Lenti MV, DiPaolo RJ, Di Sabatino A, Camargo MC.
Gut. 2026 May 27:gutjnl-2025-336392. doi: 10.1136/gutjnl-2025-336392.
WHAT IS ALREADY KNOWN ON THIS TOPIC
⇒ 자가면역 위염(autoimmune gastritis, AIG)은 제1형 위 신경내분비종양(type I gastric neuroendocrine tumours)의 잘 알려진 위험인자이며, 특히 진행된 위축(advanced atrophy), 장상피화생(intestinal metaplasia), 또는 장기간 지속된 질환(long-standing disease)을 가진 환자에서는 위선암(gastric adenocarcinoma)의 위험도 또한 증가하는 것으로 알려져 있다.
⇒ AIG는 증상이 모호하거나 거의 없는 경우가 많고, 위식도역류질환(gastro-oesophageal reflux disease, GERD)과 같은 다른 질환으로 오인될 수 있기 때문에 진단되지 않은 채 지나가는 경우가 흔하다. 그 결과, 환자가 빈혈과 같은 후기 합병증으로 내원하거나, 다른 목적으로 시행한 위 생검(gastric biopsy)에서 우연히 발견되면서 뒤늦게 진단되는 경우가 많다.
WHAT THIS STUDY ADDS
⇒ 점차 증가하고는 있으나 아직 제한적인 근거에 따르면, 자가면역 위염(autoimmune gastritis, AIG)은 위 이외의 신체 악성종양(non-gastric body malignancies), 특히 위식도접합부(gastro-oesophageal junction, GOJ) 및 식도암과 연관될 가능성이 제기되고 있다. 이는 보다 정확한 진단(diagnostic precision), 분문부(cardia) 및 GOJ에 대한 면밀한 관찰(dedicated inspection), 그리고 표현형이 잘 규정된 대규모 전향적 코호트(large, well-phenotyped prospective cohorts)의 필요성을 시사한다.
⇒ AIG는 위저선 점막(oxyntic mucosa)과 분문부(cardia)를 침범하며, 해부학적·생물학적으로 위–분문부–식도 연속체(stomach-cardia-oesophagus continuum)에 위치하는 질환이다. 이 영역에서의 만성 염증(chronic inflammation)은 GOJ 및 원위부 식도(distal oesophagus)의 종양 발생 위험(neoplastic risk)에 영향을 미칠 가능성이 있으나, 현재까지의 근거는 질환 오분류(misclassification)와 종양 정의의 이질성(heterogeneous tumour definitions)으로 인해 아직 명확하지 않은 상태이다.
HOW THIS STUDY MIGHT AFFECT RESEARCH, PRACTICE OR POLICY
⇒ 본 종설은 AIG에서 발생하는 비위성 암(non-gastric cancers)에 대한 현재의 근거들을 종합함으로써 중요한 지식 공백(critical knowledge gaps)을 강조하며, 인과관계를 규명하고 고위험 환자군(at-risk patient subgroups)을 확인하기 위한 전향적 연구(prospective studies), 기전 연구(mechanistic studies), 그리고 역학 연구(epidemiological studies)를 촉진할 수 있을 것으로 기대된다.
⇒ AIG에서 발생하는 상부위장관암(upper GI cancers)에 대한 보다 명확한 이해는 감시 전략(surveillance strategies) 수립에 도움을 줄 수 있으며, 내시경 및 검사실 추적관찰 프로토콜(endoscopic and laboratory follow-up protocols)을 개선하고, 궁극적으로는 AIG의 장기 관리(long-term management)에 관한 임상 가이드라인(clinical guidelines) 및 보건 정책 권고사항(health policy recommendations)의 개정으로 이어질 가능성이 있다.
INTRODUCTION
자가면역 위염(autoimmune gastritis, AIG)은 위의 만성적인 면역매개성(chronic, immune-mediated)이면서 자연적으로 회복되지 않는(non-self-limiting) 염증성 질환으로, 정상적인 위저선 점막(oxyntic mucosa)이 점진적으로 파괴되고 위축성 및 화생성 조직(atrophic and metaplastic tissue)으로 대체되는 것이 특징이며, 일반적으로 전정부(antrum)는 보존된다.[1,2] 이러한 과정은 벽세포(parietal cells)의 소실을 초래하고, 결과적으로 무산증(achlorhydria)을 유발하며, 이에 따른 철분, 비타민 B12 및 기타 미량영양소의 이차적 흡수장애가 발생한다.[3,4] 그 결과, 빈혈은 AIG의 가장 대표적인 임상 양상 중 하나로 나타나며, 철결핍에 의한 소구성 빈혈(microcytic anaemia) 또는 비타민 B12 결핍에 의한 대구성 빈혈(macrocytic anaemia), 즉 악성빈혈(pernicious anaemia, PA)의 형태를 보인다.[5,6]
이러한 흡수장애 관련 결과 외에도, AIG는 현저한 점막 및 면역학적 변화를 동반한다. 여기에는 염증촉진성 사이토카인(pro-inflammatory cytokines)의 증가된 분비, 조밀한 면역세포 침윤(dense immune cell infiltration)[7], 그리고 위 미생물군(gastric microbiota)의 유의한 변화가 포함된다.[8] 이러한 요소들은 종합적으로 종양성 변환(neoplastic transformation)과 암 발생(cancer development)을 촉진할 수 있는 환경 형성에 기여한다.
임상적 및 종양학적 관점에서 볼 때, AIG는 특정 유형의 위 신생물(gastric neoplasia)에 대한 소인 질환(predisposing condition)으로 잘 알려져 있다. AIG가 제1형 위 신경내분비종양(type I gastric neuroendocrine tumours, NETs)의 발생 위험을 증가시킨다는 점에 대해서는 명확한 근거가 존재하며, 이러한 병변은 대부분 비교적 완만한 임상 경과(relatively indolent clinical course)를 보인다.[9–11] 또한 이러한 위험은 적어도 부분적으로는 양성자펌프억제제(proton pump inhibitors, PPIs)의 이전 사용과 관련될 수 있다.[12]
반면, AIG와 위 상피성 악성종양(gastric epithelial malignancies), 특히 위선암(adenocarcinoma)과의 연관성은 보다 논란의 여지가 있다. 초기 연구들은 광범위한 AIG 환자군보다는 악성빈혈(PA) 환자들만을 대상으로 한 경우가 많았으며,[13] 이로 인해 편향되거나 불완전한 결론이 도출되었을 가능성이 있다. 이후의 연구들에서는 상반된 결과가 보고되었는데, 일부 연구는 위험 증가가 거의 없다고 보고한 반면,[14–16] 다른 연구들은 특히 3차 의료기관 코호트에서 작지만 측정 가능한 위험 증가를 확인하였다.[17–20] 흥미롭게도, 핀란드의 자료에 따르면, 특히 젊은 여성에서 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori) 음성이면서 항벽세포항체(anti-parietal cell antibodies, PCA)가 존재하는 경우로 정의되는 위 자가면역성(gastric autoimmunity)이 위암의 주요 원인으로 부상하고 있으며, 이 역할에서 H. pylori 감염을 대체할 가능성도 제기되고 있다.[21] 이러한 차이점에도 불구하고, AIG의 대표적인 조직학적 특징인 위축(gastric atrophy)과 장상피화생(intestinal metaplasia, IM)은 모두 잘 확립된 전암성 상태(precancerous conditions)로 인정되고 있으며, 현재 환자들에게 정기적인 내시경 감시(periodic endoscopic surveillance)를 권고하는 근거가 되고 있다.[22–24] 그럼에도 불구하고, AIG 자체에 기인하는 위선암 위험의 정확한 크기는 아직 명확하게 규명되지 않았다.[25]
최근 보고들에서 AIG와 위 외부의 악성종양 사이의 연관 가능성이 제기되면서, AIG 관련 종양 발생의 영역은 더욱 흥미로운 양상을 보이고 있다. 점차 증가하는 증례보고(case reports)와 관찰연구(observational studies)들은 AIG 또는 악성빈혈(PA)과 위식도접합부(gastro-oesophageal junction, GOJ) 및 식도암 사이의 연관성을 기술하고 있으며,[26–38] 갑상선암(thyroid cancer)과 같은 소화기 외 악성종양(extradigestive malignancies)과의 관련성도 보고되고 있다.[14] 비록 이러한 결과들이 일화적 근거(anecdotal evidence), 소규모 증례군(small case series), 또는 후향적 행정자료(retrospective administrative datasets)에 기반한 경우가 많지만, 이들은 collectively 기존에 생각했던 것보다 더 넓은 AIG의 종양학적 스펙트럼을 시사한다.
본 종설에서는 AIG 환자에서 발생하는 위식도접합부(GOJ) 및 식도 신생물(neoplasms)에 대한 현재의 지식 수준을 비판적으로 검토하고자 한다. 이를 통해 AIG가 단순한 위의 전암성 질환(gastric premalignant condition)을 넘어, 전 상부위장관(pan-upper GI)에 영향을 미치는 전암성 상태이자 전신적 발현(systemic manifestations)을 동반하는 질환일 가능성이 있는지를 규명하고, 이러한 새롭게 부각되는 연관성의 잠재적 기전과 임상적 함의를 정리하고자 한다.
AIG and the stomach-cardia-oesophagus continuum of malignancy
경계의 모호화 (Blurring boundaries) : AIG에서 자가면역성과 종양성이 중첩되는 부위로서의 위식도접합부(GOJ)
해부학적 관점에서 볼 때, 위(stomach), 분문부(cardia), 위식도접합부(gastro-oesophageal junction, GOJ), 그리고 식도(oesophagus)는 구조적·기능적 연속체(structural and functional continuum)를 이룬다. AIG의 염증성 병변은 주로 상부 위, 특히 위저선 점막(oxyntic mucosa)과 위 분문부(gastric cardia)를 침범하기 때문에, 이러한 해부학적 근접성은 GOJ 및 원위부 식도(distal oesophagus)를 포함한 인접 부위로의 병변 확장 또는 이차적 침범(extension or secondary involvement)의 기반이 될 수 있다.
GOJ는 원위부 식도(distal oesophagus)와 근위부 위(proximal stomach) 사이의 중요한 해부학적·조직학적 경계(anatomical and histological boundary)를 형성한다(그림 1).
Figure 1 Anatomy of the gastro-oesophageal junction (GOJ) and Siewert classification of cancer. Schematic representation of the distal oesophagus and proximal stomach showing the anatomical landmarks of the oesophago-gastric junction and the distribution of the gastric mucosa. The GOJ marks the transition between the stratified squamous epithelium of the oesophagus and the columnar epithelium of the gastric cardia. The Siewert classification categorises cancers of this region according to the location of the tumour: Siewert type I (distal oesophagus; 1–5 cm above the oesophago-gastric junction), Siewert type II (cardia; 1 cm above to 2 cm below the oesophago-gastric junction), and Siewert type III (subcardia; 2–5 cm below the oesophago-gastric junction). The oxyntic mucosa of the proximal stomach and the antrum are also indicated for anatomical orientation. Based on Siewert classification of GOJ adenocarcinoma (Siewert & Stein. Br J Surg 1998). Created in BioRender. Lenti, MV (2025) (https://BioRender. com/ilwn9r3).
그림 2는 식도 측에서 본 식도위접합부(oesophago-gastric junction)의 내시경 소견(A)과 위 측에서 본 GOJ의 내시경 소견(B)을 보여준다.
Figure 2 Representative endoscopic view (white light) of the oesophago-gastric junction from the oesophageal side (A) and of the gastro-oesophageal junction (GOJ) from the gastric side (B). In (A), a frontal view with a gastroscope reveals a normal oesophagogastric junction, with no visible abnormalities. At retroflexion in the stomach (B), the gastric side of the GOJ can be assessed. The dotted lines approximately indicate the Siewert areas II (up to 2 cm below the oesophago-gastric junction) and III (up to 5 cm below the same line). Image taken from a fully anonymised repository without identifiable patient information, with consent for use and reproduction granted.
이 접합부에서는 식도의 중층편평상피(stratified squamous epithelium)가 위 분문부의 원주상피(columnar epithelium)로 급격히 전환된다.[39] 이러한 이행 부위(transitional zone)는 생리적으로 기계적 스트레스(mechanical stress), 위산(gastric acid), 담즙 역류(bile reflux)에 지속적으로 노출되며, 만성 염증(chronic inflammation)이 동반될 경우 상피 손상(epithelial injury)과 종양성 변환(neoplastic transformation)을 촉진하는 미세환경(microenvironment)을 형성할 수 있다. 이 부위에서 발생하는 대부분의 종양은 선상피(glandular epithelium) 또는 화생성 상피(metaplastic epithelium)에서 기원하는 선암(adenocarcinoma)이지만, 일부는 편평세포암(squamous cell carcinoma) 또는 기타 미분류 암종(carcinomas not otherwise specified)으로 구성된다.
Siewert 분류(Siewert classification)는 GOJ에서 발생하는 암을 종양 중심부(tumour epicentre)의 위치에 따라 구분하는 데 널리 사용되는 해부학적 분류 체계이다.[40] 이 분류에 따르면(그림 1), 제1형(type I) 종양은 GOJ 상방 1–5 cm에 중심을 두는 원위부 식도에서 기원하며, 제2형(type II) 종양(진정한 분문부암, true cardia cancers)은 GOJ 상방 1 cm에서 하방 2 cm 사이 영역에서 발생한다. 제3형(type III) 종양은 GOJ 하방 2–5 cm의 분문하부 위(subcardial stomach)에서 발생하며, 아래쪽에서 접합부를 침범할 수 있다.
그러나 Siewert 분류는 실용성에도 불구하고 논란의 여지가 없는 것은 아니다.[41] 가장 큰 불확실성 중 하나는 GOJ의 정확한 위치를 규정하기 어렵다는 점이며, 특히 절제 표본(resected specimens)이나 광범위 침윤성 종양(large, infiltrative tumours), 또는 바렛식도(Barrett’s oesophagus, BE)가 동반된 경우 더욱 그러하다. 또한 각 범주 사이에는 조직학적(histological) 및 분자생물학적(molecular) 중첩이 존재하여, 이러한 종양들이 서로 완전히 독립된 질환군이라기보다는 하나의 생물학적 연속체(biological continuum)를 이룰 가능성이 제기되고 있다. 따라서 Siewert 체계는 여전히 중요한 임상 및 연구 도구로 남아 있으나, 그 한계는 조직병리학적(histopathological), 분자생물학적(molecular), 그리고 병인학적(aetiological) 기준을 통합한 보다 정교한 분류 체계(refined classification approaches)의 필요성을 시사한다.
병인학적(pathogenetic) 관점에서 볼 때, 이러한 불확실성은 AIG의 맥락에서 더욱 중요한 의미를 가진다. AIG에서는 벽세포(parietal cell) 파괴를 유발하는 핵심 면역학적 과정이 위저선 점막(oxyntic mucosa)에 국한되어 발생하며, 이는 위체부(gastric body)와 위저부(fundus)를 포함하는 영역으로, GOJ의 하부(lower part of the GOJ) 역시 여기에 포함된다. 이러한 해부학적 중첩(topographical overlap)은 AIG의 만성 자가면역 염증(chronic autoimmune inflammation)이 접합부(junction)의 점막 환경(mucosal environment)에 영향을 미쳐, 해부학적·생물학적으로 복잡한 이 부위에서 종양성 변환(neoplastic transformation)에 기여할 가능성을 제기한다. 실제로 이전의 연구들에서도 AIG에서 발생한 대부분의 위암은 위체부 점막(corpus mucosa)에서 발생하였으며, 전정부(antrum)에서 발생하는 경우는 드문 것으로 보고되었다.[19]
Evidence for cardia, GOJ and oesophageal malignancies in AIG
앞서 언급한 바와 같이, AIG는 위 신경내분비종양(gastric neuroendocrine tumours, NETs)의 위험 증가(통합 발생률 pooled incidence rate: 1000 인년당 10.9건) 및 위선암(gastric adenocarcinoma)의 위험 증가(통합 발생률: 1000 인년당 1.2건)와 연관되어 있다.[11] 비교를 위해 보면, 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 관련 위선암의 발생률은 1000 인년당 3.8건으로 추정되었다.[42] 또한 27개국을 포함한 한 체계적 문헌고찰에서는 H. pylori에 기인한 위암의 평균 population attributable fraction이 약 70%에 이르는 것으로 보고되었다.[43] 전반적으로 위선암 발생 위험은 특정 위 전구병변(gastric precursor lesion)에 따라 달라지며, 가장 낮은 위험은 위축(atrophy)에서 관찰되었고(진행률 1000 인년당 2.09건), 장상피화생(intestinal metaplasia, IM)에서는 중간 수준(1000 인년당 2.89건), 이형성증(dysplasia)에서는 가장 높은 위험(1000 인년당 10.09건)이 보고되었다.[44]
따라서 AIG와 위선암 사이의 연관성은 비교적 잘 확립되어 있으나, GOJ 및 식도 악성종양(GOJ/oesophageal malignancies)과의 잠재적 연관성은 아직 명확하지 않으며, 일부 연구에서는 상반된 결과가 보고되고 있다. Li 등[31]의 최근 체계적 문헌고찰 및 메타분석은 만성 위축성 위염(chronic atrophic gastritis, 즉 AIG에 국한되지 않은 개념)과 상부위장관암 위험 사이의 연관성을 평가하였다. 여기에는 위암, GOJ암 및 식도암이 포함되었다. 통합 분석 결과, 만성 위축성 위염은 위암(OR 4.12), 식도암(OR 2.08), 그리고 위식도암(gastro-oesophageal cancer, OR 2.77)의 위험을 유의하게 증가시키는 것으로 나타났다. 보다 구체적으로 조직형(histologic subtype)에 따라 분석했을 때, 만성 위축성 위염은 식도 편평세포암(oesophageal squamous cell carcinoma)의 위험을 2.29배 증가시키는 것과 관련되었으나, 식도 선암(oesophageal adenocarcinoma)과는 유의한 연관성이 관찰되지 않았다. 이러한 위험 추정치는 혈청학적 진단(serological diagnosis)보다 조직학적 진단(histological diagnosis)에서 일반적으로 더 높게 나타났는데, 이는 진단 정확도의 차이를 반영하는 것으로 해석된다. 비록 중등도의 이질성(moderate heterogeneity)이 존재했지만, 민감도 분석(sensitivity analyses)에서는 결과의 강건성(robustness)이 확인되었다. 제안된 생물학적 기전으로는 만성 염증(chronic inflammation), 저산증(hypochlorhydria), 위 미생물군 변화(altered gastric microbiota), 그리고 질산화 스트레스(nitrosative stress)가 있으며, 이들은 모두 발암(carcinogenesis)에 기여할 수 있다. 다만, 만성 위축성 위염과 AIG는 병인(aetiology), 면역 기전(immune mechanisms), 병변의 위 내 분포(topographic distribution) 측면에서 서로 다른 질환군일 수 있다는 점에 유의해야 한다. 따라서 이러한 데이터를 AIG에 직접 적용하는 데에는 신중함이 필요하다.
