Rokkas T, Rugge M.
Ann Gastroenterol. 2026 May-Jun;39(3):283-293.
Introduction
위암은 여전히 전 세계적으로 암 관련 사망의 주요 원인 중 하나로 꼽히며, 일부 지역에서는 발생률이 감소하고 있음에도 불구하고 동아시아, 라틴아메리카 및 동유럽 일부 지역에서는 여전히 중요한 질병 부담으로 남아 있다 [1-4]. 만성 위염에서 위 신생물로 진행하는 과정에서는 장상피화생(intestinal metaplasia, IM), 이형성(dysplasia), 그리고 결국 침윤성 암에 이르는 조직학적 변화가 발생하는 것으로 알려져 있다 [1,2] (Fig. 1). 위축성 위염은 이러한 연속적인 발암 과정의 중심에 위치하는데, 이는 정상 위선(native gastric glands)의 영구적인 소실과 함께 악성화되기 쉬운 화생성 세포 계통(metaplastic lineages)의 형성을 특징으로 하기 때문이다.
Figure 1 The Correa cascade leading to intestinal-type gastric cancer
전 세계적으로 대부분의 위축성 위염은 두 가지 주요 원인에 의해 발생한다. 즉, Helicobacter pylori (H. pylori) 관련 만성 위축성 위염(chronic atrophic gastritis, CAG)과, 자가면역 기전에 의해 산분비 위점막(oxyntic mucosa)이 파괴되는 자가면역 위축성 위염(autoimmune atrophic gastritis, AIG)이다. 두 질환 모두 위선의 위축을 초래하지만, 그 생물학적 기전은 서로 다르다.
구체적으로, H. pylori 연관 위축성 위염에서는 상피 구조를 교란시키는 병원성 인자(CagA 및 VacA)에 의해 만성 염증, 산화 스트레스 및 DNA 손상이 유발된다 [5-12]. 반면 자가면역 위염은 벽세포(parietal cell)의 H⁺/K⁺-ATPase를 표적으로 하는 T세포 반응에 의해 정의되며, 이로 인해 위산 분비 감소, 고가스트린혈증(hypergastrinemia), 그리고 enterochromaffin-like (ECL) 세포 증식이 발생한다 [13-16].
임상적으로 이러한 병태생리적 차이를 구분하고 연구하는 것은 매우 중요하다. 위축의 원인과 정도, 그리고 분자생물학적 표현형에 따라 위암 위험도의 크기와 양상이 달라지기 때문이다. 따라서 본 종설의 목적은 코호트 연구, 메타분석 및 기전 연구들의 결과를 종합하여 두 형태의 위축성 위염이 가지는 악성화 가능성을 정리하는 데 있다.
Epidemiology, characteristics and natural history
위축성 위염은 전 세계적으로 흔한 진단 질환이며, 지역적·인종적·환경적 노출에 따라 그 유병률은 크게 달라진다. 예를 들어 H. pylori 유병률이 높은 동아시아, 라틴아메리카 및 동유럽 국가들에서는 H. pylori 연관 위축성 위염이 위 전암성 병변으로 진행하는 주요 경로로 작용한다 [4,17,18]. 이러한 환경에서는 감염이 대개 어린 시절에 획득되며, 만성 염증은 수십 년에 걸쳐 진행하면서 위축 및 장상피화생으로의 진행 위험을 증가시키는 소인이 된다. 인구 기반 연구들에서는 위축성 위염 환자에서 비분문부 위암(non-cardia gastric cancer)의 위험이 유의하게 증가하는 것으로 나타났으며, 위축의 중증도와 위 내 분포 범위가 넓을수록 더 높은 암 위험과 연관되는 것으로 보고되었다 [17-20].
자가면역 위축성 위염(AIG)은 이와는 다른 역학적 양상을 보인다. AIG는 북유럽과 북미 지역에서 더 흔하며, 자가면역 갑상선염(autoimmune thyroiditis), 제1형 당뇨병(type 1 diabetes), 백반증(vitiligo)과 같은 다른 자가면역질환과 밀접한 관련이 있다 [21]. 악성 빈혈(pernicious anemia)은 자가면역 위염의 가장 흔한 후기 임상 발현으로, 자가면역 환자에서 산분비 위점막(oxyntic mucosa)에 대한 지속적인 자가면역성 파괴가 수년에 걸쳐 진행된 이후 발생한다 [22]. 만성 자가면역 위염에서는 제1형 위 신경내분비종양(type 1 gastric neuroendocrine neoplasm, gNEN)의 위험이 현저히 증가하는 반면, 악성 빈혈은 위암 위험 증가와 더 밀접하게 연관되어 있다 [23-26] (Fig. 2).
Figure 2 Mechanisms of autoimmune-mediated parietal cell injury and loss
ER, endoplasmic reticulum; NK, natural killer; APCA, anti-parietal cell antibodies; AIFA, anti-intrinsic factor antibodies; ECL, enterochromaffin-like; gNENs, gastric neuroendocrine neoplasms
위축성 위염의 자연경과는 환경적 노출과 숙주 인자(host factors)의 상호작용에 의해 결정된다. 고염식, 흡연, 음주 및 니트로사민 노출은 특히 H. pylori 감염이 존재할 때 만성 위염의 발암 가능성을 증가시킨다 [27,28]. Interleukin-1β 및 tumor necrosis factor-α와 같은 염증성 사이토카인에 영향을 미치는 유전적 다형성(genetic polymorphism)은 개인에서 위선 소실과 신생물성 진행(neoplastic progression)에 대한 감수성을 변화시킨다 [29,30]. 불완전형 장상피화생(incomplete intestinal metaplasia)은 오랫동안 이형성으로의 진행을 예측하는 강력한 예후 인자로 알려져 왔으며, 장기 추적 자료에서는 불완전형 화생 환자에서 완전형 화생 환자보다 위암 발생률이 유의하게 높다는 점이 확인되었다 [31,32].
특히 이러한 두 형태의 위축성 위염은 원인에 따라 형태학적 특징과 자연경과가 다르다 (Fig. 3). H. pylori 연관 질환에서는 위축 과정이 전정부(antrum)에서 시작되어 시간이 지나면서 절흔부(incisura)와 위체부(corpus) 방향으로 근위부 확산을 보인다 [33]. 반면 자가면역 위염은 일반적으로 위체부에 국한되며(corpus-restricted), 과거 H. pylori 감염에 의해 혼합형 양상이 형성된 경우를 제외하면 전정부는 비교적 보존된다 [23,24]. 이러한 분포의 차이는 위암 위험도 평가와 감시 전략(surveillance strategy)에 중요한 의미를 가진다.
Figure 3 Major characteristics of Helicobacter pylori (H. pylori)-related vs. autoimmune gastritis
Atrophic gastritis and malignancy
Mechanisms of gastric carcinogenesis
위 발암 과정은 만성 염증, 화생성 세포 계통의 재프로그래밍(metaplastic lineage reprogramming), 미생물 인자, 숙주 면역, 그리고 후성유전학적 재형성(epigenetic remodeling)의 복합적 상호작용을 통해 진행된다 [34-37] (Fig. 4). 만성 H. pylori 감염은 전 세계적으로 위축성 위염과 위암의 가장 중요한 원인 중 하나이다. 이 세균은 위 상피세포에 부착한 뒤 CagA를 숙주 세포 내로 주입하며, 이후 SHP2, ERK 및 NF-κB 신호를 활성화한다. 동시에 VacA는 미토콘드리아 손상과 면역 조절 이상을 유발한다 [38-40]. 그 결과 지속적인 점막 손상, 빠른 상피세포 turnover, 그리고 유전자 및 후성유전학적 이상 축적이 발생하게 된다.
Figure 4 Mechanisms of gastric carcinogenesis
가장 초기이면서도 특징적인 변화 중 하나는 벽세포(parietal cell)의 소실이며, 이는 spasmolytic polypeptide-expressing metaplasia (SPEM)의 출현으로 이어진다. SPEM은 점액세포 표현형 변화로 특징지어지며, 염증성 사이토카인의 영향 아래 성숙 주세포(mature chief cell)의 transdifferentiation을 기반으로 형성된다. 초기에는 적응적 변화로 작용하지만, 장기간의 염증 스트레스가 지속되면 SPEM은 신생물성 변형(neoplastic transformation)에 취약해진다. SPEM이 확장됨에 따라 그 주변부에서는 장상피화생(intestinal metaplasia, IM)이 흔히 형성되며, 서로 다른 그러나 궁극적으로는 수렴된 발암 잠재력을 가진 화생성 세포 계통의 patchwork를 이루게 된다 [41-43].
장상피화생은 완전형(complete)과 불완전형(incomplete)의 두 형태로 구분된다. 미성숙한 대장형(colonic-type) 표현형, 점액 단백(mucin) 발현의 이상, 증가된 세포 증식 지표, 그리고 유전체 불안정성(genomic instability)은 불완전형 IM의 가장 중요한 특징이다 [31,32,44-48]. 불완전형 IM은 완전형 IM보다 promoter methylation 수준이 높고, 비정상적인 Wnt/β-catenin 신호 활성화를 더 많이 보인다 [49-51]. 이러한 분자생물학적 특징들은 왜 불완전형 IM이 이형성과 조기 위암으로 더 쉽게 진행하는지를 설명해 준다.
AIG는 이와는 다른 발암 경로를 따른다. 면역 매개성 벽세포 파괴는 심한 저산증(hypochlorhydria)과 현저한 고가스트린혈증(hypergastrinemia)을 유발한다. 가스트린은 강력한 영양성 호르몬(trophic hormone)으로, enterochromaffin-like (ECL) 세포를 활성화시키며, 이 세포들은 점진적인 과형성(hyperplasia), 이형성(dysplasia)을 거쳐 일부에서는 제1형 위 신경내분비종양(type I gastric neuroendocrine tumors)으로 진행하게 된다 [15,16,52,53].
또한 저산증은 위 미생물군(gastric microbiome)을 변화시켜 nitrosating agents를 생성할 수 있는 세균들의 집락화를 촉진하며, 결과적으로 발암에 유리한 화학적 환경을 조성한다 [54,55]. 메타유전체 비교 연구들(Table 1)은 H. pylori 연관 위축성 위염과 AIG 모두에서 저산증에 의해 촉진된 dysbiosis 상태가 공통적으로 존재함을 보여주었으나, 암 관련 미생물군 기전에는 차이가 있음을 시사하였다 [56].
H. pylori 연관 위축에서는 초기에는 Helicobacter 우세(dominant) 상태와 낮은 다양성이 특징적이며, 질환이 진행함에 따라 비-Helicobacter 균종(non-Helicobacter taxa)의 이차적 집락화가 가능해진다. 반면 AIG에서는 심한 무산증(achlorhydria), 낮은 Helicobacter 비율, 그리고 높은 세균량 및 다양성이 특징이며, 구강형 및 발효형 균종(예: Streptococcus, Lactobacillus)의 증가가 관찰된다. 이러한 AIG에서의 “oralization” 현상은 nitrosation 및 N-nitroso compound 형성을 증가시키고, lactate 의존성 상피 증식과 대사 재프로그래밍을 촉진함으로써 발암에 기여할 수 있다.
