucosa demonstrated complete oxyntic atrophy with intestinal and pseudopyloric metaplasia. (B) Immunohistochemistry for chromogranin highlighted linear ECL-cell hyperplasia. (C) TTF-1 demonstrated multifocal strong (3+) staining in deep mucosal mucinous epithelium, otherwise characterized by most pathologists as pseudopyloric metaplasia.
반면, 표층 소와상피(surface foveolar epithelium), 정상 산분비샘 점막(oxyntic mucosa), 장상피화생/췌장선방화생, ECL 세포, 그리고 염색된 모든 전정부 생검은 일관되게 TTF-1 음성이었습니다.
MAG 군에서는 서로 다른 두 환자의 체부 생검 2예(5.6%)에서만 국소적이고 약한(1+) TTF-1 염색이 관찰되었으며(Fig. 2), 이 두 환자에서는 자가항체 혈청검사 결과를 확인할 수 없었습니다.
FIGURE 2. TTF-1 expression in MAG. Only 2 MAG biopsies demonstrated focal and weak TTF-1 expression. (A) Antral mucosa in a patient with MAG demonstrated chronic atrophic gastritis with intestinal metaplasia. (B) Corpus mucosa also demonstrated chronic atrophic gastritis with pseudopyloric metaplasia. (C) Chromogranin showed no ECL-cell hyperplasia. (D) Only focal and very weak TTF-1 expression was observed in this corpus biopsy with MAG.
그 외 다른 모든 생검에서는 TTF-1 면역반응이 관찰되지 않았습니다.
AIG 진단에 대한 TTF-1의 전체 진단 성능은 다음과 같았습니다.
민감도: 69.3% (95% CI: 57.6%–79.5%)
특이도: 97.7% (95% CI: 91.8%–99.7%)
양성예측도(PPV): 55.1% (95% CI: 23.6%–83.0%)
음성예측도(NPV): 98.7% (95% CI: 98.2%–99.1%)
만약 중등도 이상(≥2+)의 TTF-1 염색만을 양성으로 간주할 경우, AIG에 대한 진단 성능은 다음과 같이 변화하였습니다.
민감도: 61.3% (95% CI: 49.4%–72.3%)
특이도: 100% (95% CI: 95.8%–100%)
양성예측도: 100% (95% CI: 92.3%–100%)
음성예측도: 98.4% (95% CI: 97.9%–98.8%)
다른 항체 clone을 사용했을 때의 결과를 비교하기 위해, AIG 군과 MAG 군에서 각각 연속된 12개 생검을 추가로 TTF-1 clone SPT24로 염색하였습니다. TTF-1 clone 8G7G3/1과 SPT24는 동일한 양성 빈도를 보였으며(AIG 8/12, MAG 2/12), 두 clone 간 결과 차이는 없었습니다.
AIG의 보다 초기 단계를 확인하는 데 있어 TTF-1의 유용성을 평가하기 위해, 전형적인 진행성 AIG 조직 소견이 충분하지 않은 생검들에서 TTF-1 발현을 별도로 분석하였습니다.
TTF-1은
부분 체부 위축(OLGA score 1,2) 생검 16예 중 12예(75%)에서 양성이었고(Fig. 3),
장상피화생이 없는 생검 15예 중 10예(66.7%),
췌장선방화생이 없는 생검 64예 중 46예(71.9%),
ECL 세포 과형성이 없는 생검 6예 중 4예(66.7%)에서 양성이었습니다.
FIGURE 3. TTF-1 expression in partially atrophic AIG. (A) Chronic gastritis diffusely involving the full thickness of the corpus mucosa without intestinal metaplasia. (B) Higher magnification showing basal mucosal lymphoplasmacytic infiltrates with oxyntic epithelial injury. (C) Chromogranin highlighted linear and micronodular ECL-cell hyperplasia. (D) TTF-1 was multifocally positive in deep mucosal metaplastic mucinous epithelium.