미국 SEER-Medicare 데이터베이스를 연계한 대규모 인구 기반 환자-대조군 연구(population-based case-control study)에서 Murphy 등[27]은 110만 건 이상의 암 환자와 10만 명 이상의 대조군(66세 이상)을 대상으로, AIG의 말기 표현형(end-stage manifestation)인 악성빈혈(PA) 환자에서의 암 위험을 평가하였다. 이 연구는 PA가 비분문부 위선암(non-cardia gastric adenocarcinoma, OR 2.18)과 위 NET(OR 11.43)의 위험 증가뿐 아니라, 식도 편평세포암(OR 2.12), 편도암(tonsillar cancer, OR 2.00), 하인두암(hypopharyngeal cancer, OR 1.92)과도 유의하게 연관되어 있음을 보여주었다. 또한 소장암(small-intestinal cancer, OR 1.63), 간암(hepatic cancer, OR 1.49), 그리고 혈액종양(hematologic neoplasms)인 다발골수종(myeloma, OR 1.55), 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukaemia, OR 1.68), 골수이형성증후군(myelodysplastic syndrome, OR 2.87) 등 여러 위 외 악성종양과의 연관성도 확인되었다. 특히 위암 및 식도 편평세포암의 초과 위험(excess risk)은 PA 진단 후 6년 이상 경과한 시점에서 가장 뚜렷하게 나타났으며, 이는 단순한 감시 편향(surveillance bias)이 아니라 인과적 연관성(causal link)을 지지하는 소견이다. 연구진은 PA 환자들이 의료진과의 접촉 빈도가 더 높아 암 진단이 더 많이 이루어질 가능성을 고려하였다. 이를 평가하기 위해, PA 유무에 따라 암 진단 시 종양 병기(stage)가 차이가 있는지를 분석하였으며, 더 빈번한 의료 접촉이 조기 진단으로 이어졌다면 병기 분포가 달라졌을 것으로 가정하였다. 그러나 식도 편평세포암의 병기 분포는 양 군 간 유사하였으며, 따라서 이 6년 지연 분석(lag analysis)은 감시 편향에 반대되는 강력한 근거를 제공하였다. PA는 AIG의 진행된 단계만을 반영하기 때문에, 질환 초기 또는 명확한 비타민 B12 결핍이 없는 AIG에서는 암 위험의 크기와 분포가 다를 수 있다. 그럼에도 불구하고, 이 연구는 자가면역 매개성 위축(autoimmune-mediated gastric atrophy)이 상부위장관 및 전신 암 위험을 광범위하면서도 이질적으로 증가시킨다는 개념을 강화한다.
스웨덴에서 수행된 기념비적인 코호트 연구(landmark cohort study)에서 Hsing 등[26]은 PA로 입원한 4517명의 환자를 추적 관찰하였고, 위암(standardised incidence ratio, SIR 2.9), 식도암(SIR 3.2), 췌장암(pancreatic cancer, SIR 1.7), 그리고 위 NET의 위험이 유의하게 증가함을 보고하였다. 이러한 초과 위험은 첫 1년 이후에도 지속되어, 단순한 진단 편향이 아닌 실제 인과적 연관성을 시사하였다. 이후 발표된 SEER-Medicare 연구[27]와 비교해 보면, 전반적인 결과는 대체로 일치하였다. 그러나 같은 스웨덴 연구진이 후속으로 시행한 연구에서는, PA와 위암 사이의 연관성은 다시 확인된 반면, 이전에 보고되었던 식도암과의 연관성은 재현되지 않았다. 연구진은 초기 보고에서 관찰된 식도암 위험 증가는 흡연(smoking)과 음주(alcohol use)에 의한 교란(confounding)이 가장 가능성 높은 설명이라고 결론지었다.[45]
Murphy 등[29]의 연구에서는 영국 Clinical Practice Research Datalink(CPRD) 자료를 이용하여 약 6500명의 증례와 65000명의 대조군을 분석하였다. 이 연구에서 악성빈혈(pernicious anaemia, PA)은 위암의 중요한 자가면역 위험인자(autoimmune risk factor)로 나타났으며, 가장 강한 연관성은 비분문부(non-cardia) 위암에서 관찰되었지만, 분문부(cardia) 암 발생에도 보다 완만한 수준이지만 중요한 역할을 할 가능성이 제시되었다. PA 환자는 전체 위암 위험이 2.75배 증가하였다. 종양을 해부학적 위치(anatomical subsite)에 따라 분석했을 때, 위험 증가는 모든 부위에서 관찰되었으나 비분문부 위암에서 가장 높았고(OR 3.91), 그 다음은 중첩/불명확 부위(overlapping/unspecified site, OR 2.70)였으며, 분문부암(cardia cancer)에서도 위험 증가는 관찰되었지만 통상적인 통계적 유의성에는 도달하지 못하였다(OR 1.71). 연구진은 이러한 분문부암에서의 약한 통계적 신호가 제한된 증례 수와, 근위부 비분문부암(proximal non-cardia tumours) 및 분문부암 사이의 진단적 중첩(diagnostic overlap)을 부분적으로 반영할 수 있다고 설명하였다. 이는 AIG의 염증성 및 위축성 변화가 위 분문부까지 확장될 수 있기 때문이다. 이를 뒷받침하듯, CPRD 자료와 기존의 대규모 코호트 연구들(SEER-Medicare 연구[27], 스웨덴 등록 연구[26], 미국 Veterans Affairs 자료[36])을 통합한 메타분석에서는 PA와 분문부암 사이에 유의한 양의 연관성이 확인되었으며, 통합 OR은 1.28이었다. 비록 이는 비분문부 위암의 통합 OR 2.04보다는 낮았지만, PA가 분문부를 포함한 위 전체의 암 위험 증가에 기여한다는 점을 강화하는 결과이다.
Ye와 Nyrén의 연구[32]는 PA로 입원한 21,000명 이상의 스웨덴 환자를 대상으로 식도암 및 위암의 위험을 조사하였다. PA 환자에서는 비분문부 위암(non-cardia stomach cancer)의 위험이 유의하게 증가하였으며(SIR 2.4), 가장 두드러진 증가는 위 NET(gastric NET)에서 관찰되었다(SIR 26.4). 또한 동일 부위의 선암(adenocarcinoma) 위험도 약 2배 증가하였다. 반면, 위 분문부 선암(gastric cardia adenocarcinoma)의 위험은 통계적으로 유의한 증가를 보이지 않았다(SIR 1.2). 그러나 연구진은 이러한 결과가 보호 효과(protection)를 의미하는 것은 아니라고 강조하였다. 따라서 PA의 특징인 위축성(atrophic)·저산성(hypochlorhydric) 환경은 비록 비분문부 위보다 영향이 약할 수는 있어도, 여전히 분문부에서 종양 발생을 촉진하는 조건을 형성할 가능성이 있다. 이 연구는 또한 식도 편평세포암(oesophageal squamous cell carcinoma)의 위험이 현저히 증가함을 보고하였으며(SIR 3.3), 추적 기간이 길수록 위험이 더욱 증가하였다. 이러한 초과 위험은 알코올 관련 질환을 가진 환자들을 제외한 후에도 지속되었기 때문에, 음주나 흡연만으로 설명되지는 않는 것으로 해석되었다. 반면, 식도 선암(oesophageal adenocarcinoma)의 위험은 유의하게 증가하지 않았다(SIR 1.7).
표 1은 PA 또는 AIG와 상부위장관 악성종양(upper GI malignancies) 사이의 연관성을 평가한 주요 역학 연구들을 요약하고 있다.[21,26,27,29–37]
그림 3은 AIG 환자에서 발생한 Siewert II형 고도이형성(high-grade dysplasia)/선암(adenocarcinoma) 병변의 대표적인 GOJ 내시경 소견을 보여준다.
Figure 3 Representative endoscopic image (white light) of a Siewert II high-grade dysplastic/adenocarcinoma lesion of the gastro-oesophageal junction arising in a patient with autoimmune gastritis. A vegetant, cauliflower-like, easily bleeding lesion can be seen in retroflexion (red arrows). The fundus mucosa appears pale, with prominent vessels and no visible gastric folds (green arrow). Image taken from a fully anonymised repository without identifiable patient information, with consent for use and reproduction granted.
추가적인 근거는 위암 환자군 연구(cancer series)에서도 확인된다. 572명의 위암 환자를 대상으로 한 다기관 연구(multicentre study)에서, 28명(4.9%)이 AIG를 동반하고 있었다.[38] AIG가 없는 위암 환자 56명과 비교하였을 때, AIG 환자에서는 근위부 위(proximal stomach), 즉 GOJ 및 위저부 점막(fundus mucosa)에 국한된 종양의 비율이 더 높았다(각각 71% 대 48%, p=0.043). 임상적으로는 PA가 AIG 관련 위암의 가장 강력한 지표(indicator)였으며, 이 환자들이 내시경을 시행받게 되는 가장 흔한 이유였고, 결과적으로 조기 발견(earlier detection)에 기여하였다.
최근 시행된 1240명의 AIG 환자를 대상으로 한 후향적·관찰적·국제 연구(retrospective, observational, international study)에서는, 36예(2.9%)의 비분문부 위암(non-cardia gastric cancer)이 기록되었다. 또한 보고된 119건의 비위성(non-gastric) 암 중에서는 78건이 GOJ 암이었고, 2건은 식도암이었다.[46]
AIG 환자에서 식도암 또는 분문부암이 발생한 증례보고(case reports)도 일부 존재한다. 일본의 86세 여성에서는 분자생물학적 특성이 유사한 위선암(gastric adenocarcinoma)과 식도 편평세포암(oesophageal squamous-cell carcinoma)이 동시에 발생한 사례가 보고되었다.[28] 또한 이탈리아의 증례보고에서는, 이전까지 진단되지 않았던 AIG와 동반된 신경내분비세포 이형성 병변(synchronous neuroendocrine cell dysplastic lesions) 배경에서, 분문부(cardia)의 고도 이형성 유문선종(high-grade pyloric adenoma)이 동시에 진단된 여성 환자가 보고되었다.[47]
Mechanistic pathways bridging AIG and cardia or oesophageal cancers
AIG에서의 선(gland) 위축과 화생성 변화 (Glandular atrophy and metaplastic transformation in AIG)
AIG 환자에서는 만성적인 면역매개성 염증(chronic immune-mediated inflammation)에 의해 진행성 선 위축(progressive glandular atrophy)이 발생한다. 이는 벽세포(parietal cell) 파괴에 이차적으로 위체부(corpus)와 위저부(fundus)의 위저선(oxyntic glands)이 소실되고 얇아지는 현상을 의미한다.[1,2] AIG 위 점막의 염증세포 침윤(inflammatory infiltrate)은 주로 CD4+ 및 CD8+ T 림프구와 B 세포로 구성되며, 이 외에도 대식세포(macrophages), 수지상세포(dendritic cells), 비만세포(mast cells), 그리고 선천 림프구(innate lymphoid cells)가 소수 존재한다.[1]
자가반응성 B 세포(autoreactive B cells)는 벽세포와 intrinsic factor를 표적으로 하는 항체를 생성하며, 이러한 자가항체(autoantibodies)는 대부분의 AIG 환자(약 80%) 혈청에서 검출될 수 있다.[2] 자가반응성 CD4+ T 세포는 주로 벽세포에 존재하는 H+/K+ ATPase proton pump를 표적으로 하며, 일반적으로 interferon gamma(IFNγ)를 생성하는 T helper 1 세포와 IL-17을 생성하는 T helper 17 세포로 분화한다.[48] 이 두 사이토카인(IFNγ와 IL-17)은 벽세포에 직접 작용하여 세포자멸사(apoptosis)와 이후의 위축(atrophy)을 유발할 수 있다.[49,50] 이는 중요한 단계인데, 벽세포 소실과 만성 염증의 조합이 장상피화생–이형성증–암(intestinal metaplasia-dysplasia-cancer) 경로를 따라 추가적인 진행을 촉진하기 때문이다.[51] 최근 연구들은 침윤 면역세포(infiltrating immune cells)에서 생성되는 IL-13이 위 점막의 화생성 변화(metaplastic changes)를 유도한다는 점을 시사하고 있다.[52,53] AIG에서는 위축성 변화가 위저부와 위체부의 근위부(proximally)에서 시작되며, 시간이 지나면서 GOJ 영역도 침범될 것으로 예상된다. 그러나 현재까지 AIG에서 GOJ 침범 자체에 초점을 맞춘 연구는 없다.
위체부, 위저부 및 GOJ의 분문선(cardia glands)에 존재하는 벽세포는 자가반응성 T 세포와 B 세포의 표적이 된다. 이는 아직 진단되지 않았더라도 AIG에 의해 유발된 염증이 GOJ 부위에서 지속적인 염증을 일으킬 수 있음을 시사한다.
현재까지 AIG 환자에서 위식도역류질환(gastro-oesophageal reflux disease, GORD)의 발생률이 일반 인구보다 증가한다는 근거는 없다(즉, 비교 연구가 부족하다). 다만, GORD를 동반한 AIG 환자 소규모 증례군(case series)이 보고된 바 있다.[54] 이 환자들에서 시행한 식도 pH-임피던스 검사(oesophageal pH-impedance testing)에서는 산성 역류(acid reflux)보다 비산성 역류(non-acid reflux)가 더 흔하게 나타났는데, 이는 심한 위저선 점막 위축에 따른 위산 생성 감소와 관련된 것으로 보인다.[54] 그러나 이러한 결과는 더 큰 규모의 연구에서 추가 확인이 필요하다.