메타유전체 기능 분석 자료는 AIG와 H. pylori 유발 위축이 조직학적으로는 위축과 장상피화생이라는 공통된 형태로 수렴하더라도, 각기 다른 대사 경로를 가진다는 점 역시 시사한다. 따라서 두 질환 모두 유사한 발암 촉진성(pro-carcinogenic) 저산성(hypochlorhydric) 환경을 형성하지만, 그 과정은 서로 다르다. 즉, H. pylori 위염에서는 감염에 의한 염증과 dysbiosis가 중심이며, AIG에서는 면역 매개성 위축과 무산증에 따른 미생물군 재배열이 중심이 된다. 원인이 무엇이든 간에, 악성 진행 위험을 실질적으로 유발하는 핵심 전환점은 안정화된 화생성 세포 계통(stable metaplastic lineages)의 형성이다. 이러한 세포 계통은 후성유전학적 고정(epigenetic fixation), 분화 이상(altered differentiation), 그리고 추가적인 유전적 공격에 대한 취약성을 보이며, 결과적으로 위 전체에 걸친 “field cancerization” 효과를 형성하게 된다 [37,38].
이 두 원인 질환은 자연경과에서도 차이를 보인다. H. pylori 연관 질환에서는 위축 과정이 전정부(antrum)에서 시작되어 시간이 지나면서 절흔부(incisura)와 위체부(corpus) 방향으로 근위부 확산을 보인다 [49]. 반면 AIG는 전형적으로 위체부에 국한되며(corpus-restricted), 이전의 H. pylori 감염에 의해 혼합형 양상이 형성되지 않는 한 전정부는 비교적 보존된다 [23,49,57,58]. 이러한 분포 차이는 위암 위험도 및 감시 전략 측면에서 중요하다.
흥미롭게도, 자가면역 혈청학적 표지자가 없는 일부 H. pylori 감염 환자들에서도 만성적인 위산 저분비(hyposecretion)와 함께 AIG와 매우 유사한 위체부 중심 위축성 변화가 발생할 수 있다. El-Omar 등의 연구에서는 H. pylori 연관 저산증이 염증 매개성 벽세포 기능장애와 이후의 벽세포 소실에 의해 유발될 수 있음을 보여주었다 [59]. 이후 위체부 우세 위축(corpus-predominant atrophy)과 장상피화생을 포함한 구조적 이상이 발생하게 되며, 이러한 변화는 AIG의 형태학적 양상을 모방할 뿐 아니라 위선암(gastric adenocarcinoma)에 대한 소인을 증가시키게 된다.
Malignant potential
위축성 위염은 위 신생물 발생 위험을 유의하게 증가시키지만, 그 위험의 정도와 유형은 원인과 조직학적 표현형에 따라 상당한 차이를 보인다 (Fig. 5).
Figure 5 Comparative malignant potential of Helicobacter pylori (H. pylori)-associated and autoimmune gastritis
H. pylori 연관 위축성 위염에서는 장형 위선암(intestinal-type gastric adenocarcinoma)이 주요한 종양성 결과로 나타난다. 만성 염증은 산화 스트레스, DNA 손상 및 후성유전학적 변화를 유도하며, 이는 악성 전환을 촉진한다. 위축이 진행함에 따라 장상피화생이 발생하는데, 초기에는 완전형(complete form)으로 시작되지만 시간이 지나면서 흔히 불완전형(incomplete subtype)으로 전환되며, 이 형태가 가장 높은 악성화 가능성을 가진다 [31,43-49].
불완전형 장상피화생은 대장형 점액(colonic-type mucin)의 발현, brush border의 소실, 확장된 증식 영역(proliferation zone), 그리고 조기 이형성 변화를 보이는 경향을 특징으로 한다. 이러한 병변은 genomic instability, TP53 이상, 비정상적인 Wnt signaling을 나타내며, 향후 신생물성 진행(neoplastic progression)을 예측하는 중요한 바이오마커로 여겨진다 [49-51]. 인구 기반 코호트 연구들에서는 특히 전정부(antrum)와 위체부(corpus)를 모두 침범하는 광범위하거나 다발성(multifocal) 장상피화생이 위암 위험을 수 배 증가시키는 것과 일관되게 연관된다고 보고하였다 [17,18].
자가면역 위염(AIG)은 다른 형태이지만 결코 덜 중요하지 않은 종양 발생 잠재력을 가진다. 위체부에 국한된 산분비 위점막(oxyntic mucosa)의 위축은 심한 저산증(hypochlorhydria)을 유발하며, 이는 세균 과증식과 니트로사민 생성(nitrosamine production)을 촉진한다 [55]. 동시에 고가스트린혈증(hypergastrinemia)은 enterochromaffin-like (ECL) 세포의 증식을 촉진하여, 시간이 지나면서 선상(linear) 및 미세결절성(micronodular) 과형성, 이형성 결절(dysplastic nodules), 그리고 제1형 위 신경내분비종양(type 1 gNEN)을 유발하게 된다 [15,16,52,53]. 이러한 종양들은 일반적으로 전이 가능성은 낮지만, 그 존재 자체가 상당한 내분비 및 구조적 재형성을 의미한다.
또한 여러 연구들에서는 자가면역 위염 환자들이 위선암 위험이 3~6배 증가함을 보여주었으며, 이는 H. pylori 연관 질환에서 관찰되는 위험도와 유사한 수준이다 [60]. 이는 AIG와 H. pylori 위염에서 초기 유발 요인—즉, 자가면역성 벽세포 파괴와 감염 유발 만성 염증—및 일부 병태생리 기전은 서로 다르지만, 결국에는 유사한 저산성(hypochlorhydric), 위축성(atrophic), 화생성(metaplastic) 점막 표현형으로 수렴할 수 있음을 시사한다. 이 단계에서는 위선암 위험도의 크기 역시 전반적으로 비슷해 보이며, AIG에서 보고된 3~6배 위험 증가는 진행된 H. pylori 연관 위축성 위염에서 관찰되는 범위 내에 해당한다.
특히 “혼합 원인(mixed-etiology)” 위염 환자들에서는 매우 높은 위험 표현형(high-risk phenotype)이 보고되고 있다. 일부 전문가들은 [61,62], 유전적으로 소인이 있는 개인에서 H. pylori가 molecular mimicry 기전을 통해 직접 위 자가면역을 유발할 수 있다고 제안한다. 이러한 환자들은 과거 H. pylori 감염의 혈청학적 또는 조직학적 증거와 함께 자가면역 표지자 및 위체부 제한성 위축(corpus-restricted atrophy)을 동시에 보인다. 이 경우 전정부 변화는 과거 세균 손상을 반영하고, 위체부 변화는 자가면역성 파괴를 반영한다. 이러한 이중 병태(dual pathology)는 증가된 염증 신호, 내분비 자극, 광범위한 후성유전학적 재형성을 유발하며, 결과적으로 위선암과 신경내분비종양 모두의 위험을 현저히 증가시킨다 [53,54].
이러한 하위군에서는 체계적인 진단 접근이 필요하다. 즉,
(i) 현재 또는 과거 H. pylori 감염에 대한 체계적인 평가(조직검사 및 필요 시 비침습적 검사 포함)를 시행하고, 양성일 경우 제균 치료를 시행하며,
(ii) 동시에 자가면역 표현형(autoimmune phenotype)—위체부 우세 위축(corpus-predominant atrophy), 항벽세포항체 및/또는 intrinsic factor 항체, 고가스트린혈증, 그리고/또는 악성 빈혈의 임상적 배경—을 확인한 뒤, OLGA/OLGIM 및/또는 내시경 병기화(endoscopic staging)를 포함한 표준화된 병기 평가를 시행해야 한다.
누적 위험도(cumulative risk) 측면에서는, 혼합 원인 질환이 각각의 질환 단독 상태보다 추가적(additive) 또는 상승적(synergistic) 신생물 위험을 유발하는지를 정량적으로 평가한 견고한 전향적 자료는 아직 제한적이다. 최근 문헌에서는 생물학적 개연성과 coexistence 상태에서의 위 신생물 발생 사례들이 보고되고 있지만, 현재의 근거만으로 모든 혼합형 환자에 대해 일률적으로 1~2년 간격의 감시(surveillance)를 정당화하기에는 부족하다.
---> 이렇게 얘기 했는데...
따라서 보다 현실적이며 가이드라인에 부합하는 전략은, 혼합 원인 환자를 가장 높은 위험 인자에 따라 관리하는 것이다. 즉, 위축 또는 장상피화생의 범위, 불완전형 장상피화생, 이형성, 가족력, 또는 내시경 중증도 등을 기준으로 관리 강도를 결정해야 한다. 강화된 감시 전략(예: 1~2년 간격)은 최신 위험도 층화 알고리즘(contemporary risk-stratification algorithms)에 따라 고위험 기준을 충족하는 환자들에게만 적용되어야 하며, 추가적인 고위험 인자가 없는 자가면역 위염은 일반적으로 더 긴 간격(예: MAPS III에서 제안된 약 3년 간격)으로 추적 관찰하는 것이 권고된다 [63].
이러한 임상적 관찰 결과들은 분자생물학적 연구들에 의해서도 뒷받침되고 있다. 위 점막에 대한 후성유전학(epigenetic) 연구들에서는 위축성 위염이 종양억제유전자(tumor suppressor genes)의 광범위한 promoter hypermethylation으로 특징지어지며, 특히 장상피화생이 동반될 때 이러한 현상이 더욱 두드러지는 것으로 나타났다. H. pylori 제균 이후에도 이러한 methylation signature는 지속되는데, 이는 미생물이 제거된 이후에도 암 발생 위험이 여전히 높은 상태로 남아 있는 “epigenetic memory” 과정과 일치한다. 이러한 결과들은 위축성 위염이 단순한 위험 표지자(marker of risk)에 그치는 것이 아니라, 신생물성 전환(neoplastic transformation)에 적극적으로 기여하는 중요한 병태라는 점을 이해하는 데 도움을 준다 [61,62,64].
Comparative neoplasia risk: H. pylori-associated vs AIG
H. pylori 연관 위축성 위염과 자가면역 위축성 위염(AIG)은 모두 최종적으로 위선 소실(glandular loss)과 장상피화생(intestinal metaplasia)이라는 공통된 표현형으로 수렴하지만, 위 내 분포 양상(topographic patterns), 분자생물학적 특징(molecular signatures), 내분비 환경(endocrine milieu), 그리고 신생물성 결과(neoplastic outcomes) 측면에서는 서로 차이를 보인다. 이러한 차이는 위암 위험도 층화(risk stratification)와 감시(surveillance) 권고에 직접적인 영향을 미친다.
H. pylori 연관 질환에서는 위축 변화가 일반적으로 전정부(antrum)에서 처음 시작되며, 감염이 진행함에 따라 절흔부(incisura)와 위체부(corpus) 방향으로 근위부 확산을 보인다. 위축과 장상피화생의 양상은 대개 다발성(multifocal)이다. 이러한 다발성 침범은 임상적으로 중요한 의미를 가지는데, 특히 전정부와 위체부를 모두 침범하는 경우, 그리고 불완전형 장상피화생(incomplete intestinal metaplasia)이 동반된 경우에는 위암 위험이 현저히 증가하기 때문이다 [24,46].
