Dig Liver Dis. 2023 Sep;55(9):1201-1207. doi: 10.1016/j.dld.2023.02.008.
Massironi S, et al.
* Gastric polyp은 전체 EGD에서 약 1~6%에서 발견됩니다. 85% 이상에서 양성 병변이며, inflammatory hyperplastic polyps, fundic glandular polyps, adenomatous polyps, gastric neuroendocrine neoplasms (gNENs), inflammatory fibroid polyps, hamartomatous polyps 등이 있습니다. 정상 점막에서는 거의 드물게 나타나고, atrophic mucosa나 Helicobacter pylori (H. Pylori)-related chronic atrophic gastritis 에서 주로 나타나며, 최근에는 PPI를 오랫동안 사용한 경우 hypergastrinemia로 인한 hyperplastic polyps이나 fundic gland polyps도 발견됩니다. 하지만, chronic autoimmune atrophic gastritis (CAAG)와 gastric polyps 와의 연관성은 덜 알려져 있으며, 이번 논문은 incidental gastric polyps 에 대한 frequency와 histopathologic predictors에 대한 연구 입니다.
* CAAG의 진단은 update Sydney system을 통한 조직검사를 시행하여 body-fundus-predominant atrophic gastritis를 기본으로 하였으며, 동반된 APCA나 anti-IF antibodies의 양성률, circulating gastrin levels을 함께 고려하여 진단하였습니다.
Introduction
위 용종(Gastric Polyps, GPs)은 위 점막의 비정상적인 성장으로 인해 발생하는 병변으로, 대부분 증상이 없으며 위내시경(EGD) 시 약 1~6%의 확률로 발견됩니다 [1,2]. 대부분 양성으로 나타나며(85% 이상) [2], 조직학적 특성에 따라 다음과 같은 유형으로 분류됩니다 [3]:
염증성 과형성 용종: 염증이 있는 기질과 함께 과형성된 와상샘(foveolae)이 특징입니다.
기저선샘 용종(Fundic gland polyps): 벽세포(parietal cell)와 주세포(chief cell)로 이루어진 낭포성 확장된 선들이 특징입니다.
선종성 용종(Adenomatous polyps): 외분비 선상 상피세포의 증식으로 구성되며, 유전적 돌연변이를 축적하여 전암성 병변으로 간주됩니다.
위 신경내분비 종양(gastric neuroendocrine neoplasms, gNENs): 위 점막의 신경내분비세포에서 발생하며, 일반적으로 잘 분화된 상피성 병변으로 점막하층을 향해 성장하며 점막의 원형 패턴을 보입니다 [4].
염증성 섬유성 용종: 느슨한 결합조직으로 이루어져 있으며, 혈관 주위를 둘러싼 '양파 껍질 모양' 배열과 호산구 침윤이 특징입니다.
과오종성 용종(Hamartomatous polyps): 나뭇가지 형태의 근육층 혹은 풍부한 느슨한 기질에 의해 지지되는 정상 점막으로 구성됩니다 [5,6].
위 용종은 일반적으로 정상 위 점막에서는 드물게 발생합니다 [7]. 염증성 과형성 위 용종은 위축성 점막과 관련이 많으며, 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 관련 만성 위축성 위염에서 주로 발생하는 것으로 알려져 있습니다 [8]. 또한 최근 여러 연구에서는 양성자 펌프 억제제(PPI)의 장기 사용이 고스트린혈증(hypergastrinemia)을 유발하여 기저선샘 용종 및 과형성 용종의 발생을 증가시킬 수 있다고 보고했습니다 [9,10].
반면, 만성 자가면역 위축성 위염(CAAG)과 위 용종 간의 관련성에 대해서는 아직 명확하지 않습니다 [11,12]. CAAG는 위의 벽세포(parietal cell)를 자가면역적으로 파괴하는 장기 특이적 질환으로, 주로 체부-기저부(fundus-body)에 염증을 일으킵니다. 위 벽세포의 H⁺/K⁺-ATPase는 주요 자가항원이며 [13,14], 항벽세포항체(APCA) 및/또는 항내인성인자항체(anti-IF antibodies)의 존재가 진단에 도움이 됩니다. 이 중 APCA는 민감도가 높고 [15], 항-IF 항체는 특이도가 높습니다 [16]. 이러한 벽세포 및 선세포의 파괴는 실제 위샘 조직이 결합조직(비화생성 위축)이나 다른 유형의 상피(화생성 위축)로 대체되게 하며, 이로 인해 위산 결핍, 펩시노겐 I(PG-I)의 혈중 농도 감소, 고가스트린혈증이 유발됩니다 [17].
또한, Correa cascade에 따르면, 위 점막의 장상피화생은 선종 및 그로 인한 선암(adenocarcinoma)으로의 악성 변화 위험 요인이 되므로, CAAG는 일반 인구 대비 위 선암 발생 위험이 증가하는 질환으로 간주됩니다 [18,19]. 한편, 저산증으로 인한 고가스트린혈증은 ECL 세포 증식과 위 신경내분비 종양(gNENs)의 발생 증가로 이어집니다 [13,20,21]. 실제로 고가스트린혈증은 CAAG 환자 [22] 및 PPI 장기 사용자 [9,23] 모두에서 공통적으로 나타나는 현상입니다.
그러나 선암 및 gNENs 이외의 용종과 CAAG 사이의 연관성에 대해서는 아직 명확한 자료가 부족합니다. 따라서 본 연구의 목적은 CAAG 환자에서 우연히 발견된 위 용종의 빈도 및 위 용종 발생과 관련된 임상적, 생화학적, 조직학적 예측 요인을 조사하는 데 있습니다.
Materials and methods
이 연구는 2020년 1월부터 2022년 6월까지 이탈리아 몬차(Monza)에 위치한 밀라노-비코카 대학교 산하 산 제라르도 병원(San Gerardo Hospital)의 소화기내과에서 추적 관찰된 만성 자가면역 위축성 위염(CAAG) 확진 환자들을 대상으로 하였습니다.
CAAG 진단은 체부-기저부 위축성 위염이 주로 관찰되는 경우, 항벽세포항체(APCA) 또는 항내인성인자(anti-IF) 항체의 양성과 순환 가스트린 수치의 분석을 통해 이루어졌습니다 [17].
이에 따라, 1990년 1월부터 2022년 6월까지의 모든 연속된 CAAG 환자들을 포함한 단일기관 전향적 데이터베이스를 바탕으로 후향적 분석이 수행되었습니다. 모든 대상자는 연구 참여에 서면 동의를 하였으며, 본 연구는 지역 윤리위원회의 승인을 받았습니다.
연구에 등록된 모든 환자들은 다음과 같은 기본 평가를 받았습니다:
임상 정보: 성별, CAAG 진단 당시 나이, 동반 질환 및 이전 치료
신체 계측 자료: 체중, 키, 체질량지수(BMI)
혈액 검사
상부 위장관 내시경 검사(조직 생검 및 조직학적 분석 포함)
제외 기준에는 조직학적 정보가 없거나, 조직검체가 부적절한 경우, 검사 결과가 일관되지 않거나, 활동성 악성 종양이 있거나 심각한 장기 기능부전이 있는 경우가 포함되었습니다.
각 환자에 대해 다음의 임상 정보를 수집하였습니다:
동반 자가면역 질환 (갑상선염, 셀리악병, 제1형 당뇨병, 백반증, 애디슨병, 중증근무력증, 구강 편평태선, 자가면역 간질환, 자가면역 결합조직 질환)
기타 내분비 자가면역 질환 및 다선 자가면역 증후군(PGS) 여부
이전 PPI 투약 이력
헬리코박터 파일로리(H. pylori) 감염 여부 및 치료(이중 또는 삼중 요법), 분변 항원 검사를 통한 제균 여부
위축성 위염이 처음 발견된 시점에 H. pylori 양성이고, 동시에 CAAG 의심이 강한 경우에는 H. pylori 제균 치료 후 최소 3개월 후에 두 번째 위내시경 검사를 실시하여 정확한 진단을 내렸습니다. 후향적으로 등록된 CAAG 환자의 경우, 임상 정보는 의무기록 및 외래 진료 기록을 통해 수집되었습니다.