이러한 맥락에서 염증과 위축은 장상피화생(intestinal metaplasia, IM)으로 진행할 수 있다. IM은 조직 복구 과정(tissue repair process)으로 여겨지지만, 만성 염증 상태에서는 이형성증(dysplasia)과 암(cancer)의 전구 병변(precursor lesion)이 될 수 있다.[55] 위의 화생(metaplasia)은 크게 pseudopyloric metaplasia(PM)와 IM의 두 가지 아형으로 나눌 수 있다. PM에서는 위체부 샘(corpus glands)이 전정부(antrum)와 유사한 형태를 띠며, 표면오목세포(foveolar cells)와 심부 전정부샘 유사 점액세포(deep antral gland-like mucous cells)를 포함한다.[56] 반면 IM은 정상적으로 장(intestine)에만 존재하고 건강한 위 점막에는 없는 goblet cell, Paneth cell, enteroendocrine cell을 포함하는 장형 상피(intestinal-type epithelium)로 위 상피가 대체되는 현상을 의미한다.[1]
IM은 분화 정도와 점액(mucin) 특성에 따라 완전형(type I)과 불완전형(types II and III)으로 세분된다. 완전형 IM은 brush border와 중성 sialomucin을 가지며, 흡수세포(absorptive cells), goblet cell, Paneth cell을 포함하여 소장 점막(small intestinal mucosa)과 매우 유사하다. 반면 불완전형 IM은 Paneth cell과 brush border가 없고 goblet cell 및 원주세포(columnar cells)로 구성되며, 대장 상피(colonic epithelium)에 가까운 산성 sialomucin 또는 sulfomucin을 분비한다.[57] 중요한 점은, AIG 환자에서 관찰되는 위축성 위염(atrophic gastritis)과 IM이 장형 위선암(intestinal-type gastric adenocarcinoma)의 잘 확립된 전구 병변으로 인정되고 있다는 것이다.[58] 또한 증식성 유문선(pyloric) 특성과 불완전형 IM을 동시에 보이는 혼합샘(mixed glands) 역시 종양성 진행(neoplastic progression)의 고위험 상태(high-risk)일 가능성이 제기되고 있다.[56] 더불어 최근에는 암 관련 바이오마커(cancer-associated biomarker)인 alanyl aminopeptidase N(ANPEP)/CD13이 AIG 환자의 암 유사 화생성 세포(cancer-like metaplastic subtype cells)에서 발견되어, 이 질환의 발암 가능성(carcinogenic potential)을 더욱 뒷받침하고 있다.[59]
AIG에서의 화생성 과정과 GOJ 및 식도의 분문 점막(cardiac mucosa)에서 발생하는 화생성 과정 사이에는 여러 유사점이 존재한다. 분문 점막은 장형 산성 점액(intestinal-type acidic mucins)뿐 아니라 villin, CDX2와 같은 장 분화(intestinal differentiation)의 분자 표지자(molecular markers)를 발현할 수 있다. 최근 발표된 단일세포 RNA 시퀀싱(scRNA sequencing) 연구는 식도의 화생성 병변이 위 분문부 세포에서 기원할 수 있으며, Barrett 식도(BE) 세포가 식도 선암(oesophageal adenocarcinoma)으로 추가 진행할 수 있다는 근거를 제시하였다.[60] BE는 위형(gastric-type) 세포와 goblet cell 같은 장형(intestinal-type) 세포를 모두 포함하는 IM으로 구성된 근위부 전암성 병변(proximal precancerous lesion)이다.[61] 일부 환자에서는 이러한 화생성 상피가 이형성(dysplasia)을 거쳐 식도 선암으로 진행할 수 있다.[62]
주목할 점은, 이전 AIG/PA 연구들(표 1)에서 발견된 대부분의 식도암은 선암보다는 편평세포암(squamous cell carcinoma)이었으며, 주로 상부/중부 식도(upper/middle oesophagus)를 침범했다는 것이다. 그러나 저자들은 이러한 관찰이 AIG에서 상부위장관암 위험을 증가시킬 수 있는 “스트레스 인자의 연속체(continuum of stressors)” 가설과 모순되지 않는다고 보고 있다. 예를 들어, AIG 환자와 BE 환자는 병리학적으로 유사한 장형 화생(intestinal-type metaplasia)을 공유하며, 최근 분자 분석에서는 BE와 위 IM이 서로 인접한 장기에서 발생하는 분자적으로 유사한 화생 프로그램(molecularly analogous metaplastic programmes)임이 밝혀졌다. 전사체 분석(transcriptomic profiling) 역시 BE와 위 IM이 공통된 발달 시그니처(convergent developmental signatures)를 공유하며, 공통된 종양발생 가능성(shared oncogenic potential)을 가진 화생 경로를 반영한다는 점을 지지한다.[1]
실제로 AIG 환자에서 BE가 발생한 사례들이 보고된 바 있으며,[63,64] BE 환자에서 식도 편평세포암이 발생한 사례들도 보고되었다.[65,66] 또한 대규모 역학 연구에 따르면, 식도 편평세포암의 약 17%는 실제로 GORD에 기인한 것으로 추정되었다.[66] 마지막으로, AIG/PA 환자에서는 편도암(tonsillar cancer) 및 하인두암(hypopharyngeal cancer)과 같은 특정 두경부암(head and neck cancers)의 위험 증가도 관찰되었으며,[27] 병인학적 관점에서 이들 암은 식도 편평세포암과 유사한 특성을 가진다.
AIG에서는 벽세포(parietal cells)의 소실로 인해 저산증(hypochlorhydria)이 발생하며, 이로 인해 세균 과증식(bacterial overgrowth)과 질산염 환원(nitrate-reducing)이 가능한 그람음성균(Gram-negative bacteria)의 증식이 가능해진다. 이러한 세균들은 니트로사민(nitrosamines)과 염증촉진성 대사산물(pro-inflammatory metabolites)을 생성하여 위 발암(gastric carcinogenesis)을 촉진한다.[67]
변화된 위 미생물군(altered microbiota)은 이론적으로 역류물(refluxate)의 성상을 변화시켜 식도를 염증 매개물질(inflammatory mediators)에 노출시킬 수 있다. 그러나 이러한 기전은 위암에서는 의미가 있을 수 있으나, Barrett 식도(BE)에서의 역할은 아직 입증되지 않았다.
그림 4는 AIG와 GOJ 또는 식도암 사이를 연결할 수 있는 추정 기전 경로(putative mechanistic pathways)를 요약하고 있다.
Figure 4 Summary of the putative mechanistic pathways that bridge autoimmune gastritis (AIG) with gastro-oesophageal junction (GOJ) or oesophageal cancers. This figure illustrates the interconnected biological processes through which AIG may promote neoplastic progression at the GOJ and oesophagus. Autoreactive T helper 1 and T helper 17 (Th1 and Th17) cells produce pro-inflammatory cytokines (interferon (IFN) γ, tumour necrosis factor (TNF) α, interleukin (IL)−17), contributing to chronic immune-mediated inflammation involving multiple immune cell types, including eosinophils, monocytes, plasma cells and T cells. This persistent inflammatory environment drives apoptosis and atrophy of parietal cells, leading to loss of gastric acid secretion and the development of intestinal metaplasia, with IL-13 implicated in metaplastic reprogramming. These metaplastic changes may progress to dysplasia and ultimately adenocarcinoma of both non-cardia stomach and cardia/GOJ. Cancerous-like metaplastic cells expressing the cancer marker alanyl aminopeptidase N (ANPEP)/CD13 have been described in AIG patients, further supporting the link of AIG with gastric cancers. Increased gastrin levels-a typical finding in AIG-may also exert a direct proliferating effect via the cholecystokinin 2 receptor (CCK2R) on both enterochromaffin-like (ECL) cells and epithelial cells. In addition, vitamin B12 deficiency secondary to oxyntic atrophy promotes oxidative stress and genomic instability. Finally, other concurrent factors not shown in figure, may potentially bridge AIG to GOJ or oesophageal cancers, including gastro-oesophageal reflux disease, smoking, alcohol use disorder, microbiome alterations and dietary factors. Created in BioRender. Lenti, MV (2025) (https://BioRender.com/p15un0q).
Vitamin B12 deficiency and its potential role in carcinogenesis
비타민 B12(cobalamin)는 수용성 비타민(water-soluble vitamin)으로, 주로 육류(meat), 생선(fish), 달걀(eggs), 유제품(dairy products)과 같은 동물성 식품(animal-derived foods)에 존재하며, 식물성 식품에는 거의 포함되어 있지 않다.[68] AIG에서는 벽세포(parietal cells)와 intrinsic factor의 소실로 인해 비타민 B12 흡수장애(malabsorption)가 발생하며,[3,4] 그 결과 악성빈혈(pernicious anaemia, PA)이 가장 특징적인 혈액학적 발현(haematological manifestations) 중 하나로 나타난다.[5,6]
실제로 cobalamin은 화학적으로 가장 복잡한 비타민 중 하나로, methionine synthase와 methylmalonyl-coenzyme A(CoA) mutase의 보조인자(cofactor)로 작용하며, 이 효소들은 DNA 메틸화(DNA methylation)와 뉴클레오타이드 합성(nucleotide synthesis)에 필수적인 역할을 한다.[69] 앞서 논의한 바와 같이, AIG와 상부위장관암(upper GI cancers)의 연관성에 대한 대부분의 근거는 주로 PA 환자들에 초점을 맞추고 있다. 또한 PA는 AIG에서 위암의 위험인자로도 확인되었는데,[17] 이는 보다 중증이거나 방치된 질환 상태를 반영할 가능성이 있으며, 동시에 비타민 B12 자체가 발암(carcinogenesis)을 촉진하는 데 특정 역할을 할 가능성도 시사한다.
Cobalamin은 여러 기전을 통해 유전체 안정성(genome stability)을 유지하는 데 중요한 역할을 한다.[69] Methylcobalamin 의존성 효소인 methionine synthase의 기능 저하는 독성 대사산물(toxic metabolites, 주로 homocysteine)의 축적, 주요 합성 산물(methionine, S-adenosylmethionine, 5-methyltetrahydrofolate)의 결핍, 메틸화 반응(methylation reactions)의 이상, 그리고 산화 스트레스(oxidative stress)의 증가를 통해 다양한 질환 과정에 기여할 수 있다.[69] 비타민 B12 섭취 부족은 DNA 저메틸화(DNA hypomethylation)를 초래할 수 있으며, 결과적으로 갑상선암(thyroid cancer)과 같은 암에 대한 감수성을 증가시킬 수 있는 것으로 알려져 있다.[69] 이에 부합하게, AIG에서는 갑상선암의 위험 증가가 일부 보고된 바 있다.[14]
중요하게도, 비타민 B12 결핍은 두경부 편평세포암(squamous cell carcinoma of the head and neck)과 연관되어 있으며,[70] 반대로 높은 비타민 B12 수치는 인유두종바이러스(human papillomavirus, HPV)의 지속 감염(persistence)을 억제하는 보호 효과를 보이는 것으로 보고되었다.[71] 또한 낮은 비타민 B12 수치는 HPV 관련 자궁경부 병변(HPV-related cervical lesions)과 상관관계를 보였다.[72] 이러한 점들은 AIG/PA 환자에서 선암(adenocarcinoma)보다 편평세포암(squamous cell carcinoma)이 더 자주 관찰되는 이유를 적어도 부분적으로 설명할 수 있으며, 이를 확인하기 위한 추가 연구가 필요하다.
비타민 B12는 또한 강력한 산화환원 활성 물질(redox-active compound)로서 산화 스트레스 산물(oxidative stress products)의 축적을 억제한다.[73] 마지막으로, 낮은 비타민 B12 수치가 동물모델과 인간 모두에서 유전독성(genotoxicity) 증가와 연관된다는 근거도 존재한다.[69]
결론적으로, 현재까지 AIG에서 비타민 B12 결핍의 잠재적 발암 역할을 직접적으로 조사한 연구는 부족하지만, 기존의 근거들은 이러한 연관성을 명확히 하기 위한 추가 연구의 필요성을 강조하고 있다.
Hypergastrinaemia
가스트린 수용체(gastrin receptor), 즉 cholecystokinin 2 receptor(CCK2R)는 분문부암(cardia cancer)에서 발현되며, Barrett 식도(BE)에서는 발현이 증가(upregulated)되어 있는 것으로 알려져 있다. 이는 가스트린–CCK2R 경로(gastrin-CCK2R pathway)가 질환 진행(progression)에 관여할 가능성을 시사한다.[74]
고가스트린혈증(hypergastrinaemia)은 AIG의 핵심적인 특징인데, 이는 벽세포(parietal cells)의 파괴로 인해 위산 생성(acid production)이 감소하기 때문이다.[1,2] 가스트린(gastrin)은 enterochromaffin-like(ECL) 세포를 자극하는 호르몬으로, AIG에서 흔히 관찰되는 ECL 세포 과형성(hyperplasia)을 유발한다. 또한 세포 성장(cell growth)을 촉진함으로써 상피성 발암(epithelial carcinogenesis)에도 기여할 가능성이 있다.[75]
Nord-Trøndelag Health Study 내에서 수행된 nested case-control 연구에서는, 고가스트린혈증이 전체 위선암(gastric adenocarcinoma)의 위험 증가(OR 2.2)와 연관되어 있었으며, 특히 근위부(proximal location)에 발생한 종양—즉 위체부(corpus), 위저부(fundus), Siewert II형 분문부암(Siewert cardia type II tumours)—에서 그 연관성이 더욱 강하게 나타났다(OR 6.1). 반면 원위부(distal location) 종양에서는 뚜렷한 연관성이 관찰되지 않았다(OR 1.7).[76]
또한 증가된 gastrin-17 수치는 일과성 하부식도괄약근 이완(transient lower oesophageal sphincter relaxation)을 촉진하는 것으로 보고되었으며,[77] 이는 결과적으로 위식도역류질환(GORD)과 그 합병증 발생을 증가시킬 수 있다.
고가스트린혈증과 분문부암(cardia cancer) 및 식도암(oesophageal cancers) 사이의 잠재적 연관성에 대해서는 향후 추가 연구가 필요하다.
Challenges in recognising the cardia and oesophageal dimension of AIG
역학적 장벽: AIG의 저인식, 오분류 및 과소보고 (Epidemiologic barriers: under-recognition, misclassification and under-reporting of AIG)
여러 방법론적 장벽(methodological barriers)은 AIG가 식도암(oesophageal cancer) 또는 위식도접합부(GOJ) 암의 위험을 증가시키는지 여부를 규명하는 데 제한을 준다. 이는 AIG가 종종 인지되지 않거나(unrecognised), 오분류되거나(misclassified), 과소보고(under-reported)되기 때문이다. 이러한 진단 및 분류상의 문제들은 불완전한 증례 포착(incomplete case capture), 이질적인 코호트 정의(heterogeneous cohort definitions), 그리고 상당한 노출 오분류(exposure misclassification)를 초래하며, 이는 모두 신뢰할 수 있는 암 위험 추정을 저해한다.
우선, AIG 자체는 특이적인 증상이 부족하고, 소화성 궤양 질환(peptic ulcer disease), 기능성 소화불량(functional dyspepsia), 위식도역류질환(GORD)과 같은 흔한 위장관 질환과 증상이 겹치기 때문에 자주 간과된다.[78] 이러한 저인식(under-recognition)은 실제 AIG 환자의 상당한 과소포착(under-ascertainment)으로 이어지며, GOJ 또는 식도 악성종양과의 잠재적 연관성을 흐리게 만든다.
AIG는 Hashimoto 병(Hashimoto’s disease)이나 제1형 당뇨병(type 1 diabetes)과 같은 다른 자가면역질환과 흔히 동반되며, 이들 질환 역시 피로감(fatigue)과 기타 증상을 유발할 수 있어 AIG 초기 증상을 가릴 수 있다.[2,78] 다발성 자가면역(poly-autoimmunity, 즉 두 개 이상의 자가면역질환 동반)의 유병률은 약 35%로 보고되며,[79] 실제로는 더 과소진단되었을 가능성이 있다. 이러한 동반 자가면역질환들은 암 위험이 AIG 자체에 의한 것인지, 혹은 전신 면역 조절 이상(systemic immune dysregulation)에 의한 것인지를 구분하기 어렵게 만들며, 위험 평가에서 중요한 교란(confounding) 요인이 된다. 실제로 최근 발표된 6100만 명 이상의 자가면역질환 환자를 포함한 대규모 메타분석에서는, 자가면역질환 전반이 위암 위험 증가와 연관된 것으로 나타났으며, 이는 만성 면역 이상(chronic immune dysregulation)이 발암(carcinogenesis)을 촉진할 수 있다는 개념을 지지한다.[80] AIG는 가장 높은 위험을 보였으며, 그 외에도 전신경화증(systemic sclerosis), 제1형 당뇨병, 사르코이드증(sarcoidosis), 건선(psoriasis) 등이 특히 높은 위험과 관련되었고, 피부근염(dermatomyositis)과 루푸스(lupus)도 비교적 경미하지만 위험 증가에 기여하였다.
또한 AIG는 위험요인(예: 동반 자가면역질환)이나 검사실 이상(예: 빈혈)이 존재함에도 불구하고 무증상(asymptomatic)일 수 있기 때문에 오분류(misclassification)될 수 있다. 따라서 진단은 자주 지연되며, 첫 단서는 우연히 발견된 빈혈이나 기타 검사실 이상인 경우가 많고, 이는 대개 질환의 후기 단계에서 나타난다. 다른 진단적 어려움으로는 비특이적인 내시경 소견(unspecific endoscopic findings), 질환의 다양성(disease variability), 명확한 바이오마커 부족(lack of clear biomarkers)이 있다.[1,2] 이러한 오분류, 특히 진행된 단계의 질환만 진단되고 초기 단계는 놓치는 경우는 코호트에 포함되는 질환 스펙트럼을 왜곡시키며, 질병 단계별 암 발생률(cancer incidence)을 정확히 평가하는 능력을 떨어뜨린다.
AIG의 적절한 진단은 위 생검(gastric biopsy)에서 특징적인 조직학적 변화(histological changes)를 확인하는 데 기반하며, 자가항체(autoantibodies) 검사와 합병증 평가가 추가될 수 있다.[1] PCA(parietal cell antibodies)와 anti-intrinsic factor antibodies(AIFA)는 진단에 도움을 줄 수 있지만, 사용에는 한계가 있다. PCA는 민감도(sensitivity)는 높지만 특이도(specificity)가 낮고, AIFA는 특이도는 높지만 민감도가 낮다. 또한 PCA와 AIFA 모두 말기 질환(end-stage disease)에서는 수치가 감소한다.[81] 이러한 검사 성능의 한계는 연구마다 증례 확인(case identification)의 일관성을 떨어뜨리며, 연구 간 암 위험 비교(interstudy comparisons)를 어렵게 만든다.