조직학적으로 초기 AIG 소견을 보인 4개 생검 중 3개(75%)에서 TTF-1 양성이었으며, 이 중 2개는 장상피화생 없이 국소적인 유문선화생만을 보인 증례였습니다(Fig. 4).
FIGURE 4. Serologically confirmed early AIG. (A) Corpus mucosa was near-normal with only mild basal inflammatory infiltrates. (B) In addition to minimal inflammation, only focal pseudopyloric metaplasia was observed. (C) Higher magnification showing mild basal mucosal chronic inflammatory infiltrates with focal oxyntic epithelial destruction. (D) Chromogranin demonstrated no evidence of ECL-cell hyperplasia. (E) Strong TTF-1 expression was observed
위축 정도에 따른 TTF-1 발현률은
OLGA score 1: 75%
OLGA score 2: 75%
OLGA score 3: 67.8%
로 유의한 차이가 없었습니다(P = 0.5).
또한 이전에 AIG 진단을 받은 환자와 그렇지 않은 환자 사이에서도 TTF-1 발현률 차이는 없었습니다(83.3% vs. 72%, P = 0.35).
혈청학적 확인이 특히 필요할 수 있는 부분 위축 생검에서 TTF-1의 진단 성능은 다음과 같았습니다.
민감도: 75% (95% CI: 47.6%–92.7%)
특이도: 97.7% (95% CI: 91.8%–99.7%)
양성예측도: 57.1% (95% CI: 24.7%–84.3%)
음성예측도: 98.9% (95% CI: 97.6%–99.6%)
활성 또는 과거 Helicobacter pylori infection 병력이 확인된 AIG 환자 8명 중에서는 3명(37.5%)만 TTF-1 양성이었는데, 이는 나머지 AIG 환자들에서의 양성률 35/41명(85.4%)보다 유의하게 낮았습니다(P = 0.003).
이 외에 분석된 다른 임상 인자들은 TTF-1 면역반응성에 유의한 영향을 미치지 않았습니다.
DISCUSSION
말기 AIG의 조직학적 소견은 일반적으로 진단을 확정하기에 충분하지만, 보다 초기 병변—특히 위축이 미미한 경우—에서는 진단에 어려움이 따를 수 있으며, 병리의사의 높은 의심과 자가항체 혈청검사와의 연관 확인이 필요할 수 있습니다. [7] 그러나 혈청검사 역시 완전하지 않습니다.
PCA는 AIG 환자의 약 80%에서 검출되지만, 특이도가 충분히 높지 않고 질병 경과 중 수치가 변동할 수 있습니다. [18–21] 반면 IFA는 AIG에 대해 더 특이적이지만, 민감도가 매우 낮아(대개 30% 미만) 임상적 활용도에 제한이 있습니다.
진단을 더욱 어렵게 만드는 요인으로는 잠재적 위축성 위염 생검을 병리적으로 평가할 때 관찰자 간 판독 차이가 크다는 점이 있습니다. Bloomquist et al.의 최근 설문 기반 연구에 따르면, H. pylori 염색, gastrin 염색, 신경내분비 표지자 염색을 포함한 적절한 AIG 면역조직화학 평가를 시행한 비율은 일반 외과병리의사에서는 12%~23%에 불과했던 반면, 소화기 병리전문의에서는 72%에 달했습니다. [22] 또한 비소화기 병리의사의 44%는 전정부 G세포의 신경내분비 표지자 발현을 ECL 세포 과형성의 증거로 잘못 해석하였습니다. [22]
더 나아가, AIG의 체부 국한 분포라는 특징을 제외하면, 위점막 위축에 동반되는 형태학적 변화들은 원인에 대해 특이적이지 않습니다. 일부 저자들은 ECL 세포 과형성을 AIG 특이 소견으로 간주하지만, [5] 이는 Helicobacter pylori infection 관련 다발성 위축성 위염이나 장기적인 PPI 사용과도 연관되어 관찰될 수 있습니다. [23–25] 본 연구에서도 MAG 군에서 ECL 세포 과형성이 확인되었지만, AIG에 비해서는 유의하게 낮은 빈도였습니다(41.7% vs. 92.0%).
