Weise F, Vieth M, Reinhold D, Haybaeck J, Goni E, Lippert H, Ridwelski K, Lingohr P, Schildberg C, Vassos N, Kruschewski M, Krasniuk I, Grimminger PP, Waidmann O, Peitz U, Veits L, Kreuser N, Lang H, Bruns C, Moehler M, Lordick F, Gockel I, Schumacher J, Malfertheiner P, Venerito M.
United European Gastroenterol J. 2020 Mar;8(2):175-184. doi: 10.1177/2050640619891580.
Introduction
위암(GC)은 2018년에 전 세계적으로 100만 건 이상의 신규 발병 사례와 약 78만 3천 명의 사망을 초래하며, 세계에서 다섯 번째로 많이 진단된 암이자 세 번째로 높은 암 사망 원인이다[1]. 헬리코박터 파일로리(H. pylori)에 의한 위염은 위암의 주요 위험 인자로 알려져 있지만[2], 자가면역성 위염(AIG) 환자에서 위암 발생 위험은 아직 명확히 규정되지 않았다[3–5].
AIG는 전체 만성 위염의 5% 미만을 차지한다[6]. AIG는 벽세포에 대한 자가항체(APCA)와 내인자에 대한 자가항체(AIFA)를 통해 근위 위의 벽세포 점막(산 분비 점막)을 파괴하는 자가면역적 T세포 매개 과정에 의해 발생한다[7]. H+/K+ ATPase(양성자 펌프)에 대한 자가반응성 T세포 역시 AIG의 발생에 중요한 역할을 하는 것으로 보고되었다[8,9]. AIG는 위 점막의 위축과 함께 저산증 또는 무산증으로 나타난다. AIG의 장기적인 후유증으로 철 결핍성 빈혈, 내인자 생산 감소로 인한 비타민 B12 흡수 장애 및 악성 빈혈(PA)이 포함된다[2,5]. 또한 산 분비 장애로 인해 고가스트린혈증과 장크롬친화성 유사세포(enterochromaffin-like cell, ECL cell) 과형성이 발생하며, 이는 신경내분비종양으로 진행될 수 있다[10]. AIG 발병에서 H. pylori 감염의 관여 가능성이 제기되었으나[5], 현재로서는 H. pylori가 AIG의 원인인지, 아니면 단순한 방관자인지 명확하지 않다[11].
PA는 H. pylori 또는 AIG로 인해 산 분비 점막이 위축된 환자에서 발생할 수 있으며, 이는 위암 위험을 약 7배 증가시킨다[12]. 한편, H. pylori 감염이 없는 AIG 환자의 약 5%는 PA 여부와 관계없이 위암이 발생할 수 있다[13]. 그러나 위암 환자 중에서 AIG의 유병률은 아직 조사되지 않았다.
최근의 역학적 경향은 위암 발병률 감소와 남성 우세 현상이 역전될 가능성을 시사한다. 서구권에서 보고된 H. pylori 감염의 감소와 AIG와 같은 자가면역 질환의 증가가 이러한 경향을 설명할 수 있다[2,14]. 따라서, 특히 AIG로 인한 위암 고위험군 환자를 조기에 규명하고 특성을 파악하는 것은 위암의 조기 진단과 사망률 감소를 위해 매우 중요하다.
본 연구의 목적은 다기관 증례-대조군 연구를 통해 AIG를 동반하거나 동반하지 않은 위암 환자들의 특성과 임상적 결과를 평가하는 것이다.
Materials and methods
Study population
staR(위암 연구) 컨소시엄은 유럽의 여러 국가에서 활동하는 의사와 연구자들로 구성되어 있으며, 식도-위 접합부(EGJ) Siewert 유형 II 및 III을 포함한 위암 환자들을 모집하고 있다[15,16]. staR 프로젝트의 일환으로 2013년 4월부터 2017년 5월까지 독일의 여러 센터에서 치료받은 현재 또는 과거 위암 진단을 받은 환자 759명의 코호트를 구축하였다. 선암 이외의 위 종양을 가진 환자는 제외되었다. 각 연구 참여자의 퇴원 요약서 및 조직검사 결과를 포함한 위내시경(EGD) 의료기록이 치료 센터로부터 수집되었다. 모든 환자의 혈청 샘플은 주치의 또는 치료 센터에서 채취하여 -80°C에서 보관하였다. 환자 데이터는 REDCap 데이터베이스(버전 4.8.13)를 사용하여 관리되었다.