각 환자의 모든 데이터는 수집 후 익명화되었으며, 기록, 평가, 분석이 이루어졌습니다.
2.1. Endoscopic examinations
모든 진단 및 추적 관찰을 위한 상부 위장관 내시경 검사(EGD)는 표준 위내시경(gastroscope)을 이용하여 시행되었습니다. 환자가 PPI(Proton Pump Inhibitor, 양성자 펌프 억제제)를 복용 중인 경우, 약물 복용을 중단한 후 최소 15일이 지난 뒤에 내시경 검사를 다시 시행하였습니다.
CAAG 환자가 추적 관찰 목적의 내시경을 받을 경우, 업데이트된 시드니 프로토콜(Sydney protocol)에 따라 최소 5개의 위 점막 생검을 시행하였습니다 [24]: 위전정부(antrum)에서 2개 / 위각부(incisura angularis)에서 1개 / 위체부 및 기저부(body 및 fundus)에서 각각 1개씩
채취된 조직 샘플은 병리검사실로 직접 보내어 조직학적 분석을 진행하였습니다.
가시적인 용종형 점막 병변(polypoid mucosal lesions)이 관찰된 경우에는 다음의 정보들을 수집하였습니다:
발생 연도
위치(전정부, 체부 또는 기저부)
크기
치료 여부
조직학적 분류(염증성, 과형성, 선종성, 기저선샘성, 신경내분비성, 선암 또는 기타 신생물 등)
모든 확인된 병변은 생검을 시행하였으며, 다발성 용종의 경우 가장 큰 병변을 우선적으로 생검하고, 가능하다면 제거하였습니다. 병변의 지름이 5mm 이하인 경우에는 겸자(forceps)를 이용한 ‘냉 생검(cold biopsy)’ 방식으로 절제하였고, 그보다 큰 병변의 경우에는 내시경 점막 절제술(EMR)을 시행하였습니다. 1cm를 초과하는 병변에 대해서는 절제 전 내시경 초음파(EUS)를 시행하여 위벽 침범 정도를 평가하고, 필요한 경우 내시경 점막하 박리술(ESD)을 계획하였습니다.
합병증이 없는 CAAG 환자의 경우, 3년마다 내시경 추적 관찰을 시행하였으며, 위 신경내분비 종양(gNENs)이 있는 환자는 매년 내시경 관찰을 시행하였습니다 [25]. 또한, 위 선암(gastric adenocarcinoma)이 진단된 환자에 대해서는, 개별 사례에 따라 가장 적절한 치료 방식과 신중한 추적 관찰 시점을 결정하였습니다.
2.2. Histological findings
CAAG(만성 자가면역 위축성 위염)은 위 체부-기저부에 국한된 위축성 위염의 존재 여부를 기준으로 진단되었습니다. 위내시경(EGD) 중에 실시한 위장 점막의 위치별 생검(topographical biopsies)은 업데이트된 시드니 분류(Sydney classification) [24]에 따라 각각의 부위별로 따로 채취되어 보관되었습니다. 모든 환자에 대해 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 감염 여부가 평가되었으며, 각 CAAG 환자에게는 다음 두 가지 병기 분류 기준이 적용되었습니다:
OLGA 점수(Operative Link on Gastritis Assessment, I–IV단계): 위 점막 위축 정도를 평가하고, 위암의 위험도를 추정하기 위해 사용
OLGIM 점수(Operative Link on Gastric Intestinal Metaplasia, I–IV단계): 장상피화생(intestinal metaplasia)의 병기 추정을 위한 도구 [26–28]
또한, 유문선유사화생(pseudopyloric metaplasia)의 존재 여부 및 정도(경도, 중등도, 고도)도 평가되었습니다.
ECL 세포 증식(ECL cells hyperplasia)은 직경 150μm 이상의 증식으로 정의되었으며, Solcia 등의 분류 기준 [29]에 따라
조직 샘플은 포르말린에 고정되어 일반적인 방법으로 처리되었으며, 5μm 두께의 위 점막 절편은
위 신경내분비종양(gNENs) 조직의 경우,
모든 신경내분비 종양은 2019년 WHO 종양 등급 분류 [30]와 ENETS 가이드라인 TNM 병기 체계 [31]에 따라 분류되었습니다.
2.3. Laboratory investigations
모든 생화학 검사는 아침 공복 상태에서 채혈한 혈액 샘플을 이용하여 수행되었습니다. 혈청 샘플은 항응고제가 포함되지 않은 튜브에, 혈장 샘플은 에틸렌디아민테트라초산(EDTA, 1 mg/mL) 또는 헤파린이 포함된 튜브에 각각 채취되었습니다.
다음 기준에 따라 빈혈 여부를 평가하였습니다:
환자마다 다음 항목들에 대해 검사하였습니다:
백혈구(WBC): 정상범위 4–11 × 10³/μL
혈소판(Platelet): 140–440 × 10³/μL
젖산탈수소효소(LDH): 135–214 U/L
갑상선 자극 호르몬(TSH): 0.27–4.2 μU/mL
비타민 B12: 197–771 pg/mL
철분(Iron): 33–193 mcg/dL
호모시스테인(Homocysteine): 5–12 mmol/L
항벽세포 항체(APCA) 및 내인성 인자 항체(IF antibodies)는 희석 및 직접 면역형광법을 통해 측정하였고, 1:80 이상의 수치를 양성으로 간주하였습니. 가스트린(gastrin) 수치는 화학발광면역분석법(chemiluminescent immunoassay)을 통해 정량 측정하였으며, 정상 기준치는 115 pg/mL 미만이었습니다. CgA(Chromogranin A)의 순환 수치 역시 사용 가능한 IF TRACE 키트로 측정되었으며, 정상 기준치는 84.7 ng/mL였습니다. 단, CgA 측정법이 연도에 따라 변경되었기 때문에, 2010년 이전에 진단된 CAAG 환자들은 연구 대상에서 제외되었습니다. 이는 당시 사용되던 RIA(방사면역측정법)이 현재 사용되는 IF TRACE 방법과 비교가 불가능하기 때문입니다. 참고로, 환자가 PPI를 복용 중인 경우, 약물 복용을 중단한 뒤 최소 15일 이후에 혈액 검사를 다시 시행하였습니다.
2.4. Statistical analysis
연속형 변수는 중앙값(median)과 사분위 범위(IQR, Interquartile Range)로 표시되었으며, 범주형 변수는 빈도(숫자)와 백분율(%)로 보고되었습니다.
모든 데이터는 Kolmogorov-Smirnov 검정을 통해 정규 분포 여부를 평가하였습니다.
그룹 간 차이는 다음 통계 검정으로 분석되었습니다:
Mann–Whitney 검정
Kruskal–Wallis 검정
백분율 비교에는 Fisher의 정확 검정(Fisher’s exact test)이 사용되었습니다. 관심 변수들 간의 연관성 분석에는 Spearman의 순위 상관 계수(Spearman’s rank correlation coefficient) 를 사용하였습니다.
관심 변수에는 다음이 포함되었습니다:
성별(sex), 연령(age), 체질량지수(BMI), PPI 복용 여부
H. pylori 감염 여부, APCA 및/또는 IF 항체 양성 여부
OLGA 및 OLGIM 병기, 가스트린 혈장 농도, CgA 수치
모든 조직형태학적 유형의 위 용종성 병변(polypoid lesions) 존재 여부
양측 검정 기준으로 p값 < 0.05를 통계적으로 유의한 결과로 간주하였습니다.
통계 분석은 GraphPad Prism 버전 5.00과 State Mat 버전 2 소프트웨어(미국 캘리포니아, 샌디에이고, GraphPad Software사)를 사용하여 수행되었습니다.