H. pylori 관련 발암 과정의 분자생물학적 환경은 만성 염증, interleukin-1β 매개 위산 억제, DNA methylation drift, 산화성 DNA 손상, 그리고 CagA에 의한 발암성 신호 경로(pro-oncogenic signaling pathway) 활성화로 특징지어진다 [5,9-16]. 이러한 변화들은 함께 고전적인 장형 위선암(intestinal-type gastric adenocarcinoma) 발생 경로를 촉진하게 된다 [24,48,58,65-70].
반면 AIG는 위체부(corpus)와 위저부(fundus)의 산분비 위점막(oxyntic mucosa)에서 시작되어 주로 그 부위에 국한되는 양상을 보인다. 이러한 해부학적 제한성은 자가반응성 T세포(autoreactive T cells)와 자가항체(autoantibodies)에 의한 벽세포(parietal cell) 표적 면역 손상에 의해 발생한다. 그 기능적 결과로 심한 저산증(hypochlorhydria), intrinsic factor 분비 소실, 그리고 진행성 고가스트린혈증(progressive hypergastrinemia)이 나타난다. 고가스트린혈증은 서서히 진행하는 enterochromaffin-like (ECL) 세포 과형성을 유발하며, 시간이 지나면 제1형 위 신경내분비종양(type 1 gNENs)으로 진행할 수 있다.
따라서 종양 발생 양상은 H. pylori 위염과 뚜렷이 다르다. H. pylori 질환은 주로 위선암 발생 소인을 증가시키는 반면, 자가면역 위염은 위선암뿐 아니라 제1형 gNEN의 발생 위험도 증가시키며, 후자는 H. pylori 연관 질환에서는 거의 관찰되지 않는다 [24,48,58].
자가면역 표지자와 과거 H. pylori 노출의 증거가 함께 존재하는 혼합형 위염(mixed patterns of gastritis)은 특히 우려되는 상태일 수 있다. 이러한 환자들에서는 과거 감염에 의한 전정부 손상(exogenous antral injury)과 위체부 제한성 자가면역 손상이 동시에 존재할 가능성이 있다. 이러한 혼합형 상태는 전정부의 염증 신호와 위체부의 내분비 과형성(endocrine hyperplasia) 사이에 상승적(additive synergy) 상호작용을 형성하여 발암 과정을 더욱 악화시킨다. 여러 연구들에서는 혼합 원인 환자들이 단독 원인 질환 환자들에 비해 불완전형 장상피화생이 더 많고, 더 높은 OLGA 및 OLGIM 병기를 보이며, 위선암과 신경내분비종양 위험 또한 더 높다고 보고하였다 [59-61].
--> 여기는 이렇게 정리하고 있네요...
이들 질환의 기능적 영향 역시 서로의 차이를 잘 보여준다. H. pylori 연관 위축성 위염에서는 위산 분비 감소가 비교적 점진적으로 발생하며, 벽세포 소실 이후 가스트린 수치는 중등도 상승을 보인다. 반면 자가면역 위염에서는 위산 감소가 급격하고 심하게 발생하며, 그 결과 가스트린 수치가 현저히 증가하여 ECL 세포 증식을 유도하게 된다. 또한 저산증은 위 미생물군(gastric microbiome)을 변화시켜 세균 과증식과 내강 내 nitrosation 반응을 촉진한다. 이러한 화학적 기전은 발암성이 입증된 N-nitroso compounds를 생성하며, 면역 매개성 산분비 위점막 위축과 연관된 위선암 위험을 더욱 강화시킨다 [52-55].
종합하면, 이러한 병태생리적 및 임상적 차이들은 위축성 위염의 악성화 가능성을 반드시 원인론적 관점(etiologic lens)에서 이해해야 함을 시사한다. H. pylori 감염과 자가면역은 모두 위암 위험을 증가시키지만, 그 과정은 표적 조직(target tissues), 분자생물학적 영향(molecular effects), 그리고 최종 신생물성 결과(neoplastic endpoints) 측면에서 서로 다른 경로를 따른다.
Impact of H. pylori eradication
H. pylori 제균 치료는 위암 발생을 줄이기 위해 개발된 치료 전략 가운데 가장 효과적인 방법 중 하나이다. 그러나 이러한 치료 효과가 실제 위암 발생률 감소로 이어지는지는 치료가 시작되는 시점의 점막 손상 정도에 크게 좌우된다.
고위험 인구집단에서는 위축(atrophy)이나 장상피화생(intestinal metaplasia)이 발생하기 이전의 초기 단계에서 제균이 시행될 경우 위암 발생률을 약 40~60%까지 감소시킬 수 있다 [71,72]. 일본, 한국 및 중국에서 수행된 무작위 연구(randomized trials)와 장기 코호트 연구(long-term cohort studies)들은, 비가역적 점막 변화가 발생하기 전에 H. pylori를 제거할 경우 만성 염증 경로의 활성화를 억제하고 methylation 이상 축적을 최소화할 수 있음을 일관되게 보여주었다. 이러한 결과들은 위암 유병률이 높은 국가들에서 조기 선별검사(screening)와 치료 프로그램의 중요성을 뒷받침한다.
그러나 일단 위축이나 장상피화생이 이미 형성된 이후에는 병변을 되돌릴 수 있는 능력이 제한적이다. 특히 젊은 환자에서는 H. pylori 제균 이후 전정부(antrum) 위축이 부분적으로 호전될 수 있다. 하지만 위체부(corpus) 위축과 장상피화생은 제균 후에도 의미 있는 수준으로 회복되는 경우가 드물며, 특히 불완전형 장상피화생(incomplete intestinal metaplasia)에서는 더욱 그렇다.
더욱이 화생성 상피(metaplastic epithelium)는 미생물이 제거된 이후에도 수년간 종양억제유전자(tumor suppressor genes)의 promoter methylation 증가를 포함한 안정적인 후성유전학적 변화(epigenetic changes)를 유지한다 [73]. 이러한 “epigenetic memory” 현상은, 전암성 병변(precancerous alterations)이 존재하는 환자들에서 제균 후 위암 위험이 감소하기는 하지만 정상 수준으로 완전히 회복되지는 않는 이유를 설명할 수 있다 [74,75].
H. pylori 제균 자체만으로는 자가면역 위염(autoimmune gastritis)을 역전시키지는 못한다. 그러나 자가면역 위염이 H. pylori 연관 위염과 공존하는 경우에는 위 염증을 개선할 수 있다. 이러한 상황에서 제균 치료는 염증 신호를 감소시키고, 전정부에서 somatostatin tone을 회복시킴으로써 일부 가스트린 감소를 유도할 수 있으며, 혼합 원인(mixed-etiology) 위염에서의 상승적 발암 환경(synergistic carcinogenic situation)을 완화시킬 가능성도 있다 [76].
특히 중요한 점은, 조기 위암이나 고도 이형성(high-grade dysplasia)에 대해 내시경 절제술(endoscopic resection)을 시행한 이후 H. pylori를 제균하면 이시성 위암(metachronous cancer)의 위험이 유의하게 감소한다는 것이다 [77]. 이러한 효과는 장상피화생이 이미 존재하는 상황에서도 관찰되며, 이는 비가역적인 변화가 이미 존재하더라도 미생물 제거가 위 점막의 생물학적 환경을 유리하게 변화시킬 수 있음을 보여준다.
결과적으로 H. pylori 제균 효과는 병기(stage)에 따라 달라지는 연속선상(stage-dependent gradient)에 존재한다고 볼 수 있다. 즉, 초기 단계에서는 매우 강력한 예방 효과를 가지며, 장상피화생이 발생한 이후에는 위험을 수정(risk-modifying)할 수는 있지만 완전한 회복은 어렵고, 혼합형 또는 자가면역성 변화가 동반된 점막에서는 간접적으로 유익한 효과를 제공하게 된다.
Surveillance strategies
위축성 위염의 감시(surveillance)는 내시경 치료가 가장 효과적인 시점에서 이형성(dysplasia)이나 조기 신생물(early neoplasia)을 발견하는 것을 목표로 한다 (Table 2). 위험도 기반 감시(risk-adapted surveillance)는 조직학적 중증도(histologic severity), 위축 및 장상피화생의 분포, 원인 인자(etiologic factors), 그리고 가족력과 같은 환자 특이적 위험 인자(patient-specific risk modifiers)를 통합하여 이루어진다.
고품질 내시경(high-quality endoscopy)은 필수적이다. 최근 임상에서는 고해상도 백색광 내시경(high-definition white light endoscopy)뿐 아니라 narrow-band imaging (NBI), blue laser imaging (BLI), linked-color imaging (LCI)과 같은 영상 강화 기법(image-enhanced modalities)을 활용하여 장상피화생 및 미세한 이형성 병변의 시각화를 향상시키고 있다 [78-82]. 또한 updated Sydney protocol에 따른 체계적인 조직검사(systematic biopsy acquisition)는 진단 정확도를 높이고, OLGA 및 OLGIM 시스템을 이용한 조직학적 병기 설정(histologic staging)을 가능하게 한다 [83,84]. 이러한 병기 시스템은 위축 또는 장상피화생의 중증도와 위 내 분포 범위를 기반으로 환자를 분류하며, 위암 위험도와 강하게 연관된다.
OLGA 및 OLGIM과 같은 조직학적 병기 시스템 외에도, 최근에는 비침습적 바이오마커(noninvasive biomarkers)가 위암 위험도 층화를 위한 보조 도구(adjunctive tools)로 점차 연구되고 있다. 최근 연구들에서는 혈청학적 미생물 단백 패널(serological microbial protein panels; 예: Omp, HP0305 및 유사 항원들)과 액체생검(liquid biopsy) 전략—즉 순환 세포유리 DNA(circulating cell-free DNA)의 methylation profile 및 non-coding RNA signature—이 H. pylori 억제 이후에도 여전히 고위험 상태로 남아 있는 환자들을 식별하는 데 도움이 될 수 있음을 시사하고 있다. 이러한 분자 및 혈청학적 표지자들은 조직검사만으로는 충분히 드러나지 않는 후성유전학적 변화(epigenetic alterations)와 지속적인 점막 불안정성(mucosal instability)에 연관된 잔여 발암 위험(remnant carcinogenic potential)을 반영할 수 있다 [85-87].
현재 국제 가이드라인에서는 OLGA/OLGIM 병기 체계가 감시 대상 선정을 위한 표준(reference standard)으로 사용되고 있으나, 검증된 비침습적 바이오마커가 도입될 경우 위험도 층화 체계는 더욱 정교해질 수 있다. 특히 저위험 OLGIM 병기 환자들에서는 반복적인 침습적 내시경 검사의 필요성을 점차 줄일 가능성도 있다. 다만 현재로서는 이러한 접근들은 조직학적 평가(histologic assessment)를 보완하는 보조적 수단으로 간주되어야 하며, 임상적 및 경제적 유용성을 입증하기 위한 추가적인 전향적 검증(prospective validation)이 필요하다.
