Calabrese F, Pasta A, Bodini G, Furnari M, Grillo F, Mastracci L, Savarino EV, Savarino V, Zentilin P, Giannini EG, Marabotto E.
Eur J Gastroenterol Hepatol. 2025 Aug 1;37(8):905-910. doi: 10.1097/MEG.0000000000002989.
Introduction
자가면역 만성 위축성 위염(ACAG)은 위의 벽세포(parietal cell)가 면역 매개 반응에 의해 파괴되는 만성 자가면역 질환이다 [1,2]. 이 질환은 위체부-기저부(corpus-fundus) 점막의 위축을 유발하며, 이로 인해 정상 위선이 줄어들거나 사라지고 섬유화 또는 화생(metaplasia)과 같은 비정상적인 상피로 대체되는 경우가 많다 [1–4]. 특히 위산 분비가 현저히 감소할 경우 여러 미량영양소의 흡수에 중요한 영향을 미치게 된다 [1,3,5].
ACAG의 임상 증상은 매우 다양하고 비특이적이어서 다른 위장 질환과 혼동되기 쉽다 [3]. 실제로 상복부 통증과 오심으로 특징지어지는 소화불량과 같은 일반적인 증상들은 기능성 또는 기질성 질환 모두에서 나타날 수 있다 [6]. 따라서 ACAG는 오진되거나 진단이 지연되기 쉬우며, 이는 임상 현장에서 큰 도전 과제가 된다 [7,8]. 또한 ACAG는 증상이 없거나 서서히 시작되어 점진적으로 진행되기 때문에 환자나 임상의가 자가면역성 질환의 존재를 인지하기 어려운 경우도 있다.
이처럼 ACAG의 복잡한 임상 양상은 1차 진료 및 전문 진료 모두에서 질환에 대한 인식 제고와 정밀한 진단 전략의 필요성을 강조한다. ACAG 관리에서 주목할 점 중 하나는 진단 전후로 광범위하게 사용되는 프로톤펌프억제제(PPI)의 장기간 복용이다 [9,10]. PPI의 지속적인 사용은 위축성 위염과 장상피화생을 악화시킬 수 있으며, 이는 비타민 B12와 같은 중요한 영양소 결핍뿐 아니라 위 신경내분비종양의 위험 증가와 같은 다양한 합병증을 유발할 수 있다 [11–14]. 이러한 점들은 특히 명확한 진단 없이 증상 완화를 위해 PPI가 자주 처방되는 1차 진료 환경에서 ACAG의 조기 인지 및 적절한 치료의 중요성을 부각시킨다 [11].
ACAG 진단에서 OLGA(위염 평가 연계 지표) 및 OLGIM(장상피화생 평가 연계 지표) 병기 체계는 중요한 도구로 떠오르고 있다 [15,16]. 이들 체계는 각각 위축성 위염과 장상피화생의 범위를 객관적으로 정량화함으로써, 조직병리학적 변화의 중증도를 체계적으로 평가하고 치료 결정을 안내하는 데 도움을 준다 [15,16].
본 연구는 ACAG 환자의 임상적, 내시경적, 조직병리학적 특성을 포괄적으로 파악하고자 설계되었으며, OLGA 및 OLGIM 점수와 임상 증상 및 PPI 사용 패턴 간의 연관성을 탐색하고자 하였다.
Materials and Methods
본 연구는 2017년 1월부터 2022년 12월까지 본원 외래에서 ACAG로 진단받은 연속적인 성인 환자들의 의무기록을 후향적으로 검토하였다.
자료 수집은 전자의무기록시스템을 활용하여 이루어졌으며, 다음과 같은 정보를 체계적으로 기록하였다: 인구통계학적 정보(연령, 성별, 체질량지수), 병력(이전 진단, 동반 질환, 자가면역질환 또는 위암의 가족력), 임상 증상, PPI 사용 이력(복용 시작 및 종료 시점), 내시경 소견 및 병리 보고서를 통한 정보(OLGA 및 OLGIM 점수 포함). 초기 평가 후 1년 이내의 외래 방문 시점에서의 임상 양상 및 증상도 기록을 통해 수집하였다.
모든 환자 데이터는 분석 전에 익명화 및 식별 제거 조치를 통해 개인정보와 기밀성을 보장하였다. 2008년 3월 20일 이탈리아 의약청(AIFA)에서 발표한 익명 데이터를 기반으로 한 후향적 관찰 연구 지침에 따라 본 연구는 기관윤리위원회 승인이 필수적이지 않았으며, 연구 참여를 위한 서면 동의도 면제되었다.
연구는 1964년 헬싱키 선언 및 그 이후 개정 사항에 따라 수행되었다.
Inclusion and exclusion criteria
본 연구에는 혈청학 검사, 내시경, 조직병리학 검사를 포함한 완전한 진단 평가를 시행하고, 조직병리학적으로 ACAG 진단이 확정된 만 18세 이상의 성인 환자들을 포함시켰다.
다음에 해당하는 환자들은 연구에서 제외하였다: ACAG 평가에 영향을 줄 수 있는 다른 급성 위 질환(예: 출혈성 소화성 궤양)이 동반된 경우, 또는 과거 위나 식도의 수술 병력이 있는 경우. 또한, 진행된 악성 종양이나 중증 전신 자가면역질환과 같은 중대한 동반 질환이 있는 경우에도 제외하였다. 단, 중증 자가면역질환의 경우, 해당 질환으로 인해 환자의 전반적인 건강 상태가 심각하게 저하되어 필요한 임상 평가(예: 내시경 검사)를 시행할 수 없는 경우에만 제외 기준에 포함하였다.
Assessment tools
OLGA 및 OLGIM 병기 체계는 위축성 위염과 장상피화생의 중증도를 분류하기 위해 사용되었다. 이 점수는 0점(위축/화생 없음)부터 IV점(중증 위축/화생)까지 범위가 있으며, 위 생검에서 얻은 조직병리학적 소견을 바탕으로 평가되었다.