Study design
독일 staR 센터의 위암 환자 중 비종양성 위 점막에 대한 완전한 조직학적 평가가 가능한 환자들을 선정하였다. 조직학 기록은 FW와 MV가 검토하여 AIG의 전형적인 조직학적 소견을 확인하였다. 대조군은 AIG가 없는 위암 환자 중 나이와 성별을 기준으로 1:2 비율로 매칭하여 선정하였다. AIG가 있거나 없는 위암 환자의 위 점막 조직이 포함된 파라핀 표본은 중앙 평가를 위해 참조 위장병리 전문의(MiV)에게 제출되었다. 위암 진단 전 12개월 이내 발생한 위장관 증상은 자기기입식 설문지와 전화 인터뷰를 통해 수집하였다. 위암 환자들의 생존 데이터는 가족이나 행정 기관을 통해 확보하였다. 본 연구는 2013년 1월 29일 마그데부르크의 Otto-von-Guericke 대학병원 윤리위원회(승인번호 170/12)의 승인을 받았으며, 1983년 개정된 1975년 헬싱키 선언에 따라 수행되었다. 모든 환자는 서면 동의서를 제출하였다.
Histology
조직학적 평가가 AIG 진단을 위한 가장 신뢰할 수 있는 방법으로 간주된다[17]. 시드니 분류(Sydney System classification)는 AIG를 H. pylori가 음성인 환자에서 체부(corpus)의 산 분비 점막에 국한된 염증과 광범위한 완전 샘 위축으로 정의한다[18]. 위의 전정부와 체부의 생검 조직이 있을 경우, H. pylori 감염이 없으면서 체부에 만성 위염, 위축 및 장상피 화생(IM)이 있고 전정부 점막이 상대적으로 정상인 경우 AIG를 의심할 수 있다[2]. 독일과 다른 나라들에서는 위 점막의 조직학적 평가(생검 또는 위 절제 후 위 조직)를 시드니 분류법에 따라 시행한다. 이 방법은 H. pylori 밀도, 호중구 활성도, 만성 염증(단핵세포 밀도), 전정부와 체부의 위축, IM과 같은 여러 형태학적 변수를 시각적 아날로그 척도(0=없음, 1=경증, 2=중등도, 3=중증)에 따라 평가한다[18]. 또한 H. pylori 양성 환자에서도 AIG가 발생할 수 있으며[19], 두 진단은 서로 배타적이지 않고 공존 가능하다[18].
Autoantibodies
APCA 및/또는 AIFA 항체 양성은 자가면역성 위염(AIG)을 정의하는 데 도움을 주지만, 일부 AIG 환자들은 APCA 및/또는 AIFA 항체가 음성일 수 있다[21]. 질병이 진행됨에 따라 벽세포 점막(oxyntic mucosa)과 표적 자가항원(H⁺/K⁺-ATPase)이 파괴되기 때문에, 자가항체의 수치는 감소하게 된다[22]. 또한 위절제술(gastrectomy) 이후에 APCA 및/또는 AIFA 항체가 음성으로 전환(seroconversion)될 가능성도 있다[23].
위암 진단 후 수년이 경과하여 환자가 연구에 등록된 점, 상당수 환자들이 위절제술을 받았다는 점, 또한 APCA 및/또는 AIFA 항체의 혈청전환이 발생했을 가능성을 고려하여, 본 연구에서는 AIG 진단을 병리학적 소견을 기준으로 수행하였다.
Self-administered questionnaires and telephone interviews
모든 연구 참여자들은 구조화된 설문지를 통해 인구통계학적 정보 및 의학적 상태/임상적 이상에 대한 정보를 제공받으며 면담을 진행하였다. AIG 환자들은 이후 다시 전화 면담을 통해 이전 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 감염 및 제균 치료 여부, 그리고 위암(GC) 진단 12개월 이내에 발생한 위장관 증상에 대해 구체적으로 질문받았다. 이러한 증상들은 다음과 같이 분류되었다: (1) 경고 증상(구토, 흑변, 연하곤란, 체중 감소); (2) 소화불량 증상(메스꺼움, 복부 팽만감 증가, 상복부 통증, 하복부 통증, 식욕 부진, 속쓰림); (3) 무력감, 피로, 쇠약감; (4) 요통.