감시 주기는 국제 가이드라인에 따라 설정된다. 전정부(antrum)와 위체부(corpus)를 모두 침범하는 광범위 장상피화생(extensive intestinal metaplasia) 환자에서는 3년마다 내시경 감시가 권고되며, 불완전형 장상피화생(incomplete metaplasia), 높은 OLGA/OLGIM 병기, 또는 강한 위암 가족력이 있는 경우에는 더 짧은 간격이 권고된다 [63]. 또한 첫 위내시경 검사에서 위험도를 평가할 때 virtual chromoendoscopy 유도 조직검사(chromoendoscopy-guided biopsies)를 표준으로 사용할 것이 권장된다.
미국에서는 위암의 배경 발생률(background incidence rate)이 상대적으로 낮다는 점을 반영하여, American Gastroenterological Association (AGA)는 shared decision-making을 강조하면서도, 고위험군 환자들에 대해서는 3~5년 간격의 선택적 내시경 감시(selective endoscopy)를 지지하고 있다 [88]. 동아시아 일부 국가에서는 국가 암 검진 프로그램(national screening programs)의 일환으로 위축성 위염과 장상피화생 감시를 포함시키고 있다 [89].
자가면역 위염(autoimmune gastritis)은 위 신경내분비종양(gastric neuroendocrine tumors) 위험과 관련된다는 점에서 특별한 주의가 필요하다. 고가스트린혈증(hypergastrinemia)이나 enterochromaffin-like (ECL) 세포 과형성이 있는 환자들은 보다 빈번한 추적관찰이 필요하며, 특히 이전에 제1형 gNEN 절제 병력이 있는 경우에는 매년 또는 2년마다 감시가 고려될 수 있다 [15,16,53,54]. 또한 위체부 제한성 불완전형 장상피화생(corpus-restricted incomplete intestinal metaplasia) 또는 높은 OLGA 병기를 가진 환자에서는 약 3년 간격의 내시경 감시가 권고된다.
새로운 기술들은 향후 위험도 층화를 더욱 정교하게 만들 가능성이 있다. 내시경 영상 분석에 인공지능(AI)을 적용하면 미세 병변(minor lesions)의 탐지가 향상될 가능성이 있으며, 장상피화생 및 조기 이형성의 분류 정확도를 높이는 데에도 도움이 될 수 있다 [90-92]. 앞으로는 methylation signature 또는 transcriptomic profile 기반의 분자 바이오마커 패널(molecular biomarker panels)이 위축성 위염 환자들 중 특히 위암 발생 위험이 높은 환자들을 선별하는 데 사용될 가능성이 있다 [93,94].
Concluding remarks
위축성 위염은 위 발암 과정의 자연경과에서 핵심적인 전환점(pivotal turning point)을 의미한다. 만성 H. pylori 감염에 의해 발생하든, 혹은 산분비 위점막(oxyntic mucosa)에 대한 자가면역성 파괴에 의해 발생하든, 위축은 위선 소실(glandular loss), 세포 계통 재프로그래밍(lineage reprogramming), 그리고 지속적인 후성유전학적 변화(durable epigenetic modifications)를 특징으로 하는 생물학적으로 변형된 상태로의 전환을 나타낸다. 이러한 변화들은 장상피화생(intestinal metaplasia), 이형성(dysplasia), 그리고 궁극적으로 위 신생물(gastric neoplasia)이 발생하기 쉬운 환경을 조성한다.
이러한 공통점이 존재함에도 불구하고, 두 주요 원인은 병태생리 기전(mechanistic basis), 표현형(phenotypic expression), 그리고 종양 발생 결과(neoplastic endpoints) 측면에서 근본적으로 구분된다. H. pylori 연관 위축성 위염은 만성 염증, 독성 인자(virulence factor)에 의한 상피 손상, 그리고 지속적인 분자 불안정성(molecular instability)에 의해 발생하는 장형 위선암(intestinal-type gastric adenocarcinoma)의 대표적인 전 세계적 위험 인자로 남아 있다. 반면 자가면역 위축성 위염(AIG)은 산분비 위선(oxyntic glands)의 선택적 파괴를 특징으로 하며, 심한 저산증(hypochlorhydria)과 현저한 고가스트린혈증(hypergastrinemia)을 동반하고, 위선암뿐 아니라 제1형 위 신경내분비종양(type 1 gNENs)의 위험 증가와도 관련된다.
위축성 위염의 악성화 가능성은 균일하거나 이분법적인(binary) 현상이 아니다. 오히려 위축의 중증도와 분포, 장상피화생의 존재 및 아형(subtype), 그리고 가족력이나 동반 자가면역질환과 같은 환자 특이적 인자들에 의해 결정되는 연속선상의 위험 스펙트럼으로 이해되어야 한다. 불완전형 장상피화생(incomplete intestinal metaplasia)은 일관되게 고위험 조직학적 표현형(high-risk histologic phenotype)으로 여겨지며, OLGA 및 OLGIM stage III/IV는 다양한 인구집단에서 강력한 위험 예측 인자로 작용한다.
혼합 원인(mixed-etiology) 위염은 중요한 도전 과제이다. 과거 H. pylori 손상에 의해 형성된 분자 불안정성과, 자가면역성 산분비 위점막 위축에 따른 내분비 자극 및 화학적 발암 기전이 동시에 존재함으로써, 위 점막이 특히 신생물성 진행(neoplastic progression)에 취약해질 수 있기 때문이다. 이러한 환자들에서의 발암 과정에 대한 분자생물학적 및 미생물군(microbiome)-매개 기전이 점차 밝혀지면서, 이 혼합형 표현형(hybrid phenotype)에 특화된 위험을 고려한 관리 전략의 필요성이 더욱 분명해지고 있다.
H. pylori 제균은 비가역적 점막 변화가 발생하기 이전에 시행될 경우 여전히 가장 효과적인 위암 예방 전략이다. 그러나 장상피화생이 형성된 이후에는, 세균이 제거된 뒤에도 점막은 이전 손상에 대한 “epigenetic memory” 상태를 오랫동안 유지하게 된다. 화생성 세포 계통(metaplastic lineages), 특히 불완전형 장상피화생은 유전적·후성유전학적 이상 축적이 진행되는 점막 환경을 반영한다. 이는 전암성 병변이 이미 존재하는 환자들에서 제균 후 위암 위험이 감소하더라도 완전히 정상 수준으로 돌아가지는 않는 이유를 설명해 준다.
자가면역 위염에서는 영양 결핍(nutritional deficiencies)과 내분비 이상(endocrine abnormalities)을 조기에 인지하고 관리하는 것, 그리고 신경내분비종양에 대한 적절한 감시를 병행하는 것이 위험 감소와 환자 예후 개선을 위한 핵심 전략이다.
위축성 위염 관리에서 감시(surveillance)의 핵심 영역은 다음과 같다. 고해상도 영상(high-definition imaging), narrow-band imaging (NBI), AI 기반 병변 탐지(AI-assisted detection)와 같은 내시경 기술의 발전은 과거에는 발견되지 않았던 초기 신생물성 변화를 보다 효과적으로 탐지할 수 있게 하였다. 이러한 기술들은 체계적 조직검사(systematic biopsy) 및 조직학적 병기 시스템(histologic staging systems)과 결합됨으로써, 임상의가 보다 정확한 위험도 층화(risk stratification)를 수행할 수 있도록 한다.
MAPS III, American Gastroenterological Association 업데이트, 그리고 동아시아 국가들의 검진 프로그램과 같은 국제적 구조화 가이드라인(global structured guidelines)은 지역별 위암 역학 차이를 고려한 포괄적 감시 체계를 제공하고 있다. 이러한 권고안들은 광범위하거나 불완전형 장상피화생, 위체부 침범, 높은 OLGA/OLGIM 병기, 혼합 원인 위염, 또는 자가면역성 고가스트린혈증과 같은 고위험 환자들을 선별하고 정기적인 내시경 감시를 제공해야 함을 강조한다.
개인 맞춤형 위험 평가(personalized risk assessment)의 미래에서는 분자병리학(molecular pathology), 미생물군 과학(microbiome science), 그리고 첨단 영상기술(advanced imaging)의 통합이 중요한 역할을 할 것으로 보인다. DNA methylation marker, 전사체 서명(transcriptional signatures), 그리고 발암과 관련된 미생물군(taxa)은 향후 감시 간격 최적화와 예방 전략 개선에 중요한 단서를 제공할 가능성이 있다. 또한 AI는 다양한 임상 상황에서 병변 탐지의 표준화와 관찰자 간 변이(interobserver variation) 감소에 점차 중요한 역할을 하게 될 것으로 예상된다.
결론적으로, 위축성 위염은 장기간의 손상(prolonged injury), 세포 계통의 가소성(lineage plasticity), 면역 조절 이상(immune dysregulation), 미생물 상호작용(microbial interactions), 그리고 분자 불안정성(molecular instability)을 특징으로 하는 다차원적 생물학적 질환이며, 이는 위 신생물 발생 가능성을 증가시킨다. 그러나 그 악성화 가능성은 조절 가능한(modifiable) 특성을 가진다.
원인에 따른 차이를 이해하고, 고위험 조직학적 특징을 확인하며, H. pylori를 조기에 제균하고, 자가면역 후유증(autoimmune sequelae)을 적절히 모니터링하며, 근거 기반 감시(evidence-based surveillance)를 수행하고, 만성 위염에서 위암으로 진행하는 병태생리를 이해하는 것은 질환 진행을 실질적으로 개입할 수 있게 한다. 이러한 견고한 기전적 이해(robust mechanistic knowledge)에 기반하고 새로운 기술로 강화된 통합적 접근은, 위축성 위염으로 인한 전 세계적 위암 부담을 줄이기 위한 가장 유망한 전략이 될 것이다.
<Abstract>
Atrophic gastritis is an important step in the Correa cascading pathway. It forms a pivotal period between chronic inflammation and a biologically-disrupted mucosal epithelial phenotype leading to gastric neoplasia. From a more than superficial perspective, both Helicobacter pylori (H. pylori)-associated atrophic gastritis and autoimmune atrophic gastritis converge on glandular loss and metaplastic reprogramming, but their etiologic pathways, molecular mediators, topographic distribution and neoplastic characteristics differ drastically. H. pylori infection induces multifocal atrophy and incomplete intestinal metaplasia and is the typical path to intestinal-type gastric adenocarcinoma, while autoimmune gastritis results in corpus-restricted oxyntic destruction, severe hypochlorhydria, hypergastrinemia, and a distinctive predisposition to type I gastric neuroendocrine neoplasms. Despite H. pylori eradication, the epigenetic landscape of metaplastic mucosa often persists, requiring risk-adapted surveillance approaches underpinned by histologic systems such as OLGA and OLGIM. This narrative review aggregates mechanistic, epidemiologic and clinical evidence establishing malignant potentials for both etiologies of atrophic gastritis, and offers an integrated framework for surveillance and prevention.
Keywords: Atrophic gastritis; Helicobacter pylori; autoimmune gastritis; gastric cancer; intestinal metaplasia.