분석의 편의를 위해 점수는 0~II점을 저등급(low-grade), IIII~V점을 고등급(high-grade)으로 이분화하여, 경증 질환과 진행된 질환 단계를 명확히 구분하였다. 병리학자는 조직검토 및 점수 부여 시 PPI 복용 여부에 대해 알지 못하도록 블라인드 상태에서 평가를 진행하였다.
Statistical analysis
Kolmogorov–Smirnov 검정을 사용하여 변수들의 정규 분포 여부를 확인하였다. 연속형 변수는 중앙값과 사분위 범위(IQR)로 표현하였다. 범주형 및 서열형 변수는 빈도와 백분율로 교차표를 이용해 제시하였다.
환자군 간 연속형 변수의 비교에는 비모수 검정인 Kruskal–Wallis 검정 또는 Mann–Whitney U 검정을 사용하였다. 명목형 변수와 연속형 변수 간의 관계 분석에는 Pearson의 카이제곱(χ²) 검정 및 Spearman 순위 상관계수를 적용하였다. 다중 쌍 비교 시에는 Bonferroni 보정을 적용하여 유의수준을 조정하였다.
이분형 결과 변수에 대한 다양한 예측 변수의 영향을 평가하기 위해 로지스틱 회귀분석을 수행하였으며, 이를 통해 오즈비(odds ratio)와 그 신뢰구간을 산출하였다.
통계 분석에는 IBM SPSS Statistics 25.0 버전(SPSS, Inc., 2017, 시카고, 일리노이, 미국, www.spss.com)과 R 소프트웨어(R 프로젝트, 버전 3.4.3; R Foundation for Statistical Computing, 비엔나, 오스트리아 및 EZR: https://github.com/jinkim3/ezr)를 사용하였다.
Results
본 연구에는 ACAG로 확정 진단된 총 70명의 환자가 포함되었다. 이 중 1명은 중증 전신 결합조직 질환으로 인해 신체 상태가 크게 저하되어 내시경 검사가 불가능하여 연구에서 제외되었다. 표 1에는 환자들의 주요 특성이 제시되어 있다.
전체 환자의 중앙 연령은 63.9세(IQR: 56.5–70.8, 범위: 23–90세)였으며, ACAG 진단 시의 중앙 연령은 60.7세(IQR: 46.4–68.2)였다. 여성 환자가 다수를 차지하였으며(n = 52, 74.3%)
자가면역 질환의 가족력을 가진 환자는 27명(38.6%)이었고, 위암 가족력을 보고한 환자는 9명(12.9%)이었다. 개인 병력상 자가면역 질환을 가지고 있는 환자는 41명(58.6%)이었으며, 이 중 자가면역성 갑상선염을 가진 환자는 34명(48.6%)이었다. 위암을 제외한 다른 암 병력을 가진 환자는 10명(14.3%)이었다.
증상 양상과 관련하여, 18명(25.7%)의 환자는 무증상이었고, 가장 흔한 증상은 심와부 통증(n = 13, 18.6%)과 무기력증(n = 10, 14.3%)이었다. 전형적 또는 비전형적인 위식도 역류 증상을 호소한 환자는 각각 11명(15.7%)과 4명(5.7%)이었으며, 이들은 모두 ACAG 진단 전 최소 6개월 이상 정규 용량의 PPI 치료를 받고 있었다(표 2 참고). ACAG 진단 이후 모든 환자들은 PPI 복용을 중단하였다.
PPI를 복용한 15명의 환자 중 10명은 소화불량 증상으로, 2명은 명확한 진단 없이 위식도역류질환 추정으로, 2명은 아세틸살리실산 복용으로 인해, 그리고 1명은 PPI 사용의 명확한 이유가 확인되지 않았다.
Characteristics of patients according to operative link on gastritis assessment and operative link for gastric intestinal metaplasia assessment stages
총 45명의 환자에서 위축 소견은 위 전체 면적의 25% 미만으로 나타났으며, 18명의 환자에서는 위축 범위가 25~74%였고, 7명의 환자에서는 75%를 초과하였다. 이에 따라 OLGA 병기 체계에서 I 또는 II기에 해당하는 환자는 62명(88.6%)이었고, III 또는 IV기에 해당하는 환자는 8명(11.4%)이었다.
OLGA 점수가 III–IV인 환자의 ACAG 진단 당시 중앙 연령은 69.2세(IQR: 65.2–75.1)로, I–II점 환자의 중앙 연령 57.1세(IQR: 44.4–67.1)보다 유의하게 높았다(P = 0.005). 정규 용량의 PPI를 복용한 환자는 OLGA 점수가 III–IV인 환자군에서 더 많았으며(n = 4, 50.0%), I–II인 환자군에서는 11명(17.7%)에 불과하였다(P = 0.036, 표 3).
한편, OLGIM 점수가 III–IV인 환자의 진단 당시 중앙 연령은 68.0세(IQR: 56.1–73)였으며, 점수가 0–II인 환자의 중앙 연령은 58.5세(IQR: 44.3–67.4)로 두 집단 간에 유의한 차이를 보였다(P = 0.031). 정규 용량 PPI 복용률 또한 OLGIM III–IV군에서 5명(50.0%)으로, OLGIM 0–II군의 10명(16.7%)에 비해 유의하게 높았다(P = 0.017, 표 4). 또한 이 환자군 중 2명에서 위 신경내분비종양이 진단되었다.
Discussion
ACAG(자가면역 만성 위축성 위염)은 자주 과소진단되는 만성 자가면역 질환이다 [1,17]. 증상이 없거나 비특이적인 다양한 상부 위장관 증상으로 나타나는 이 질환의 임상 양상은 진단에 큰 어려움을 초래한다. 본 연구에서도 전체 환자의 4분의 1이 무증상이었고, 나머지 환자들도 모호한 증상을 보였다. 이는 문헌에서 보고된 바와 같이 많은 환자에서 증상이 없는 채로 서서히 진행되는 양상과 일치한다 [3,18–21].