Helicobacter pylori status
병리 검사 기록, H. pylori 혈청 검사 기록, 사이토톡신 관련 유전자 A 단백질(CagA) IgG 혈청 검사(모든 등록된 위암 환자에게 시행), 또는 과거에 시행된 제균 치료(의무 기록, 설문지 또는 면담을 통해 확인) 중 하나 이상에서 양성 결과가 확인된 위암(GC) 환자는 H. pylori 양성으로 분류되었다. 모든 검사에서 음성 결과를 보인 환자는 H. pylori 음성으로 분류되었다.
CagA determination
CagA는 모든 연구 참여자들(자가면역성 위염이 있는 위암 환자 및 AIG가 없는 위암 환자 포함)을 대상으로 CagA IgG 키트(GD33, Genesis Diagnostics, London, UK)를 사용하여 제조사의 지침에 따라 측정되었다. 항-CagA IgG 수치가 6.25 U/mL 이상인 환자는 H. pylori 양성으로 분류되었다. 모든 혈청학적 검사는 H. pylori 양성 여부 판정을 위한 것으로 분류되었으며, 동일한 검사실에서 모든 검사가 연구자에게 결과가 공개되지 않은 상태(blinded fashion)로 수행되었다.
Determination of APCA and AIFA
H⁺/K⁺-ATPase 항원에 대한 APCA는 면역형광법을 통해 검출되었으며, 쥐의 간, 신장, 위 조직이 기질로 사용되었다(Generic Assays GmbH, Dahlewitz/Berlin, Germany). 결합된 IgG는 항-인간 IgG 형광물질(fluorescein isothiocyanate)을 사용하여 1:20의 희석 비율로 탐지되었으며, 벽세포(parietal cell)의 세포질 염색이 관찰되면 APCA는 양성으로, 그렇지 않으면 음성으로 판정되었다.
AIFA의 존재는 정량적 효소면역측정법(ELISA)을 이용해 검사되었으며(Alegria System, ORGENTEC Diagnostika GmbH, Mainz, Germany), 6 U/mL를 양성-음성 판정 기준(cut-off)으로 사용하였다. 검사 결과는 제조사의 지침에 따라 해석되었다. 모든 혈청학적 검사는 동일한 검사실에서 연구자에게 결과가 공개되지 않은 상태(blinded fashion)로 수행되었다.
Evaluation of PA and iron-deficiency anemia
악성빈혈(PA) 및 철결핍성 빈혈의 존재 여부는 WHO 기준[24,25]에 따라 위암(GC) 초기 진단 시의 병리 기록과 검사실 소견을 기반으로 평가되었다. 빈혈은 남성에서 혈색소 농도 <13 g/dL, 여성에서 <12 g/dL로 정의되었다.
PA는 평균 적혈구 용적(mean corpuscular volume, MCV)이 100 fL를 초과하는 거대적아구성 빈혈(macrocytic anemia)이면서 혈중 비타민 B12 농도가 <200 pg/mL인 경우로 정의되었다.
철결핍성 빈혈은 MCV <80 fL의 소적혈구성 빈혈(microcytic anemia)이면서 트랜스페린 포화도 <15%, 혈청 페리틴 수치 <15 μg/L인 경우로 정의되었다. GC 진단 이전에 이미 PA 진단이 있었던 경우에는 해당 자료를 그대로 활용하였다.
Statistical analysis
자가면역성 위염(AIG)이 있는 위암(GC) 환자와 없는 환자의 데이터는 카이제곱 검정(chi-squared test)과 95% 신뢰구간(CI)이 포함된 오즈비(odds ratio, OR)를 통해 비교되었다. 모든 비교에서 p값이 0.05 미만(양측 검정)인 경우를 통계적으로 유의한 것으로 간주하였다. 이러한 통계 분석은 SPSS®(버전 23.0)와 온라인 계산기(https://www.socscistatistics.com/tests/ 및 http://www.hutchon.net/ConfidOR.htm)를 사용하여 수행되었다.