췌장선방화생은 비교적 AIG에 특이적인 소견이지만 민감도는 낮아(6%~50%) 주로 진행된 증례에서 더 자주 관찰됩니다. [6,26,27] 본 연구에서도 췌장선방화생은 중증 점막 위축과 장상피화생을 동반한 AIG 생검에서만 발견되었습니다.
반면 TTF-1은 높은 민감도와 특이도를 보여, 가장 초기 조직학적 변화만 보이는 생검에서도 자주 검출되는 신뢰할 만한 AIG 진단 표지자임을 시사합니다. 특히 초기 질병 단계(즉, 부분적 체부 위축)에서도 높은 민감도와 특이도를 보였기 때문에, TTF-1을 사용하면 AIG 진단 확진을 위해 자가항체 혈청검사에 의존해야 하는 필요성을 줄일 수 있습니다.
또한 TTF-1은 비교적 저렴하고, 생검 조직에서 직접 시행 가능하며, 판독이 쉬운 핵 전사인자 표지자라는 점에서 일상 병리 진료에서 적용 가능성이 높습니다.
주목할 점은 TTF-1의 특이도는 매우 높지만 양성예측도(PPV)는 상대적으로 낮다는 것입니다. 이는 PPV 계산이 일반 인구에서 AIG의 낮은 유병률을 반영하기 때문입니다. 그러나 실제 병리 현장에서는 모든 생검에 TTF-1을 시행하는 것이 아니라, 적어도 어느 정도 체부 위축 등 AIG 의심 소견이 있는 생검에서 선별적으로 시행하게 되므로 이 상황에서는 AIG의 사전확률이 높아지고 PPV도 크게 증가합니다.
실제로 위축성 체부 위염(AIG와 MAG) 생검만을 대상으로 TTF-1 성능을 평가했을 때, TTF-1의 PPV는 96.3%(95% CI: 87%–99%), NPV는 59.7%(95% CI: 51%–67.7%)로 나타났습니다.
AIG를 다른 원인의 위축성 위염과 구별하는 것은 여러 이유에서 중요합니다. 악성빈혈은 말기 AIG의 드문 합병증이며 비자가면역성 위축성 위염에서는 일반적으로 보이지 않습니다. [1] 또한 제1형 위 고분화 신경내분비종양은 진행된 AIG에서 훨씬 더 흔하게 발생합니다. [28]
더불어 위축성 위염은 원인과 관계없이 대체로 염증–장상피화생–이형성–악성화 경로를 통해 위선암 위험인자로 여겨지고, 악성빈혈 환자에서 위암 위험이 증가한다는 기존 연구들이 있었지만, [29] 최근 근거는 AIG 환자—특히 과거 Helicobacter pylori infection 병력이 없는 H. pylori-naïve AIG—에서는 위선암 위험이 매우 미미하거나 거의 없을 가능성을 제시하고 있습니다. [3,30,31]
그럼에도 현재 European Society for Gastrointestinal Endoscopy 가이드라인은 AIG 환자에서 3~5년마다 내시경 추적검사를 권고하고 있으며, 미국 가이드라인도 고위험 위축성 위염 환자 일부에서 3년 간격 감시를 권고합니다. [32–34]
AIG에서 위선암 위험은 여전히 논쟁 중이며, 이에 대한 결론을 위해서는 더 많은 데이터가 필요합니다. 만약 H. pylori-naïve AIG가 실제로 위선암 위험이 거의 없는 질환으로 입증된다면, 체부 기반 위축성 위염 생검에서 TTF-1을 암 위험도 층화 도구로 사용할 수 있을지 평가하는 것도 흥미로운 연구가 될 것입니다.