또한 증상의 존재 여부나 지속 기간이 질환의 병기나 중증도와 뚜렷한 상관관계를 보이지 않아, 증상만으로는 질환 진행 상태를 신뢰성 있게 평가하기 어렵다는 점도 확인되었다 [19,21].
ACAG는 많은 경우 다른 자가면역 질환과 함께 나타나며, 여성에게서 높은 유병률을 보인다 [1,21,22]. 본 연구에서도 여성 환자의 비율이 74.3%였고, 자가면역 질환을 동반한 비율도 58%로 높았다. 흥미롭게도, 본 연구군에서는 남성 환자들이 보다 진행된 위축 단계를 보이는 경향이 있었으며(표 3 및 4), 이는 Lahner 등의 연구 결과와도 일치한다. 이들은 남성이 악성빈혈에 더 취약하다고 보고하였으며, 이는 진행된 위축성 위염과 관련된 상태이다 [22]. Lenti 등의 연구에서도 악성빈혈이 고령 남성에게 더 흔하다고 보고되었으며 [23], 본 연구에서도 OLGA 고병기 환자들이 더 고령이었다(표 3).
이러한 연령과 위점막 병기 간의 관련성은 H. pylori 감염 환자에서도 관찰되며, 고령일수록 위축성 위염 및 장상피화생 병기가 더 높은 경향이 있다 [13]. 이는 자가면역 또는 감염 유래의 만성 염증 자극이 조직학적 진행을 유사하게 유도할 수 있음을 시사한다.
문헌에 따르면, 항벽세포항체(APCA) 또는 항내인자항체(anti-IF)의 존재는 위축 병기와 유의한 연관이 없는 것으로 보고되었으며 [24], 본 연구에서도 장상피화생 병기와 항내인자항체의 연관성은 명확하지 않았다. 단지, 보다 광범위한 장상피화생을 가진 환자 한 명에서 anti-IF 양성이 확인되었으나, 이 결과는 편향 가능성이 있다(표 4).
ACAG의 애매한 임상 양상은 본 연구에서도 재확인되었다. 모호한 소화불량 또는 역류 증상으로 인해 본 연구 환자의 약 20%는 진단 전 6개월 이상 PPI를 복용하고 있었다. PPI는 산 관련 질환 치료에 효과적이지만, 그 오·남용은 문제이며 장기 치료 시 그 적절성을 재평가해야 할 필요가 있다 [25–29].
본 연구에서는 고등급 OLGA 및 OLGIM 병기를 가진 환자에서 PPI 사용이 더 흔한 것으로 나타났으나, 고병기 환자의 수가 적다는 점에서 이 결과는 신중히 해석되어야 한다.
PPI의 불필요한 처방은 경제적 부담뿐만 아니라, 환자 건강에도 잠재적 위험을 야기한다. 이러한 문제 해결을 위해서는 의료진, 규제 당국, 학회 등이 함께 근거 기반 진료지침을 강화하고, 불필요한 PPI 사용을 줄이는 노력이 필요하다 [29].
Li 등의 메타분석에 따르면, PPI 장기 복용자에서 위축성 위염 발생 위험이 높을 수 있다는 보고가 있었지만, 연구 간 이질성이 존재한다는 한계도 있다 [30].
ACAG는 위산 분비세포의 점진적인 손실을 특징으로 하며, 위 내에 저산 또는 무산성 상태를 초래한다 [1]. 이러한 환경은 증상 조절뿐 아니라 영양소 흡수에도 영향을 미칠 수 있다. PPI와 ACAG는 모두 위산 분비를 감소시키기 때문에, 이중 효과로 인해 위 내 환경이 더욱 악화되어 흡수 장애 가능성을 높일 수 있다 [1,2,31].
본 연구에서는 진단 이후에도 약 53%의 환자가 부적절하게 PPI를 계속 처방받고 있었으며, 이는 ACAG와 PPI 간의 복잡한 상호작용을 인식하고 위 생리에 미치는 영향을 고려해야 함을 시사한다.
H. pylori 검사 음성이면서 소화불량을 호소하는 환자에서는 PPI 처방 대신, 위장운동촉진제, 신경조절제, 보완요법, 또는 생활습관 개선 등 대체 치료를 고려해야 한다 [32]. 본 연구에서는 PPI를 중단한 모든 환자에서 증상 악화는 없었으며, 알지네이트 제제로 증상이 효과적으로 조절되었다.
비록 현재까지 이를 뒷받침하는 근거 기반 연구는 부족하지만, 본 연구진은 위산 억제 치료는 위체부에 국한된 경증 위축 환자와 같이 매우 제한적인 경우에만 고려되어야 하며, 궤양 병력이 있는 NSAIDs 복용 환자 또는 아스피린 복용자와 같이 예방적 이득이 위험을 상회하는 경우에는 예외로 인정되어야 한다고 본다.
본 연구 환자 중 2명에서 위 신경내분비종양이 진단되었으며, 이들 모두 PPI 사용 이력이 없었다. 그러나 기존 문헌에서는 PPI 장기 복용자에서 위암 또는 위 신경내분비종양의 위험이 증가할 수 있다고 보고된 바 있으며, 특히 ACAG나 졸링거-엘리슨 증후군과 같이 고가스트린혈증이 동반된 경우 더욱 그렇다 [33–35]. Rugge 등은 H. pylori 감염이 없는 상태에서 자가면역성 위염은 위 선암보다는 ECL 세포 유래 카시노이드(신경내분비종양)의 위험을 높인다고 보고하였다 [12].
또한 최근 자료에 따르면, 3차 의료기관에서 ACAG 환자가 위 선암으로 진행될 위험은 매우 낮은 것으로 나타났다 [36,37]. 따라서 고가스트린혈증과 같은 상태가 동반된 ACAG 환자에서 PPI 사용의 잠재적 위험은 임상의가 신중하게 평가해야 할 중요한 고려사항이다.