AIG 유무에 따른 GC 환자의 전체 생존률 및 5년 생존률은 Kaplan–Meier 생존분석법을 이용하여 Microsoft® Excel (버전 16.20)로 계산되었고, SPSS®(버전 23.0)를 사용하여 로그랭크 검정(log-rank test)을 통해 비교되었다. 전체 생존 기간은 GC 진단일로부터 사망일 또는 마지막 추적 관찰일(2016년 11월 14일)까지의 기간으로 정의되었다.
Results
Study population characteristics
그림 1은 연구 대상 환자의 모집 과정을 보여준다. 시드니 분류(Sydney classification)에 따른 완전한 조직학적 평가가 자가면역성 위염(AIG)이 있는 위암(GC) 환자 28명 중 26명(93%)에서 가능하였다. 나머지 2명(7%)의 AIG 동반 GC 환자에서는 시드니 분류를 명확하게 적용할 수 없었다.
특히 한 명의 환자에서는 AIG 및 악성빈혈(PA)의 진단이 퇴원 소견서에만 기재되어 있었고, 이를 뒷받침할 수 있는 추가 임상 소견은 확인되지 않았다. 그러나 이 환자는 위절제술을 받지 않았으며, AIG 진단을 뒷받침하는 APCA 혈청검사 양성 결과가 있었다.
다른 한 명의 경우, 위절제술 후 전위(全胃)에 대한 병리 보고서가 존재하였고, AIG 진단은 명시되어 있었으나 원본 병리 보고서에는 시드니 분류에 따른 세부 등급화는 포함되어 있지 않았다.
또한, AIG가 동반된 28명의 GC 환자 중 6명의 경우, 파라핀 포매 조직절편(paraffin sections)이 10년 이상 된 오래된 것이어서 중앙 평가가 불가능하였다. 이들 6명의 환자에 대해서는 원래의 병리학적 소견을 통계 분석에 활용하였다.
Figure 1. Flow diagram of the enrollment of study patients. GC: gastric cancer; GEJ: adenocarcinoma of the gastroesophageal junction; AIG: autoimmune gastritis 
Clinical, serological and histopathological characteristics
The clinical and serological characteristics of GC patients with and without AIG are shown in Table 1.
The histopathological parameters are shown in Table 2.
Staging of GC patients with and with no AIG is shown in Table 3.
Comparison of gastrointestinal symptoms for GC patients with and with no AIG
표 4는 위암(GC) 진단 1년 이내에 발생한 위장관 증상을 보여준다. 자가면역성 위염(AIG)이 있는 위암 환자들은 증상이 없는 경우가 더 많았으며(OR 5.6, 95% CI 1.7–19.0), 가장 흔한 상부위내시경(EGD) 시행 사유는 악성빈혈(PA)로, 전체의 36%를 차지했고 오즈비는 29.0(95% CI 7.2–116.4)로 나타났다(표 5 참조).
반면, AIG가 없는 환자에서 가장 흔한 EGD 시행 사유는 상복부 통증으로, 전체의 43%였으며 이에 따른 오즈비는 3.5(95% CI 1.1–10.4)였다. 또한, 소화불량 증상과 경고 증상은 AIG가 없는 위암 환자에게서 더 자주 나타났으며, 각각 OR 2.6(95% CI 1.0–6.7) 및 OR 2.8(95% CI 1.1–7.1)로 확인되었다.
Survival analysis
전체 환자의 중앙 추적 관찰 기간은 30개월이었으며, 범위는 0개월에서 142개월까지였다. 마지막 추적 관찰일(2016년 11월 14일) 기준으로 AIG가 있는 위암(GC) 환자 5명(17.9%)과 AIG가 없는 위암 환자 26명(46.4%)이 사망한 것으로 확인되었다.
성별에 따른 하위군 분석도 시행되었다. 여성의 중앙 추적 관찰 기간은 34개월(범위: 0~122개월)였으며, AIG가 있는 여성 환자 1명(6.3%)과 AIG가 없는 여성 환자 10명(31.3%)이 사망하였다. 남성의 중앙 추적 관찰 기간은 19개월(범위: 0~142개월)이었고, 마지막 추적 시점 기준으로 AIG가 있는 남성 환자 4명(33.3%), AIG가 없는 남성 환자 16명(66.7%)이 사망하였다.