AIG는 진행성 질환(progressive disease)이기 때문에 H. pylori 관련 위염(H. pylori-associated gastritis)으로 오진될 수 있다. 이러한 혼동은 H. pylori 감염이 AIG와 공존할 때[18], 또는 저산성 위(low-acid stomach)에 존재하는 다른 urease 생성 세균 때문에 요소호기검사(urea breath test)가 양성으로 나올 때 더욱 심해질 수 있다.[82] AIG와 H. pylori 위염 사이의 오분류는 암 위험 추정(cancer-risk estimation)에 있어 중요한 장애물인데, 두 질환은 서로 다른 발암 경로(carcinogenic pathways)를 가지기 때문이다. 이를 구분하지 못하면 식도암이나 GOJ 암의 위험을 AIG 자체에 귀속시키는 것이 불가능해진다.
AIG의 과소보고(under-reporting)는 심각한 건강 문제를 초래할 수 있다. 진단되지 않은 환자들은 양성자펌프억제제(PPIs)와 같은 부적절한 치료를 받을 수 있으며, 이는 영양소 흡수장애를 악화시키고 발암을 촉진할 가능성이 있다.[1,12] 많은 임상의들, 심지어 전문의들조차도 AIG와 그 다양한 임상 양상에 익숙하지 않아, 진단 지연과 부적절한 환자 관리가 발생한다.[78] 임상 현장에서의 저인식은 역학 데이터셋에서도 직접적인 과소포착으로 이어지며, 증례 수 부족과 통계적 검정력(statistical power) 부족으로 인해 암 연관성을 검출하기 어렵게 만든다.
AIG의 과소보고와 진단 지연을 줄이기 위해, 관리 합의 지침(consensus guidelines)은 인식 제고와 구체적인 진단 프로토콜을 권고하고 있다.[83] 임상의들은 증상이 없더라도 고위험군(high-risk groups)에 속하는 환자들—예를 들어 다른 자가면역질환(특히 자가면역 갑상선질환과 제1형 당뇨병), 원인 불명의 철결핍성 빈혈, AIG 가족력(first-degree family history), 설명되지 않는 위 증상을 가진 환자들—에서 AIG를 선별검사(screening)해야 한다.[83] PCA, AIFA, gastrin-17, pepsinogen I/II ratio에 대한 혈청검사는 위험 환자를 확인하는 데 도움을 줄 수 있다. 이러한 혈청학적 검사들을 조합하면 보다 정확한 진단 평가가 가능하다.[84] 표준화된 진단 접근(standardised diagnostic approaches)은 코호트 간 이질성을 줄이며, 이는 암 위험을 신뢰성 있게 평가하기 위해 필수적이다. 내시경을 시행할 경우에는 updated Sydney System과 같은 프로토콜에 따라 생검을 시행하고, 적절한 조직학적 평가를 요청하는 것이 중요하다.[85] 균일한 생검 채취(uniform biopsy sampling)가 이루어지지 않으면 질환 병기(staging)가 달라져 연구 간 암 결과 비교가 무의미해질 수 있다.
마지막으로, 상부위장관암 위험을 자체적으로 증가시킬 수 있는 동반질환(comorbidities)이 AIG와 공존할 수 있으며, 이러한 연관성이 간과될 수 있다. 식도에 영향을 미치는 다른 자가면역질환들도 AIG와 동반될 수 있다. 예를 들어 전신경화증(scleroderma), 식도이완불능증(achalasia), 크론병(Crohn’s disease), 궤양성 대장염(ulcerative colitis, UC), 전신홍반루푸스(systemic lupus erythematosus) 등이 있다. 대규모 행정 코호트(administrative cohorts) 자료에 따르면, 크론병과 UC 모두 PA와 연관되어 있다.[29] 이러한 중첩된 면역매개 질환(overlapping immune-mediated conditions)은 AIG 환자에서 GOJ 또는 식도암 위험을 평가할 때 잠재적 교란인자(confounders)로 작용한다. 따라서 AIG에서 GOJ 또는 식도암의 위험을 평가할 때에는, 동반된 자가면역질환이나 면역매개 질환들을 잠재적 위험 보조인자(risk cofactors) 또는 인과관계 추론(causal inference)을 제한하는 교란요인으로 반드시 고려해야 한다.
TOWARDS CLARITY: A RESEARCH AGENDA FOR AIG AND MALIGNANCIES BEYOND THE STOMACH
AIG와 상부위장관암(upper GI cancers) 사이의 연관성, 그리고 그 임상적·역학적 함의를 규명하기 위한 연구 의제(research agenda)는 근본적인 기전(underlying mechanisms)을 밝히고, 진단 및 감시 전략(diagnostic and surveillance strategies)을 정교화하며, 현재 신뢰할 만한 암 위험 평가(cancer-risk assessment)를 방해하는 중요한 지식 공백(critical knowledge gaps)을 해소하는 데 초점을 두어야 한다. 주요 도전 과제(challenges), 핵심 장벽(key barriers), 그리고 연구 우선순위(research priorities)는 표 2에 요약되어 있다.
GOJ 및 식도암은 동양(Eastern)과 서양(Western) 인구 사이에서 뚜렷한 역학적 차이(epidemiologic contrasts)를 보인다. 동양의 분문부암(cardia cancer)은 비분문부 위암(non-cardia gastric cancer)과 유사한 양상을 보이는 반면, 서양의 분문부암은 식도 선암(oesophageal adenocarcinoma)과 역학적·병인학적(epidemiological and aetiological) 특징을 공유한다.[86] 따라서 AIG와 GOJ 및 식도암 사이의 관계에 대해 일반화 가능한 통찰(generalisable insights)을 얻기 위해서는 다양한 인구집단(diverse populations)의 적절한 대표성이 필수적이다.
종단 코호트(longitudinal cohorts) 및 등록 기반 연구(registry-based studies)
잘 설계된 대규모 관찰연구(observational studies)는 전구 병변(precursor lesions)을 포함한 AIG와 상부위장관암 사이의 연관성을 이해하는 데 핵심적이다. 유용한 자료원으로는 전자의무기록(electronic health records), 암 및 자가면역질환 등록자료(cancer and autoimmune disease registries), 행정 청구 데이터베이스(administrative claims databases), 전향적 코호트(prospective cohorts), 바이오뱅크(biorepositories) 등이 있다.
향후 연구에서는 H. pylori 감염, AIG의 기간(duration)과 중증도(severity), 가족력(family history), 약물 노출(medication exposures), 다발성 자가면역(poly-autoimmunity), 기타 동반질환(comorbidities)과 관련된 이질성(heterogeneity)을 명시적으로 다루어야 한다.
방법론적 고려사항(methodological considerations)에는 감시 편향(surveillance bias; 자가면역질환 환자들이 더 자주 검사를 받을 가능성), 역인과성(reverse causation; 상부위장관암이나 미생물군 변화가 자가항체 생성을 유발할 가능성), 치료 효과(treatment effects; 예: 면역억제제가 특정 암 위험을 증가시킬 가능성), 비만 및 생활습관 관련 교란(obesity and lifestyle-related confounding; 예: 흡연과 음주), 질병 코드화 과정에서의 AIG 오분류(misclassification), 그리고 측정되지 않은 환경 노출(unmeasured environmental exposures)에 의한 잔여 교란(residual confounding)이 포함된다. 최근 증가하는 근거들은 AIG가 소아 환자(paediatric patients)에서도 발생하며 합병증을 유발할 수 있음을 시사하고 있으므로,[87] 이러한 젊은 연령군에 대한 별도의 연구가 필요하다. 또한 AIG가 여성에서 더 흔하기 때문에 성별 특이적 연관성(sex-specific associations)에 대한 탐구도 중요하다.
위험도 층화를 위한 AIG의 조직학적·혈청학적 정의 정교화
AIG의 진단은 비특이적인 증상(non-specific symptoms), 다양한 임상 양상(variable presentation), 특히 초기 단계에서 적절한 위 생검(gastric biopsy)을 얻기 어려운 점, 그리고 PCA와 AIFA 결과 해석의 한계 때문에 어렵다. 항체 양성도는 질환 진행과 노화에 따라 감소할 수 있기 때문이다.[88] 현재의 진단 접근은 임상 양상(clinical features), 검사실 평가(laboratory assessments), 내시경 소견(endoscopic appearance), 그리고 조직학적 확인(histological confirmation)을 통합하여 이루어진다. 혈중 pepsinogen과 gastrin-17 역시 평가되어 왔지만, 그 진단 성능(diagnostic performance)은 아직 불확실하다.[2]
위암 위험도 층화를 위해 개발된 조직학적 병기 체계(histological staging systems)인 OLGA와 OLGIM은 전정부 침범(antral involvement)의 부재 때문에 AIG의 중증도를 과소평가할 수 있다.[25] 따라서 향후 연구에서는 진단 정확도와 위험도 층화를 향상시키기 위해 혈액 기반(blood-based) 및 조직 기반(tissue-based) 바이오마커 개발을 우선시해야 한다.
분자 및 면역학적 바이오마커의 통합
AIG를 포함한 자가면역질환(autoimmune conditions)과 상부위장관암을 연결하는 생물학적 기전(biological mechanisms)을 규명하기 위한 연구가 필요하다. 주요 우선과제에는 분자 시그니처(molecular signatures; 예: cytokine patterns, immune checkpoints)의 특성화, 숙주 감수성 인자(host susceptibility factors)의 확인, 그리고 자가면역질환과 관련된 유전 변이(genetic variants)를 이용한 악성종양(malignancy)으로의 인과 경로(causal pathways) 탐색이 포함된다. 이러한 연구들은 보다 광범위한 자가면역 소인(autoimmune predisposition)에 의한 암 위험과, AIG 자체에 특이적으로 기인한 암 위험을 구별하는 데 도움을 줄 수 있다.
위–분문부–식도 연속체(stomach-cardia-oesophagus continuum)를 고려한 감시 전략 구축
향후 가이드라인은 장상피화생(IM)과 위축(atrophy)의 서로 다른 병인(aetiologies)—예를 들어 H. pylori 관련, 자가면역성(autoimmune), 면역결핍에 이차적인 경우 등—뿐 아니라, AIG에서의 분문부(cardia) 및 식도(oesophagus)까지 고려해야 한다. 실제로 위 전암성 병변(gastric preneoplastic conditions)에 대한 내시경 감시(endoscopic surveillance) 가이드라인은 존재하지만, 권고되는 추적 간격(timeframes)은 상당히 다양하다. AIG에 특화된 별도의 가이드라인은 아직 없으나, 일부 지침에서는 AIG가 개별 항목으로 언급된다. 예를 들어, 위 상피성 전암성 병변 및 조기 신생물 관리 가이드라인(MAPS III)은 AIG 환자에서 3년마다 내시경 감시를 권고하는 반면,[24] 미국 가이드라인은 공식적인 권고안을 제시하기에 근거가 충분하지 않다고 언급한다.[23] 또한 H. pylori 관련 전정부 위축성/화생성 위염과는 달리, AIG에서의 위암 위험은 대부분 선암(adenocarcinoma)보다는 NET와 관련되어 있기 때문에, 병인에 따른 차별화된 감시 전략(differential endoscopic surveillance strategy)이 필요하다. 저자들은 이전 유럽 가이드라인에서 제시된 것처럼 5년 정도의 더 긴 추적 간격도 AIG에서는 허용 가능할 것으로 보고 있다.[89] 또한 IM 감시에 대한 국제 가이드라인들은 서로 매우 다른 권고를 제시하고 있으며,[22] AIG에 대한 구체적인 권고는 종종 부족하거나 부분적이다.[90] 이러한 이유들로 인해, AIG에 대한 통합 국제 가이드라인(joint guideline)을 마련하기 위한 국제적 노력이 시급히 필요하다.
향후 가이드라인을 맞춤화(customise)하는 데 있어 가장 큰 문제 중 하나는, AIG가 비분문부 위암(non-cardia gastric cancer)의 위험만 증가시킨다고 가정하여 분문부암(cardia cancer)을 고려 대상에서 제외해 왔다는 점이다. 더 나아가 분문부 종양(cardia tumours)은 대규모 데이터셋에서 종종 GOJ 암과 함께 분류되거나, “중첩/불명확 부위(overlapping/unspecified)”로 묶여 정확한 귀속(attribution)이 어렵다. 향후 권고안은 근위부 위(proximal stomach), 분문부(cardia), GOJ를 명시적으로 다루어야 하며, 특히 근위부까지 확장된 IM을 동반한 AIG 환자에서 해당 부위의 체계적 관찰(systematic inspection)과 표적 생검 지도화(targeted biopsy mapping)가 필요한지 여부를 명확히 해야 한다. 조직학적 병기(histological stage), 혈청학적 표지자(serological markers), 위축 및 IM의 범위(extent), NET 존재 여부, 식도 침범 여부 등을 통합한 위험도 기반 접근(risk-stratified approach)은 현재의 획일적인 감시 간격(uniform surveillance intervals)보다 더 합리적인 틀을 제공할 가능성이 있다. Barrett 식도(BE), 역류(reflux), 비만(obesity), 흡연(smoking)과 같은 추가 위험인자를 가진 환자에서는 생검 채취(sampling)의 기준(threshold)을 더 낮게 설정해야 한다.
내시경적으로(endoscopically) 보고서에는 분문부와 GOJ의 점막 소견(mucosal appearance)을 기술해야 하며, 여기에는 위축과 IM의 존재 및 범위, 결절성 변화(nodularity), 미란(erosion), 궤양(ulceration), 의심되는 이형성증(suspected dysplasia), 기타 육안적 병변(visible lesions)이 포함된다. 이러한 병변이 존재할 경우에는 반드시 조직병리학적 평가(histopathological assessment)를 위한 생검이 시행되어야 한다. 다만 현재 근거로는 육안적 이상이 없는 경우 routine biopsy를 시행하는 것은 지지되지 않는다. 병변의 정확한 위치(GOJ 기준으로 분문부인지, 진정한 GOJ인지, 원위부 식도인지)와 병변이 국소성(focal)인지 원주성(circumferential)인지를 명시해야 한다. 또한 위체부 위축(corpus atrophy) 또는 IM과의 연속성, 식도로의 확장 여부도 기록되어야 한다. 동반 소견으로 식도열공탈장(hiatal hernia)이나 GORD를 시사하는 특징도 함께 기술되어야 한다.
조직학적으로(histologically)는 만성 염증(chronic inflammation)과 활동성(activity)의 정도, 선 위축(glandular atrophy)의 존재와 중증도, 그리고 자가면역성 위저선 소실(autoimmune oxyntic gland loss)에 합당한 패턴인지 여부를 보고해야 한다. 또한 IM의 존재, 유형(type), 범위(extent), 이형성증(dysplasia)의 정도를 명시해야 하며, 신경내분비 변화(neuroendocrine changes)에 대해서도 기술해야 한다.
악성종양으로 향하는 다방향 관문(multidirectional gateway)으로서의 AIG 재정립
AIG는 단순한 위 질환(purely gastric disease)이 아니라 전신 질환(systemic disorder)으로 개념화되어야 한다. 특히 역학 연구와 임상 현장에서의 오분류를 줄이기 위해 AIG와 PA를 구별하는 보다 명확한 명명법(clearer nomenclature)이 필요하다. AIG/PA와 연관된 자가면역질환들이 자체적으로 식도암 위험에 영향을 미칠 수 있기 때문에, 포괄적인 접근을 위해서는 AIG를 보다 광범위한 면역매개 경로(immune-mediated pathways)의 네트워크 속에 통합하여 이해해야 한다.
AIG가 위를 넘어선 악성종양 발생의 잠재적 관문(gateway to malignancy)이라는 개념을 발전시키기 위해서는, 국제적 공동 연구(coordinated international studies), 표준화된 진단 기준(standardised diagnostic criteria), 그리고 조화된 데이터 수집(harmonised data collection)이 필수적이다.
<Abstract>
Autoimmune gastritis (AIG) has been traditionally recognised as a precursor to type I gastric neuroendocrine tumours and non-cardia gastric adenocarcinoma. However, emerging but scattered evidence suggests that its oncogenic footprint may extend beyond the gastric body to the cardia, gastro-oesophageal junction (GOJ) and oesophagus. In this review, we synthesise the available epidemiological and clinical studies linking AIG and its late manifestation, pernicious anaemia, to cardia/GOJ adenocarcinoma and oesophageal cancers. We discuss putative histopathological, immunological and other mechanisms, including corpus-predominant atrophy, intestinal metaplasia and vitamin B12 deficiency that may create a carcinogenic microenvironment not only in the distal stomach but also at the GOJ and beyond. We highlight diagnostic and epidemiologic challenges that have obscured these associations, including the difficulties in defining the gastric cardia, disentangling autoimmune versus other potential pathways and the under-recognition of AIG in routine practice. Finally, we outline a research agenda aimed at clarifying the malignancy risk across the stomach-cardia-oesophagus continuum, emphasising the need for well-phenotyped cohorts, biomarker-driven risk stratification and refined surveillance strategies. By reframing AIG as a potential hidden gateway to junctional and oesophageal malignancies, we argue that its true oncological significance may be broader than previously appreciated.