Results
총 176명의 환자가 평가되었습니다. 연구 대상자는 여성이 대다수(142명, 80.7%)였으며, 중앙 BMI는 24.6 [IQR 22–27] kg/m², 중앙 연령은 64세 [53–71세]였습니다. 기저 시점에서, 전체 환자의 72%는 적어도 하나 이상의 자가면역 내분비 질환을 가지고 있었으며, 세부적으로는 다음과 같습니다:
또한,
헬리코박터 파일로리 감염(H. pylori)은 전체 환자의 약 20.4%에서 확인되었으며, 그중 4.5%는 진단 또는 추적 내시경(EGD) 시점에서 감염이 있었습니다. 모든 감염 사례는 박멸되었습니다. APCA 항체 양성률은 151명(85.7%)이었으며, 가스트린 중앙값은 668 pg/mL [IQR 340–1200], CgA 중앙값은 146 ng/mL [IQR 106–219]였습니다. 환자의 인구통계학적, 임상적, 생화학적 및 기저 병리학적 특징은 표 1에 제시되어 있습니다.
Table 1. Anthropometric, clinical, biochemical, and histological features of the overall population included.
조직학적 소견:
총 507건의 EGD가 176명의 환자에게 시행되었으며, 환자당 평균 3회의 EGD가 시행되었습니다.
111명(63%)은 위체부-기저부(body-fundus)에 위축성 변화가 있었고: 경증: 16.2% / 중등도: 44% / 중증: 39.8%
126명(71.5%)은 체부-기저부 장상피화생(intestinal metaplasia)이 있었으며: 경증: 32.9% / 중등도: 28.9% / 중증: 9.6%
유사유문막화생(pseudopyloric metaplasia)은 27명(15.3%)에서 보고됨
위전정부(antrum) 관련:
위축성 변화: 39명(22.2%), 경증: 18.2% / 중등도: 3.4% / 중증: 0.6%
장상피화생: 32명(18.2%), 경증: 13.9% / 중등도: 2.8% / 중증: 1.5%
OLGA 병기 분포: 1기: 38명 / 2기: 64명 / 3기: 13명 / 4기: 3명
ECL 세포 증식 상태:
116명(65.9%)에서 ECL 증식 확인
단순/선상: 29.5%
미세결절형: 30.7%
거대결절형: 5.7%
60명(34.1%)은 ECL 증식 없음
추적 관찰 기간: 평균 5년 (범위 3–7.5년)
총 89명(50.5%)에서 총 163건의 내시경적 우연성 용종성 병변(polypoid lesion)이 발견됨
76명(85%)은 비신경내분비성(non-endocrine) 병변
33명(37%)은 위 신경내분비 종양(gNENs)
이 중 21명(23.6%)은 비신경내분비 및 gNEN 병변 모두 존재
1032 인년(person-years) 기준:
비신경내분비 병변 (총 130개)의 구성:
Figure 1. Patients with chronic atrophic autoimmune gastritis and endoscopically detected lesions.
Figure 2. Histotypes of detected polyps in patients with chronic atrophic autoimmune gastritis.
용종 유무에 따른 비교 결과:
인구학적, 임상적, 혈청학적, 조직학적 특성에 있어 차이 없음
그러나, 가스트린과 CgA 수치는 유의미한 차이 있음
Table 2. Anthropometric, clinical, biochemical, and histological differences between patients with diagnosed chronic atrophic autoimmune gastritis (CAAG) and detected gastric polyps and patients with CAAG without gastric polyps.
* Gastrin (668 pg/mL, IQR=340–1200 vs 893 pg/mL, IQR=481–1300, p = 0.0237)
Figure 3. Differences in circulating gastrin levels in patients with chronic atrophic autoimmune gastritis (CAAG) with or without endoscopic lesions.
* CgA (146 ng/mL, IQR=106–219 vs 207 ng/mL, IQR=126–360, p = 0.0027)
Figure 4. Differences in circulating Chromogranin A (CgA) levels in patients with chronic atrophic autoimmune gastritis (CAAG) with or without endoscopic lesions.
Discussion
CAAG는 만성 염증성 질환이며, CAAG가 전암성 상태라는 명확한 근거가 존재하지만 [19,32], 양성 또는 명확히 악성으로 분류되지 않는 병변의 발생에 대해서는 상대적으로 적은 관심이 기울여져 왔습니다. CAAG는 자가면역 반응에 의해 유발된 만성 위염증 상태로 특징지어지며, APCA(항벽세포항체) 또는 anti-IF(내인자 항체)에 의해 위 벽세포가 점진적으로 파괴되어 위축성 변화와/또는 장상피화생 또는 유사유문막화생(pseudopyloric metaplasia)으로 이어집니다 [13]. 이 중 유사유문막화생을 제외한 조직학적 소견은 주로 위 선암(gastric adenocarcinoma)과 같은 비양성 병변의 발생률 증가와 연관되어 있을 경우, 전암성 병변으로 간주됩니다 [33]. 또한, CAAG는 gNENs(위 신경내분비 종양)과 강하게 연관되어 있습니다 [34,35]. 이는 위축성 위염으로 인해 위산분비저하(hypochlorhydria) 또는 무위산증(achlorhydria)이 발생하고, 이로 인해 G 세포의 가스트린 분비가 과활성화되며, 동시에 ECL 세포의 비정상적인 증식이 유도되어 신경내분비 종양 발생률이 증가하기 때문입니다 [36]. 이러한 gNENs 및 위선암의 증가된 위험성을 고려하여, 본 연구는 CAAG가 다른 조직학적 병변의 위험인자인지, 그리고 어떤 인체계측학적, 임상적, 생화학적, 조직학적 요소가 위 용종 위험 증가와 관련이 있는지를 조사하고자 하였습니다.
총 176명의 환자에게 시행된 507회의 EGD 중, 89명(50.5%)에서 163개의 내시경적으로 우연히 발견된 용종성 병변이 확인되었으며, 이로부터 계산된 내시경적으로 탐지 가능한 병변의 발생 위험도는
비신경내분비 병변: 12.6%
gNENs: 3.2%
연구에 포함된 인구집단은 CAAG 일반 환자 집단을 잘 대표하였으며 (여성 80.7%, 진단 시 중앙 연령 64세) [37], gNENs의 발생률은 기존 연구들과 유사하였고 [38,39], 일반 인구 대비 명백히 높은 발생률을 보여 최근의 근거들과도 일치합니다 [25,40].
한편, 위선암 발생률과 관련해서는 본 연구에서 단 1건만 확인되었으며, 이는 일반 인구나 문헌에 보고된 다른 CAAG 코호트와의 발생률 비교가 어려울 정도로 낮은 수치였습니다 [41]. 해당 환자에서는 진단 시점뿐 아니라 과거에도 다른 종류의 용종은 관찰되지 않았습니다. 1032 인년(person-years) 동안 단 1건의 위선암 발생은, 최근 Rugge M 등이 보고한 바와 같이, 10,541 인년의 누적 추적 기간 동안에도 위선암의 발생률 증가가 확인되지 않았다는 결과를 재확인하는 것입니다 [42]. 하지만, 이러한 결과에도 불구하고 CAAG 환자에 대한 내시경적 감시는 매우 신중히 접근해야 합니다. 예후 예측 도구인 OLGA 및 OLGIM 병기 시스템은 병변이 주로 위 체부-기저부(body-fundus)에 위치하고, 전정부(antrum)는 보존되는 경우가 많기 때문에 CAAG에서는 신뢰도가 떨어집니다.
비록 최적의 감시 간격은 아직 명확히 정의되지 않았지만, OLGA 병기와 무관하게 모든 CAAG 환자들은 내시경적으로 적극적 감시가 필요합니다 [17]. 실제로 CAAG에서는 낮은 OLGA 병기도 점차 높은 병기로 진행되는 경향이 있으며 [43], OLGA 4기 환자들은 추가적인 위험인자를 가지고 있을 수 있습니다. 본 코호트 연구에서도 OLGA 4기 환자 3명이 관찰되었는데, 이는 일반적으로 전정부가 보존되고 체부 위축이 특징적인 CAAG에서는 드문 결과입니다.
