Yamamichi N, Aoki R, Takeuchi C.
J Gastroenterol. 2026 May 3. doi: 10.1007/s00535-026-02435-z.
편집자께,
저희는 Rugge 등[1]의 통찰력 있는 Letter에 깊이 감사드리며, 이 글이 자가면역성 위염(autoimmune gastritis, AIG)에서의 위암 위험도에 대한 논의를 한층 더 발전시켰다고 생각합니다. 특히 Helicobacter pylori (H. pylori) 미감염(naïve) AIG 환자에서의 암 발생 위험 규모가 아직 충분히 규명되지 않았다는 핵심 주장에 전적으로 동의합니다. 저자들이 적절히 강조한 바와 같이, 이러한 문제를 명확히 하고 서로 다른 환자군에서의 신뢰할 수 있는 위험도를 확립하기 위해서는 추가적인 대규모 전향적 연구가 반드시 필요합니다.
동시에, 저희는 현재 연구들의 중요한 한계를 강조함으로써 논의를 조금 더 확장하고자 합니다. 조직학적 및 내시경적 평가는 AIG의 진단과 감시의 핵심 요소이지만, 형태학만으로는 만성 염증, 고가스트린혈증, 면역 조절 이상, 광범위한 상피 재프로그래밍을 포함하는 AIG의 생물학적 복잡성을 충분히 설명할 수 없습니다[2]. 따라서 AIG와 H. pylori 연관 위염(H. pylori-associated gastritis, HPG) 모두에서 위 발암을 유도하는 분자 기전에 대한 보다 깊은 이해가 필요합니다.
비록 두 질환의 원인은 서로 다르지만—HPG에서는 감염, AIG에서는 자가면역 반응—이들은 만성 염증, 점막 위축, 화생성 변화와 같은 주요 하위 병태생리 특징들을 공유하고 있으며[3], 이러한 변화들은 모두 위 발암과 밀접하게 연관되어 있습니다. 저희의 최근 분자생물학 연구에서는 AIG가 유의한 DNA methylation 이상을 유발할 수 있음을 보여주었으며[4], 이어진 후속 연구에서는 AIG가 장형(intestinal), 췌장형(pancreatic), 폐형(pulmonary) 분화전환(trans-differentiation)을 다양하게 유도한다는 점을 확인하였습니다[5]. 이러한 결과는 H. pylori 감염이 없는 경우에도 AIG가 발암과 관련된 분자적 특성을 내포하고 있음을 시사합니다. 유사한 염증 유도성 후성유전(epigenetic) 이상 및 분화 이상은 HPG에서도 보고되어 왔으며[6], 이는 서로 다른 시작 기전을 갖는 두 질환이 결국 공통된 분자 경로로 수렴할 수 있음을 의미합니다. 이러한 현상은 기존의 형태학 기반 분류만으로는 충분히 포착되기 어려우며, 따라서 분자 수준의 분석이 필요함을 보여줍니다.
이러한 복잡성을 고려할 때, 향후 연구에서는 genomics, epigenomics, transcriptomics, proteomics, metabolomics뿐 아니라 single-cell 분석 및 spatial profiling을 포함하는 통합적 multi-omics 접근이 도입되어야 한다고 생각합니다. 이러한 방법론은 새로운 분자 경로를 규명하고, 기존 조직학적 기준을 넘어서는 정교한 위험도 층화(risk stratification)를 가능하게 하며, 조기 진단을 위한 바이오마커 발굴에도 기여할 수 있습니다[7]. 중요한 점은 이러한 분석이 Rugge 등[1]이 제안한 바와 같이, 잘 정의된 대규모 코호트와 전향적 역학 연구와 연계되어 수행되어야 한다는 것입니다.
또한 실험동물 모델은 매우 중요한 자원이지만 아직 충분히 활용되지 못하고 있습니다. H. pylori 감염 모델은 염증 기반 위 발암 기전을 이해하는 데 크게 기여해 왔으나[8], AIG 모델의 활용은 상대적으로 제한적입니다. 여러 AIG 마우스 모델들이 벽세포 소실, 고가스트린혈증, ECL 세포 과형성과 같은 인간 AIG의 핵심 특징들을 재현하고 있음에도 불구하고[9,10], 위암 발생 연구에의 적용은 여전히 부족한 실정입니다. 특히 AIG 모델에서 종양의 발생과 진행을 장기적으로 분석한 연구는 매우 드뭅니다. 저희는 AIG 동물모델의 추가 개발과 체계적 활용이, 특히 H. pylori 감염이 없는 상황에서 AIG 자체의 고유한 발암 가능성을 규명하는 데 필수적이라고 생각합니다. 이러한 연구들은 인간 관찰 연구만으로는 얻기 어려운 기전적 통찰을 제공할 수 있으며, AIG의 위암 위험도에 관한 현재의 논란을 해결하는 데 도움을 줄 수 있을 것입니다.