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Rokkas T, Rugge M.
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Introduction
위암은 여전히 전 세계적으로 암 관련 사망의 주요 원인 중 하나로 꼽히며, 일부 지역에서는 발생률이 감소하고 있음에도 불구하고 동아시아, 라틴아메리카 및 동유럽 일부 지역에서는 여전히 중요한 질병 부담으로 남아 있다 [1-4]. 만성 위염에서 위 신생물로 진행하는 과정에서는 장상피화생(intestinal metaplasia, IM), 이형성(dysplasia), 그리고 결국 침윤성 암에 이르는 조직학적 변화가 발생하는 것으로 알려져 있다 [1,2] (Fig. 1). 위축성 위염은 이러한 연속적인 발암 과정의 중심에 위치하는데, 이는 정상 위선(native gastric glands)의 영구적인 소실과 함께 악성화되기 쉬운 화생성 세포 계통(metaplastic lineages)의 형성을 특징으로 하기 때문이다.
Figure 1 The Correa cascade leading to intestinal-type gastric cancer
전 세계적으로 대부분의 위축성 위염은 두 가지 주요 원인에 의해 발생한다. 즉, Helicobacter pylori (H. pylori) 관련 만성 위축성 위염(chronic atrophic gastritis, CAG)과, 자가면역 기전에 의해 산분비 위점막(oxyntic mucosa)이 파괴되는 자가면역 위축성 위염(autoimmune atrophic gastritis, AIG)이다. 두 질환 모두 위선의 위축을 초래하지만, 그 생물학적 기전은 서로 다르다.
구체적으로, H. pylori 연관 위축성 위염에서는 상피 구조를 교란시키는 병원성 인자(CagA 및 VacA)에 의해 만성 염증, 산화 스트레스 및 DNA 손상이 유발된다 [5-12]. 반면 자가면역 위염은 벽세포(parietal cell)의 H⁺/K⁺-ATPase를 표적으로 하는 T세포 반응에 의해 정의되며, 이로 인해 위산 분비 감소, 고가스트린혈증(hypergastrinemia), 그리고 enterochromaffin-like (ECL) 세포 증식이 발생한다 [13-16].
임상적으로 이러한 병태생리적 차이를 구분하고 연구하는 것은 매우 중요하다. 위축의 원인과 정도, 그리고 분자생물학적 표현형에 따라 위암 위험도의 크기와 양상이 달라지기 때문이다. 따라서 본 종설의 목적은 코호트 연구, 메타분석 및 기전 연구들의 결과를 종합하여 두 형태의 위축성 위염이 가지는 악성화 가능성을 정리하는 데 있다.
Epidemiology, characteristics and natural history
위축성 위염은 전 세계적으로 흔한 진단 질환이며, 지역적·인종적·환경적 노출에 따라 그 유병률은 크게 달라진다. 예를 들어 H. pylori 유병률이 높은 동아시아, 라틴아메리카 및 동유럽 국가들에서는 H. pylori 연관 위축성 위염이 위 전암성 병변으로 진행하는 주요 경로로 작용한다 [4,17,18]. 이러한 환경에서는 감염이 대개 어린 시절에 획득되며, 만성 염증은 수십 년에 걸쳐 진행하면서 위축 및 장상피화생으로의 진행 위험을 증가시키는 소인이 된다. 인구 기반 연구들에서는 위축성 위염 환자에서 비분문부 위암(non-cardia gastric cancer)의 위험이 유의하게 증가하는 것으로 나타났으며, 위축의 중증도와 위 내 분포 범위가 넓을수록 더 높은 암 위험과 연관되는 것으로 보고되었다 [17-20].
자가면역 위축성 위염(AIG)은 이와는 다른 역학적 양상을 보인다. AIG는 북유럽과 북미 지역에서 더 흔하며, 자가면역 갑상선염(autoimmune thyroiditis), 제1형 당뇨병(type 1 diabetes), 백반증(vitiligo)과 같은 다른 자가면역질환과 밀접한 관련이 있다 [21]. 악성 빈혈(pernicious anemia)은 자가면역 위염의 가장 흔한 후기 임상 발현으로, 자가면역 환자에서 산분비 위점막(oxyntic mucosa)에 대한 지속적인 자가면역성 파괴가 수년에 걸쳐 진행된 이후 발생한다 [22]. 만성 자가면역 위염에서는 제1형 위 신경내분비종양(type 1 gastric neuroendocrine neoplasm, gNEN)의 위험이 현저히 증가하는 반면, 악성 빈혈은 위암 위험 증가와 더 밀접하게 연관되어 있다 [23-26] (Fig. 2).
Figure 2 Mechanisms of autoimmune-mediated parietal cell injury and loss
ER, endoplasmic reticulum; NK, natural killer; APCA, anti-parietal cell antibodies; AIFA, anti-intrinsic factor antibodies; ECL, enterochromaffin-like; gNENs, gastric neuroendocrine neoplasms
위축성 위염의 자연경과는 환경적 노출과 숙주 인자(host factors)의 상호작용에 의해 결정된다. 고염식, 흡연, 음주 및 니트로사민 노출은 특히 H. pylori 감염이 존재할 때 만성 위염의 발암 가능성을 증가시킨다 [27,28]. Interleukin-1β 및 tumor necrosis factor-α와 같은 염증성 사이토카인에 영향을 미치는 유전적 다형성(genetic polymorphism)은 개인에서 위선 소실과 신생물성 진행(neoplastic progression)에 대한 감수성을 변화시킨다 [29,30]. 불완전형 장상피화생(incomplete intestinal metaplasia)은 오랫동안 이형성으로의 진행을 예측하는 강력한 예후 인자로 알려져 왔으며, 장기 추적 자료에서는 불완전형 화생 환자에서 완전형 화생 환자보다 위암 발생률이 유의하게 높다는 점이 확인되었다 [31,32].
특히 이러한 두 형태의 위축성 위염은 원인에 따라 형태학적 특징과 자연경과가 다르다 (Fig. 3). H. pylori 연관 질환에서는 위축 과정이 전정부(antrum)에서 시작되어 시간이 지나면서 절흔부(incisura)와 위체부(corpus) 방향으로 근위부 확산을 보인다 [33]. 반면 자가면역 위염은 일반적으로 위체부에 국한되며(corpus-restricted), 과거 H. pylori 감염에 의해 혼합형 양상이 형성된 경우를 제외하면 전정부는 비교적 보존된다 [23,24]. 이러한 분포의 차이는 위암 위험도 평가와 감시 전략(surveillance strategy)에 중요한 의미를 가진다.
Figure 3 Major characteristics of Helicobacter pylori (H. pylori)-related vs. autoimmune gastritis
Atrophic gastritis and malignancy
Mechanisms of gastric carcinogenesis
위 발암 과정은 만성 염증, 화생성 세포 계통의 재프로그래밍(metaplastic lineage reprogramming), 미생물 인자, 숙주 면역, 그리고 후성유전학적 재형성(epigenetic remodeling)의 복합적 상호작용을 통해 진행된다 [34-37] (Fig. 4). 만성 H. pylori 감염은 전 세계적으로 위축성 위염과 위암의 가장 중요한 원인 중 하나이다. 이 세균은 위 상피세포에 부착한 뒤 CagA를 숙주 세포 내로 주입하며, 이후 SHP2, ERK 및 NF-κB 신호를 활성화한다. 동시에 VacA는 미토콘드리아 손상과 면역 조절 이상을 유발한다 [38-40]. 그 결과 지속적인 점막 손상, 빠른 상피세포 turnover, 그리고 유전자 및 후성유전학적 이상 축적이 발생하게 된다.
Figure 4 Mechanisms of gastric carcinogenesis
가장 초기이면서도 특징적인 변화 중 하나는 벽세포(parietal cell)의 소실이며, 이는 spasmolytic polypeptide-expressing metaplasia (SPEM)의 출현으로 이어진다. SPEM은 점액세포 표현형 변화로 특징지어지며, 염증성 사이토카인의 영향 아래 성숙 주세포(mature chief cell)의 transdifferentiation을 기반으로 형성된다. 초기에는 적응적 변화로 작용하지만, 장기간의 염증 스트레스가 지속되면 SPEM은 신생물성 변형(neoplastic transformation)에 취약해진다. SPEM이 확장됨에 따라 그 주변부에서는 장상피화생(intestinal metaplasia, IM)이 흔히 형성되며, 서로 다른 그러나 궁극적으로는 수렴된 발암 잠재력을 가진 화생성 세포 계통의 patchwork를 이루게 된다 [41-43].
장상피화생은 완전형(complete)과 불완전형(incomplete)의 두 형태로 구분된다. 미성숙한 대장형(colonic-type) 표현형, 점액 단백(mucin) 발현의 이상, 증가된 세포 증식 지표, 그리고 유전체 불안정성(genomic instability)은 불완전형 IM의 가장 중요한 특징이다 [31,32,44-48]. 불완전형 IM은 완전형 IM보다 promoter methylation 수준이 높고, 비정상적인 Wnt/β-catenin 신호 활성화를 더 많이 보인다 [49-51]. 이러한 분자생물학적 특징들은 왜 불완전형 IM이 이형성과 조기 위암으로 더 쉽게 진행하는지를 설명해 준다.
AIG는 이와는 다른 발암 경로를 따른다. 면역 매개성 벽세포 파괴는 심한 저산증(hypochlorhydria)과 현저한 고가스트린혈증(hypergastrinemia)을 유발한다. 가스트린은 강력한 영양성 호르몬(trophic hormone)으로, enterochromaffin-like (ECL) 세포를 활성화시키며, 이 세포들은 점진적인 과형성(hyperplasia), 이형성(dysplasia)을 거쳐 일부에서는 제1형 위 신경내분비종양(type I gastric neuroendocrine tumors)으로 진행하게 된다 [15,16,52,53].
또한 저산증은 위 미생물군(gastric microbiome)을 변화시켜 nitrosating agents를 생성할 수 있는 세균들의 집락화를 촉진하며, 결과적으로 발암에 유리한 화학적 환경을 조성한다 [54,55]. 메타유전체 비교 연구들(Table 1)은 H. pylori 연관 위축성 위염과 AIG 모두에서 저산증에 의해 촉진된 dysbiosis 상태가 공통적으로 존재함을 보여주었으나, 암 관련 미생물군 기전에는 차이가 있음을 시사하였다 [56].
H. pylori 연관 위축에서는 초기에는 Helicobacter 우세(dominant) 상태와 낮은 다양성이 특징적이며, 질환이 진행함에 따라 비-Helicobacter 균종(non-Helicobacter taxa)의 이차적 집락화가 가능해진다. 반면 AIG에서는 심한 무산증(achlorhydria), 낮은 Helicobacter 비율, 그리고 높은 세균량 및 다양성이 특징이며, 구강형 및 발효형 균종(예: Streptococcus, Lactobacillus)의 증가가 관찰된다. 이러한 AIG에서의 “oralization” 현상은 nitrosation 및 N-nitroso compound 형성을 증가시키고, lactate 의존성 상피 증식과 대사 재프로그래밍을 촉진함으로써 발암에 기여할 수 있다.