본 연구는 후향적 설계이며 대조군이 없고, 고병기 환자 수가 적다는 점에서 제한점이 존재한다. 또한 증상 평가에 있어 표준화된 설문지나 삶의 질 평가 도구를 사용하지 않아, PPI 중단 후 결과에 대한 평가는 환자 진술에 의존했다는 점도 한계로 작용한다.
그럼에도 본 연구는 임상, 혈청학, 내시경, 조직병리학 정보를 통합하여 ACAG를 포괄적으로 기술하려는 점에서 강점을 가지며, 다양한 인구학적 특성을 포함한 환자군을 통해 연구 결과의 일반화 가능성을 높였다.
결론적으로, 본 연구는 ACAG 환자에서 PPI 사용의 필요성과 적절성을 재검토할 필요성을 강조한다. 환자 개개인의 상태에 맞는 맞춤형 치료 전략을 수립함으로써, 불필요한 위산 억제를 최소화하고 관련 합병증 위험을 줄이는 것이 중요하다. 이는 ACAG의 조기 인식 및 효과적 치료 사이의 간극을 줄이고, 환자 예후를 개선하는 데 기여할 수 있을 것이다.
<Abstract>
Introduction and aim: Autoimmune chronic atrophic gastritis (ACAG) is a chronic autoimmune disorder whose diagnostic complexity arises from diverse symptoms mimicking other gastrointestinal disorders, often leading to misdiagnosis. Despite diagnosis, patients are often treated with proton pump inhibitors (PPIs) before consulting a gastroenterologist, emphasizing the need for accurate identification and management of ACAG in primary care. This study aimed to explore factors influencing disease progression.
Materials and methods: We retrospectively analyzed demographic data, medical history, use of PPI, and clinical, endoscopic, and histological data of consecutive adult patients with a histological diagnosis of ACAG referred to our outpatient clinic between January 2017 and December 2022. Operative link on gastritis assessment (OLGA) and operative link for gastric intestinal metaplasia assessment (OLGIM) were recorded for each patient.
Results: Seventy patients with a diagnosis of ACAG (female 74.3%, median age 63.9 years) made up the study cohort. Eighteen patients were asymptomatic (25.7%), while 13 (18.6%), and 10 (14.3%) patients reported epigastric pain and asthenia, respectively. Median age at diagnosis of ACAG was 60.7 years [interquartile range (IQR): 46.4-68.2]. OLGA and OLGIM scores III and IV were associated with higher age at diagnosis (OLGA: 69.2 years, IQR: 65.2-75.1 vs. 57.1 years, IQR: 44.4-67.1, P = 0.005; OLGIM; 68.0 years, IQR: 56.1-73 vs. 58.5 years, IQR: 44.3-67.4, P = 0.031). The use of full-dose PPI was more frequent in patients with higher OLGA and OLGIM scores (OLGA I-II vs. III-IV: n = 11, 17.7% vs. n = 4, 50.0%, P = 0.036; OLGIM 0-II vs. III-IV: n = 10, 16.7% vs. n = 5, 50.0%, P = 0.017).
Conclusion: ACAG patients with severe atrophy and those with severe gastric intestinal metaplasia were most likely PPI users. Timely diagnosis and heightened awareness among nongastroenterologists regarding the inappropriate use of PPI in this context are crucial.
Keywords: gastric cancer; immunology; neuroendocrine tumor; pharmacology.
서론 및 목적:
자가면역 만성 위축성 위염(ACAG)은 다양한 증상이 다른 위장 질환을 모방하여 진단이 어려운 만성 자가면역 질환이다. 이러한 이유로 오진되는 경우가 많으며, 진단을 받기 전까지 많은 환자들이 위장병 전문의의 진료 없이 프로톤펌프억제제(PPI)를 처방받는 경우가 흔하다. 본 연구는 ACAG의 질병 진행에 영향을 미치는 요인을 탐색하는 것을 목적으로 하였다.
연구 대상 및 방법:
2017년 1월부터 2022년 12월까지 본원 외래에 내원하여 조직학적으로 ACAG로 진단된 성인 환자들을 대상으로 인구통계학적 자료, 병력, PPI 사용 여부, 임상적, 내시경적, 조직학적 정보를 후향적으로 분석하였다. 각 환자에 대해 위염 평가 연계 지표(OLGA) 및 장상피화생 평가 연계 지표(OLGIM)를 기록하였다.
결과:
ACAG로 진단된 환자 70명(여성 74.3%, 중앙 연령 63.9세)이 연구에 포함되었다. 이 중 18명(25.7%)은 무증상이었고, 13명(18.6%)은 심와부 통증, 10명(14.3%)은 무기력증을 호소하였다. ACAG 진단 당시의 중앙 연령은 60.7세(사분위 범위: 46.4–68.2세)였다. OLGA 및 OLGIM 점수가 III–IV로 높은 환자일수록 진단 시 연령이 유의하게 높았다 (OLGA: 69.2세, IQR: 65.2–75.1 vs. 57.1세, IQR: 44.4–67.1, P = 0.005; OLGIM: 68.0세, IQR: 56.1–73 vs. 58.5세, IQR: 44.3–67.4, P = 0.031). PPI를 정규 용량(full-dose)으로 복용한 환자는 OLGA 및 OLGIM 점수가 높은 군에서 더 많았다 (OLGA I–II vs. III–IV: 17.7% vs. 50.0%, P = 0.036; OLGIM 0–II vs. III–IV: 16.7% vs. 50.0%, P = 0.017).
결론:
심한 위축이나 장상피화생을 보이는 ACAG 환자일수록 PPI를 사용하는 경향이 높았다. 이 질환에 대한 시의적절한 진단과, 위장병 전문의가 아닌 일반 의사들 사이에서 PPI의 부적절한 사용에 대한 인식 제고가 매우 중요하다.