본 연구에서 특히 흥미로운 점은 과거 H. pylori 감염력이 있는 AIG 환자들이 감염력이 없는 환자들보다 TTF-1 면역반응성을 유의하게 덜 보였다는 사실입니다(37.5% vs. 85.4%, P = 0.003). 다만 이 결과는 H. pylori 병력이 확인된 AIG 환자 수가 적었기 때문에 신중하게 해석해야 하며, 추가 연구가 필요합니다.
저자들이 아는 한, 본 연구는 다양한 위축성 및 비위축성 위염, 그리고 비염증성 정상 위조직에서 TTF-1의 차등 발현을 처음으로 체계적으로 분석한 연구이며, 이를 통해 TTF-1이 AIG에 대해 매우 민감하고 특이적인 표지자임을 보여주었습니다.
또한 본 연구 결과와 다른 연구들을 종합하면, 병리의사들이 형태학적으로 유문선화생으로 인식해 왔던 일부 소견은 보다 정확하게는 기관지폐형 화생(bronchopulmonary metaplasia)으로 분류될 수 있으며, 이러한 화생은 거의 AIG에서만 발생함을 보여줍니다.
위의 기관지폐형 전환(bronchopulmonary transdifferentiation)은 폐와 위가 발생학적으로 공통 기원을 가진다는 점으로 부분 설명이 가능합니다. [24] 실제로 동물실험에서 NKX2-1/TTF-1을 제거하면 정상 및 종양성 폐조직이 위형 표현형으로 전환되었고, 이는 위와 폐가 각각 잠재적인 폐 분화 프로그램과 위 분화 프로그램을 내재하고 있으며, 정상 장기 항상성이 깨질 때 이러한 프로그램이 다시 활성화될 수 있음을 시사합니다. [35]
그러나 흥미로운 점은 이러한 기관지폐 분화가 본 연구 코호트에서는 AIG에서 뚜렷하게 나타난 반면 다른 형태의 위염에서는 거의 없었다는 것입니다.
일반적으로 말기 AIG에서 보이는 광범위한 벽세포 소실과 무산증이 MAG에서는 흔하지 않으므로, 이러한 변화가 위 점막의 유전자 신호 전달을 크게 바꾸어 잠재적 폐 분화 경로를 활성화할 가능성이 있습니다. 그러나 TTF-1이 부분 위축만 있는 점막, 심지어 다른 형태의 화생이나 ECL 세포 과형성이 없는 생검에서도 자주 검출되었다는 사실은, 폐 분화가 AIG의 비교적 초기 사건일 수 있으며 그 시작에는 다른 기전들도 관여함을 시사합니다.
본 연구에는 몇 가지 제한점이 있습니다.
우선, 연구에 포함된 생검들은 이미 엄격한 임상병리학적 기준에 맞추어 선별된 환자들로부터 수집된 것이며, 특히 비염증성 정상 위조직의 표본 수는 적었습니다. 또한 AIG 군에서 부분적 체부 위축만을 보인 생검 수가 비교적 적었고(n=16), 이는 이 하위군에서 계산된 TTF-1의 기본 진단 성능 지표의 신뢰도에 영향을 미쳤을 가능성이 있습니다.
보다 구체적으로는, 초기 AIG의 특징(즉, 국소적 위축만 있고 ECL 세포 과형성이 없는 경우)을 보이는 생검에서 TTF-1의 역할은 아직 확실하지 않습니다. 본 코호트에는 이러한 생검이 단 4개만 포함되어 있었기 때문입니다. 그러나 저자들의 판단으로는, 이러한 쉽게 간과될 수 있는 증례들에서도 TTF-1의 전체 양성예측도는 AIG를 강하게 의심하고 혈청학적 확인을 권고하기에 충분하다고 보았습니다.
또한 PCA와 IFA에 대한 자가항체 혈청검사는 대부분의 비-AIG 환자군에서는 시행되지 않았는데, 이는 특히 MAG 환자군에서 중요한 한계입니다. 그럼에도 불구하고 AIG와 MAG 환자들은 인구학적 특성, 임상 양상, 병리 소견에서 유의한 차이를 보여 서로 다른 질병 과정임을 지지하였습니다.