메타유전체 기능 분석 자료는 AIG와 H. pylori 유발 위축이 조직학적으로는 위축과 장상피화생이라는 공통된 형태로 수렴하더라도, 각기 다른 대사 경로를 가진다는 점 역시 시사한다. 따라서 두 질환 모두 유사한 발암 촉진성(pro-carcinogenic) 저산성(hypochlorhydric) 환경을 형성하지만, 그 과정은 서로 다르다. 즉, H. pylori 위염에서는 감염에 의한 염증과 dysbiosis가 중심이며, AIG에서는 면역 매개성 위축과 무산증에 따른 미생물군 재배열이 중심이 된다. 원인이 무엇이든 간에, 악성 진행 위험을 실질적으로 유발하는 핵심 전환점은 안정화된 화생성 세포 계통(stable metaplastic lineages)의 형성이다. 이러한 세포 계통은 후성유전학적 고정(epigenetic fixation), 분화 이상(altered differentiation), 그리고 추가적인 유전적 공격에 대한 취약성을 보이며, 결과적으로 위 전체에 걸친 “field cancerization” 효과를 형성하게 된다 [37,38].
이 두 원인 질환은 자연경과에서도 차이를 보인다. H. pylori 연관 질환에서는 위축 과정이 전정부(antrum)에서 시작되어 시간이 지나면서 절흔부(incisura)와 위체부(corpus) 방향으로 근위부 확산을 보인다 [49]. 반면 AIG는 전형적으로 위체부에 국한되며(corpus-restricted), 이전의 H. pylori 감염에 의해 혼합형 양상이 형성되지 않는 한 전정부는 비교적 보존된다 [23,49,57,58]. 이러한 분포 차이는 위암 위험도 및 감시 전략 측면에서 중요하다.
흥미롭게도, 자가면역 혈청학적 표지자가 없는 일부 H. pylori 감염 환자들에서도 만성적인 위산 저분비(hyposecretion)와 함께 AIG와 매우 유사한 위체부 중심 위축성 변화가 발생할 수 있다. El-Omar 등의 연구에서는 H. pylori 연관 저산증이 염증 매개성 벽세포 기능장애와 이후의 벽세포 소실에 의해 유발될 수 있음을 보여주었다 [59]. 이후 위체부 우세 위축(corpus-predominant atrophy)과 장상피화생을 포함한 구조적 이상이 발생하게 되며, 이러한 변화는 AIG의 형태학적 양상을 모방할 뿐 아니라 위선암(gastric adenocarcinoma)에 대한 소인을 증가시키게 된다.
Malignant potential
위축성 위염은 위 신생물 발생 위험을 유의하게 증가시키지만, 그 위험의 정도와 유형은 원인과 조직학적 표현형에 따라 상당한 차이를 보인다 (Fig. 5).
Figure 5 Comparative malignant potential of Helicobacter pylori (H. pylori)-associated and autoimmune gastritis
H. pylori 연관 위축성 위염에서는 장형 위선암(intestinal-type gastric adenocarcinoma)이 주요한 종양성 결과로 나타난다. 만성 염증은 산화 스트레스, DNA 손상 및 후성유전학적 변화를 유도하며, 이는 악성 전환을 촉진한다. 위축이 진행함에 따라 장상피화생이 발생하는데, 초기에는 완전형(complete form)으로 시작되지만 시간이 지나면서 흔히 불완전형(incomplete subtype)으로 전환되며, 이 형태가 가장 높은 악성화 가능성을 가진다 [31,43-49].
불완전형 장상피화생은 대장형 점액(colonic-type mucin)의 발현, brush border의 소실, 확장된 증식 영역(proliferation zone), 그리고 조기 이형성 변화를 보이는 경향을 특징으로 한다. 이러한 병변은 genomic instability, TP53 이상, 비정상적인 Wnt signaling을 나타내며, 향후 신생물성 진행(neoplastic progression)을 예측하는 중요한 바이오마커로 여겨진다 [49-51]. 인구 기반 코호트 연구들에서는 특히 전정부(antrum)와 위체부(corpus)를 모두 침범하는 광범위하거나 다발성(multifocal) 장상피화생이 위암 위험을 수 배 증가시키는 것과 일관되게 연관된다고 보고하였다 [17,18].
자가면역 위염(AIG)은 다른 형태이지만 결코 덜 중요하지 않은 종양 발생 잠재력을 가진다. 위체부에 국한된 산분비 위점막(oxyntic mucosa)의 위축은 심한 저산증(hypochlorhydria)을 유발하며, 이는 세균 과증식과 니트로사민 생성(nitrosamine production)을 촉진한다 [55]. 동시에 고가스트린혈증(hypergastrinemia)은 enterochromaffin-like (ECL) 세포의 증식을 촉진하여, 시간이 지나면서 선상(linear) 및 미세결절성(micronodular) 과형성, 이형성 결절(dysplastic nodules), 그리고 제1형 위 신경내분비종양(type 1 gNEN)을 유발하게 된다 [15,16,52,53]. 이러한 종양들은 일반적으로 전이 가능성은 낮지만, 그 존재 자체가 상당한 내분비 및 구조적 재형성을 의미한다.
또한 여러 연구들에서는 자가면역 위염 환자들이 위선암 위험이 3~6배 증가함을 보여주었으며, 이는 H. pylori 연관 질환에서 관찰되는 위험도와 유사한 수준이다 [60]. 이는 AIG와 H. pylori 위염에서 초기 유발 요인—즉, 자가면역성 벽세포 파괴와 감염 유발 만성 염증—및 일부 병태생리 기전은 서로 다르지만, 결국에는 유사한 저산성(hypochlorhydric), 위축성(atrophic), 화생성(metaplastic) 점막 표현형으로 수렴할 수 있음을 시사한다. 이 단계에서는 위선암 위험도의 크기 역시 전반적으로 비슷해 보이며, AIG에서 보고된 3~6배 위험 증가는 진행된 H. pylori 연관 위축성 위염에서 관찰되는 범위 내에 해당한다.
특히 “혼합 원인(mixed-etiology)” 위염 환자들에서는 매우 높은 위험 표현형(high-risk phenotype)이 보고되고 있다. 일부 전문가들은 [61,62], 유전적으로 소인이 있는 개인에서 H. pylori가 molecular mimicry 기전을 통해 직접 위 자가면역을 유발할 수 있다고 제안한다. 이러한 환자들은 과거 H. pylori 감염의 혈청학적 또는 조직학적 증거와 함께 자가면역 표지자 및 위체부 제한성 위축(corpus-restricted atrophy)을 동시에 보인다. 이 경우 전정부 변화는 과거 세균 손상을 반영하고, 위체부 변화는 자가면역성 파괴를 반영한다. 이러한 이중 병태(dual pathology)는 증가된 염증 신호, 내분비 자극, 광범위한 후성유전학적 재형성을 유발하며, 결과적으로 위선암과 신경내분비종양 모두의 위험을 현저히 증가시킨다 [53,54].
이러한 하위군에서는 체계적인 진단 접근이 필요하다. 즉,
(i) 현재 또는 과거 H. pylori 감염에 대한 체계적인 평가(조직검사 및 필요 시 비침습적 검사 포함)를 시행하고, 양성일 경우 제균 치료를 시행하며,
(ii) 동시에 자가면역 표현형(autoimmune phenotype)—위체부 우세 위축(corpus-predominant atrophy), 항벽세포항체 및/또는 intrinsic factor 항체, 고가스트린혈증, 그리고/또는 악성 빈혈의 임상적 배경—을 확인한 뒤, OLGA/OLGIM 및/또는 내시경 병기화(endoscopic staging)를 포함한 표준화된 병기 평가를 시행해야 한다.
누적 위험도(cumulative risk) 측면에서는, 혼합 원인 질환이 각각의 질환 단독 상태보다 추가적(additive) 또는 상승적(synergistic) 신생물 위험을 유발하는지를 정량적으로 평가한 견고한 전향적 자료는 아직 제한적이다. 최근 문헌에서는 생물학적 개연성과 coexistence 상태에서의 위 신생물 발생 사례들이 보고되고 있지만, 현재의 근거만으로 모든 혼합형 환자에 대해 일률적으로 1~2년 간격의 감시(surveillance)를 정당화하기에는 부족하다.
---> 이렇게 얘기 했는데...
따라서 보다 현실적이며 가이드라인에 부합하는 전략은, 혼합 원인 환자를 가장 높은 위험 인자에 따라 관리하는 것이다. 즉, 위축 또는 장상피화생의 범위, 불완전형 장상피화생, 이형성, 가족력, 또는 내시경 중증도 등을 기준으로 관리 강도를 결정해야 한다. 강화된 감시 전략(예: 1~2년 간격)은 최신 위험도 층화 알고리즘(contemporary risk-stratification algorithms)에 따라 고위험 기준을 충족하는 환자들에게만 적용되어야 하며, 추가적인 고위험 인자가 없는 자가면역 위염은 일반적으로 더 긴 간격(예: MAPS III에서 제안된 약 3년 간격)으로 추적 관찰하는 것이 권고된다 [63].
이러한 임상적 관찰 결과들은 분자생물학적 연구들에 의해서도 뒷받침되고 있다. 위 점막에 대한 후성유전학(epigenetic) 연구들에서는 위축성 위염이 종양억제유전자(tumor suppressor genes)의 광범위한 promoter hypermethylation으로 특징지어지며, 특히 장상피화생이 동반될 때 이러한 현상이 더욱 두드러지는 것으로 나타났다. H. pylori 제균 이후에도 이러한 methylation signature는 지속되는데, 이는 미생물이 제거된 이후에도 암 발생 위험이 여전히 높은 상태로 남아 있는 “epigenetic memory” 과정과 일치한다. 이러한 결과들은 위축성 위염이 단순한 위험 표지자(marker of risk)에 그치는 것이 아니라, 신생물성 전환(neoplastic transformation)에 적극적으로 기여하는 중요한 병태라는 점을 이해하는 데 도움을 준다 [61,62,64].
Comparative neoplasia risk: H. pylori-associated vs AIG
H. pylori 연관 위축성 위염과 자가면역 위축성 위염(AIG)은 모두 최종적으로 위선 소실(glandular loss)과 장상피화생(intestinal metaplasia)이라는 공통된 표현형으로 수렴하지만, 위 내 분포 양상(topographic patterns), 분자생물학적 특징(molecular signatures), 내분비 환경(endocrine milieu), 그리고 신생물성 결과(neoplastic outcomes) 측면에서는 서로 차이를 보인다. 이러한 차이는 위암 위험도 층화(risk stratification)와 감시(surveillance) 권고에 직접적인 영향을 미친다.
H. pylori 연관 질환에서는 위축 변화가 일반적으로 전정부(antrum)에서 처음 시작되며, 감염이 진행함에 따라 절흔부(incisura)와 위체부(corpus) 방향으로 근위부 확산을 보인다. 위축과 장상피화생의 양상은 대개 다발성(multifocal)이다. 이러한 다발성 침범은 임상적으로 중요한 의미를 가지는데, 특히 전정부와 위체부를 모두 침범하는 경우, 그리고 불완전형 장상피화생(incomplete intestinal metaplasia)이 동반된 경우에는 위암 위험이 현저히 증가하기 때문이다 [24,46].