AIG가 있는 GC 환자의 5년 생존률은 84.7%(95% CI: 83.8–85.6)였으며, AIG가 없는 환자의 5년 생존률은 53.5%(95% CI: 50.9–56.1)로 나타났다(OR 0.25, 95% CI: 0.08–0.75, p = 0.001; 그림 2 참조). 여성의 경우 AIG가 있는 환자의 5년 생존률은 92.3%(95% CI: 87.6–97.0), AIG가 없는 환자는 66.3%(95% CI: 63.6–69.0)였으며, 통계적으로 유의하였다(p = 0.025, 자료 미제시). 남성의 경우 AIG가 있는 환자의 5년 생존률은 73.3%(95% CI: 71.8–74.8), AIG가 없는 환자는 36.7%(95% CI: 33.8–39.5)로 나타났으며, 이 또한 유의하였다(p = 0.010, 자료 미제시).
이 하위군 분석 결과는 AIG 유무에 따른 위암 환자 간의 임상적, 혈청학적, 종양 관련 정보, 병리학적 지표 및 진단 전 1년 이내 위장관 증상 비교에서 얻어진 결과를 다시 한번 확인해주는 것이었다. 위절제술을 받아 항체의 혈청전환(seroconversion)이 가능했던 환자(N = 15)와 APCA 및 AIFA에 대한 혈청검사 결과가 음성이었던 환자(N = 5, 자료 미제시)는 본 분석에서 제외되었으며, 이는 전체 환자뿐 아니라 여성 및 남성 각각의 전체 생존률과 5년 생존률 분석에도 동일하게 적용되었다.
Figure 2. Kaplan–Meier five-year survival curves of gastric cancer patients with and with no autoimmune gastritis (AIG). Five-year survival: AIG: 84.7% (95% CI 83.8–85.6); no AIG: 53.5% (95% CI 50.9–56.1), p = 0.001. 
Discussion
AIG가 있는 위암(GC) 환자는 H. pylori 위염과 관련된 GC와는 병리학적, 혈청학적, 임상적 특성 및 예후에서 뚜렷한 차이를 보입니다. 특히 AIG가 있는 GC 환자는 AIG가 없는 GC 환자보다 예후가 더 좋습니다. 이는 PA가 GC의 전형적인 징후는 아니지만, PA의 존재가 상부위장관내시경(EGD)을 유도하여 AIG 환자에서 GC를 조기에 진단할 수 있게 하기 때문입니다. 따라서 AIG가 있는 GC 환자의 더 나은 예후는 이러한 특이적인 AIG-표현형에 기인하며, GC 자체의 생물학적 특성이 달라서라기보다는 진단 시점의 차이에 의한 것으로 보입니다. 본 연구 결과는 위장관 증상이 없더라도 PA가 있는 경우에는 EGD를 시행해야 한다는 권고를 뒷받침합니다 [13, 24].
이전에 우리는 H. pylori 음성 AIG와 H. pylori 유발 위축성 위염이 병리학적, 혈청학적, 임상적 특성에서 현저히 다르다는 점을 보여준 바 있습니다 [26]. 본 연구에서는 이러한 차이가 GC 환자에서도 AIG의 유무에 따라 동일하게 적용됨을 확인했습니다. AIG가 있는 GC 환자는 AIG가 없는 환자보다 위체부의 심한(전체성) 위축과 장상피화생(IM)을 보일 가능성이 높았습니다 [26]. Correa가 기술한 바와 같이, 위축 이후 IM이 발생하고, 이것이 상피내 신생물 및 침습성 위암으로 진행할 수 있습니다 [27]. 이러한 위암 발생의 다단계 과정에 따라, AIG 환자는 심한 위축 및 IM이 있는 환경에서 근위부 위(식도위접합부, 기저부, 체부)에 GC가 발생할 가능성이 더 큽니다.