이러한 결과는 세 환자 모두 과거 헬리코박터 파일로리 감염 이력이 있었고 박멸 치료를 받은 상태였기 때문에 설명될 수 있습니다. 하지만 이들 모두는 높은 APCA 양성 반응, PGS 동반, 그리고 위 체부-기저부의 위축 정도가 전정부보다 심한 상태(체부: 중증, 전정부: 중등도)였기에 여전히 CAAG로 분류되었습니다. 이처럼 복합 위험인자를 가진 환자들은 더욱 엄격한 감시가 필요합니다.
본 연구 코호트에서는 위선암(adenocarcinoma)이나 gNENs(위 신경내분비종양) 외에도, 일반 인구 집단의 역학적 자료와 비교할 때 훨씬 높은 발생률의 양성 병변들, 특히 염증성 용종이 관찰되었습니다 [1,44].
앞서 언급했듯이, 비악성 병변 중에서는 염증성 과형성 용종(hyperplastic inflammatory polyps)이 가장 빈번하게 발견되었으며 (90.7%), 이 외에도 선종성 용종(adenomatous polyps)이 4.6%, 기저부 용종(fundic polyps)이 3%로 보고되어, 이 수치들은 현재까지 보고된 유병률과 차이를 보이지 않았습니다 [2]. 또한, 이러한 결과는 PPI 복용과 같은 독립 변수에 의해 왜곡되지 않았습니다.
연구 대상 환자들의 인체계측학적 특성(성별, 나이, BMI)은 용종이 있는 CAAG 환자군과 없는 환자군 사이에 유의미한 차이가 없었습니다. 또한, 과거 또는 동반된 헬리코박터 파일로리 감염의 유병률도 두 군 간 차이가 없었으며 (각각 24.6% vs 20.4%), 이는 헬리코박터 파일로리 감염이 치료된 경우에는 비정상적인 상피 증식에 영향을 미치지 않는다는 것을 시사합니다.
마찬가지로, APCA(항벽세포항체) 양성률도 두 군에서 동일하게 관찰되었습니다 (83%). 이는 해당 자가항체가 CAAG 진행 중 나타나는 자가면역 활성의 주요 지표는 아니며, 질병의 경과 및 임상적 병력에 대한 예측 인자는 아니라는 것을 보여줍니다.
흥미롭게도, 가스트린(gastrin)의 순환 농도 중앙값은 용종이 있는 환자군에서 유의하게 높게 나타났습니다. 이 사실은 ECL 세포의 증식 및 gNEN 형성에 대한 가스트린의 병태생리학적 역할뿐 아니라, 위 점막의 모든 상피세포에 대한 영양작용(trophic effect)도 지지하는 결과입니다. 다시 말해, CAAG 상태에서 위 점막의 이상 증식 및 용종 형성에 가스트린이 전반적으로 기여할 수 있다는 것을 시사합니다.
예상된 바와 같이, CgA(Chromogranin A)의 순환 농도도 용종이 있는 환자군에서 유의미하게 높게 관찰되었습니다. CgA는 CAAG, ECL 병변, gNEN 등과 관련된 바이오마커로 잘 알려져 있지만 [22], CgA가 비신경내분비 병변의 존재도 나타낼 수 있다는 점은 다소 의외입니다. 이는 아마도 CgA가 고가스트린혈증(hypergastrinemia)의 결과로서의 후현상(epiphenomenon)으로 작용하기 때문일 수 있습니다.
조직학적 소견과 관련해서는, 연구에 포함된 모든 환자들이 CAAG로 명확히 진단된 상태였기 때문에, 두 환자군 간의 전암성 위축성 위염의 병기, 장상피화생의 단계, ECL 과형성의 분포에 유의미한 차이는 없었습니다. 단, OLGA 4기가 용종이 없는 환자군에서만 관찰되었다는 점은 예외였습니다.
결론적으로
본 연구는 CAAG와 신경내분비 병변(gNEN)의 발생 사이의 연관성을 재확인했을 뿐 아니라, 염증성 과형성 용종을 중심으로 하는 외분비 병변(exocrine lesions)의 높은 유병률을 강조합니다. 염증성 용종, 기저부 용종, 선종성 용종은 양성 병변이지만, 무시할 수 없는 악성화 위험을 동반할 수 있습니다 [45]. 따라서, CAAG 환자에 대해서는 적절한 내시경 감시와 용종 절제 시 철저한 위 점막 맵핑(Sydney protocol에 따름)이 중요하며, 이는 내시경적으로 정상으로 보이는 경우에도 반드시 수행되어야 합니다.
비록 본 연구에서는 발견된 양성 병변들의 악성 전환 가능성에 대해 결론을 내릴 수는 없었지만, 가스트린의 잠재적 예후적 역할을 뒷받침할 수 있는 근거를 제공하였습니다. 가스트린은 위 점막의 영양 상태와 비정상적 상피 증식의 비침습적 감시 지표로 활용될 수 있으며, CAAG 환자에서 용종 발생 가능성 평가를 위한 cutoff 수치를 정립하기 위해 향후 추가적인 연구가 필요합니다. 아울러, 본 연구는 CgA의 예후적 활용 가치도 강화하였으며, 이는 gNEN이 동반된 환자에서 질병 진행을 추적할 수 있는 신뢰 가능한 마커로 여겨집니다.
전반적으로, CAAG 환자 감시를 위한 신뢰 가능한 비침습적 예후 점수 체계를 마련하기 위해 추가적인 근거가 축적되어야 할 것입니다.
<Abstract>
Background: Gastric polyps represent an abnormal proliferation of the gastric mucosa. Chronic atrophic autoimmune gastritis (CAAG) targets parietal cells and results in hypo-achlorhydria and hypergastrinemia, which exerts a proliferative effect on the gastric mucosa.
Aims: We investigate the incidence of gastric polyps in CAAG patients.
Methods: This is a single-center retrospective study examining patients with confirmed CAAG from January 1990 until June 2022. Demographic, clinical, biochemical, and serological data were collected for each included patient. The histopathological characteristics of the detected polyps were recorded.
Results: A total of 176 CAAG patients were included. Eighty-nine (50.5%) had 163 incidental polyps. Seventy-six patients (85%) had 130 non-endocrine lesions, among which 118 (90.7%) were inflammatory, 6 (4.6%) adenomatous, and 4 (3%) fundic; 33 patients (37%) had gastric neuroendocrine neoplasms (gNENs), and 21 (23.6%) both; one had MALToma and one gastric adenocarcinoma. Higher circulating levels of gastrin and chromogranin A were observed among patients with polyps (median 668 vs 893 pg/ml p = 0.0237, 146 vs 207 ng/ml p = 0.0027, respectively).
Conclusion: CAAG implies a high incidence of gNENs and exocrine lesions. Gastrin plays a possible trophic role on the mucosa. Further evidence is needed to validate its predictive role for increased polyp risk in CAAG.
Dig Liver Dis. 2023 Sep;55(9):1201-1207. doi: 10.1016/j.dld.2023.02.008.
Massironi S, et al.
* Gastric polyp은 전체 EGD에서 약 1~6%에서 발견됩니다. 85% 이상에서 양성 병변이며, inflammatory hyperplastic polyps, fundic glandular polyps, adenomatous polyps, gastric neuroendocrine neoplasms (gNENs), inflammatory fibroid polyps, hamartomatous polyps 등이 있습니다. 정상 점막에서는 거의 드물게 나타나고, atrophic mucosa나 Helicobacter pylori (H. Pylori)-related chronic atrophic gastritis 에서 주로 나타나며, 최근에는 PPI를 오랫동안 사용한 경우 hypergastrinemia로 인한 hyperplastic polyps이나 fundic gland polyps도 발견됩니다. 하지만, chronic autoimmune atrophic gastritis (CAAG)와 gastric polyps 와의 연관성은 덜 알려져 있으며, 이번 논문은 incidental gastric polyps 에 대한 frequency와 histopathologic predictors에 대한 연구 입니다.