H. pylori 관련 발암 과정의 분자생물학적 환경은 만성 염증, interleukin-1β 매개 위산 억제, DNA methylation drift, 산화성 DNA 손상, 그리고 CagA에 의한 발암성 신호 경로(pro-oncogenic signaling pathway) 활성화로 특징지어진다 [5,9-16]. 이러한 변화들은 함께 고전적인 장형 위선암(intestinal-type gastric adenocarcinoma) 발생 경로를 촉진하게 된다 [24,48,58,65-70].
반면 AIG는 위체부(corpus)와 위저부(fundus)의 산분비 위점막(oxyntic mucosa)에서 시작되어 주로 그 부위에 국한되는 양상을 보인다. 이러한 해부학적 제한성은 자가반응성 T세포(autoreactive T cells)와 자가항체(autoantibodies)에 의한 벽세포(parietal cell) 표적 면역 손상에 의해 발생한다. 그 기능적 결과로 심한 저산증(hypochlorhydria), intrinsic factor 분비 소실, 그리고 진행성 고가스트린혈증(progressive hypergastrinemia)이 나타난다. 고가스트린혈증은 서서히 진행하는 enterochromaffin-like (ECL) 세포 과형성을 유발하며, 시간이 지나면 제1형 위 신경내분비종양(type 1 gNENs)으로 진행할 수 있다.
따라서 종양 발생 양상은 H. pylori 위염과 뚜렷이 다르다. H. pylori 질환은 주로 위선암 발생 소인을 증가시키는 반면, 자가면역 위염은 위선암뿐 아니라 제1형 gNEN의 발생 위험도 증가시키며, 후자는 H. pylori 연관 질환에서는 거의 관찰되지 않는다 [24,48,58].
자가면역 표지자와 과거 H. pylori 노출의 증거가 함께 존재하는 혼합형 위염(mixed patterns of gastritis)은 특히 우려되는 상태일 수 있다. 이러한 환자들에서는 과거 감염에 의한 전정부 손상(exogenous antral injury)과 위체부 제한성 자가면역 손상이 동시에 존재할 가능성이 있다. 이러한 혼합형 상태는 전정부의 염증 신호와 위체부의 내분비 과형성(endocrine hyperplasia) 사이에 상승적(additive synergy) 상호작용을 형성하여 발암 과정을 더욱 악화시킨다. 여러 연구들에서는 혼합 원인 환자들이 단독 원인 질환 환자들에 비해 불완전형 장상피화생이 더 많고, 더 높은 OLGA 및 OLGIM 병기를 보이며, 위선암과 신경내분비종양 위험 또한 더 높다고 보고하였다 [59-61].
--> 여기는 이렇게 정리하고 있네요...
이들 질환의 기능적 영향 역시 서로의 차이를 잘 보여준다. H. pylori 연관 위축성 위염에서는 위산 분비 감소가 비교적 점진적으로 발생하며, 벽세포 소실 이후 가스트린 수치는 중등도 상승을 보인다. 반면 자가면역 위염에서는 위산 감소가 급격하고 심하게 발생하며, 그 결과 가스트린 수치가 현저히 증가하여 ECL 세포 증식을 유도하게 된다. 또한 저산증은 위 미생물군(gastric microbiome)을 변화시켜 세균 과증식과 내강 내 nitrosation 반응을 촉진한다. 이러한 화학적 기전은 발암성이 입증된 N-nitroso compounds를 생성하며, 면역 매개성 산분비 위점막 위축과 연관된 위선암 위험을 더욱 강화시킨다 [52-55].
종합하면, 이러한 병태생리적 및 임상적 차이들은 위축성 위염의 악성화 가능성을 반드시 원인론적 관점(etiologic lens)에서 이해해야 함을 시사한다. H. pylori 감염과 자가면역은 모두 위암 위험을 증가시키지만, 그 과정은 표적 조직(target tissues), 분자생물학적 영향(molecular effects), 그리고 최종 신생물성 결과(neoplastic endpoints) 측면에서 서로 다른 경로를 따른다.
Impact of H. pylori eradication
H. pylori 제균 치료는 위암 발생을 줄이기 위해 개발된 치료 전략 가운데 가장 효과적인 방법 중 하나이다. 그러나 이러한 치료 효과가 실제 위암 발생률 감소로 이어지는지는 치료가 시작되는 시점의 점막 손상 정도에 크게 좌우된다.
고위험 인구집단에서는 위축(atrophy)이나 장상피화생(intestinal metaplasia)이 발생하기 이전의 초기 단계에서 제균이 시행될 경우 위암 발생률을 약 40~60%까지 감소시킬 수 있다 [71,72]. 일본, 한국 및 중국에서 수행된 무작위 연구(randomized trials)와 장기 코호트 연구(long-term cohort studies)들은, 비가역적 점막 변화가 발생하기 전에 H. pylori를 제거할 경우 만성 염증 경로의 활성화를 억제하고 methylation 이상 축적을 최소화할 수 있음을 일관되게 보여주었다. 이러한 결과들은 위암 유병률이 높은 국가들에서 조기 선별검사(screening)와 치료 프로그램의 중요성을 뒷받침한다.
그러나 일단 위축이나 장상피화생이 이미 형성된 이후에는 병변을 되돌릴 수 있는 능력이 제한적이다. 특히 젊은 환자에서는 H. pylori 제균 이후 전정부(antrum) 위축이 부분적으로 호전될 수 있다. 하지만 위체부(corpus) 위축과 장상피화생은 제균 후에도 의미 있는 수준으로 회복되는 경우가 드물며, 특히 불완전형 장상피화생(incomplete intestinal metaplasia)에서는 더욱 그렇다.
더욱이 화생성 상피(metaplastic epithelium)는 미생물이 제거된 이후에도 수년간 종양억제유전자(tumor suppressor genes)의 promoter methylation 증가를 포함한 안정적인 후성유전학적 변화(epigenetic changes)를 유지한다 [73]. 이러한 “epigenetic memory” 현상은, 전암성 병변(precancerous alterations)이 존재하는 환자들에서 제균 후 위암 위험이 감소하기는 하지만 정상 수준으로 완전히 회복되지는 않는 이유를 설명할 수 있다 [74,75].
H. pylori 제균 자체만으로는 자가면역 위염(autoimmune gastritis)을 역전시키지는 못한다. 그러나 자가면역 위염이 H. pylori 연관 위염과 공존하는 경우에는 위 염증을 개선할 수 있다. 이러한 상황에서 제균 치료는 염증 신호를 감소시키고, 전정부에서 somatostatin tone을 회복시킴으로써 일부 가스트린 감소를 유도할 수 있으며, 혼합 원인(mixed-etiology) 위염에서의 상승적 발암 환경(synergistic carcinogenic situation)을 완화시킬 가능성도 있다 [76].
특히 중요한 점은, 조기 위암이나 고도 이형성(high-grade dysplasia)에 대해 내시경 절제술(endoscopic resection)을 시행한 이후 H. pylori를 제균하면 이시성 위암(metachronous cancer)의 위험이 유의하게 감소한다는 것이다 [77]. 이러한 효과는 장상피화생이 이미 존재하는 상황에서도 관찰되며, 이는 비가역적인 변화가 이미 존재하더라도 미생물 제거가 위 점막의 생물학적 환경을 유리하게 변화시킬 수 있음을 보여준다.
결과적으로 H. pylori 제균 효과는 병기(stage)에 따라 달라지는 연속선상(stage-dependent gradient)에 존재한다고 볼 수 있다. 즉, 초기 단계에서는 매우 강력한 예방 효과를 가지며, 장상피화생이 발생한 이후에는 위험을 수정(risk-modifying)할 수는 있지만 완전한 회복은 어렵고, 혼합형 또는 자가면역성 변화가 동반된 점막에서는 간접적으로 유익한 효과를 제공하게 된다.
Surveillance strategies
위축성 위염의 감시(surveillance)는 내시경 치료가 가장 효과적인 시점에서 이형성(dysplasia)이나 조기 신생물(early neoplasia)을 발견하는 것을 목표로 한다 (Table 2). 위험도 기반 감시(risk-adapted surveillance)는 조직학적 중증도(histologic severity), 위축 및 장상피화생의 분포, 원인 인자(etiologic factors), 그리고 가족력과 같은 환자 특이적 위험 인자(patient-specific risk modifiers)를 통합하여 이루어진다.
고품질 내시경(high-quality endoscopy)은 필수적이다. 최근 임상에서는 고해상도 백색광 내시경(high-definition white light endoscopy)뿐 아니라 narrow-band imaging (NBI), blue laser imaging (BLI), linked-color imaging (LCI)과 같은 영상 강화 기법(image-enhanced modalities)을 활용하여 장상피화생 및 미세한 이형성 병변의 시각화를 향상시키고 있다 [78-82]. 또한 updated Sydney protocol에 따른 체계적인 조직검사(systematic biopsy acquisition)는 진단 정확도를 높이고, OLGA 및 OLGIM 시스템을 이용한 조직학적 병기 설정(histologic staging)을 가능하게 한다 [83,84]. 이러한 병기 시스템은 위축 또는 장상피화생의 중증도와 위 내 분포 범위를 기반으로 환자를 분류하며, 위암 위험도와 강하게 연관된다.
OLGA 및 OLGIM과 같은 조직학적 병기 시스템 외에도, 최근에는 비침습적 바이오마커(noninvasive biomarkers)가 위암 위험도 층화를 위한 보조 도구(adjunctive tools)로 점차 연구되고 있다. 최근 연구들에서는 혈청학적 미생물 단백 패널(serological microbial protein panels; 예: Omp, HP0305 및 유사 항원들)과 액체생검(liquid biopsy) 전략—즉 순환 세포유리 DNA(circulating cell-free DNA)의 methylation profile 및 non-coding RNA signature—이 H. pylori 억제 이후에도 여전히 고위험 상태로 남아 있는 환자들을 식별하는 데 도움이 될 수 있음을 시사하고 있다. 이러한 분자 및 혈청학적 표지자들은 조직검사만으로는 충분히 드러나지 않는 후성유전학적 변화(epigenetic alterations)와 지속적인 점막 불안정성(mucosal instability)에 연관된 잔여 발암 위험(remnant carcinogenic potential)을 반영할 수 있다 [85-87].
현재 국제 가이드라인에서는 OLGA/OLGIM 병기 체계가 감시 대상 선정을 위한 표준(reference standard)으로 사용되고 있으나, 검증된 비침습적 바이오마커가 도입될 경우 위험도 층화 체계는 더욱 정교해질 수 있다. 특히 저위험 OLGIM 병기 환자들에서는 반복적인 침습적 내시경 검사의 필요성을 점차 줄일 가능성도 있다. 다만 현재로서는 이러한 접근들은 조직학적 평가(histologic assessment)를 보완하는 보조적 수단으로 간주되어야 하며, 임상적 및 경제적 유용성을 입증하기 위한 추가적인 전향적 검증(prospective validation)이 필요하다.