Calabrese F, Pasta A, Bodini G, Furnari M, Grillo F, Mastracci L, Savarino EV, Savarino V, Zentilin P, Giannini EG, Marabotto E.
Eur J Gastroenterol Hepatol. 2025 Aug 1;37(8):905-910. doi: 10.1097/MEG.0000000000002989.
Introduction
자가면역 만성 위축성 위염(ACAG)은 위의 벽세포(parietal cell)가 면역 매개 반응에 의해 파괴되는 만성 자가면역 질환이다 [1,2]. 이 질환은 위체부-기저부(corpus-fundus) 점막의 위축을 유발하며, 이로 인해 정상 위선이 줄어들거나 사라지고 섬유화 또는 화생(metaplasia)과 같은 비정상적인 상피로 대체되는 경우가 많다 [1–4]. 특히 위산 분비가 현저히 감소할 경우 여러 미량영양소의 흡수에 중요한 영향을 미치게 된다 [1,3,5].
ACAG의 임상 증상은 매우 다양하고 비특이적이어서 다른 위장 질환과 혼동되기 쉽다 [3]. 실제로 상복부 통증과 오심으로 특징지어지는 소화불량과 같은 일반적인 증상들은 기능성 또는 기질성 질환 모두에서 나타날 수 있다 [6]. 따라서 ACAG는 오진되거나 진단이 지연되기 쉬우며, 이는 임상 현장에서 큰 도전 과제가 된다 [7,8]. 또한 ACAG는 증상이 없거나 서서히 시작되어 점진적으로 진행되기 때문에 환자나 임상의가 자가면역성 질환의 존재를 인지하기 어려운 경우도 있다.
이처럼 ACAG의 복잡한 임상 양상은 1차 진료 및 전문 진료 모두에서 질환에 대한 인식 제고와 정밀한 진단 전략의 필요성을 강조한다. ACAG 관리에서 주목할 점 중 하나는 진단 전후로 광범위하게 사용되는 프로톤펌프억제제(PPI)의 장기간 복용이다 [9,10]. PPI의 지속적인 사용은 위축성 위염과 장상피화생을 악화시킬 수 있으며, 이는 비타민 B12와 같은 중요한 영양소 결핍뿐 아니라 위 신경내분비종양의 위험 증가와 같은 다양한 합병증을 유발할 수 있다 [11–14]. 이러한 점들은 특히 명확한 진단 없이 증상 완화를 위해 PPI가 자주 처방되는 1차 진료 환경에서 ACAG의 조기 인지 및 적절한 치료의 중요성을 부각시킨다 [11].
ACAG 진단에서 OLGA(위염 평가 연계 지표) 및 OLGIM(장상피화생 평가 연계 지표) 병기 체계는 중요한 도구로 떠오르고 있다 [15,16]. 이들 체계는 각각 위축성 위염과 장상피화생의 범위를 객관적으로 정량화함으로써, 조직병리학적 변화의 중증도를 체계적으로 평가하고 치료 결정을 안내하는 데 도움을 준다 [15,16].
본 연구는 ACAG 환자의 임상적, 내시경적, 조직병리학적 특성을 포괄적으로 파악하고자 설계되었으며, OLGA 및 OLGIM 점수와 임상 증상 및 PPI 사용 패턴 간의 연관성을 탐색하고자 하였다.
Materials and Methods
본 연구는 2017년 1월부터 2022년 12월까지 본원 외래에서 ACAG로 진단받은 연속적인 성인 환자들의 의무기록을 후향적으로 검토하였다.
자료 수집은 전자의무기록시스템을 활용하여 이루어졌으며, 다음과 같은 정보를 체계적으로 기록하였다: 인구통계학적 정보(연령, 성별, 체질량지수), 병력(이전 진단, 동반 질환, 자가면역질환 또는 위암의 가족력), 임상 증상, PPI 사용 이력(복용 시작 및 종료 시점), 내시경 소견 및 병리 보고서를 통한 정보(OLGA 및 OLGIM 점수 포함). 초기 평가 후 1년 이내의 외래 방문 시점에서의 임상 양상 및 증상도 기록을 통해 수집하였다.
모든 환자 데이터는 분석 전에 익명화 및 식별 제거 조치를 통해 개인정보와 기밀성을 보장하였다. 2008년 3월 20일 이탈리아 의약청(AIFA)에서 발표한 익명 데이터를 기반으로 한 후향적 관찰 연구 지침에 따라 본 연구는 기관윤리위원회 승인이 필수적이지 않았으며, 연구 참여를 위한 서면 동의도 면제되었다.
연구는 1964년 헬싱키 선언 및 그 이후 개정 사항에 따라 수행되었다.
Inclusion and exclusion criteria
본 연구에는 혈청학 검사, 내시경, 조직병리학 검사를 포함한 완전한 진단 평가를 시행하고, 조직병리학적으로 ACAG 진단이 확정된 만 18세 이상의 성인 환자들을 포함시켰다.
다음에 해당하는 환자들은 연구에서 제외하였다: ACAG 평가에 영향을 줄 수 있는 다른 급성 위 질환(예: 출혈성 소화성 궤양)이 동반된 경우, 또는 과거 위나 식도의 수술 병력이 있는 경우. 또한, 진행된 악성 종양이나 중증 전신 자가면역질환과 같은 중대한 동반 질환이 있는 경우에도 제외하였다. 단, 중증 자가면역질환의 경우, 해당 질환으로 인해 환자의 전반적인 건강 상태가 심각하게 저하되어 필요한 임상 평가(예: 내시경 검사)를 시행할 수 없는 경우에만 제외 기준에 포함하였다.
Assessment tools
OLGA 및 OLGIM 병기 체계는 위축성 위염과 장상피화생의 중증도를 분류하기 위해 사용되었다. 이 점수는 0점(위축/화생 없음)부터 IV점(중증 위축/화생)까지 범위가 있으며, 위 생검에서 얻은 조직병리학적 소견을 바탕으로 평가되었다.