* CAAG의 진단은 update Sydney system을 통한 조직검사를 시행하여 body-fundus-predominant atrophic gastritis를 기본으로 하였으며, 동반된 APCA나 anti-IF antibodies의 양성률, circulating gastrin levels을 함께 고려하여 진단하였습니다.
Introduction
위 용종(Gastric Polyps, GPs)은 위 점막의 비정상적인 성장으로 인해 발생하는 병변으로, 대부분 증상이 없으며 위내시경(EGD) 시 약 1~6%의 확률로 발견됩니다 [1,2]. 대부분 양성으로 나타나며(85% 이상) [2], 조직학적 특성에 따라 다음과 같은 유형으로 분류됩니다 [3]:
염증성 과형성 용종: 염증이 있는 기질과 함께 과형성된 와상샘(foveolae)이 특징입니다.
기저선샘 용종(Fundic gland polyps): 벽세포(parietal cell)와 주세포(chief cell)로 이루어진 낭포성 확장된 선들이 특징입니다.
선종성 용종(Adenomatous polyps): 외분비 선상 상피세포의 증식으로 구성되며, 유전적 돌연변이를 축적하여 전암성 병변으로 간주됩니다.
위 신경내분비 종양(gastric neuroendocrine neoplasms, gNENs): 위 점막의 신경내분비세포에서 발생하며, 일반적으로 잘 분화된 상피성 병변으로 점막하층을 향해 성장하며 점막의 원형 패턴을 보입니다 [4].
염증성 섬유성 용종: 느슨한 결합조직으로 이루어져 있으며, 혈관 주위를 둘러싼 '양파 껍질 모양' 배열과 호산구 침윤이 특징입니다.
과오종성 용종(Hamartomatous polyps): 나뭇가지 형태의 근육층 혹은 풍부한 느슨한 기질에 의해 지지되는 정상 점막으로 구성됩니다 [5,6].
위 용종은 일반적으로 정상 위 점막에서는 드물게 발생합니다 [7]. 염증성 과형성 위 용종은 위축성 점막과 관련이 많으며, 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 관련 만성 위축성 위염에서 주로 발생하는 것으로 알려져 있습니다 [8]. 또한 최근 여러 연구에서는 양성자 펌프 억제제(PPI)의 장기 사용이 고스트린혈증(hypergastrinemia)을 유발하여 기저선샘 용종 및 과형성 용종의 발생을 증가시킬 수 있다고 보고했습니다 [9,10].
반면, 만성 자가면역 위축성 위염(CAAG)과 위 용종 간의 관련성에 대해서는 아직 명확하지 않습니다 [11,12]. CAAG는 위의 벽세포(parietal cell)를 자가면역적으로 파괴하는 장기 특이적 질환으로, 주로 체부-기저부(fundus-body)에 염증을 일으킵니다. 위 벽세포의 H⁺/K⁺-ATPase는 주요 자가항원이며 [13,14], 항벽세포항체(APCA) 및/또는 항내인성인자항체(anti-IF antibodies)의 존재가 진단에 도움이 됩니다. 이 중 APCA는 민감도가 높고 [15], 항-IF 항체는 특이도가 높습니다 [16]. 이러한 벽세포 및 선세포의 파괴는 실제 위샘 조직이 결합조직(비화생성 위축)이나 다른 유형의 상피(화생성 위축)로 대체되게 하며, 이로 인해 위산 결핍, 펩시노겐 I(PG-I)의 혈중 농도 감소, 고가스트린혈증이 유발됩니다 [17].
또한, Correa cascade에 따르면, 위 점막의 장상피화생은 선종 및 그로 인한 선암(adenocarcinoma)으로의 악성 변화 위험 요인이 되므로, CAAG는 일반 인구 대비 위 선암 발생 위험이 증가하는 질환으로 간주됩니다 [18,19]. 한편, 저산증으로 인한 고가스트린혈증은 ECL 세포 증식과 위 신경내분비 종양(gNENs)의 발생 증가로 이어집니다 [13,20,21]. 실제로 고가스트린혈증은 CAAG 환자 [22] 및 PPI 장기 사용자 [9,23] 모두에서 공통적으로 나타나는 현상입니다.
그러나 선암 및 gNENs 이외의 용종과 CAAG 사이의 연관성에 대해서는 아직 명확한 자료가 부족합니다. 따라서 본 연구의 목적은 CAAG 환자에서 우연히 발견된 위 용종의 빈도 및 위 용종 발생과 관련된 임상적, 생화학적, 조직학적 예측 요인을 조사하는 데 있습니다.
Materials and methods
이 연구는 2020년 1월부터 2022년 6월까지 이탈리아 몬차(Monza)에 위치한 밀라노-비코카 대학교 산하 산 제라르도 병원(San Gerardo Hospital)의 소화기내과에서 추적 관찰된 만성 자가면역 위축성 위염(CAAG) 확진 환자들을 대상으로 하였습니다.
CAAG 진단은 체부-기저부 위축성 위염이 주로 관찰되는 경우, 항벽세포항체(APCA) 또는 항내인성인자(anti-IF) 항체의 양성과 순환 가스트린 수치의 분석을 통해 이루어졌습니다 [17].
이에 따라, 1990년 1월부터 2022년 6월까지의 모든 연속된 CAAG 환자들을 포함한 단일기관 전향적 데이터베이스를 바탕으로 후향적 분석이 수행되었습니다. 모든 대상자는 연구 참여에 서면 동의를 하였으며, 본 연구는 지역 윤리위원회의 승인을 받았습니다.
연구에 등록된 모든 환자들은 다음과 같은 기본 평가를 받았습니다:
임상 정보: 성별, CAAG 진단 당시 나이, 동반 질환 및 이전 치료
신체 계측 자료: 체중, 키, 체질량지수(BMI)
혈액 검사
상부 위장관 내시경 검사(조직 생검 및 조직학적 분석 포함)
제외 기준에는 조직학적 정보가 없거나, 조직검체가 부적절한 경우, 검사 결과가 일관되지 않거나, 활동성 악성 종양이 있거나 심각한 장기 기능부전이 있는 경우가 포함되었습니다.
각 환자에 대해 다음의 임상 정보를 수집하였습니다:
동반 자가면역 질환 (갑상선염, 셀리악병, 제1형 당뇨병, 백반증, 애디슨병, 중증근무력증, 구강 편평태선, 자가면역 간질환, 자가면역 결합조직 질환)
기타 내분비 자가면역 질환 및 다선 자가면역 증후군(PGS) 여부
이전 PPI 투약 이력
헬리코박터 파일로리(H. pylori) 감염 여부 및 치료(이중 또는 삼중 요법), 분변 항원 검사를 통한 제균 여부
위축성 위염이 처음 발견된 시점에 H. pylori 양성이고, 동시에 CAAG 의심이 강한 경우에는 H. pylori 제균 치료 후 최소 3개월 후에 두 번째 위내시경 검사를 실시하여 정확한 진단을 내렸습니다. 후향적으로 등록된 CAAG 환자의 경우, 임상 정보는 의무기록 및 외래 진료 기록을 통해 수집되었습니다.
각 환자의 모든 데이터는 수집 후 익명화되었으며, 기록, 평가, 분석이 이루어졌습니다.
2.1. Endoscopic examinations
모든 진단 및 추적 관찰을 위한 상부 위장관 내시경 검사(EGD)는 표준 위내시경(gastroscope)을 이용하여 시행되었습니다. 환자가 PPI(Proton Pump Inhibitor, 양성자 펌프 억제제)를 복용 중인 경우, 약물 복용을 중단한 후 최소 15일이 지난 뒤에 내시경 검사를 다시 시행하였습니다.
CAAG 환자가 추적 관찰 목적의 내시경을 받을 경우, 업데이트된 시드니 프로토콜(Sydney protocol)에 따라 최소 5개의 위 점막 생검을 시행하였습니다 [24]: 위전정부(antrum)에서 2개 / 위각부(incisura angularis)에서 1개 / 위체부 및 기저부(body 및 fundus)에서 각각 1개씩
채취된 조직 샘플은 병리검사실로 직접 보내어 조직학적 분석을 진행하였습니다.