Keywords: GASTRIC CANCER; GASTRIC DISEASES; GASTRITIS.
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WHAT IS ALREADY KNOWN ON THIS TOPIC
⇒ 자가면역 위염(autoimmune gastritis, AIG)은 제1형 위 신경내분비종양(type I gastric neuroendocrine tumours)의 잘 알려진 위험인자이며, 특히 진행된 위축(advanced atrophy), 장상피화생(intestinal metaplasia), 또는 장기간 지속된 질환(long-standing disease)을 가진 환자에서는 위선암(gastric adenocarcinoma)의 위험도 또한 증가하는 것으로 알려져 있다.
⇒ AIG는 증상이 모호하거나 거의 없는 경우가 많고, 위식도역류질환(gastro-oesophageal reflux disease, GERD)과 같은 다른 질환으로 오인될 수 있기 때문에 진단되지 않은 채 지나가는 경우가 흔하다. 그 결과, 환자가 빈혈과 같은 후기 합병증으로 내원하거나, 다른 목적으로 시행한 위 생검(gastric biopsy)에서 우연히 발견되면서 뒤늦게 진단되는 경우가 많다.
WHAT THIS STUDY ADDS
⇒ 점차 증가하고는 있으나 아직 제한적인 근거에 따르면, 자가면역 위염(autoimmune gastritis, AIG)은 위 이외의 신체 악성종양(non-gastric body malignancies), 특히 위식도접합부(gastro-oesophageal junction, GOJ) 및 식도암과 연관될 가능성이 제기되고 있다. 이는 보다 정확한 진단(diagnostic precision), 분문부(cardia) 및 GOJ에 대한 면밀한 관찰(dedicated inspection), 그리고 표현형이 잘 규정된 대규모 전향적 코호트(large, well-phenotyped prospective cohorts)의 필요성을 시사한다.
⇒ AIG는 위저선 점막(oxyntic mucosa)과 분문부(cardia)를 침범하며, 해부학적·생물학적으로 위–분문부–식도 연속체(stomach-cardia-oesophagus continuum)에 위치하는 질환이다. 이 영역에서의 만성 염증(chronic inflammation)은 GOJ 및 원위부 식도(distal oesophagus)의 종양 발생 위험(neoplastic risk)에 영향을 미칠 가능성이 있으나, 현재까지의 근거는 질환 오분류(misclassification)와 종양 정의의 이질성(heterogeneous tumour definitions)으로 인해 아직 명확하지 않은 상태이다.
HOW THIS STUDY MIGHT AFFECT RESEARCH, PRACTICE OR POLICY
⇒ 본 종설은 AIG에서 발생하는 비위성 암(non-gastric cancers)에 대한 현재의 근거들을 종합함으로써 중요한 지식 공백(critical knowledge gaps)을 강조하며, 인과관계를 규명하고 고위험 환자군(at-risk patient subgroups)을 확인하기 위한 전향적 연구(prospective studies), 기전 연구(mechanistic studies), 그리고 역학 연구(epidemiological studies)를 촉진할 수 있을 것으로 기대된다.
⇒ AIG에서 발생하는 상부위장관암(upper GI cancers)에 대한 보다 명확한 이해는 감시 전략(surveillance strategies) 수립에 도움을 줄 수 있으며, 내시경 및 검사실 추적관찰 프로토콜(endoscopic and laboratory follow-up protocols)을 개선하고, 궁극적으로는 AIG의 장기 관리(long-term management)에 관한 임상 가이드라인(clinical guidelines) 및 보건 정책 권고사항(health policy recommendations)의 개정으로 이어질 가능성이 있다.
INTRODUCTION
자가면역 위염(autoimmune gastritis, AIG)은 위의 만성적인 면역매개성(chronic, immune-mediated)이면서 자연적으로 회복되지 않는(non-self-limiting) 염증성 질환으로, 정상적인 위저선 점막(oxyntic mucosa)이 점진적으로 파괴되고 위축성 및 화생성 조직(atrophic and metaplastic tissue)으로 대체되는 것이 특징이며, 일반적으로 전정부(antrum)는 보존된다.[1,2] 이러한 과정은 벽세포(parietal cells)의 소실을 초래하고, 결과적으로 무산증(achlorhydria)을 유발하며, 이에 따른 철분, 비타민 B12 및 기타 미량영양소의 이차적 흡수장애가 발생한다.[3,4] 그 결과, 빈혈은 AIG의 가장 대표적인 임상 양상 중 하나로 나타나며, 철결핍에 의한 소구성 빈혈(microcytic anaemia) 또는 비타민 B12 결핍에 의한 대구성 빈혈(macrocytic anaemia), 즉 악성빈혈(pernicious anaemia, PA)의 형태를 보인다.[5,6]
이러한 흡수장애 관련 결과 외에도, AIG는 현저한 점막 및 면역학적 변화를 동반한다. 여기에는 염증촉진성 사이토카인(pro-inflammatory cytokines)의 증가된 분비, 조밀한 면역세포 침윤(dense immune cell infiltration)[7], 그리고 위 미생물군(gastric microbiota)의 유의한 변화가 포함된다.[8] 이러한 요소들은 종합적으로 종양성 변환(neoplastic transformation)과 암 발생(cancer development)을 촉진할 수 있는 환경 형성에 기여한다.
임상적 및 종양학적 관점에서 볼 때, AIG는 특정 유형의 위 신생물(gastric neoplasia)에 대한 소인 질환(predisposing condition)으로 잘 알려져 있다. AIG가 제1형 위 신경내분비종양(type I gastric neuroendocrine tumours, NETs)의 발생 위험을 증가시킨다는 점에 대해서는 명확한 근거가 존재하며, 이러한 병변은 대부분 비교적 완만한 임상 경과(relatively indolent clinical course)를 보인다.[9–11] 또한 이러한 위험은 적어도 부분적으로는 양성자펌프억제제(proton pump inhibitors, PPIs)의 이전 사용과 관련될 수 있다.[12]
반면, AIG와 위 상피성 악성종양(gastric epithelial malignancies), 특히 위선암(adenocarcinoma)과의 연관성은 보다 논란의 여지가 있다. 초기 연구들은 광범위한 AIG 환자군보다는 악성빈혈(PA) 환자들만을 대상으로 한 경우가 많았으며,[13] 이로 인해 편향되거나 불완전한 결론이 도출되었을 가능성이 있다. 이후의 연구들에서는 상반된 결과가 보고되었는데, 일부 연구는 위험 증가가 거의 없다고 보고한 반면,[14–16] 다른 연구들은 특히 3차 의료기관 코호트에서 작지만 측정 가능한 위험 증가를 확인하였다.[17–20] 흥미롭게도, 핀란드의 자료에 따르면, 특히 젊은 여성에서 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori) 음성이면서 항벽세포항체(anti-parietal cell antibodies, PCA)가 존재하는 경우로 정의되는 위 자가면역성(gastric autoimmunity)이 위암의 주요 원인으로 부상하고 있으며, 이 역할에서 H. pylori 감염을 대체할 가능성도 제기되고 있다.[21] 이러한 차이점에도 불구하고, AIG의 대표적인 조직학적 특징인 위축(gastric atrophy)과 장상피화생(intestinal metaplasia, IM)은 모두 잘 확립된 전암성 상태(precancerous conditions)로 인정되고 있으며, 현재 환자들에게 정기적인 내시경 감시(periodic endoscopic surveillance)를 권고하는 근거가 되고 있다.[22–24] 그럼에도 불구하고, AIG 자체에 기인하는 위선암 위험의 정확한 크기는 아직 명확하게 규명되지 않았다.[25]
최근 보고들에서 AIG와 위 외부의 악성종양 사이의 연관 가능성이 제기되면서, AIG 관련 종양 발생의 영역은 더욱 흥미로운 양상을 보이고 있다. 점차 증가하는 증례보고(case reports)와 관찰연구(observational studies)들은 AIG 또는 악성빈혈(PA)과 위식도접합부(gastro-oesophageal junction, GOJ) 및 식도암 사이의 연관성을 기술하고 있으며,[26–38] 갑상선암(thyroid cancer)과 같은 소화기 외 악성종양(extradigestive malignancies)과의 관련성도 보고되고 있다.[14] 비록 이러한 결과들이 일화적 근거(anecdotal evidence), 소규모 증례군(small case series), 또는 후향적 행정자료(retrospective administrative datasets)에 기반한 경우가 많지만, 이들은 collectively 기존에 생각했던 것보다 더 넓은 AIG의 종양학적 스펙트럼을 시사한다.
본 종설에서는 AIG 환자에서 발생하는 위식도접합부(GOJ) 및 식도 신생물(neoplasms)에 대한 현재의 지식 수준을 비판적으로 검토하고자 한다. 이를 통해 AIG가 단순한 위의 전암성 질환(gastric premalignant condition)을 넘어, 전 상부위장관(pan-upper GI)에 영향을 미치는 전암성 상태이자 전신적 발현(systemic manifestations)을 동반하는 질환일 가능성이 있는지를 규명하고, 이러한 새롭게 부각되는 연관성의 잠재적 기전과 임상적 함의를 정리하고자 한다.
AIG and the stomach-cardia-oesophagus continuum of malignancy
경계의 모호화 (Blurring boundaries) : AIG에서 자가면역성과 종양성이 중첩되는 부위로서의 위식도접합부(GOJ)
해부학적 관점에서 볼 때, 위(stomach), 분문부(cardia), 위식도접합부(gastro-oesophageal junction, GOJ), 그리고 식도(oesophagus)는 구조적·기능적 연속체(structural and functional continuum)를 이룬다. AIG의 염증성 병변은 주로 상부 위, 특히 위저선 점막(oxyntic mucosa)과 위 분문부(gastric cardia)를 침범하기 때문에, 이러한 해부학적 근접성은 GOJ 및 원위부 식도(distal oesophagus)를 포함한 인접 부위로의 병변 확장 또는 이차적 침범(extension or secondary involvement)의 기반이 될 수 있다.
GOJ는 원위부 식도(distal oesophagus)와 근위부 위(proximal stomach) 사이의 중요한 해부학적·조직학적 경계(anatomical and histological boundary)를 형성한다(그림 1).
Figure 1 Anatomy of the gastro-oesophageal junction (GOJ) and Siewert classification of cancer. Schematic representation of the distal oesophagus and proximal stomach showing the anatomical landmarks of the oesophago-gastric junction and the distribution of the gastric mucosa. The GOJ marks the transition between the stratified squamous epithelium of the oesophagus and the columnar epithelium of the gastric cardia. The Siewert classification categorises cancers of this region according to the location of the tumour: Siewert type I (distal oesophagus; 1–5 cm above the oesophago-gastric junction), Siewert type II (cardia; 1 cm above to 2 cm below the oesophago-gastric junction), and Siewert type III (subcardia; 2–5 cm below the oesophago-gastric junction). The oxyntic mucosa of the proximal stomach and the antrum are also indicated for anatomical orientation. Based on Siewert classification of GOJ adenocarcinoma (Siewert & Stein. Br J Surg 1998). Created in BioRender. Lenti, MV (2025) (https://BioRender. com/ilwn9r3).
그림 2는 식도 측에서 본 식도위접합부(oesophago-gastric junction)의 내시경 소견(A)과 위 측에서 본 GOJ의 내시경 소견(B)을 보여준다.
Figure 2 Representative endoscopic view (white light) of the oesophago-gastric junction from the oesophageal side (A) and of the gastro-oesophageal junction (GOJ) from the gastric side (B). In (A), a frontal view with a gastroscope reveals a normal oesophagogastric junction, with no visible abnormalities. At retroflexion in the stomach (B), the gastric side of the GOJ can be assessed. The dotted lines approximately indicate the Siewert areas II (up to 2 cm below the oesophago-gastric junction) and III (up to 5 cm below the same line). Image taken from a fully anonymised repository without identifiable patient information, with consent for use and reproduction granted.
이 접합부에서는 식도의 중층편평상피(stratified squamous epithelium)가 위 분문부의 원주상피(columnar epithelium)로 급격히 전환된다.[39] 이러한 이행 부위(transitional zone)는 생리적으로 기계적 스트레스(mechanical stress), 위산(gastric acid), 담즙 역류(bile reflux)에 지속적으로 노출되며, 만성 염증(chronic inflammation)이 동반될 경우 상피 손상(epithelial injury)과 종양성 변환(neoplastic transformation)을 촉진하는 미세환경(microenvironment)을 형성할 수 있다. 이 부위에서 발생하는 대부분의 종양은 선상피(glandular epithelium) 또는 화생성 상피(metaplastic epithelium)에서 기원하는 선암(adenocarcinoma)이지만, 일부는 편평세포암(squamous cell carcinoma) 또는 기타 미분류 암종(carcinomas not otherwise specified)으로 구성된다.
Siewert 분류(Siewert classification)는 GOJ에서 발생하는 암을 종양 중심부(tumour epicentre)의 위치에 따라 구분하는 데 널리 사용되는 해부학적 분류 체계이다.[40] 이 분류에 따르면(그림 1), 제1형(type I) 종양은 GOJ 상방 1–5 cm에 중심을 두는 원위부 식도에서 기원하며, 제2형(type II) 종양(진정한 분문부암, true cardia cancers)은 GOJ 상방 1 cm에서 하방 2 cm 사이 영역에서 발생한다. 제3형(type III) 종양은 GOJ 하방 2–5 cm의 분문하부 위(subcardial stomach)에서 발생하며, 아래쪽에서 접합부를 침범할 수 있다.
그러나 Siewert 분류는 실용성에도 불구하고 논란의 여지가 없는 것은 아니다.[41] 가장 큰 불확실성 중 하나는 GOJ의 정확한 위치를 규정하기 어렵다는 점이며, 특히 절제 표본(resected specimens)이나 광범위 침윤성 종양(large, infiltrative tumours), 또는 바렛식도(Barrett’s oesophagus, BE)가 동반된 경우 더욱 그러하다. 또한 각 범주 사이에는 조직학적(histological) 및 분자생물학적(molecular) 중첩이 존재하여, 이러한 종양들이 서로 완전히 독립된 질환군이라기보다는 하나의 생물학적 연속체(biological continuum)를 이룰 가능성이 제기되고 있다. 따라서 Siewert 체계는 여전히 중요한 임상 및 연구 도구로 남아 있으나, 그 한계는 조직병리학적(histopathological), 분자생물학적(molecular), 그리고 병인학적(aetiological) 기준을 통합한 보다 정교한 분류 체계(refined classification approaches)의 필요성을 시사한다.
병인학적(pathogenetic) 관점에서 볼 때, 이러한 불확실성은 AIG의 맥락에서 더욱 중요한 의미를 가진다. AIG에서는 벽세포(parietal cell) 파괴를 유발하는 핵심 면역학적 과정이 위저선 점막(oxyntic mucosa)에 국한되어 발생하며, 이는 위체부(gastric body)와 위저부(fundus)를 포함하는 영역으로, GOJ의 하부(lower part of the GOJ) 역시 여기에 포함된다. 이러한 해부학적 중첩(topographical overlap)은 AIG의 만성 자가면역 염증(chronic autoimmune inflammation)이 접합부(junction)의 점막 환경(mucosal environment)에 영향을 미쳐, 해부학적·생물학적으로 복잡한 이 부위에서 종양성 변환(neoplastic transformation)에 기여할 가능성을 제기한다. 실제로 이전의 연구들에서도 AIG에서 발생한 대부분의 위암은 위체부 점막(corpus mucosa)에서 발생하였으며, 전정부(antrum)에서 발생하는 경우는 드문 것으로 보고되었다.[19]
Evidence for cardia, GOJ and oesophageal malignancies in AIG
앞서 언급한 바와 같이, AIG는 위 신경내분비종양(gastric neuroendocrine tumours, NETs)의 위험 증가(통합 발생률 pooled incidence rate: 1000 인년당 10.9건) 및 위선암(gastric adenocarcinoma)의 위험 증가(통합 발생률: 1000 인년당 1.2건)와 연관되어 있다.[11] 비교를 위해 보면, 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 관련 위선암의 발생률은 1000 인년당 3.8건으로 추정되었다.[42] 또한 27개국을 포함한 한 체계적 문헌고찰에서는 H. pylori에 기인한 위암의 평균 population attributable fraction이 약 70%에 이르는 것으로 보고되었다.[43] 전반적으로 위선암 발생 위험은 특정 위 전구병변(gastric precursor lesion)에 따라 달라지며, 가장 낮은 위험은 위축(atrophy)에서 관찰되었고(진행률 1000 인년당 2.09건), 장상피화생(intestinal metaplasia, IM)에서는 중간 수준(1000 인년당 2.89건), 이형성증(dysplasia)에서는 가장 높은 위험(1000 인년당 10.09건)이 보고되었다.[44]
따라서 AIG와 위선암 사이의 연관성은 비교적 잘 확립되어 있으나, GOJ 및 식도 악성종양(GOJ/oesophageal malignancies)과의 잠재적 연관성은 아직 명확하지 않으며, 일부 연구에서는 상반된 결과가 보고되고 있다. Li 등[31]의 최근 체계적 문헌고찰 및 메타분석은 만성 위축성 위염(chronic atrophic gastritis, 즉 AIG에 국한되지 않은 개념)과 상부위장관암 위험 사이의 연관성을 평가하였다. 여기에는 위암, GOJ암 및 식도암이 포함되었다. 통합 분석 결과, 만성 위축성 위염은 위암(OR 4.12), 식도암(OR 2.08), 그리고 위식도암(gastro-oesophageal cancer, OR 2.77)의 위험을 유의하게 증가시키는 것으로 나타났다. 보다 구체적으로 조직형(histologic subtype)에 따라 분석했을 때, 만성 위축성 위염은 식도 편평세포암(oesophageal squamous cell carcinoma)의 위험을 2.29배 증가시키는 것과 관련되었으나, 식도 선암(oesophageal adenocarcinoma)과는 유의한 연관성이 관찰되지 않았다. 이러한 위험 추정치는 혈청학적 진단(serological diagnosis)보다 조직학적 진단(histological diagnosis)에서 일반적으로 더 높게 나타났는데, 이는 진단 정확도의 차이를 반영하는 것으로 해석된다. 비록 중등도의 이질성(moderate heterogeneity)이 존재했지만, 민감도 분석(sensitivity analyses)에서는 결과의 강건성(robustness)이 확인되었다. 제안된 생물학적 기전으로는 만성 염증(chronic inflammation), 저산증(hypochlorhydria), 위 미생물군 변화(altered gastric microbiota), 그리고 질산화 스트레스(nitrosative stress)가 있으며, 이들은 모두 발암(carcinogenesis)에 기여할 수 있다. 다만, 만성 위축성 위염과 AIG는 병인(aetiology), 면역 기전(immune mechanisms), 병변의 위 내 분포(topographic distribution) 측면에서 서로 다른 질환군일 수 있다는 점에 유의해야 한다. 따라서 이러한 데이터를 AIG에 직접 적용하는 데에는 신중함이 필요하다.