결론적으로, 저희는 Rugge 등[1]이 제안한 바와 같이 AIG에서의 위암 위험도를 규명하기 위해 추가적인 대규모 전향적 연구가 필요하다는 점에 깊이 공감합니다. 더 나아가, 후성유전학적 변화와 비정상적 분화전환을 포함한 분자 기전에 대한 연구, 그리고 multi-omics 분석과 실험동물 모델의 통합적 활용이 함께 이루어져야 한다고 강조하고자 합니다. 이러한 통합적 접근은 현재 존재하는 불확실성을 해소하고, AIG와 HPG 모두에서의 위 발암 기전을 보다 포괄적으로 이해하는 데 핵심적인 역할을 할 것입니다.
References
1. Rugge M, Genta RM, Malfertheiner P. Gastric cancer in autoimmune gastritis: ranking the risk. J Gastroenterol. 2026. https://doi. org/10.1007/s00535-026-02395-4.
2. Yamamichi N, Aoki R. Controversy regarding the risk of autoimmune gastritis on gastric adenocarcinoma. J Gastroenterol. 2025;60:671–2.
3. Hoft SG, Noto CN, DiPaolo RJ. Two distinct etiologies of gastric cancer: infection and autoimmunity. Front Cell Dev Biol. 2021;9:752346.
4. Takeuchi C, Sato J, Yamashita S, et al. Autoimmune gastritis induces aberrant DNA methylation reflecting its carcinogenic potential. J Gastroenterol. 2022;57:144–55.
5. Takeuchi C, Sato J, Yamamichi N, et al. Marked intestinal transdifferentiation by autoimmune gastritis along with ectopic pancreatic and pulmonary trans-differentiation. J Gastroenterol. 2024;59:95–108.
6. Padmanabhan N, Ushijima T, Tan P. How to stomach an epigenetic insult: the gastric cancer epigenome. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2017;14:467–78.
7. Cristescu R, Lee J, Nebozhyn M, et al. Molecular analysis of gastric cancer identifies subtypes associated with distinct clinical outcomes. Nat Med. 2015;21:449–56.
8. Watanabe T, Tada M, Nagai H, et al. Helicobacter pylori infection induces gastric cancer in Mongolian gerbils. Gastroenterology. 1998;115:642–8.
9. Kubota H, Taguchi O, Suzuki Y, et al. Hypertrophic gastritis with hypergastrinemia and protein loss after neonatal thymectomy in mice. Gastroenterol Jpn. 1986;21:122–8.
10. Judd LM, Andringa A, Rubio CA, et al. Gastric achlorhydria in H/K-ATPase-deficient (Atp4a(-/-)) mice causes severe hyperplasia, mucocystic metaplasia and upregulation of growth factors. J Gastroenterol Hepatol. 2005;20:1266–78.
Yamamichi N, Aoki R, Takeuchi C.
J Gastroenterol. 2026 May 3. doi: 10.1007/s00535-026-02435-z.
편집자께,
저희는 Rugge 등[1]의 통찰력 있는 Letter에 깊이 감사드리며, 이 글이 자가면역성 위염(autoimmune gastritis, AIG)에서의 위암 위험도에 대한 논의를 한층 더 발전시켰다고 생각합니다. 특히 Helicobacter pylori (H. pylori) 미감염(naïve) AIG 환자에서의 암 발생 위험 규모가 아직 충분히 규명되지 않았다는 핵심 주장에 전적으로 동의합니다. 저자들이 적절히 강조한 바와 같이, 이러한 문제를 명확히 하고 서로 다른 환자군에서의 신뢰할 수 있는 위험도를 확립하기 위해서는 추가적인 대규모 전향적 연구가 반드시 필요합니다.
동시에, 저희는 현재 연구들의 중요한 한계를 강조함으로써 논의를 조금 더 확장하고자 합니다. 조직학적 및 내시경적 평가는 AIG의 진단과 감시의 핵심 요소이지만, 형태학만으로는 만성 염증, 고가스트린혈증, 면역 조절 이상, 광범위한 상피 재프로그래밍을 포함하는 AIG의 생물학적 복잡성을 충분히 설명할 수 없습니다[2]. 따라서 AIG와 H. pylori 연관 위염(H. pylori-associated gastritis, HPG) 모두에서 위 발암을 유도하는 분자 기전에 대한 보다 깊은 이해가 필요합니다.