가시적인 용종형 점막 병변(polypoid mucosal lesions)이 관찰된 경우에는 다음의 정보들을 수집하였습니다:
발생 연도
위치(전정부, 체부 또는 기저부)
크기
치료 여부
조직학적 분류(염증성, 과형성, 선종성, 기저선샘성, 신경내분비성, 선암 또는 기타 신생물 등)
모든 확인된 병변은 생검을 시행하였으며, 다발성 용종의 경우 가장 큰 병변을 우선적으로 생검하고, 가능하다면 제거하였습니다. 병변의 지름이 5mm 이하인 경우에는 겸자(forceps)를 이용한 ‘냉 생검(cold biopsy)’ 방식으로 절제하였고, 그보다 큰 병변의 경우에는 내시경 점막 절제술(EMR)을 시행하였습니다. 1cm를 초과하는 병변에 대해서는 절제 전 내시경 초음파(EUS)를 시행하여 위벽 침범 정도를 평가하고, 필요한 경우 내시경 점막하 박리술(ESD)을 계획하였습니다.
합병증이 없는 CAAG 환자의 경우, 3년마다 내시경 추적 관찰을 시행하였으며, 위 신경내분비 종양(gNENs)이 있는 환자는 매년 내시경 관찰을 시행하였습니다 [25]. 또한, 위 선암(gastric adenocarcinoma)이 진단된 환자에 대해서는, 개별 사례에 따라 가장 적절한 치료 방식과 신중한 추적 관찰 시점을 결정하였습니다.
2.2. Histological findings
CAAG(만성 자가면역 위축성 위염)은 위 체부-기저부에 국한된 위축성 위염의 존재 여부를 기준으로 진단되었습니다. 위내시경(EGD) 중에 실시한 위장 점막의 위치별 생검(topographical biopsies)은 업데이트된 시드니 분류(Sydney classification) [24]에 따라 각각의 부위별로 따로 채취되어 보관되었습니다. 모든 환자에 대해 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 감염 여부가 평가되었으며, 각 CAAG 환자에게는 다음 두 가지 병기 분류 기준이 적용되었습니다:
OLGA 점수(Operative Link on Gastritis Assessment, I–IV단계): 위 점막 위축 정도를 평가하고, 위암의 위험도를 추정하기 위해 사용
OLGIM 점수(Operative Link on Gastric Intestinal Metaplasia, I–IV단계): 장상피화생(intestinal metaplasia)의 병기 추정을 위한 도구 [26–28]
또한, 유문선유사화생(pseudopyloric metaplasia)의 존재 여부 및 정도(경도, 중등도, 고도)도 평가되었습니다.
ECL 세포 증식(ECL cells hyperplasia)은 직경 150μm 이상의 증식으로 정의되었으며, Solcia 등의 분류 기준 [29]에 따라
단순형(simple), 선상형(linear), 미소결절형(micronodular), 거대결절형(macronodular) 으로 분류되었습니다.
조직 샘플은 포르말린에 고정되어 일반적인 방법으로 처리되었으며, 5μm 두께의 위 점막 절편은
헤마톡실린-에오신(H&E) 염색을 통해 기본 조직 검사
Alcian blue-PAS 염색을 통해 장상피화생 평가가 이루어졌습니다.
위 신경내분비종양(gNENs) 조직의 경우,
Chromogranin A (CgA), Synaptophysin (SYN), Ki-67 증식 지수 (MIB-I 항체 사용)에 대한 면역조직화학 검사가 시행되었습니다.
모든 신경내분비 종양은 2019년 WHO 종양 등급 분류 [30]와 ENETS 가이드라인 TNM 병기 체계 [31]에 따라 분류되었습니다.
2.3. Laboratory investigations
모든 생화학 검사는 아침 공복 상태에서 채혈한 혈액 샘플을 이용하여 수행되었습니다. 혈청 샘플은 항응고제가 포함되지 않은 튜브에, 혈장 샘플은 에틸렌디아민테트라초산(EDTA, 1 mg/mL) 또는 헤파린이 포함된 튜브에 각각 채취되었습니다.
다음 기준에 따라 빈혈 여부를 평가하였습니다:
여성: 헤모글로빈(Hb) 수치가 12 g/dL 미만, 남성: 13 g/dL 미만
또한, 평균 적혈구 용적(MCV)이 99 fL 초과인 경우 거대적아구성 빈혈(macrocytic anemia)로 간주하였습니다.
환자마다 다음 항목들에 대해 검사하였습니다:
백혈구(WBC): 정상범위 4–11 × 10³/μL
혈소판(Platelet): 140–440 × 10³/μL
젖산탈수소효소(LDH): 135–214 U/L
갑상선 자극 호르몬(TSH): 0.27–4.2 μU/mL
비타민 B12: 197–771 pg/mL
철분(Iron): 33–193 mcg/dL
호모시스테인(Homocysteine): 5–12 mmol/L
항벽세포 항체(APCA) 및 내인성 인자 항체(IF antibodies)는 희석 및 직접 면역형광법을 통해 측정하였고, 1:80 이상의 수치를 양성으로 간주하였습니. 가스트린(gastrin) 수치는 화학발광면역분석법(chemiluminescent immunoassay)을 통해 정량 측정하였으며, 정상 기준치는 115 pg/mL 미만이었습니다. CgA(Chromogranin A)의 순환 수치 역시 사용 가능한 IF TRACE 키트로 측정되었으며, 정상 기준치는 84.7 ng/mL였습니다. 단, CgA 측정법이 연도에 따라 변경되었기 때문에, 2010년 이전에 진단된 CAAG 환자들은 연구 대상에서 제외되었습니다. 이는 당시 사용되던 RIA(방사면역측정법)이 현재 사용되는 IF TRACE 방법과 비교가 불가능하기 때문입니다. 참고로, 환자가 PPI를 복용 중인 경우, 약물 복용을 중단한 뒤 최소 15일 이후에 혈액 검사를 다시 시행하였습니다.
2.4. Statistical analysis
연속형 변수는 중앙값(median)과 사분위 범위(IQR, Interquartile Range)로 표시되었으며, 범주형 변수는 빈도(숫자)와 백분율(%)로 보고되었습니다.
모든 데이터는 Kolmogorov-Smirnov 검정을 통해 정규 분포 여부를 평가하였습니다.
그룹 간 차이는 다음 통계 검정으로 분석되었습니다:
Mann–Whitney 검정
Kruskal–Wallis 검정
백분율 비교에는 Fisher의 정확 검정(Fisher’s exact test)이 사용되었습니다. 관심 변수들 간의 연관성 분석에는 Spearman의 순위 상관 계수(Spearman’s rank correlation coefficient) 를 사용하였습니다.
관심 변수에는 다음이 포함되었습니다:
성별(sex), 연령(age), 체질량지수(BMI), PPI 복용 여부
H. pylori 감염 여부, APCA 및/또는 IF 항체 양성 여부
OLGA 및 OLGIM 병기, 가스트린 혈장 농도, CgA 수치
모든 조직형태학적 유형의 위 용종성 병변(polypoid lesions) 존재 여부
양측 검정 기준으로 p값 < 0.05를 통계적으로 유의한 결과로 간주하였습니다.
통계 분석은 GraphPad Prism 버전 5.00과 State Mat 버전 2 소프트웨어(미국 캘리포니아, 샌디에이고, GraphPad Software사)를 사용하여 수행되었습니다.