미국 SEER-Medicare 데이터베이스를 연계한 대규모 인구 기반 환자-대조군 연구(population-based case-control study)에서 Murphy 등[27]은 110만 건 이상의 암 환자와 10만 명 이상의 대조군(66세 이상)을 대상으로, AIG의 말기 표현형(end-stage manifestation)인 악성빈혈(PA) 환자에서의 암 위험을 평가하였다. 이 연구는 PA가 비분문부 위선암(non-cardia gastric adenocarcinoma, OR 2.18)과 위 NET(OR 11.43)의 위험 증가뿐 아니라, 식도 편평세포암(OR 2.12), 편도암(tonsillar cancer, OR 2.00), 하인두암(hypopharyngeal cancer, OR 1.92)과도 유의하게 연관되어 있음을 보여주었다. 또한 소장암(small-intestinal cancer, OR 1.63), 간암(hepatic cancer, OR 1.49), 그리고 혈액종양(hematologic neoplasms)인 다발골수종(myeloma, OR 1.55), 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukaemia, OR 1.68), 골수이형성증후군(myelodysplastic syndrome, OR 2.87) 등 여러 위 외 악성종양과의 연관성도 확인되었다. 특히 위암 및 식도 편평세포암의 초과 위험(excess risk)은 PA 진단 후 6년 이상 경과한 시점에서 가장 뚜렷하게 나타났으며, 이는 단순한 감시 편향(surveillance bias)이 아니라 인과적 연관성(causal link)을 지지하는 소견이다. 연구진은 PA 환자들이 의료진과의 접촉 빈도가 더 높아 암 진단이 더 많이 이루어질 가능성을 고려하였다. 이를 평가하기 위해, PA 유무에 따라 암 진단 시 종양 병기(stage)가 차이가 있는지를 분석하였으며, 더 빈번한 의료 접촉이 조기 진단으로 이어졌다면 병기 분포가 달라졌을 것으로 가정하였다. 그러나 식도 편평세포암의 병기 분포는 양 군 간 유사하였으며, 따라서 이 6년 지연 분석(lag analysis)은 감시 편향에 반대되는 강력한 근거를 제공하였다. PA는 AIG의 진행된 단계만을 반영하기 때문에, 질환 초기 또는 명확한 비타민 B12 결핍이 없는 AIG에서는 암 위험의 크기와 분포가 다를 수 있다. 그럼에도 불구하고, 이 연구는 자가면역 매개성 위축(autoimmune-mediated gastric atrophy)이 상부위장관 및 전신 암 위험을 광범위하면서도 이질적으로 증가시킨다는 개념을 강화한다.
스웨덴에서 수행된 기념비적인 코호트 연구(landmark cohort study)에서 Hsing 등[26]은 PA로 입원한 4517명의 환자를 추적 관찰하였고, 위암(standardised incidence ratio, SIR 2.9), 식도암(SIR 3.2), 췌장암(pancreatic cancer, SIR 1.7), 그리고 위 NET의 위험이 유의하게 증가함을 보고하였다. 이러한 초과 위험은 첫 1년 이후에도 지속되어, 단순한 진단 편향이 아닌 실제 인과적 연관성을 시사하였다. 이후 발표된 SEER-Medicare 연구[27]와 비교해 보면, 전반적인 결과는 대체로 일치하였다. 그러나 같은 스웨덴 연구진이 후속으로 시행한 연구에서는, PA와 위암 사이의 연관성은 다시 확인된 반면, 이전에 보고되었던 식도암과의 연관성은 재현되지 않았다. 연구진은 초기 보고에서 관찰된 식도암 위험 증가는 흡연(smoking)과 음주(alcohol use)에 의한 교란(confounding)이 가장 가능성 높은 설명이라고 결론지었다.[45]
Murphy 등[29]의 연구에서는 영국 Clinical Practice Research Datalink(CPRD) 자료를 이용하여 약 6500명의 증례와 65000명의 대조군을 분석하였다. 이 연구에서 악성빈혈(pernicious anaemia, PA)은 위암의 중요한 자가면역 위험인자(autoimmune risk factor)로 나타났으며, 가장 강한 연관성은 비분문부(non-cardia) 위암에서 관찰되었지만, 분문부(cardia) 암 발생에도 보다 완만한 수준이지만 중요한 역할을 할 가능성이 제시되었다. PA 환자는 전체 위암 위험이 2.75배 증가하였다. 종양을 해부학적 위치(anatomical subsite)에 따라 분석했을 때, 위험 증가는 모든 부위에서 관찰되었으나 비분문부 위암에서 가장 높았고(OR 3.91), 그 다음은 중첩/불명확 부위(overlapping/unspecified site, OR 2.70)였으며, 분문부암(cardia cancer)에서도 위험 증가는 관찰되었지만 통상적인 통계적 유의성에는 도달하지 못하였다(OR 1.71). 연구진은 이러한 분문부암에서의 약한 통계적 신호가 제한된 증례 수와, 근위부 비분문부암(proximal non-cardia tumours) 및 분문부암 사이의 진단적 중첩(diagnostic overlap)을 부분적으로 반영할 수 있다고 설명하였다. 이는 AIG의 염증성 및 위축성 변화가 위 분문부까지 확장될 수 있기 때문이다. 이를 뒷받침하듯, CPRD 자료와 기존의 대규모 코호트 연구들(SEER-Medicare 연구[27], 스웨덴 등록 연구[26], 미국 Veterans Affairs 자료[36])을 통합한 메타분석에서는 PA와 분문부암 사이에 유의한 양의 연관성이 확인되었으며, 통합 OR은 1.28이었다. 비록 이는 비분문부 위암의 통합 OR 2.04보다는 낮았지만, PA가 분문부를 포함한 위 전체의 암 위험 증가에 기여한다는 점을 강화하는 결과이다.
Ye와 Nyrén의 연구[32]는 PA로 입원한 21,000명 이상의 스웨덴 환자를 대상으로 식도암 및 위암의 위험을 조사하였다. PA 환자에서는 비분문부 위암(non-cardia stomach cancer)의 위험이 유의하게 증가하였으며(SIR 2.4), 가장 두드러진 증가는 위 NET(gastric NET)에서 관찰되었다(SIR 26.4). 또한 동일 부위의 선암(adenocarcinoma) 위험도 약 2배 증가하였다. 반면, 위 분문부 선암(gastric cardia adenocarcinoma)의 위험은 통계적으로 유의한 증가를 보이지 않았다(SIR 1.2). 그러나 연구진은 이러한 결과가 보호 효과(protection)를 의미하는 것은 아니라고 강조하였다. 따라서 PA의 특징인 위축성(atrophic)·저산성(hypochlorhydric) 환경은 비록 비분문부 위보다 영향이 약할 수는 있어도, 여전히 분문부에서 종양 발생을 촉진하는 조건을 형성할 가능성이 있다. 이 연구는 또한 식도 편평세포암(oesophageal squamous cell carcinoma)의 위험이 현저히 증가함을 보고하였으며(SIR 3.3), 추적 기간이 길수록 위험이 더욱 증가하였다. 이러한 초과 위험은 알코올 관련 질환을 가진 환자들을 제외한 후에도 지속되었기 때문에, 음주나 흡연만으로 설명되지는 않는 것으로 해석되었다. 반면, 식도 선암(oesophageal adenocarcinoma)의 위험은 유의하게 증가하지 않았다(SIR 1.7).
표 1은 PA 또는 AIG와 상부위장관 악성종양(upper GI malignancies) 사이의 연관성을 평가한 주요 역학 연구들을 요약하고 있다.[21,26,27,29–37]
그림 3은 AIG 환자에서 발생한 Siewert II형 고도이형성(high-grade dysplasia)/선암(adenocarcinoma) 병변의 대표적인 GOJ 내시경 소견을 보여준다.
Figure 3 Representative endoscopic image (white light) of a Siewert II high-grade dysplastic/adenocarcinoma lesion of the gastro-oesophageal junction arising in a patient with autoimmune gastritis. A vegetant, cauliflower-like, easily bleeding lesion can be seen in retroflexion (red arrows). The fundus mucosa appears pale, with prominent vessels and no visible gastric folds (green arrow). Image taken from a fully anonymised repository without identifiable patient information, with consent for use and reproduction granted.
추가적인 근거는 위암 환자군 연구(cancer series)에서도 확인된다. 572명의 위암 환자를 대상으로 한 다기관 연구(multicentre study)에서, 28명(4.9%)이 AIG를 동반하고 있었다.[38] AIG가 없는 위암 환자 56명과 비교하였을 때, AIG 환자에서는 근위부 위(proximal stomach), 즉 GOJ 및 위저부 점막(fundus mucosa)에 국한된 종양의 비율이 더 높았다(각각 71% 대 48%, p=0.043). 임상적으로는 PA가 AIG 관련 위암의 가장 강력한 지표(indicator)였으며, 이 환자들이 내시경을 시행받게 되는 가장 흔한 이유였고, 결과적으로 조기 발견(earlier detection)에 기여하였다.
최근 시행된 1240명의 AIG 환자를 대상으로 한 후향적·관찰적·국제 연구(retrospective, observational, international study)에서는, 36예(2.9%)의 비분문부 위암(non-cardia gastric cancer)이 기록되었다. 또한 보고된 119건의 비위성(non-gastric) 암 중에서는 78건이 GOJ 암이었고, 2건은 식도암이었다.[46]
AIG 환자에서 식도암 또는 분문부암이 발생한 증례보고(case reports)도 일부 존재한다. 일본의 86세 여성에서는 분자생물학적 특성이 유사한 위선암(gastric adenocarcinoma)과 식도 편평세포암(oesophageal squamous-cell carcinoma)이 동시에 발생한 사례가 보고되었다.[28] 또한 이탈리아의 증례보고에서는, 이전까지 진단되지 않았던 AIG와 동반된 신경내분비세포 이형성 병변(synchronous neuroendocrine cell dysplastic lesions) 배경에서, 분문부(cardia)의 고도 이형성 유문선종(high-grade pyloric adenoma)이 동시에 진단된 여성 환자가 보고되었다.[47]
Mechanistic pathways bridging AIG and cardia or oesophageal cancers
AIG에서의 선(gland) 위축과 화생성 변화 (Glandular atrophy and metaplastic transformation in AIG)
AIG 환자에서는 만성적인 면역매개성 염증(chronic immune-mediated inflammation)에 의해 진행성 선 위축(progressive glandular atrophy)이 발생한다. 이는 벽세포(parietal cell) 파괴에 이차적으로 위체부(corpus)와 위저부(fundus)의 위저선(oxyntic glands)이 소실되고 얇아지는 현상을 의미한다.[1,2] AIG 위 점막의 염증세포 침윤(inflammatory infiltrate)은 주로 CD4+ 및 CD8+ T 림프구와 B 세포로 구성되며, 이 외에도 대식세포(macrophages), 수지상세포(dendritic cells), 비만세포(mast cells), 그리고 선천 림프구(innate lymphoid cells)가 소수 존재한다.[1]
자가반응성 B 세포(autoreactive B cells)는 벽세포와 intrinsic factor를 표적으로 하는 항체를 생성하며, 이러한 자가항체(autoantibodies)는 대부분의 AIG 환자(약 80%) 혈청에서 검출될 수 있다.[2] 자가반응성 CD4+ T 세포는 주로 벽세포에 존재하는 H+/K+ ATPase proton pump를 표적으로 하며, 일반적으로 interferon gamma(IFNγ)를 생성하는 T helper 1 세포와 IL-17을 생성하는 T helper 17 세포로 분화한다.[48] 이 두 사이토카인(IFNγ와 IL-17)은 벽세포에 직접 작용하여 세포자멸사(apoptosis)와 이후의 위축(atrophy)을 유발할 수 있다.[49,50] 이는 중요한 단계인데, 벽세포 소실과 만성 염증의 조합이 장상피화생–이형성증–암(intestinal metaplasia-dysplasia-cancer) 경로를 따라 추가적인 진행을 촉진하기 때문이다.[51] 최근 연구들은 침윤 면역세포(infiltrating immune cells)에서 생성되는 IL-13이 위 점막의 화생성 변화(metaplastic changes)를 유도한다는 점을 시사하고 있다.[52,53] AIG에서는 위축성 변화가 위저부와 위체부의 근위부(proximally)에서 시작되며, 시간이 지나면서 GOJ 영역도 침범될 것으로 예상된다. 그러나 현재까지 AIG에서 GOJ 침범 자체에 초점을 맞춘 연구는 없다.
위체부, 위저부 및 GOJ의 분문선(cardia glands)에 존재하는 벽세포는 자가반응성 T 세포와 B 세포의 표적이 된다. 이는 아직 진단되지 않았더라도 AIG에 의해 유발된 염증이 GOJ 부위에서 지속적인 염증을 일으킬 수 있음을 시사한다.
현재까지 AIG 환자에서 위식도역류질환(gastro-oesophageal reflux disease, GORD)의 발생률이 일반 인구보다 증가한다는 근거는 없다(즉, 비교 연구가 부족하다). 다만, GORD를 동반한 AIG 환자 소규모 증례군(case series)이 보고된 바 있다.[54] 이 환자들에서 시행한 식도 pH-임피던스 검사(oesophageal pH-impedance testing)에서는 산성 역류(acid reflux)보다 비산성 역류(non-acid reflux)가 더 흔하게 나타났는데, 이는 심한 위저선 점막 위축에 따른 위산 생성 감소와 관련된 것으로 보인다.[54] 그러나 이러한 결과는 더 큰 규모의 연구에서 추가 확인이 필요하다.