최근에는 H. pylori가 없는 상황에서 Correa의 위암 발생 경로가 작동하는지에 대한 의문이 제기되었지만 [3], 본 연구는 H. pylori 감염이 없는 AIG 환자에서도 GC 발생 위험이 높다는 점을 뒷받침합니다. 또한, H. pylori에 대한 CagA 항체는 장기간 혈청 내에 남아있기 때문에 이를 활용하여 감염 여부를 더 정확히 판단했습니다 [28]. 이러한 결과는 AIG 환자에서 3~5년 간격의 내시경 추적검사를 권고하는 유럽 MAPS II 가이드라인 (2019년 개정판)을 추가로 지지합니다 [29].
H. pylori 음성 AIG가 있는 GC 환자에서 위벽세포항체(APCA)의 혈청 유병률이 높았습니다. APCA뿐만 아니라, 갑상선글로불린 항체, 갑상선 퍼옥시다제 항체, 평활근 항체, 미토콘드리아 항체 등의 다른 자가항체도 양성인 경우가 많아, H. pylori와 독립적인 자가면역 기전을 통해 위암이 발생했을 가능성을 더욱 강화시켜줍니다.
이전의 AIG 단독 환자 연구 결과와 마찬가지로, GC가 있는 AIG 환자에서도 자가면역질환 동반율이 높았으며, 가장 흔한 동반 질환은 자가면역성 갑상선질환이었습니다 (14%) [26, 30]. 또한, AIG에서는 혈액학적 이상이 자주 동반되며, 실제로 본 연구에서 PA는 AIG가 있는 GC 환자에서 29%, AIG가 없는 환자에서 2%의 유병률을 보여 AIG 환자군에서 PA 발생이 더 흔했습니다 [5, 17, 31].
우리 연구에서 GC 진단 시 평균 연령은 AIG 환자에서 67 ± 9세였으며, 이는 일반 역학 자료와 일치합니다 [32]. 그러나 전체 GC 역학에서는 남성의 발병률이 더 높지만, AIG가 있는 경우에는 여성 비율이 더 높았습니다 (여:남 = 1.3:1).
우리가 아는 한, 본 연구는 GC 환자에서 조직학적으로 진단된 AIG의 유병률(4.9%)을 처음으로 보고한 연구입니다. 위 전정부와 체부에서 생검을 통한 전향적 연구가 수행된다면, GC 환자에서 AIG 유병률을 더 정확히 추정할 수 있을 것입니다. 이번 연구에서 GC 환자 중 AIG 유병률은 일반 인구에서 보고된 AIG 유병률(2–5%)과 유사했습니다 [2].
우리 연구에서 보고된 GC 환자에서 AIG의 유병률은, PA의 유병률보다 높았습니다. 예를 들어, 덴마크 연구에서는 GC 환자 877명 중 19명(2.2%)에서만 PA가 진단되었습니다 [33]. 그러나 PA는 AIG의 후기 단계에서 나타나는 현상이므로, AIG의 실제 유병률을 대변하지 못합니다. 일반 인구에서도 PA의 유병률(0.15–1%)은 AIG 유병률(2–5%)보다 낮습니다 [17].
PA 외에도 철결핍성 빈혈은 AIG의 조기 증상 중 하나입니다 [4]. 이에 따라, 본 연구에서도 AIG가 있는 GC 환자의 32%가 철결핍성 빈혈을 보였으며, AIG가 없는 환자군에서는 18%였습니다. 그러나 GC 자체에 의한 빈혈인지, AIG에 의한 것인지는 임상적으로 구분이 어렵습니다 [5].
우리 환자군에서는 AIG가 없는 GC 환자에서도 5년 생존율이 높은 편이었는데, 이는 외과적 치료를 받은 환자가 많았기 때문으로 해석됩니다.
본 연구의 한계는 AIG 진단이 병리학적 기록에만 근거했다는 점입니다. 일반적으로 위암 환자에서 기초 위염의 특성을 명시적으로 평가하는 것이 진단과정에 포함되지 않기 때문에, 실제보다 AIG 진단이 과소평가되었을 수 있습니다. 또한, 샘플 수가 적어 OR의 신뢰구간이 넓었고, 다변량 분석이 불가능했습니다. 그러나 성별과 연령에 대한 사전 매칭을 시행하였고, 하위 그룹 분석에서도 결과가 일관되게 확인되었습니다.