Results
총 176명의 환자가 평가되었습니다. 연구 대상자는 여성이 대다수(142명, 80.7%)였으며, 중앙 BMI는 24.6 [IQR 22–27] kg/m², 중앙 연령은 64세 [53–71세]였습니다. 기저 시점에서, 전체 환자의 72%는 적어도 하나 이상의 자가면역 내분비 질환을 가지고 있었으며, 세부적으로는 다음과 같습니다:
자가면역 갑상선 질환: 63명 (35.8%)
당뇨병: 22명 (12.5%)
백반증: 9명 (5%)
건선: 7명 (4%)
셀리악병: 5명 (2.8%)
애디슨병: 3명 (1.7%)
자가면역 간질환: 10명 (5.7%) → 이 중 원발성 담즙성 담관염(PBC) 6명, 자가면역 간염(AIH) 2명, CBP-AIH 중복 증후군 1명 포함
또한,
미분화 결합조직염: 3명
쇼그렌 증후군: 3명
전신홍반루푸스(SLE): 1명
피부경화증: 1명
이 있었으며, 자가면역 질환이 있는 환자 중 22.1%는 자가면역 다선 증후군(PGS)으로 진단되었습니다. 한 명은 common variable immune deficiency (CVID)으로 진단 되었습니다.
헬리코박터 파일로리 감염(H. pylori)은 전체 환자의 약 20.4%에서 확인되었으며, 그중 4.5%는 진단 또는 추적 내시경(EGD) 시점에서 감염이 있었습니다. 모든 감염 사례는 박멸되었습니다. APCA 항체 양성률은 151명(85.7%)이었으며, 가스트린 중앙값은 668 pg/mL [IQR 340–1200], CgA 중앙값은 146 ng/mL [IQR 106–219]였습니다. 환자의 인구통계학적, 임상적, 생화학적 및 기저 병리학적 특징은 표 1에 제시되어 있습니다.
Table 1. Anthropometric, clinical, biochemical, and histological features of the overall population included.
조직학적 소견:
총 507건의 EGD가 176명의 환자에게 시행되었으며, 환자당 평균 3회의 EGD가 시행되었습니다.
111명(63%)은 위체부-기저부(body-fundus)에 위축성 변화가 있었고: 경증: 16.2% / 중등도: 44% / 중증: 39.8%
126명(71.5%)은 체부-기저부 장상피화생(intestinal metaplasia)이 있었으며: 경증: 32.9% / 중등도: 28.9% / 중증: 9.6%
유사유문막화생(pseudopyloric metaplasia)은 27명(15.3%)에서 보고됨
위전정부(antrum) 관련:
위축성 변화: 39명(22.2%), 경증: 18.2% / 중등도: 3.4% / 중증: 0.6%
장상피화생: 32명(18.2%), 경증: 13.9% / 중등도: 2.8% / 중증: 1.5%
OLGA 병기 분포: 1기: 38명 / 2기: 64명 / 3기: 13명 / 4기: 3명
ECL 세포 증식 상태:
116명(65.9%)에서 ECL 증식 확인
단순/선상: 29.5%
미세결절형: 30.7%
거대결절형: 5.7%
60명(34.1%)은 ECL 증식 없음
추적 관찰 기간: 평균 5년 (범위 3–7.5년)
총 89명(50.5%)에서 총 163건의 내시경적 우연성 용종성 병변(polypoid lesion)이 발견됨
76명(85%)은 비신경내분비성(non-endocrine) 병변
33명(37%)은 위 신경내분비 종양(gNENs)
이 중 21명(23.6%)은 비신경내분비 및 gNEN 병변 모두 존재
1032 인년(person-years) 기준:
비신경내분비 병변 발생률: 0.13
gNEN 발생률: 0.03
→ 비신경내분비 위험도: 12.6%, gNEN 위험도: 3.2%
비신경내분비 병변 (총 130개)의 구성:
염증성 과형성 용종: 118개 (90.7%)
선종성 용종: 6개 (4.6%)
체부선 용종(fundic polyps): 4개 (3%)
악성 병변: 2건 (MALT 림프종 1건, 위 선암 1건)
83.8%는 체부-기저부에 위치함
Figure 1. Patients with chronic atrophic autoimmune gastritis and endoscopically detected lesions.
Figure 2. Histotypes of detected polyps in patients with chronic atrophic autoimmune gastritis.
용종 유무에 따른 비교 결과:
인구학적, 임상적, 혈청학적, 조직학적 특성에 있어 차이 없음
그러나, 가스트린과 CgA 수치는 유의미한 차이 있음
가스트린:
병변 없음: 668 pg/mL [IQR 340–1200]
병변 있음: 893 pg/mL [IQR 481–1300]
p = 0.0237
CgA:
병변 없음: 146 ng/mL [IQR 106–219]
병변 있음: 207 ng/mL [IQR 126–360]
p = 0.0027
Table 2. Anthropometric, clinical, biochemical, and histological differences between patients with diagnosed chronic atrophic autoimmune gastritis (CAAG) and detected gastric polyps and patients with CAAG without gastric polyps.
* Gastrin (668 pg/mL, IQR=340–1200 vs 893 pg/mL, IQR=481–1300, p = 0.0237)
Figure 3. Differences in circulating gastrin levels in patients with chronic atrophic autoimmune gastritis (CAAG) with or without endoscopic lesions.
* CgA (146 ng/mL, IQR=106–219 vs 207 ng/mL, IQR=126–360, p = 0.0027)
Figure 4. Differences in circulating Chromogranin A (CgA) levels in patients with chronic atrophic autoimmune gastritis (CAAG) with or without endoscopic lesions.
Discussion
CAAG는 만성 염증성 질환이며, CAAG가 전암성 상태라는 명확한 근거가 존재하지만 [19,32], 양성 또는 명확히 악성으로 분류되지 않는 병변의 발생에 대해서는 상대적으로 적은 관심이 기울여져 왔습니다. CAAG는 자가면역 반응에 의해 유발된 만성 위염증 상태로 특징지어지며, APCA(항벽세포항체) 또는 anti-IF(내인자 항체)에 의해 위 벽세포가 점진적으로 파괴되어 위축성 변화와/또는 장상피화생 또는 유사유문막화생(pseudopyloric metaplasia)으로 이어집니다 [13]. 이 중 유사유문막화생을 제외한 조직학적 소견은 주로 위 선암(gastric adenocarcinoma)과 같은 비양성 병변의 발생률 증가와 연관되어 있을 경우, 전암성 병변으로 간주됩니다 [33]. 또한, CAAG는 gNENs(위 신경내분비 종양)과 강하게 연관되어 있습니다 [34,35]. 이는 위축성 위염으로 인해 위산분비저하(hypochlorhydria) 또는 무위산증(achlorhydria)이 발생하고, 이로 인해 G 세포의 가스트린 분비가 과활성화되며, 동시에 ECL 세포의 비정상적인 증식이 유도되어 신경내분비 종양 발생률이 증가하기 때문입니다 [36]. 이러한 gNENs 및 위선암의 증가된 위험성을 고려하여, 본 연구는 CAAG가 다른 조직학적 병변의 위험인자인지, 그리고 어떤 인체계측학적, 임상적, 생화학적, 조직학적 요소가 위 용종 위험 증가와 관련이 있는지를 조사하고자 하였습니다.
총 176명의 환자에게 시행된 507회의 EGD 중, 89명(50.5%)에서 163개의 내시경적으로 우연히 발견된 용종성 병변이 확인되었으며, 이로부터 계산된 내시경적으로 탐지 가능한 병변의 발생 위험도는
비신경내분비 병변: 12.6%
gNENs: 3.2%
연구에 포함된 인구집단은 CAAG 일반 환자 집단을 잘 대표하였으며 (여성 80.7%, 진단 시 중앙 연령 64세) [37], gNENs의 발생률은 기존 연구들과 유사하였고 [38,39], 일반 인구 대비 명백히 높은 발생률을 보여 최근의 근거들과도 일치합니다 [25,40].
한편, 위선암 발생률과 관련해서는 본 연구에서 단 1건만 확인되었으며, 이는 일반 인구나 문헌에 보고된 다른 CAAG 코호트와의 발생률 비교가 어려울 정도로 낮은 수치였습니다 [41]. 해당 환자에서는 진단 시점뿐 아니라 과거에도 다른 종류의 용종은 관찰되지 않았습니다. 1032 인년(person-years) 동안 단 1건의 위선암 발생은, 최근 Rugge M 등이 보고한 바와 같이, 10,541 인년의 누적 추적 기간 동안에도 위선암의 발생률 증가가 확인되지 않았다는 결과를 재확인하는 것입니다 [42]. 하지만, 이러한 결과에도 불구하고 CAAG 환자에 대한 내시경적 감시는 매우 신중히 접근해야 합니다. 예후 예측 도구인 OLGA 및 OLGIM 병기 시스템은 병변이 주로 위 체부-기저부(body-fundus)에 위치하고, 전정부(antrum)는 보존되는 경우가 많기 때문에 CAAG에서는 신뢰도가 떨어집니다.