분석의 편의를 위해 점수는 0~II점을 저등급(low-grade), IIII~V점을 고등급(high-grade)으로 이분화하여, 경증 질환과 진행된 질환 단계를 명확히 구분하였다. 병리학자는 조직검토 및 점수 부여 시 PPI 복용 여부에 대해 알지 못하도록 블라인드 상태에서 평가를 진행하였다.
Statistical analysis
Kolmogorov–Smirnov 검정을 사용하여 변수들의 정규 분포 여부를 확인하였다. 연속형 변수는 중앙값과 사분위 범위(IQR)로 표현하였다. 범주형 및 서열형 변수는 빈도와 백분율로 교차표를 이용해 제시하였다.
환자군 간 연속형 변수의 비교에는 비모수 검정인 Kruskal–Wallis 검정 또는 Mann–Whitney U 검정을 사용하였다. 명목형 변수와 연속형 변수 간의 관계 분석에는 Pearson의 카이제곱(χ²) 검정 및 Spearman 순위 상관계수를 적용하였다. 다중 쌍 비교 시에는 Bonferroni 보정을 적용하여 유의수준을 조정하였다.
이분형 결과 변수에 대한 다양한 예측 변수의 영향을 평가하기 위해 로지스틱 회귀분석을 수행하였으며, 이를 통해 오즈비(odds ratio)와 그 신뢰구간을 산출하였다.
통계 분석에는 IBM SPSS Statistics 25.0 버전(SPSS, Inc., 2017, 시카고, 일리노이, 미국, www.spss.com)과 R 소프트웨어(R 프로젝트, 버전 3.4.3; R Foundation for Statistical Computing, 비엔나, 오스트리아 및 EZR: https://github.com/jinkim3/ezr)를 사용하였다.
Results
본 연구에는 ACAG로 확정 진단된 총 70명의 환자가 포함되었다. 이 중 1명은 중증 전신 결합조직 질환으로 인해 신체 상태가 크게 저하되어 내시경 검사가 불가능하여 연구에서 제외되었다. 표 1에는 환자들의 주요 특성이 제시되어 있다.
전체 환자의 중앙 연령은 63.9세(IQR: 56.5–70.8, 범위: 23–90세)였으며, ACAG 진단 시의 중앙 연령은 60.7세(IQR: 46.4–68.2)였다. 여성 환자가 다수를 차지하였으며(n = 52, 74.3%)
자가면역 질환의 가족력을 가진 환자는 27명(38.6%)이었고, 위암 가족력을 보고한 환자는 9명(12.9%)이었다. 개인 병력상 자가면역 질환을 가지고 있는 환자는 41명(58.6%)이었으며, 이 중 자가면역성 갑상선염을 가진 환자는 34명(48.6%)이었다. 위암을 제외한 다른 암 병력을 가진 환자는 10명(14.3%)이었다.
증상 양상과 관련하여, 18명(25.7%)의 환자는 무증상이었고, 가장 흔한 증상은 심와부 통증(n = 13, 18.6%)과 무기력증(n = 10, 14.3%)이었다. 전형적 또는 비전형적인 위식도 역류 증상을 호소한 환자는 각각 11명(15.7%)과 4명(5.7%)이었으며, 이들은 모두 ACAG 진단 전 최소 6개월 이상 정규 용량의 PPI 치료를 받고 있었다(표 2 참고). ACAG 진단 이후 모든 환자들은 PPI 복용을 중단하였다.
PPI를 복용한 15명의 환자 중 10명은 소화불량 증상으로, 2명은 명확한 진단 없이 위식도역류질환 추정으로, 2명은 아세틸살리실산 복용으로 인해, 그리고 1명은 PPI 사용의 명확한 이유가 확인되지 않았다.
Characteristics of patients according to operative link on gastritis assessment and operative link for gastric intestinal metaplasia assessment stages
총 45명의 환자에서 위축 소견은 위 전체 면적의 25% 미만으로 나타났으며, 18명의 환자에서는 위축 범위가 25~74%였고, 7명의 환자에서는 75%를 초과하였다. 이에 따라 OLGA 병기 체계에서 I 또는 II기에 해당하는 환자는 62명(88.6%)이었고, III 또는 IV기에 해당하는 환자는 8명(11.4%)이었다.
OLGA 점수가 III–IV인 환자의 ACAG 진단 당시 중앙 연령은 69.2세(IQR: 65.2–75.1)로, I–II점 환자의 중앙 연령 57.1세(IQR: 44.4–67.1)보다 유의하게 높았다(P = 0.005). 정규 용량의 PPI를 복용한 환자는 OLGA 점수가 III–IV인 환자군에서 더 많았으며(n = 4, 50.0%), I–II인 환자군에서는 11명(17.7%)에 불과하였다(P = 0.036, 표 3).
한편, OLGIM 점수가 III–IV인 환자의 진단 당시 중앙 연령은 68.0세(IQR: 56.1–73)였으며, 점수가 0–II인 환자의 중앙 연령은 58.5세(IQR: 44.3–67.4)로 두 집단 간에 유의한 차이를 보였다(P = 0.031). 정규 용량 PPI 복용률 또한 OLGIM III–IV군에서 5명(50.0%)으로, OLGIM 0–II군의 10명(16.7%)에 비해 유의하게 높았다(P = 0.017, 표 4). 또한 이 환자군 중 2명에서 위 신경내분비종양이 진단되었다.
Discussion
ACAG(자가면역 만성 위축성 위염)은 자주 과소진단되는 만성 자가면역 질환이다 [1,17]. 증상이 없거나 비특이적인 다양한 상부 위장관 증상으로 나타나는 이 질환의 임상 양상은 진단에 큰 어려움을 초래한다. 본 연구에서도 전체 환자의 4분의 1이 무증상이었고, 나머지 환자들도 모호한 증상을 보였다. 이는 문헌에서 보고된 바와 같이 많은 환자에서 증상이 없는 채로 서서히 진행되는 양상과 일치한다 [3,18–21].