이러한 맥락에서 염증과 위축은 장상피화생(intestinal metaplasia, IM)으로 진행할 수 있다. IM은 조직 복구 과정(tissue repair process)으로 여겨지지만, 만성 염증 상태에서는 이형성증(dysplasia)과 암(cancer)의 전구 병변(precursor lesion)이 될 수 있다.[55] 위의 화생(metaplasia)은 크게 pseudopyloric metaplasia(PM)와 IM의 두 가지 아형으로 나눌 수 있다. PM에서는 위체부 샘(corpus glands)이 전정부(antrum)와 유사한 형태를 띠며, 표면오목세포(foveolar cells)와 심부 전정부샘 유사 점액세포(deep antral gland-like mucous cells)를 포함한다.[56] 반면 IM은 정상적으로 장(intestine)에만 존재하고 건강한 위 점막에는 없는 goblet cell, Paneth cell, enteroendocrine cell을 포함하는 장형 상피(intestinal-type epithelium)로 위 상피가 대체되는 현상을 의미한다.[1]
IM은 분화 정도와 점액(mucin) 특성에 따라 완전형(type I)과 불완전형(types II and III)으로 세분된다. 완전형 IM은 brush border와 중성 sialomucin을 가지며, 흡수세포(absorptive cells), goblet cell, Paneth cell을 포함하여 소장 점막(small intestinal mucosa)과 매우 유사하다. 반면 불완전형 IM은 Paneth cell과 brush border가 없고 goblet cell 및 원주세포(columnar cells)로 구성되며, 대장 상피(colonic epithelium)에 가까운 산성 sialomucin 또는 sulfomucin을 분비한다.[57] 중요한 점은, AIG 환자에서 관찰되는 위축성 위염(atrophic gastritis)과 IM이 장형 위선암(intestinal-type gastric adenocarcinoma)의 잘 확립된 전구 병변으로 인정되고 있다는 것이다.[58] 또한 증식성 유문선(pyloric) 특성과 불완전형 IM을 동시에 보이는 혼합샘(mixed glands) 역시 종양성 진행(neoplastic progression)의 고위험 상태(high-risk)일 가능성이 제기되고 있다.[56] 더불어 최근에는 암 관련 바이오마커(cancer-associated biomarker)인 alanyl aminopeptidase N(ANPEP)/CD13이 AIG 환자의 암 유사 화생성 세포(cancer-like metaplastic subtype cells)에서 발견되어, 이 질환의 발암 가능성(carcinogenic potential)을 더욱 뒷받침하고 있다.[59]
AIG에서의 화생성 과정과 GOJ 및 식도의 분문 점막(cardiac mucosa)에서 발생하는 화생성 과정 사이에는 여러 유사점이 존재한다. 분문 점막은 장형 산성 점액(intestinal-type acidic mucins)뿐 아니라 villin, CDX2와 같은 장 분화(intestinal differentiation)의 분자 표지자(molecular markers)를 발현할 수 있다. 최근 발표된 단일세포 RNA 시퀀싱(scRNA sequencing) 연구는 식도의 화생성 병변이 위 분문부 세포에서 기원할 수 있으며, Barrett 식도(BE) 세포가 식도 선암(oesophageal adenocarcinoma)으로 추가 진행할 수 있다는 근거를 제시하였다.[60] BE는 위형(gastric-type) 세포와 goblet cell 같은 장형(intestinal-type) 세포를 모두 포함하는 IM으로 구성된 근위부 전암성 병변(proximal precancerous lesion)이다.[61] 일부 환자에서는 이러한 화생성 상피가 이형성(dysplasia)을 거쳐 식도 선암으로 진행할 수 있다.[62]
주목할 점은, 이전 AIG/PA 연구들(표 1)에서 발견된 대부분의 식도암은 선암보다는 편평세포암(squamous cell carcinoma)이었으며, 주로 상부/중부 식도(upper/middle oesophagus)를 침범했다는 것이다. 그러나 저자들은 이러한 관찰이 AIG에서 상부위장관암 위험을 증가시킬 수 있는 “스트레스 인자의 연속체(continuum of stressors)” 가설과 모순되지 않는다고 보고 있다. 예를 들어, AIG 환자와 BE 환자는 병리학적으로 유사한 장형 화생(intestinal-type metaplasia)을 공유하며, 최근 분자 분석에서는 BE와 위 IM이 서로 인접한 장기에서 발생하는 분자적으로 유사한 화생 프로그램(molecularly analogous metaplastic programmes)임이 밝혀졌다. 전사체 분석(transcriptomic profiling) 역시 BE와 위 IM이 공통된 발달 시그니처(convergent developmental signatures)를 공유하며, 공통된 종양발생 가능성(shared oncogenic potential)을 가진 화생 경로를 반영한다는 점을 지지한다.[1]
실제로 AIG 환자에서 BE가 발생한 사례들이 보고된 바 있으며,[63,64] BE 환자에서 식도 편평세포암이 발생한 사례들도 보고되었다.[65,66] 또한 대규모 역학 연구에 따르면, 식도 편평세포암의 약 17%는 실제로 GORD에 기인한 것으로 추정되었다.[66] 마지막으로, AIG/PA 환자에서는 편도암(tonsillar cancer) 및 하인두암(hypopharyngeal cancer)과 같은 특정 두경부암(head and neck cancers)의 위험 증가도 관찰되었으며,[27] 병인학적 관점에서 이들 암은 식도 편평세포암과 유사한 특성을 가진다.
AIG에서는 벽세포(parietal cells)의 소실로 인해 저산증(hypochlorhydria)이 발생하며, 이로 인해 세균 과증식(bacterial overgrowth)과 질산염 환원(nitrate-reducing)이 가능한 그람음성균(Gram-negative bacteria)의 증식이 가능해진다. 이러한 세균들은 니트로사민(nitrosamines)과 염증촉진성 대사산물(pro-inflammatory metabolites)을 생성하여 위 발암(gastric carcinogenesis)을 촉진한다.[67]
변화된 위 미생물군(altered microbiota)은 이론적으로 역류물(refluxate)의 성상을 변화시켜 식도를 염증 매개물질(inflammatory mediators)에 노출시킬 수 있다. 그러나 이러한 기전은 위암에서는 의미가 있을 수 있으나, Barrett 식도(BE)에서의 역할은 아직 입증되지 않았다.
그림 4는 AIG와 GOJ 또는 식도암 사이를 연결할 수 있는 추정 기전 경로(putative mechanistic pathways)를 요약하고 있다.
Figure 4 Summary of the putative mechanistic pathways that bridge autoimmune gastritis (AIG) with gastro-oesophageal junction (GOJ) or oesophageal cancers. This figure illustrates the interconnected biological processes through which AIG may promote neoplastic progression at the GOJ and oesophagus. Autoreactive T helper 1 and T helper 17 (Th1 and Th17) cells produce pro-inflammatory cytokines (interferon (IFN) γ, tumour necrosis factor (TNF) α, interleukin (IL)−17), contributing to chronic immune-mediated inflammation involving multiple immune cell types, including eosinophils, monocytes, plasma cells and T cells. This persistent inflammatory environment drives apoptosis and atrophy of parietal cells, leading to loss of gastric acid secretion and the development of intestinal metaplasia, with IL-13 implicated in metaplastic reprogramming. These metaplastic changes may progress to dysplasia and ultimately adenocarcinoma of both non-cardia stomach and cardia/GOJ. Cancerous-like metaplastic cells expressing the cancer marker alanyl aminopeptidase N (ANPEP)/CD13 have been described in AIG patients, further supporting the link of AIG with gastric cancers. Increased gastrin levels-a typical finding in AIG-may also exert a direct proliferating effect via the cholecystokinin 2 receptor (CCK2R) on both enterochromaffin-like (ECL) cells and epithelial cells. In addition, vitamin B12 deficiency secondary to oxyntic atrophy promotes oxidative stress and genomic instability. Finally, other concurrent factors not shown in figure, may potentially bridge AIG to GOJ or oesophageal cancers, including gastro-oesophageal reflux disease, smoking, alcohol use disorder, microbiome alterations and dietary factors. Created in BioRender. Lenti, MV (2025) (https://BioRender.com/p15un0q).
Vitamin B12 deficiency and its potential role in carcinogenesis
비타민 B12(cobalamin)는 수용성 비타민(water-soluble vitamin)으로, 주로 육류(meat), 생선(fish), 달걀(eggs), 유제품(dairy products)과 같은 동물성 식품(animal-derived foods)에 존재하며, 식물성 식품에는 거의 포함되어 있지 않다.[68] AIG에서는 벽세포(parietal cells)와 intrinsic factor의 소실로 인해 비타민 B12 흡수장애(malabsorption)가 발생하며,[3,4] 그 결과 악성빈혈(pernicious anaemia, PA)이 가장 특징적인 혈액학적 발현(haematological manifestations) 중 하나로 나타난다.[5,6]
실제로 cobalamin은 화학적으로 가장 복잡한 비타민 중 하나로, methionine synthase와 methylmalonyl-coenzyme A(CoA) mutase의 보조인자(cofactor)로 작용하며, 이 효소들은 DNA 메틸화(DNA methylation)와 뉴클레오타이드 합성(nucleotide synthesis)에 필수적인 역할을 한다.[69] 앞서 논의한 바와 같이, AIG와 상부위장관암(upper GI cancers)의 연관성에 대한 대부분의 근거는 주로 PA 환자들에 초점을 맞추고 있다. 또한 PA는 AIG에서 위암의 위험인자로도 확인되었는데,[17] 이는 보다 중증이거나 방치된 질환 상태를 반영할 가능성이 있으며, 동시에 비타민 B12 자체가 발암(carcinogenesis)을 촉진하는 데 특정 역할을 할 가능성도 시사한다.
Cobalamin은 여러 기전을 통해 유전체 안정성(genome stability)을 유지하는 데 중요한 역할을 한다.[69] Methylcobalamin 의존성 효소인 methionine synthase의 기능 저하는 독성 대사산물(toxic metabolites, 주로 homocysteine)의 축적, 주요 합성 산물(methionine, S-adenosylmethionine, 5-methyltetrahydrofolate)의 결핍, 메틸화 반응(methylation reactions)의 이상, 그리고 산화 스트레스(oxidative stress)의 증가를 통해 다양한 질환 과정에 기여할 수 있다.[69] 비타민 B12 섭취 부족은 DNA 저메틸화(DNA hypomethylation)를 초래할 수 있으며, 결과적으로 갑상선암(thyroid cancer)과 같은 암에 대한 감수성을 증가시킬 수 있는 것으로 알려져 있다.[69] 이에 부합하게, AIG에서는 갑상선암의 위험 증가가 일부 보고된 바 있다.[14]
중요하게도, 비타민 B12 결핍은 두경부 편평세포암(squamous cell carcinoma of the head and neck)과 연관되어 있으며,[70] 반대로 높은 비타민 B12 수치는 인유두종바이러스(human papillomavirus, HPV)의 지속 감염(persistence)을 억제하는 보호 효과를 보이는 것으로 보고되었다.[71] 또한 낮은 비타민 B12 수치는 HPV 관련 자궁경부 병변(HPV-related cervical lesions)과 상관관계를 보였다.[72] 이러한 점들은 AIG/PA 환자에서 선암(adenocarcinoma)보다 편평세포암(squamous cell carcinoma)이 더 자주 관찰되는 이유를 적어도 부분적으로 설명할 수 있으며, 이를 확인하기 위한 추가 연구가 필요하다.
비타민 B12는 또한 강력한 산화환원 활성 물질(redox-active compound)로서 산화 스트레스 산물(oxidative stress products)의 축적을 억제한다.[73] 마지막으로, 낮은 비타민 B12 수치가 동물모델과 인간 모두에서 유전독성(genotoxicity) 증가와 연관된다는 근거도 존재한다.[69]
결론적으로, 현재까지 AIG에서 비타민 B12 결핍의 잠재적 발암 역할을 직접적으로 조사한 연구는 부족하지만, 기존의 근거들은 이러한 연관성을 명확히 하기 위한 추가 연구의 필요성을 강조하고 있다.
Hypergastrinaemia
가스트린 수용체(gastrin receptor), 즉 cholecystokinin 2 receptor(CCK2R)는 분문부암(cardia cancer)에서 발현되며, Barrett 식도(BE)에서는 발현이 증가(upregulated)되어 있는 것으로 알려져 있다. 이는 가스트린–CCK2R 경로(gastrin-CCK2R pathway)가 질환 진행(progression)에 관여할 가능성을 시사한다.[74]
고가스트린혈증(hypergastrinaemia)은 AIG의 핵심적인 특징인데, 이는 벽세포(parietal cells)의 파괴로 인해 위산 생성(acid production)이 감소하기 때문이다.[1,2] 가스트린(gastrin)은 enterochromaffin-like(ECL) 세포를 자극하는 호르몬으로, AIG에서 흔히 관찰되는 ECL 세포 과형성(hyperplasia)을 유발한다. 또한 세포 성장(cell growth)을 촉진함으로써 상피성 발암(epithelial carcinogenesis)에도 기여할 가능성이 있다.[75]
Nord-Trøndelag Health Study 내에서 수행된 nested case-control 연구에서는, 고가스트린혈증이 전체 위선암(gastric adenocarcinoma)의 위험 증가(OR 2.2)와 연관되어 있었으며, 특히 근위부(proximal location)에 발생한 종양—즉 위체부(corpus), 위저부(fundus), Siewert II형 분문부암(Siewert cardia type II tumours)—에서 그 연관성이 더욱 강하게 나타났다(OR 6.1). 반면 원위부(distal location) 종양에서는 뚜렷한 연관성이 관찰되지 않았다(OR 1.7).[76]
또한 증가된 gastrin-17 수치는 일과성 하부식도괄약근 이완(transient lower oesophageal sphincter relaxation)을 촉진하는 것으로 보고되었으며,[77] 이는 결과적으로 위식도역류질환(GORD)과 그 합병증 발생을 증가시킬 수 있다.
고가스트린혈증과 분문부암(cardia cancer) 및 식도암(oesophageal cancers) 사이의 잠재적 연관성에 대해서는 향후 추가 연구가 필요하다.
Challenges in recognising the cardia and oesophageal dimension of AIG
역학적 장벽: AIG의 저인식, 오분류 및 과소보고 (Epidemiologic barriers: under-recognition, misclassification and under-reporting of AIG)
여러 방법론적 장벽(methodological barriers)은 AIG가 식도암(oesophageal cancer) 또는 위식도접합부(GOJ) 암의 위험을 증가시키는지 여부를 규명하는 데 제한을 준다. 이는 AIG가 종종 인지되지 않거나(unrecognised), 오분류되거나(misclassified), 과소보고(under-reported)되기 때문이다. 이러한 진단 및 분류상의 문제들은 불완전한 증례 포착(incomplete case capture), 이질적인 코호트 정의(heterogeneous cohort definitions), 그리고 상당한 노출 오분류(exposure misclassification)를 초래하며, 이는 모두 신뢰할 수 있는 암 위험 추정을 저해한다.
우선, AIG 자체는 특이적인 증상이 부족하고, 소화성 궤양 질환(peptic ulcer disease), 기능성 소화불량(functional dyspepsia), 위식도역류질환(GORD)과 같은 흔한 위장관 질환과 증상이 겹치기 때문에 자주 간과된다.[78] 이러한 저인식(under-recognition)은 실제 AIG 환자의 상당한 과소포착(under-ascertainment)으로 이어지며, GOJ 또는 식도 악성종양과의 잠재적 연관성을 흐리게 만든다.
AIG는 Hashimoto 병(Hashimoto’s disease)이나 제1형 당뇨병(type 1 diabetes)과 같은 다른 자가면역질환과 흔히 동반되며, 이들 질환 역시 피로감(fatigue)과 기타 증상을 유발할 수 있어 AIG 초기 증상을 가릴 수 있다.[2,78] 다발성 자가면역(poly-autoimmunity, 즉 두 개 이상의 자가면역질환 동반)의 유병률은 약 35%로 보고되며,[79] 실제로는 더 과소진단되었을 가능성이 있다. 이러한 동반 자가면역질환들은 암 위험이 AIG 자체에 의한 것인지, 혹은 전신 면역 조절 이상(systemic immune dysregulation)에 의한 것인지를 구분하기 어렵게 만들며, 위험 평가에서 중요한 교란(confounding) 요인이 된다. 실제로 최근 발표된 6100만 명 이상의 자가면역질환 환자를 포함한 대규모 메타분석에서는, 자가면역질환 전반이 위암 위험 증가와 연관된 것으로 나타났으며, 이는 만성 면역 이상(chronic immune dysregulation)이 발암(carcinogenesis)을 촉진할 수 있다는 개념을 지지한다.[80] AIG는 가장 높은 위험을 보였으며, 그 외에도 전신경화증(systemic sclerosis), 제1형 당뇨병, 사르코이드증(sarcoidosis), 건선(psoriasis) 등이 특히 높은 위험과 관련되었고, 피부근염(dermatomyositis)과 루푸스(lupus)도 비교적 경미하지만 위험 증가에 기여하였다.
또한 AIG는 위험요인(예: 동반 자가면역질환)이나 검사실 이상(예: 빈혈)이 존재함에도 불구하고 무증상(asymptomatic)일 수 있기 때문에 오분류(misclassification)될 수 있다. 따라서 진단은 자주 지연되며, 첫 단서는 우연히 발견된 빈혈이나 기타 검사실 이상인 경우가 많고, 이는 대개 질환의 후기 단계에서 나타난다. 다른 진단적 어려움으로는 비특이적인 내시경 소견(unspecific endoscopic findings), 질환의 다양성(disease variability), 명확한 바이오마커 부족(lack of clear biomarkers)이 있다.[1,2] 이러한 오분류, 특히 진행된 단계의 질환만 진단되고 초기 단계는 놓치는 경우는 코호트에 포함되는 질환 스펙트럼을 왜곡시키며, 질병 단계별 암 발생률(cancer incidence)을 정확히 평가하는 능력을 떨어뜨린다.
AIG의 적절한 진단은 위 생검(gastric biopsy)에서 특징적인 조직학적 변화(histological changes)를 확인하는 데 기반하며, 자가항체(autoantibodies) 검사와 합병증 평가가 추가될 수 있다.[1] PCA(parietal cell antibodies)와 anti-intrinsic factor antibodies(AIFA)는 진단에 도움을 줄 수 있지만, 사용에는 한계가 있다. PCA는 민감도(sensitivity)는 높지만 특이도(specificity)가 낮고, AIFA는 특이도는 높지만 민감도가 낮다. 또한 PCA와 AIFA 모두 말기 질환(end-stage disease)에서는 수치가 감소한다.[81] 이러한 검사 성능의 한계는 연구마다 증례 확인(case identification)의 일관성을 떨어뜨리며, 연구 간 암 위험 비교(interstudy comparisons)를 어렵게 만든다.