비록 두 질환의 원인은 서로 다르지만—HPG에서는 감염, AIG에서는 자가면역 반응—이들은 만성 염증, 점막 위축, 화생성 변화와 같은 주요 하위 병태생리 특징들을 공유하고 있으며[3], 이러한 변화들은 모두 위 발암과 밀접하게 연관되어 있습니다. 저희의 최근 분자생물학 연구에서는 AIG가 유의한 DNA methylation 이상을 유발할 수 있음을 보여주었으며[4], 이어진 후속 연구에서는 AIG가 장형(intestinal), 췌장형(pancreatic), 폐형(pulmonary) 분화전환(trans-differentiation)을 다양하게 유도한다는 점을 확인하였습니다[5]. 이러한 결과는 H. pylori 감염이 없는 경우에도 AIG가 발암과 관련된 분자적 특성을 내포하고 있음을 시사합니다. 유사한 염증 유도성 후성유전(epigenetic) 이상 및 분화 이상은 HPG에서도 보고되어 왔으며[6], 이는 서로 다른 시작 기전을 갖는 두 질환이 결국 공통된 분자 경로로 수렴할 수 있음을 의미합니다. 이러한 현상은 기존의 형태학 기반 분류만으로는 충분히 포착되기 어려우며, 따라서 분자 수준의 분석이 필요함을 보여줍니다.
이러한 복잡성을 고려할 때, 향후 연구에서는 genomics, epigenomics, transcriptomics, proteomics, metabolomics뿐 아니라 single-cell 분석 및 spatial profiling을 포함하는 통합적 multi-omics 접근이 도입되어야 한다고 생각합니다. 이러한 방법론은 새로운 분자 경로를 규명하고, 기존 조직학적 기준을 넘어서는 정교한 위험도 층화(risk stratification)를 가능하게 하며, 조기 진단을 위한 바이오마커 발굴에도 기여할 수 있습니다[7]. 중요한 점은 이러한 분석이 Rugge 등[1]이 제안한 바와 같이, 잘 정의된 대규모 코호트와 전향적 역학 연구와 연계되어 수행되어야 한다는 것입니다.
또한 실험동물 모델은 매우 중요한 자원이지만 아직 충분히 활용되지 못하고 있습니다. H. pylori 감염 모델은 염증 기반 위 발암 기전을 이해하는 데 크게 기여해 왔으나[8], AIG 모델의 활용은 상대적으로 제한적입니다. 여러 AIG 마우스 모델들이 벽세포 소실, 고가스트린혈증, ECL 세포 과형성과 같은 인간 AIG의 핵심 특징들을 재현하고 있음에도 불구하고[9,10], 위암 발생 연구에의 적용은 여전히 부족한 실정입니다. 특히 AIG 모델에서 종양의 발생과 진행을 장기적으로 분석한 연구는 매우 드뭅니다. 저희는 AIG 동물모델의 추가 개발과 체계적 활용이, 특히 H. pylori 감염이 없는 상황에서 AIG 자체의 고유한 발암 가능성을 규명하는 데 필수적이라고 생각합니다. 이러한 연구들은 인간 관찰 연구만으로는 얻기 어려운 기전적 통찰을 제공할 수 있으며, AIG의 위암 위험도에 관한 현재의 논란을 해결하는 데 도움을 줄 수 있을 것입니다.
결론적으로, 저희는 Rugge 등[1]이 제안한 바와 같이 AIG에서의 위암 위험도를 규명하기 위해 추가적인 대규모 전향적 연구가 필요하다는 점에 깊이 공감합니다. 더 나아가, 후성유전학적 변화와 비정상적 분화전환을 포함한 분자 기전에 대한 연구, 그리고 multi-omics 분석과 실험동물 모델의 통합적 활용이 함께 이루어져야 한다고 강조하고자 합니다. 이러한 통합적 접근은 현재 존재하는 불확실성을 해소하고, AIG와 HPG 모두에서의 위 발암 기전을 보다 포괄적으로 이해하는 데 핵심적인 역할을 할 것입니다.
References
1. Rugge M, Genta RM, Malfertheiner P. Gastric cancer in autoimmune gastritis: ranking the risk. J Gastroenterol. 2026. https://doi. org/10.1007/s00535-026-02395-4.
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4. Takeuchi C, Sato J, Yamashita S, et al. Autoimmune gastritis induces aberrant DNA methylation reflecting its carcinogenic potential. J Gastroenterol. 2022;57:144–55.
5. Takeuchi C, Sato J, Yamamichi N, et al. Marked intestinal transdifferentiation by autoimmune gastritis along with ectopic pancreatic and pulmonary trans-differentiation. J Gastroenterol. 2024;59:95–108.
6. Padmanabhan N, Ushijima T, Tan P. How to stomach an epigenetic insult: the gastric cancer epigenome. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2017;14:467–78.
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9. Kubota H, Taguchi O, Suzuki Y, et al. Hypertrophic gastritis with hypergastrinemia and protein loss after neonatal thymectomy in mice. Gastroenterol Jpn. 1986;21:122–8.
10. Judd LM, Andringa A, Rubio CA, et al. Gastric achlorhydria in H/K-ATPase-deficient (Atp4a(-/-)) mice causes severe hyperplasia, mucocystic metaplasia and upregulation of growth factors. J Gastroenterol Hepatol. 2005;20:1266–78.