결론적으로, 본 연구는 PA가 AIG 환자에서 GC의 조기 진단에 기여하며, AIG가 없는 환자에 비해 더 나은 임상 경과와 관련이 있음을 보여줍니다. 따라서, AIG 환자에서 위암 발생 위험에 대한 인식을 높이고, 적절한 내시경 추적을 통해 이들의 예후를 향상시키는 것이 중요합니다.
<Abstract>
Objectives: Patients with autoimmune gastritis (AIG) are reported to have an increased risk of developing gastric cancer (GC). In this study, we assess the characteristics and outcomes of GC patients with AIG in a multicenter case-control study.
Methods: Between April 2013 and May 2017, patients with GC, including cancers of the esophagogastric junction (EGJ) Siewert type II and III, were recruited. Patients with histological characteristics of AIG were identified and matched in a 1:2 fashion for age and gender to GC patients with no AIG. Presenting symptoms were documented using a self-administered questionnaire.
Results: Histological assessment of gastric mucosa was available for 572/759 GC patients. Overall, 28 (4.9%) of GC patients had AIG (67 ± 9 years, female-to-male ratio 1.3:1). In patients with AIG, GC was more likely to be localized in the proximal (i.e. EGJ, fundus, corpus) stomach (odds ratio (OR) 2.7, 95% confidence interval (CI) 1.0-7.1). In GC patients with AIG, pernicious anemia was the leading clinical sign (OR 22.0, 95% CI 2.6-187.2), and the most common indication for esophagogastroduodenoscopy (OR 29.0, 95% CI 7.2-116.4). GC patients with AIG were more likely to present without distant metastases (OR 6.2, 95% CI 1.3-28.8) and to be treated with curative intention (OR 3.0, 95% CI 1.0-9.0). The five-year survival rates with 95% CI in GC patients with and with no AIG were 84.7% (83.8-85.6) and 53.5% (50.9-56.1), respectively (OR 0.25, 95% CI 0.08-0.75, p = 0.001).
Conclusions: Pernicious anemia leads to earlier diagnosis of GC in AIG patients and contributes significantly to a better clinical outcome.
Keywords: Gastric cancer; Helicobacter pylori; autoimmune gastritis; survival; symptoms.
Weise F, Vieth M, Reinhold D, Haybaeck J, Goni E, Lippert H, Ridwelski K, Lingohr P, Schildberg C, Vassos N, Kruschewski M, Krasniuk I, Grimminger PP, Waidmann O, Peitz U, Veits L, Kreuser N, Lang H, Bruns C, Moehler M, Lordick F, Gockel I, Schumacher J, Malfertheiner P, Venerito M.
United European Gastroenterol J. 2020 Mar;8(2):175-184. doi: 10.1177/2050640619891580.
Introduction
위암(GC)은 2018년에 전 세계적으로 100만 건 이상의 신규 발병 사례와 약 78만 3천 명의 사망을 초래하며, 세계에서 다섯 번째로 많이 진단된 암이자 세 번째로 높은 암 사망 원인이다[1]. 헬리코박터 파일로리(H. pylori)에 의한 위염은 위암의 주요 위험 인자로 알려져 있지만[2], 자가면역성 위염(AIG) 환자에서 위암 발생 위험은 아직 명확히 규정되지 않았다[3–5].
AIG는 전체 만성 위염의 5% 미만을 차지한다[6]. AIG는 벽세포에 대한 자가항체(APCA)와 내인자에 대한 자가항체(AIFA)를 통해 근위 위의 벽세포 점막(산 분비 점막)을 파괴하는 자가면역적 T세포 매개 과정에 의해 발생한다[7]. H+/K+ ATPase(양성자 펌프)에 대한 자가반응성 T세포 역시 AIG의 발생에 중요한 역할을 하는 것으로 보고되었다[8,9]. AIG는 위 점막의 위축과 함께 저산증 또는 무산증으로 나타난다. AIG의 장기적인 후유증으로 철 결핍성 빈혈, 내인자 생산 감소로 인한 비타민 B12 흡수 장애 및 악성 빈혈(PA)이 포함된다[2,5]. 또한 산 분비 장애로 인해 고가스트린혈증과 장크롬친화성 유사세포(enterochromaffin-like cell, ECL cell) 과형성이 발생하며, 이는 신경내분비종양으로 진행될 수 있다[10]. AIG 발병에서 H. pylori 감염의 관여 가능성이 제기되었으나[5], 현재로서는 H. pylori가 AIG의 원인인지, 아니면 단순한 방관자인지 명확하지 않다[11].