감시 주기는 국제 가이드라인에 따라 설정된다. 전정부(antrum)와 위체부(corpus)를 모두 침범하는 광범위 장상피화생(extensive intestinal metaplasia) 환자에서는 3년마다 내시경 감시가 권고되며, 불완전형 장상피화생(incomplete metaplasia), 높은 OLGA/OLGIM 병기, 또는 강한 위암 가족력이 있는 경우에는 더 짧은 간격이 권고된다 [63]. 또한 첫 위내시경 검사에서 위험도를 평가할 때 virtual chromoendoscopy 유도 조직검사(chromoendoscopy-guided biopsies)를 표준으로 사용할 것이 권장된다.
미국에서는 위암의 배경 발생률(background incidence rate)이 상대적으로 낮다는 점을 반영하여, American Gastroenterological Association (AGA)는 shared decision-making을 강조하면서도, 고위험군 환자들에 대해서는 3~5년 간격의 선택적 내시경 감시(selective endoscopy)를 지지하고 있다 [88]. 동아시아 일부 국가에서는 국가 암 검진 프로그램(national screening programs)의 일환으로 위축성 위염과 장상피화생 감시를 포함시키고 있다 [89].
자가면역 위염(autoimmune gastritis)은 위 신경내분비종양(gastric neuroendocrine tumors) 위험과 관련된다는 점에서 특별한 주의가 필요하다. 고가스트린혈증(hypergastrinemia)이나 enterochromaffin-like (ECL) 세포 과형성이 있는 환자들은 보다 빈번한 추적관찰이 필요하며, 특히 이전에 제1형 gNEN 절제 병력이 있는 경우에는 매년 또는 2년마다 감시가 고려될 수 있다 [15,16,53,54]. 또한 위체부 제한성 불완전형 장상피화생(corpus-restricted incomplete intestinal metaplasia) 또는 높은 OLGA 병기를 가진 환자에서는 약 3년 간격의 내시경 감시가 권고된다.
새로운 기술들은 향후 위험도 층화를 더욱 정교하게 만들 가능성이 있다. 내시경 영상 분석에 인공지능(AI)을 적용하면 미세 병변(minor lesions)의 탐지가 향상될 가능성이 있으며, 장상피화생 및 조기 이형성의 분류 정확도를 높이는 데에도 도움이 될 수 있다 [90-92]. 앞으로는 methylation signature 또는 transcriptomic profile 기반의 분자 바이오마커 패널(molecular biomarker panels)이 위축성 위염 환자들 중 특히 위암 발생 위험이 높은 환자들을 선별하는 데 사용될 가능성이 있다 [93,94].
Concluding remarks
위축성 위염은 위 발암 과정의 자연경과에서 핵심적인 전환점(pivotal turning point)을 의미한다. 만성 H. pylori 감염에 의해 발생하든, 혹은 산분비 위점막(oxyntic mucosa)에 대한 자가면역성 파괴에 의해 발생하든, 위축은 위선 소실(glandular loss), 세포 계통 재프로그래밍(lineage reprogramming), 그리고 지속적인 후성유전학적 변화(durable epigenetic modifications)를 특징으로 하는 생물학적으로 변형된 상태로의 전환을 나타낸다. 이러한 변화들은 장상피화생(intestinal metaplasia), 이형성(dysplasia), 그리고 궁극적으로 위 신생물(gastric neoplasia)이 발생하기 쉬운 환경을 조성한다.
이러한 공통점이 존재함에도 불구하고, 두 주요 원인은 병태생리 기전(mechanistic basis), 표현형(phenotypic expression), 그리고 종양 발생 결과(neoplastic endpoints) 측면에서 근본적으로 구분된다. H. pylori 연관 위축성 위염은 만성 염증, 독성 인자(virulence factor)에 의한 상피 손상, 그리고 지속적인 분자 불안정성(molecular instability)에 의해 발생하는 장형 위선암(intestinal-type gastric adenocarcinoma)의 대표적인 전 세계적 위험 인자로 남아 있다. 반면 자가면역 위축성 위염(AIG)은 산분비 위선(oxyntic glands)의 선택적 파괴를 특징으로 하며, 심한 저산증(hypochlorhydria)과 현저한 고가스트린혈증(hypergastrinemia)을 동반하고, 위선암뿐 아니라 제1형 위 신경내분비종양(type 1 gNENs)의 위험 증가와도 관련된다.
위축성 위염의 악성화 가능성은 균일하거나 이분법적인(binary) 현상이 아니다. 오히려 위축의 중증도와 분포, 장상피화생의 존재 및 아형(subtype), 그리고 가족력이나 동반 자가면역질환과 같은 환자 특이적 인자들에 의해 결정되는 연속선상의 위험 스펙트럼으로 이해되어야 한다. 불완전형 장상피화생(incomplete intestinal metaplasia)은 일관되게 고위험 조직학적 표현형(high-risk histologic phenotype)으로 여겨지며, OLGA 및 OLGIM stage III/IV는 다양한 인구집단에서 강력한 위험 예측 인자로 작용한다.
혼합 원인(mixed-etiology) 위염은 중요한 도전 과제이다. 과거 H. pylori 손상에 의해 형성된 분자 불안정성과, 자가면역성 산분비 위점막 위축에 따른 내분비 자극 및 화학적 발암 기전이 동시에 존재함으로써, 위 점막이 특히 신생물성 진행(neoplastic progression)에 취약해질 수 있기 때문이다. 이러한 환자들에서의 발암 과정에 대한 분자생물학적 및 미생물군(microbiome)-매개 기전이 점차 밝혀지면서, 이 혼합형 표현형(hybrid phenotype)에 특화된 위험을 고려한 관리 전략의 필요성이 더욱 분명해지고 있다.
H. pylori 제균은 비가역적 점막 변화가 발생하기 이전에 시행될 경우 여전히 가장 효과적인 위암 예방 전략이다. 그러나 장상피화생이 형성된 이후에는, 세균이 제거된 뒤에도 점막은 이전 손상에 대한 “epigenetic memory” 상태를 오랫동안 유지하게 된다. 화생성 세포 계통(metaplastic lineages), 특히 불완전형 장상피화생은 유전적·후성유전학적 이상 축적이 진행되는 점막 환경을 반영한다. 이는 전암성 병변이 이미 존재하는 환자들에서 제균 후 위암 위험이 감소하더라도 완전히 정상 수준으로 돌아가지는 않는 이유를 설명해 준다.
자가면역 위염에서는 영양 결핍(nutritional deficiencies)과 내분비 이상(endocrine abnormalities)을 조기에 인지하고 관리하는 것, 그리고 신경내분비종양에 대한 적절한 감시를 병행하는 것이 위험 감소와 환자 예후 개선을 위한 핵심 전략이다.
위축성 위염 관리에서 감시(surveillance)의 핵심 영역은 다음과 같다. 고해상도 영상(high-definition imaging), narrow-band imaging (NBI), AI 기반 병변 탐지(AI-assisted detection)와 같은 내시경 기술의 발전은 과거에는 발견되지 않았던 초기 신생물성 변화를 보다 효과적으로 탐지할 수 있게 하였다. 이러한 기술들은 체계적 조직검사(systematic biopsy) 및 조직학적 병기 시스템(histologic staging systems)과 결합됨으로써, 임상의가 보다 정확한 위험도 층화(risk stratification)를 수행할 수 있도록 한다.
MAPS III, American Gastroenterological Association 업데이트, 그리고 동아시아 국가들의 검진 프로그램과 같은 국제적 구조화 가이드라인(global structured guidelines)은 지역별 위암 역학 차이를 고려한 포괄적 감시 체계를 제공하고 있다. 이러한 권고안들은 광범위하거나 불완전형 장상피화생, 위체부 침범, 높은 OLGA/OLGIM 병기, 혼합 원인 위염, 또는 자가면역성 고가스트린혈증과 같은 고위험 환자들을 선별하고 정기적인 내시경 감시를 제공해야 함을 강조한다.
개인 맞춤형 위험 평가(personalized risk assessment)의 미래에서는 분자병리학(molecular pathology), 미생물군 과학(microbiome science), 그리고 첨단 영상기술(advanced imaging)의 통합이 중요한 역할을 할 것으로 보인다. DNA methylation marker, 전사체 서명(transcriptional signatures), 그리고 발암과 관련된 미생물군(taxa)은 향후 감시 간격 최적화와 예방 전략 개선에 중요한 단서를 제공할 가능성이 있다. 또한 AI는 다양한 임상 상황에서 병변 탐지의 표준화와 관찰자 간 변이(interobserver variation) 감소에 점차 중요한 역할을 하게 될 것으로 예상된다.
결론적으로, 위축성 위염은 장기간의 손상(prolonged injury), 세포 계통의 가소성(lineage plasticity), 면역 조절 이상(immune dysregulation), 미생물 상호작용(microbial interactions), 그리고 분자 불안정성(molecular instability)을 특징으로 하는 다차원적 생물학적 질환이며, 이는 위 신생물 발생 가능성을 증가시킨다. 그러나 그 악성화 가능성은 조절 가능한(modifiable) 특성을 가진다.
원인에 따른 차이를 이해하고, 고위험 조직학적 특징을 확인하며, H. pylori를 조기에 제균하고, 자가면역 후유증(autoimmune sequelae)을 적절히 모니터링하며, 근거 기반 감시(evidence-based surveillance)를 수행하고, 만성 위염에서 위암으로 진행하는 병태생리를 이해하는 것은 질환 진행을 실질적으로 개입할 수 있게 한다. 이러한 견고한 기전적 이해(robust mechanistic knowledge)에 기반하고 새로운 기술로 강화된 통합적 접근은, 위축성 위염으로 인한 전 세계적 위암 부담을 줄이기 위한 가장 유망한 전략이 될 것이다.
<Abstract>
Atrophic gastritis is an important step in the Correa cascading pathway. It forms a pivotal period between chronic inflammation and a biologically-disrupted mucosal epithelial phenotype leading to gastric neoplasia. From a more than superficial perspective, both Helicobacter pylori (H. pylori)-associated atrophic gastritis and autoimmune atrophic gastritis converge on glandular loss and metaplastic reprogramming, but their etiologic pathways, molecular mediators, topographic distribution and neoplastic characteristics differ drastically. H. pylori infection induces multifocal atrophy and incomplete intestinal metaplasia and is the typical path to intestinal-type gastric adenocarcinoma, while autoimmune gastritis results in corpus-restricted oxyntic destruction, severe hypochlorhydria, hypergastrinemia, and a distinctive predisposition to type I gastric neuroendocrine neoplasms. Despite H. pylori eradication, the epigenetic landscape of metaplastic mucosa often persists, requiring risk-adapted surveillance approaches underpinned by histologic systems such as OLGA and OLGIM. This narrative review aggregates mechanistic, epidemiologic and clinical evidence establishing malignant potentials for both etiologies of atrophic gastritis, and offers an integrated framework for surveillance and prevention.
Keywords: Atrophic gastritis; Helicobacter pylori; autoimmune gastritis; gastric cancer; intestinal metaplasia.
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