MAG 환자 중 약한 국소성 TTF-1 발현을 보인 2명의 환자는 실제로는 AIG일 가능성도 있으며, 추후 위 생검이나 자가항체 혈청검사를 통해 이 점이 확인될 수 있습니다.
마지막으로, 본 연구는 TTF-1의 진단 성능을 PCA나 IFA와 같은 AIG 혈청학적 표지자와 직접 비교하도록 설계된 연구는 아니었습니다. 따라서 조직학적으로 확진된 AIG에서 이러한 표지자들을 상호 비교 평가하는 향후 연구가 유용할 것입니다.
결론적으로, 기관지폐 분화(bronchopulmonary differentiation)의 표지자인 TTF-1이 위축성 위염의 화생성 점액 상피에서 면역조직화학적으로 발현된다는 사실은 AIG 진단을 지지하는 소견이며, AIG 환자의 77.6%는 적어도 하나의 체부 생검에서 TTF-1 양성을 보였습니다.
AIG 진단에 대한 TTF-1의 전체 민감도와 특이도는 각각 69.3%와 97.7%였습니다. 특히 어느 정도 범위이든 최소 중등도 이상의 염색 강도(2+)는 오직 AIG에서만 관찰되었습니다.
TTF-1은 위 체부 위축이 미미한 초기 AIG 환자에서도 높은 민감도를 유지하였습니다. 이러한 결과는 TTF-1 면역조직화학염색이 간단하고 비교적 비용이 적게 드는 전사인자 표지자로서, 일상 병리 진료에서 조직 검체를 통한 AIG 진단 확진에 활용될 수 있으며, 질환 초기 단계에서 추가적인 확진용 혈청검사의 필요성을 줄여줄 수 있음을 시사합니다.
향후 추가 연구를 통해 다양한 위질환 전반에서 TTF-1 발현 양상을 더 폭넓게 평가하고, 그 민감도와 특이도를 더욱 명확히 규명할 필요가 있습니다.
<Abstract>
Autoimmune gastritis (AIG) is an inflammatory disorder that leads to corpus-restricted mucosal atrophy and is associated with the formation of well-differentiated neuroendocrine tumors and, possibly, gastric adenocarcinoma. The early histologic findings of disease are not specific, and the diagnosis may require correlation with autoantibody serology. Recent evidence demonstrated the upregulation of lung differentiation genes in AIG. Here, we assess the expression of TTF-1, a marker of lung differentiation, in 75 biopsies of AIG, 36 biopsies of multifocal atrophic gastritis (MAG), 29 biopsies of Helicobacter pylori gastritis, 10 biopsies of reactive gastropathy, and 10 normal gastric biopsies. TTF-1 was expressed in metaplastic mucinous glands in 52 (69.3%) corpus biopsies of AIG, with most showing at least moderate-intensity (2+) staining. TTF-1 staining was frequently observed in biopsies with partial atrophy (75%) and in those without intestinal metaplasia (66.7%) or enterochromaffin-like (ECL) cell hyperplasia (66.7%). Two (5.6%) corpus biopsies with MAG demonstrated focal weak (1+) TTF-1 expression. ECL cells and antral mucosa were consistently negative for TTF-1. Staining was absent in all other study groups. The sensitivity and specificity of TTF-1 for AIG were 69.3% and 97.7%, respectively. When at least moderate-intensity staining (2+) was considered positive, TTF-1 was 61.3% sensitive and 100% specific for AIG. These findings demonstrate that immunohistochemistry for TTF-1 can be used to confirm the diagnosis of AIG, particularly in the absence of typical histologic features of established disease, and that it may reduce the need for confirmatory serologic tests in the earlier histologic phases of disease.
Keywords: TTF-1; atrophic gastritis; autoimmune gastritis.
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