비록 최적의 감시 간격은 아직 명확히 정의되지 않았지만, OLGA 병기와 무관하게 모든 CAAG 환자들은 내시경적으로 적극적 감시가 필요합니다 [17]. 실제로 CAAG에서는 낮은 OLGA 병기도 점차 높은 병기로 진행되는 경향이 있으며 [43], OLGA 4기 환자들은 추가적인 위험인자를 가지고 있을 수 있습니다. 본 코호트 연구에서도 OLGA 4기 환자 3명이 관찰되었는데, 이는 일반적으로 전정부가 보존되고 체부 위축이 특징적인 CAAG에서는 드문 결과입니다.
이러한 결과는 세 환자 모두 과거 헬리코박터 파일로리 감염 이력이 있었고 박멸 치료를 받은 상태였기 때문에 설명될 수 있습니다. 하지만 이들 모두는 높은 APCA 양성 반응, PGS 동반, 그리고 위 체부-기저부의 위축 정도가 전정부보다 심한 상태(체부: 중증, 전정부: 중등도)였기에 여전히 CAAG로 분류되었습니다. 이처럼 복합 위험인자를 가진 환자들은 더욱 엄격한 감시가 필요합니다.
본 연구 코호트에서는 위선암(adenocarcinoma)이나 gNENs(위 신경내분비종양) 외에도, 일반 인구 집단의 역학적 자료와 비교할 때 훨씬 높은 발생률의 양성 병변들, 특히 염증성 용종이 관찰되었습니다 [1,44].
앞서 언급했듯이, 비악성 병변 중에서는 염증성 과형성 용종(hyperplastic inflammatory polyps)이 가장 빈번하게 발견되었으며 (90.7%), 이 외에도 선종성 용종(adenomatous polyps)이 4.6%, 기저부 용종(fundic polyps)이 3%로 보고되어, 이 수치들은 현재까지 보고된 유병률과 차이를 보이지 않았습니다 [2]. 또한, 이러한 결과는 PPI 복용과 같은 독립 변수에 의해 왜곡되지 않았습니다.
연구 대상 환자들의 인체계측학적 특성(성별, 나이, BMI)은 용종이 있는 CAAG 환자군과 없는 환자군 사이에 유의미한 차이가 없었습니다. 또한, 과거 또는 동반된 헬리코박터 파일로리 감염의 유병률도 두 군 간 차이가 없었으며 (각각 24.6% vs 20.4%), 이는 헬리코박터 파일로리 감염이 치료된 경우에는 비정상적인 상피 증식에 영향을 미치지 않는다는 것을 시사합니다.
마찬가지로, APCA(항벽세포항체) 양성률도 두 군에서 동일하게 관찰되었습니다 (83%). 이는 해당 자가항체가 CAAG 진행 중 나타나는 자가면역 활성의 주요 지표는 아니며, 질병의 경과 및 임상적 병력에 대한 예측 인자는 아니라는 것을 보여줍니다.
흥미롭게도, 가스트린(gastrin)의 순환 농도 중앙값은 용종이 있는 환자군에서 유의하게 높게 나타났습니다. 이 사실은 ECL 세포의 증식 및 gNEN 형성에 대한 가스트린의 병태생리학적 역할뿐 아니라, 위 점막의 모든 상피세포에 대한 영양작용(trophic effect)도 지지하는 결과입니다. 다시 말해, CAAG 상태에서 위 점막의 이상 증식 및 용종 형성에 가스트린이 전반적으로 기여할 수 있다는 것을 시사합니다.
예상된 바와 같이, CgA(Chromogranin A)의 순환 농도도 용종이 있는 환자군에서 유의미하게 높게 관찰되었습니다. CgA는 CAAG, ECL 병변, gNEN 등과 관련된 바이오마커로 잘 알려져 있지만 [22], CgA가 비신경내분비 병변의 존재도 나타낼 수 있다는 점은 다소 의외입니다. 이는 아마도 CgA가 고가스트린혈증(hypergastrinemia)의 결과로서의 후현상(epiphenomenon)으로 작용하기 때문일 수 있습니다.
조직학적 소견과 관련해서는, 연구에 포함된 모든 환자들이 CAAG로 명확히 진단된 상태였기 때문에, 두 환자군 간의 전암성 위축성 위염의 병기, 장상피화생의 단계, ECL 과형성의 분포에 유의미한 차이는 없었습니다. 단, OLGA 4기가 용종이 없는 환자군에서만 관찰되었다는 점은 예외였습니다.
결론적으로
본 연구는 CAAG와 신경내분비 병변(gNEN)의 발생 사이의 연관성을 재확인했을 뿐 아니라, 염증성 과형성 용종을 중심으로 하는 외분비 병변(exocrine lesions)의 높은 유병률을 강조합니다. 염증성 용종, 기저부 용종, 선종성 용종은 양성 병변이지만, 무시할 수 없는 악성화 위험을 동반할 수 있습니다 [45]. 따라서, CAAG 환자에 대해서는 적절한 내시경 감시와 용종 절제 시 철저한 위 점막 맵핑(Sydney protocol에 따름)이 중요하며, 이는 내시경적으로 정상으로 보이는 경우에도 반드시 수행되어야 합니다.
비록 본 연구에서는 발견된 양성 병변들의 악성 전환 가능성에 대해 결론을 내릴 수는 없었지만, 가스트린의 잠재적 예후적 역할을 뒷받침할 수 있는 근거를 제공하였습니다. 가스트린은 위 점막의 영양 상태와 비정상적 상피 증식의 비침습적 감시 지표로 활용될 수 있으며, CAAG 환자에서 용종 발생 가능성 평가를 위한 cutoff 수치를 정립하기 위해 향후 추가적인 연구가 필요합니다. 아울러, 본 연구는 CgA의 예후적 활용 가치도 강화하였으며, 이는 gNEN이 동반된 환자에서 질병 진행을 추적할 수 있는 신뢰 가능한 마커로 여겨집니다.
전반적으로, CAAG 환자 감시를 위한 신뢰 가능한 비침습적 예후 점수 체계를 마련하기 위해 추가적인 근거가 축적되어야 할 것입니다.
<Abstract>
Background: Gastric polyps represent an abnormal proliferation of the gastric mucosa. Chronic atrophic autoimmune gastritis (CAAG) targets parietal cells and results in hypo-achlorhydria and hypergastrinemia, which exerts a proliferative effect on the gastric mucosa.
Aims: We investigate the incidence of gastric polyps in CAAG patients.
Methods: This is a single-center retrospective study examining patients with confirmed CAAG from January 1990 until June 2022. Demographic, clinical, biochemical, and serological data were collected for each included patient. The histopathological characteristics of the detected polyps were recorded.
Results: A total of 176 CAAG patients were included. Eighty-nine (50.5%) had 163 incidental polyps. Seventy-six patients (85%) had 130 non-endocrine lesions, among which 118 (90.7%) were inflammatory, 6 (4.6%) adenomatous, and 4 (3%) fundic; 33 patients (37%) had gastric neuroendocrine neoplasms (gNENs), and 21 (23.6%) both; one had MALToma and one gastric adenocarcinoma. Higher circulating levels of gastrin and chromogranin A were observed among patients with polyps (median 668 vs 893 pg/ml p = 0.0237, 146 vs 207 ng/ml p = 0.0027, respectively).
Conclusion: CAAG implies a high incidence of gNENs and exocrine lesions. Gastrin plays a possible trophic role on the mucosa. Further evidence is needed to validate its predictive role for increased polyp risk in CAAG.