또한 증상의 존재 여부나 지속 기간이 질환의 병기나 중증도와 뚜렷한 상관관계를 보이지 않아, 증상만으로는 질환 진행 상태를 신뢰성 있게 평가하기 어렵다는 점도 확인되었다 [19,21].
ACAG는 많은 경우 다른 자가면역 질환과 함께 나타나며, 여성에게서 높은 유병률을 보인다 [1,21,22]. 본 연구에서도 여성 환자의 비율이 74.3%였고, 자가면역 질환을 동반한 비율도 58%로 높았다. 흥미롭게도, 본 연구군에서는 남성 환자들이 보다 진행된 위축 단계를 보이는 경향이 있었으며(표 3 및 4), 이는 Lahner 등의 연구 결과와도 일치한다. 이들은 남성이 악성빈혈에 더 취약하다고 보고하였으며, 이는 진행된 위축성 위염과 관련된 상태이다 [22]. Lenti 등의 연구에서도 악성빈혈이 고령 남성에게 더 흔하다고 보고되었으며 [23], 본 연구에서도 OLGA 고병기 환자들이 더 고령이었다(표 3).
이러한 연령과 위점막 병기 간의 관련성은 H. pylori 감염 환자에서도 관찰되며, 고령일수록 위축성 위염 및 장상피화생 병기가 더 높은 경향이 있다 [13]. 이는 자가면역 또는 감염 유래의 만성 염증 자극이 조직학적 진행을 유사하게 유도할 수 있음을 시사한다.
문헌에 따르면, 항벽세포항체(APCA) 또는 항내인자항체(anti-IF)의 존재는 위축 병기와 유의한 연관이 없는 것으로 보고되었으며 [24], 본 연구에서도 장상피화생 병기와 항내인자항체의 연관성은 명확하지 않았다. 단지, 보다 광범위한 장상피화생을 가진 환자 한 명에서 anti-IF 양성이 확인되었으나, 이 결과는 편향 가능성이 있다(표 4).
ACAG의 애매한 임상 양상은 본 연구에서도 재확인되었다. 모호한 소화불량 또는 역류 증상으로 인해 본 연구 환자의 약 20%는 진단 전 6개월 이상 PPI를 복용하고 있었다. PPI는 산 관련 질환 치료에 효과적이지만, 그 오·남용은 문제이며 장기 치료 시 그 적절성을 재평가해야 할 필요가 있다 [25–29].
본 연구에서는 고등급 OLGA 및 OLGIM 병기를 가진 환자에서 PPI 사용이 더 흔한 것으로 나타났으나, 고병기 환자의 수가 적다는 점에서 이 결과는 신중히 해석되어야 한다.
PPI의 불필요한 처방은 경제적 부담뿐만 아니라, 환자 건강에도 잠재적 위험을 야기한다. 이러한 문제 해결을 위해서는 의료진, 규제 당국, 학회 등이 함께 근거 기반 진료지침을 강화하고, 불필요한 PPI 사용을 줄이는 노력이 필요하다 [29].
Li 등의 메타분석에 따르면, PPI 장기 복용자에서 위축성 위염 발생 위험이 높을 수 있다는 보고가 있었지만, 연구 간 이질성이 존재한다는 한계도 있다 [30].
ACAG는 위산 분비세포의 점진적인 손실을 특징으로 하며, 위 내에 저산 또는 무산성 상태를 초래한다 [1]. 이러한 환경은 증상 조절뿐 아니라 영양소 흡수에도 영향을 미칠 수 있다. PPI와 ACAG는 모두 위산 분비를 감소시키기 때문에, 이중 효과로 인해 위 내 환경이 더욱 악화되어 흡수 장애 가능성을 높일 수 있다 [1,2,31].
본 연구에서는 진단 이후에도 약 53%의 환자가 부적절하게 PPI를 계속 처방받고 있었으며, 이는 ACAG와 PPI 간의 복잡한 상호작용을 인식하고 위 생리에 미치는 영향을 고려해야 함을 시사한다.
H. pylori 검사 음성이면서 소화불량을 호소하는 환자에서는 PPI 처방 대신, 위장운동촉진제, 신경조절제, 보완요법, 또는 생활습관 개선 등 대체 치료를 고려해야 한다 [32]. 본 연구에서는 PPI를 중단한 모든 환자에서 증상 악화는 없었으며, 알지네이트 제제로 증상이 효과적으로 조절되었다.
비록 현재까지 이를 뒷받침하는 근거 기반 연구는 부족하지만, 본 연구진은 위산 억제 치료는 위체부에 국한된 경증 위축 환자와 같이 매우 제한적인 경우에만 고려되어야 하며, 궤양 병력이 있는 NSAIDs 복용 환자 또는 아스피린 복용자와 같이 예방적 이득이 위험을 상회하는 경우에는 예외로 인정되어야 한다고 본다.
본 연구 환자 중 2명에서 위 신경내분비종양이 진단되었으며, 이들 모두 PPI 사용 이력이 없었다. 그러나 기존 문헌에서는 PPI 장기 복용자에서 위암 또는 위 신경내분비종양의 위험이 증가할 수 있다고 보고된 바 있으며, 특히 ACAG나 졸링거-엘리슨 증후군과 같이 고가스트린혈증이 동반된 경우 더욱 그렇다 [33–35]. Rugge 등은 H. pylori 감염이 없는 상태에서 자가면역성 위염은 위 선암보다는 ECL 세포 유래 카시노이드(신경내분비종양)의 위험을 높인다고 보고하였다 [12].
또한 최근 자료에 따르면, 3차 의료기관에서 ACAG 환자가 위 선암으로 진행될 위험은 매우 낮은 것으로 나타났다 [36,37]. 따라서 고가스트린혈증과 같은 상태가 동반된 ACAG 환자에서 PPI 사용의 잠재적 위험은 임상의가 신중하게 평가해야 할 중요한 고려사항이다.