AIG는 진행성 질환(progressive disease)이기 때문에 H. pylori 관련 위염(H. pylori-associated gastritis)으로 오진될 수 있다. 이러한 혼동은 H. pylori 감염이 AIG와 공존할 때[18], 또는 저산성 위(low-acid stomach)에 존재하는 다른 urease 생성 세균 때문에 요소호기검사(urea breath test)가 양성으로 나올 때 더욱 심해질 수 있다.[82] AIG와 H. pylori 위염 사이의 오분류는 암 위험 추정(cancer-risk estimation)에 있어 중요한 장애물인데, 두 질환은 서로 다른 발암 경로(carcinogenic pathways)를 가지기 때문이다. 이를 구분하지 못하면 식도암이나 GOJ 암의 위험을 AIG 자체에 귀속시키는 것이 불가능해진다.
AIG의 과소보고(under-reporting)는 심각한 건강 문제를 초래할 수 있다. 진단되지 않은 환자들은 양성자펌프억제제(PPIs)와 같은 부적절한 치료를 받을 수 있으며, 이는 영양소 흡수장애를 악화시키고 발암을 촉진할 가능성이 있다.[1,12] 많은 임상의들, 심지어 전문의들조차도 AIG와 그 다양한 임상 양상에 익숙하지 않아, 진단 지연과 부적절한 환자 관리가 발생한다.[78] 임상 현장에서의 저인식은 역학 데이터셋에서도 직접적인 과소포착으로 이어지며, 증례 수 부족과 통계적 검정력(statistical power) 부족으로 인해 암 연관성을 검출하기 어렵게 만든다.
AIG의 과소보고와 진단 지연을 줄이기 위해, 관리 합의 지침(consensus guidelines)은 인식 제고와 구체적인 진단 프로토콜을 권고하고 있다.[83] 임상의들은 증상이 없더라도 고위험군(high-risk groups)에 속하는 환자들—예를 들어 다른 자가면역질환(특히 자가면역 갑상선질환과 제1형 당뇨병), 원인 불명의 철결핍성 빈혈, AIG 가족력(first-degree family history), 설명되지 않는 위 증상을 가진 환자들—에서 AIG를 선별검사(screening)해야 한다.[83] PCA, AIFA, gastrin-17, pepsinogen I/II ratio에 대한 혈청검사는 위험 환자를 확인하는 데 도움을 줄 수 있다. 이러한 혈청학적 검사들을 조합하면 보다 정확한 진단 평가가 가능하다.[84] 표준화된 진단 접근(standardised diagnostic approaches)은 코호트 간 이질성을 줄이며, 이는 암 위험을 신뢰성 있게 평가하기 위해 필수적이다. 내시경을 시행할 경우에는 updated Sydney System과 같은 프로토콜에 따라 생검을 시행하고, 적절한 조직학적 평가를 요청하는 것이 중요하다.[85] 균일한 생검 채취(uniform biopsy sampling)가 이루어지지 않으면 질환 병기(staging)가 달라져 연구 간 암 결과 비교가 무의미해질 수 있다.
마지막으로, 상부위장관암 위험을 자체적으로 증가시킬 수 있는 동반질환(comorbidities)이 AIG와 공존할 수 있으며, 이러한 연관성이 간과될 수 있다. 식도에 영향을 미치는 다른 자가면역질환들도 AIG와 동반될 수 있다. 예를 들어 전신경화증(scleroderma), 식도이완불능증(achalasia), 크론병(Crohn’s disease), 궤양성 대장염(ulcerative colitis, UC), 전신홍반루푸스(systemic lupus erythematosus) 등이 있다. 대규모 행정 코호트(administrative cohorts) 자료에 따르면, 크론병과 UC 모두 PA와 연관되어 있다.[29] 이러한 중첩된 면역매개 질환(overlapping immune-mediated conditions)은 AIG 환자에서 GOJ 또는 식도암 위험을 평가할 때 잠재적 교란인자(confounders)로 작용한다. 따라서 AIG에서 GOJ 또는 식도암의 위험을 평가할 때에는, 동반된 자가면역질환이나 면역매개 질환들을 잠재적 위험 보조인자(risk cofactors) 또는 인과관계 추론(causal inference)을 제한하는 교란요인으로 반드시 고려해야 한다.
TOWARDS CLARITY: A RESEARCH AGENDA FOR AIG AND MALIGNANCIES BEYOND THE STOMACH
AIG와 상부위장관암(upper GI cancers) 사이의 연관성, 그리고 그 임상적·역학적 함의를 규명하기 위한 연구 의제(research agenda)는 근본적인 기전(underlying mechanisms)을 밝히고, 진단 및 감시 전략(diagnostic and surveillance strategies)을 정교화하며, 현재 신뢰할 만한 암 위험 평가(cancer-risk assessment)를 방해하는 중요한 지식 공백(critical knowledge gaps)을 해소하는 데 초점을 두어야 한다. 주요 도전 과제(challenges), 핵심 장벽(key barriers), 그리고 연구 우선순위(research priorities)는 표 2에 요약되어 있다.
GOJ 및 식도암은 동양(Eastern)과 서양(Western) 인구 사이에서 뚜렷한 역학적 차이(epidemiologic contrasts)를 보인다. 동양의 분문부암(cardia cancer)은 비분문부 위암(non-cardia gastric cancer)과 유사한 양상을 보이는 반면, 서양의 분문부암은 식도 선암(oesophageal adenocarcinoma)과 역학적·병인학적(epidemiological and aetiological) 특징을 공유한다.[86] 따라서 AIG와 GOJ 및 식도암 사이의 관계에 대해 일반화 가능한 통찰(generalisable insights)을 얻기 위해서는 다양한 인구집단(diverse populations)의 적절한 대표성이 필수적이다.
종단 코호트(longitudinal cohorts) 및 등록 기반 연구(registry-based studies)
잘 설계된 대규모 관찰연구(observational studies)는 전구 병변(precursor lesions)을 포함한 AIG와 상부위장관암 사이의 연관성을 이해하는 데 핵심적이다. 유용한 자료원으로는 전자의무기록(electronic health records), 암 및 자가면역질환 등록자료(cancer and autoimmune disease registries), 행정 청구 데이터베이스(administrative claims databases), 전향적 코호트(prospective cohorts), 바이오뱅크(biorepositories) 등이 있다.
향후 연구에서는 H. pylori 감염, AIG의 기간(duration)과 중증도(severity), 가족력(family history), 약물 노출(medication exposures), 다발성 자가면역(poly-autoimmunity), 기타 동반질환(comorbidities)과 관련된 이질성(heterogeneity)을 명시적으로 다루어야 한다.
방법론적 고려사항(methodological considerations)에는 감시 편향(surveillance bias; 자가면역질환 환자들이 더 자주 검사를 받을 가능성), 역인과성(reverse causation; 상부위장관암이나 미생물군 변화가 자가항체 생성을 유발할 가능성), 치료 효과(treatment effects; 예: 면역억제제가 특정 암 위험을 증가시킬 가능성), 비만 및 생활습관 관련 교란(obesity and lifestyle-related confounding; 예: 흡연과 음주), 질병 코드화 과정에서의 AIG 오분류(misclassification), 그리고 측정되지 않은 환경 노출(unmeasured environmental exposures)에 의한 잔여 교란(residual confounding)이 포함된다. 최근 증가하는 근거들은 AIG가 소아 환자(paediatric patients)에서도 발생하며 합병증을 유발할 수 있음을 시사하고 있으므로,[87] 이러한 젊은 연령군에 대한 별도의 연구가 필요하다. 또한 AIG가 여성에서 더 흔하기 때문에 성별 특이적 연관성(sex-specific associations)에 대한 탐구도 중요하다.
위험도 층화를 위한 AIG의 조직학적·혈청학적 정의 정교화
AIG의 진단은 비특이적인 증상(non-specific symptoms), 다양한 임상 양상(variable presentation), 특히 초기 단계에서 적절한 위 생검(gastric biopsy)을 얻기 어려운 점, 그리고 PCA와 AIFA 결과 해석의 한계 때문에 어렵다. 항체 양성도는 질환 진행과 노화에 따라 감소할 수 있기 때문이다.[88] 현재의 진단 접근은 임상 양상(clinical features), 검사실 평가(laboratory assessments), 내시경 소견(endoscopic appearance), 그리고 조직학적 확인(histological confirmation)을 통합하여 이루어진다. 혈중 pepsinogen과 gastrin-17 역시 평가되어 왔지만, 그 진단 성능(diagnostic performance)은 아직 불확실하다.[2]
위암 위험도 층화를 위해 개발된 조직학적 병기 체계(histological staging systems)인 OLGA와 OLGIM은 전정부 침범(antral involvement)의 부재 때문에 AIG의 중증도를 과소평가할 수 있다.[25] 따라서 향후 연구에서는 진단 정확도와 위험도 층화를 향상시키기 위해 혈액 기반(blood-based) 및 조직 기반(tissue-based) 바이오마커 개발을 우선시해야 한다.
분자 및 면역학적 바이오마커의 통합
AIG를 포함한 자가면역질환(autoimmune conditions)과 상부위장관암을 연결하는 생물학적 기전(biological mechanisms)을 규명하기 위한 연구가 필요하다. 주요 우선과제에는 분자 시그니처(molecular signatures; 예: cytokine patterns, immune checkpoints)의 특성화, 숙주 감수성 인자(host susceptibility factors)의 확인, 그리고 자가면역질환과 관련된 유전 변이(genetic variants)를 이용한 악성종양(malignancy)으로의 인과 경로(causal pathways) 탐색이 포함된다. 이러한 연구들은 보다 광범위한 자가면역 소인(autoimmune predisposition)에 의한 암 위험과, AIG 자체에 특이적으로 기인한 암 위험을 구별하는 데 도움을 줄 수 있다.
위–분문부–식도 연속체(stomach-cardia-oesophagus continuum)를 고려한 감시 전략 구축
향후 가이드라인은 장상피화생(IM)과 위축(atrophy)의 서로 다른 병인(aetiologies)—예를 들어 H. pylori 관련, 자가면역성(autoimmune), 면역결핍에 이차적인 경우 등—뿐 아니라, AIG에서의 분문부(cardia) 및 식도(oesophagus)까지 고려해야 한다. 실제로 위 전암성 병변(gastric preneoplastic conditions)에 대한 내시경 감시(endoscopic surveillance) 가이드라인은 존재하지만, 권고되는 추적 간격(timeframes)은 상당히 다양하다. AIG에 특화된 별도의 가이드라인은 아직 없으나, 일부 지침에서는 AIG가 개별 항목으로 언급된다. 예를 들어, 위 상피성 전암성 병변 및 조기 신생물 관리 가이드라인(MAPS III)은 AIG 환자에서 3년마다 내시경 감시를 권고하는 반면,[24] 미국 가이드라인은 공식적인 권고안을 제시하기에 근거가 충분하지 않다고 언급한다.[23] 또한 H. pylori 관련 전정부 위축성/화생성 위염과는 달리, AIG에서의 위암 위험은 대부분 선암(adenocarcinoma)보다는 NET와 관련되어 있기 때문에, 병인에 따른 차별화된 감시 전략(differential endoscopic surveillance strategy)이 필요하다. 저자들은 이전 유럽 가이드라인에서 제시된 것처럼 5년 정도의 더 긴 추적 간격도 AIG에서는 허용 가능할 것으로 보고 있다.[89] 또한 IM 감시에 대한 국제 가이드라인들은 서로 매우 다른 권고를 제시하고 있으며,[22] AIG에 대한 구체적인 권고는 종종 부족하거나 부분적이다.[90] 이러한 이유들로 인해, AIG에 대한 통합 국제 가이드라인(joint guideline)을 마련하기 위한 국제적 노력이 시급히 필요하다.
향후 가이드라인을 맞춤화(customise)하는 데 있어 가장 큰 문제 중 하나는, AIG가 비분문부 위암(non-cardia gastric cancer)의 위험만 증가시킨다고 가정하여 분문부암(cardia cancer)을 고려 대상에서 제외해 왔다는 점이다. 더 나아가 분문부 종양(cardia tumours)은 대규모 데이터셋에서 종종 GOJ 암과 함께 분류되거나, “중첩/불명확 부위(overlapping/unspecified)”로 묶여 정확한 귀속(attribution)이 어렵다. 향후 권고안은 근위부 위(proximal stomach), 분문부(cardia), GOJ를 명시적으로 다루어야 하며, 특히 근위부까지 확장된 IM을 동반한 AIG 환자에서 해당 부위의 체계적 관찰(systematic inspection)과 표적 생검 지도화(targeted biopsy mapping)가 필요한지 여부를 명확히 해야 한다. 조직학적 병기(histological stage), 혈청학적 표지자(serological markers), 위축 및 IM의 범위(extent), NET 존재 여부, 식도 침범 여부 등을 통합한 위험도 기반 접근(risk-stratified approach)은 현재의 획일적인 감시 간격(uniform surveillance intervals)보다 더 합리적인 틀을 제공할 가능성이 있다. Barrett 식도(BE), 역류(reflux), 비만(obesity), 흡연(smoking)과 같은 추가 위험인자를 가진 환자에서는 생검 채취(sampling)의 기준(threshold)을 더 낮게 설정해야 한다.
내시경적으로(endoscopically) 보고서에는 분문부와 GOJ의 점막 소견(mucosal appearance)을 기술해야 하며, 여기에는 위축과 IM의 존재 및 범위, 결절성 변화(nodularity), 미란(erosion), 궤양(ulceration), 의심되는 이형성증(suspected dysplasia), 기타 육안적 병변(visible lesions)이 포함된다. 이러한 병변이 존재할 경우에는 반드시 조직병리학적 평가(histopathological assessment)를 위한 생검이 시행되어야 한다. 다만 현재 근거로는 육안적 이상이 없는 경우 routine biopsy를 시행하는 것은 지지되지 않는다. 병변의 정확한 위치(GOJ 기준으로 분문부인지, 진정한 GOJ인지, 원위부 식도인지)와 병변이 국소성(focal)인지 원주성(circumferential)인지를 명시해야 한다. 또한 위체부 위축(corpus atrophy) 또는 IM과의 연속성, 식도로의 확장 여부도 기록되어야 한다. 동반 소견으로 식도열공탈장(hiatal hernia)이나 GORD를 시사하는 특징도 함께 기술되어야 한다.
조직학적으로(histologically)는 만성 염증(chronic inflammation)과 활동성(activity)의 정도, 선 위축(glandular atrophy)의 존재와 중증도, 그리고 자가면역성 위저선 소실(autoimmune oxyntic gland loss)에 합당한 패턴인지 여부를 보고해야 한다. 또한 IM의 존재, 유형(type), 범위(extent), 이형성증(dysplasia)의 정도를 명시해야 하며, 신경내분비 변화(neuroendocrine changes)에 대해서도 기술해야 한다.
악성종양으로 향하는 다방향 관문(multidirectional gateway)으로서의 AIG 재정립
AIG는 단순한 위 질환(purely gastric disease)이 아니라 전신 질환(systemic disorder)으로 개념화되어야 한다. 특히 역학 연구와 임상 현장에서의 오분류를 줄이기 위해 AIG와 PA를 구별하는 보다 명확한 명명법(clearer nomenclature)이 필요하다. AIG/PA와 연관된 자가면역질환들이 자체적으로 식도암 위험에 영향을 미칠 수 있기 때문에, 포괄적인 접근을 위해서는 AIG를 보다 광범위한 면역매개 경로(immune-mediated pathways)의 네트워크 속에 통합하여 이해해야 한다.
AIG가 위를 넘어선 악성종양 발생의 잠재적 관문(gateway to malignancy)이라는 개념을 발전시키기 위해서는, 국제적 공동 연구(coordinated international studies), 표준화된 진단 기준(standardised diagnostic criteria), 그리고 조화된 데이터 수집(harmonised data collection)이 필수적이다.
<Abstract>
Autoimmune gastritis (AIG) has been traditionally recognised as a precursor to type I gastric neuroendocrine tumours and non-cardia gastric adenocarcinoma. However, emerging but scattered evidence suggests that its oncogenic footprint may extend beyond the gastric body to the cardia, gastro-oesophageal junction (GOJ) and oesophagus. In this review, we synthesise the available epidemiological and clinical studies linking AIG and its late manifestation, pernicious anaemia, to cardia/GOJ adenocarcinoma and oesophageal cancers. We discuss putative histopathological, immunological and other mechanisms, including corpus-predominant atrophy, intestinal metaplasia and vitamin B12 deficiency that may create a carcinogenic microenvironment not only in the distal stomach but also at the GOJ and beyond. We highlight diagnostic and epidemiologic challenges that have obscured these associations, including the difficulties in defining the gastric cardia, disentangling autoimmune versus other potential pathways and the under-recognition of AIG in routine practice. Finally, we outline a research agenda aimed at clarifying the malignancy risk across the stomach-cardia-oesophagus continuum, emphasising the need for well-phenotyped cohorts, biomarker-driven risk stratification and refined surveillance strategies. By reframing AIG as a potential hidden gateway to junctional and oesophageal malignancies, we argue that its true oncological significance may be broader than previously appreciated.
Keywords: GASTRIC CANCER; GASTRIC DISEASES; GASTRITIS.
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