본 연구는 후향적 설계이며 대조군이 없고, 고병기 환자 수가 적다는 점에서 제한점이 존재한다. 또한 증상 평가에 있어 표준화된 설문지나 삶의 질 평가 도구를 사용하지 않아, PPI 중단 후 결과에 대한 평가는 환자 진술에 의존했다는 점도 한계로 작용한다.
그럼에도 본 연구는 임상, 혈청학, 내시경, 조직병리학 정보를 통합하여 ACAG를 포괄적으로 기술하려는 점에서 강점을 가지며, 다양한 인구학적 특성을 포함한 환자군을 통해 연구 결과의 일반화 가능성을 높였다.
결론적으로, 본 연구는 ACAG 환자에서 PPI 사용의 필요성과 적절성을 재검토할 필요성을 강조한다. 환자 개개인의 상태에 맞는 맞춤형 치료 전략을 수립함으로써, 불필요한 위산 억제를 최소화하고 관련 합병증 위험을 줄이는 것이 중요하다. 이는 ACAG의 조기 인식 및 효과적 치료 사이의 간극을 줄이고, 환자 예후를 개선하는 데 기여할 수 있을 것이다.
<Abstract>
Introduction and aim: Autoimmune chronic atrophic gastritis (ACAG) is a chronic autoimmune disorder whose diagnostic complexity arises from diverse symptoms mimicking other gastrointestinal disorders, often leading to misdiagnosis. Despite diagnosis, patients are often treated with proton pump inhibitors (PPIs) before consulting a gastroenterologist, emphasizing the need for accurate identification and management of ACAG in primary care. This study aimed to explore factors influencing disease progression.
Materials and methods: We retrospectively analyzed demographic data, medical history, use of PPI, and clinical, endoscopic, and histological data of consecutive adult patients with a histological diagnosis of ACAG referred to our outpatient clinic between January 2017 and December 2022. Operative link on gastritis assessment (OLGA) and operative link for gastric intestinal metaplasia assessment (OLGIM) were recorded for each patient.
Results: Seventy patients with a diagnosis of ACAG (female 74.3%, median age 63.9 years) made up the study cohort. Eighteen patients were asymptomatic (25.7%), while 13 (18.6%), and 10 (14.3%) patients reported epigastric pain and asthenia, respectively. Median age at diagnosis of ACAG was 60.7 years [interquartile range (IQR): 46.4-68.2]. OLGA and OLGIM scores III and IV were associated with higher age at diagnosis (OLGA: 69.2 years, IQR: 65.2-75.1 vs. 57.1 years, IQR: 44.4-67.1, P = 0.005; OLGIM; 68.0 years, IQR: 56.1-73 vs. 58.5 years, IQR: 44.3-67.4, P = 0.031). The use of full-dose PPI was more frequent in patients with higher OLGA and OLGIM scores (OLGA I-II vs. III-IV: n = 11, 17.7% vs. n = 4, 50.0%, P = 0.036; OLGIM 0-II vs. III-IV: n = 10, 16.7% vs. n = 5, 50.0%, P = 0.017).
Conclusion: ACAG patients with severe atrophy and those with severe gastric intestinal metaplasia were most likely PPI users. Timely diagnosis and heightened awareness among nongastroenterologists regarding the inappropriate use of PPI in this context are crucial.
Keywords: gastric cancer; immunology; neuroendocrine tumor; pharmacology.
서론 및 목적:
자가면역 만성 위축성 위염(ACAG)은 다양한 증상이 다른 위장 질환을 모방하여 진단이 어려운 만성 자가면역 질환이다. 이러한 이유로 오진되는 경우가 많으며, 진단을 받기 전까지 많은 환자들이 위장병 전문의의 진료 없이 프로톤펌프억제제(PPI)를 처방받는 경우가 흔하다. 본 연구는 ACAG의 질병 진행에 영향을 미치는 요인을 탐색하는 것을 목적으로 하였다.
연구 대상 및 방법:
2017년 1월부터 2022년 12월까지 본원 외래에 내원하여 조직학적으로 ACAG로 진단된 성인 환자들을 대상으로 인구통계학적 자료, 병력, PPI 사용 여부, 임상적, 내시경적, 조직학적 정보를 후향적으로 분석하였다. 각 환자에 대해 위염 평가 연계 지표(OLGA) 및 장상피화생 평가 연계 지표(OLGIM)를 기록하였다.
결과:
ACAG로 진단된 환자 70명(여성 74.3%, 중앙 연령 63.9세)이 연구에 포함되었다. 이 중 18명(25.7%)은 무증상이었고, 13명(18.6%)은 심와부 통증, 10명(14.3%)은 무기력증을 호소하였다. ACAG 진단 당시의 중앙 연령은 60.7세(사분위 범위: 46.4–68.2세)였다. OLGA 및 OLGIM 점수가 III–IV로 높은 환자일수록 진단 시 연령이 유의하게 높았다 (OLGA: 69.2세, IQR: 65.2–75.1 vs. 57.1세, IQR: 44.4–67.1, P = 0.005; OLGIM: 68.0세, IQR: 56.1–73 vs. 58.5세, IQR: 44.3–67.4, P = 0.031). PPI를 정규 용량(full-dose)으로 복용한 환자는 OLGA 및 OLGIM 점수가 높은 군에서 더 많았다 (OLGA I–II vs. III–IV: 17.7% vs. 50.0%, P = 0.036; OLGIM 0–II vs. III–IV: 16.7% vs. 50.0%, P = 0.017).
결론:
심한 위축이나 장상피화생을 보이는 ACAG 환자일수록 PPI를 사용하는 경향이 높았다. 이 질환에 대한 시의적절한 진단과, 위장병 전문의가 아닌 일반 의사들 사이에서 PPI의 부적절한 사용에 대한 인식 제고가 매우 중요하다.