PA는 H. pylori 또는 AIG로 인해 산 분비 점막이 위축된 환자에서 발생할 수 있으며, 이는 위암 위험을 약 7배 증가시킨다[12]. 한편, H. pylori 감염이 없는 AIG 환자의 약 5%는 PA 여부와 관계없이 위암이 발생할 수 있다[13]. 그러나 위암 환자 중에서 AIG의 유병률은 아직 조사되지 않았다.
최근의 역학적 경향은 위암 발병률 감소와 남성 우세 현상이 역전될 가능성을 시사한다. 서구권에서 보고된 H. pylori 감염의 감소와 AIG와 같은 자가면역 질환의 증가가 이러한 경향을 설명할 수 있다[2,14]. 따라서, 특히 AIG로 인한 위암 고위험군 환자를 조기에 규명하고 특성을 파악하는 것은 위암의 조기 진단과 사망률 감소를 위해 매우 중요하다.
본 연구의 목적은 다기관 증례-대조군 연구를 통해 AIG를 동반하거나 동반하지 않은 위암 환자들의 특성과 임상적 결과를 평가하는 것이다.
Materials and methods
Study population
staR(위암 연구) 컨소시엄은 유럽의 여러 국가에서 활동하는 의사와 연구자들로 구성되어 있으며, 식도-위 접합부(EGJ) Siewert 유형 II 및 III을 포함한 위암 환자들을 모집하고 있다[15,16]. staR 프로젝트의 일환으로 2013년 4월부터 2017년 5월까지 독일의 여러 센터에서 치료받은 현재 또는 과거 위암 진단을 받은 환자 759명의 코호트를 구축하였다. 선암 이외의 위 종양을 가진 환자는 제외되었다. 각 연구 참여자의 퇴원 요약서 및 조직검사 결과를 포함한 위내시경(EGD) 의료기록이 치료 센터로부터 수집되었다. 모든 환자의 혈청 샘플은 주치의 또는 치료 센터에서 채취하여 -80°C에서 보관하였다. 환자 데이터는 REDCap 데이터베이스(버전 4.8.13)를 사용하여 관리되었다.
Study design
독일 staR 센터의 위암 환자 중 비종양성 위 점막에 대한 완전한 조직학적 평가가 가능한 환자들을 선정하였다. 조직학 기록은 FW와 MV가 검토하여 AIG의 전형적인 조직학적 소견을 확인하였다. 대조군은 AIG가 없는 위암 환자 중 나이와 성별을 기준으로 1:2 비율로 매칭하여 선정하였다. AIG가 있거나 없는 위암 환자의 위 점막 조직이 포함된 파라핀 표본은 중앙 평가를 위해 참조 위장병리 전문의(MiV)에게 제출되었다. 위암 진단 전 12개월 이내 발생한 위장관 증상은 자기기입식 설문지와 전화 인터뷰를 통해 수집하였다. 위암 환자들의 생존 데이터는 가족이나 행정 기관을 통해 확보하였다. 본 연구는 2013년 1월 29일 마그데부르크의 Otto-von-Guericke 대학병원 윤리위원회(승인번호 170/12)의 승인을 받았으며, 1983년 개정된 1975년 헬싱키 선언에 따라 수행되었다. 모든 환자는 서면 동의서를 제출하였다.
Histology
조직학적 평가가 AIG 진단을 위한 가장 신뢰할 수 있는 방법으로 간주된다[17]. 시드니 분류(Sydney System classification)는 AIG를 H. pylori가 음성인 환자에서 체부(corpus)의 산 분비 점막에 국한된 염증과 광범위한 완전 샘 위축으로 정의한다[18]. 위의 전정부와 체부의 생검 조직이 있을 경우, H. pylori 감염이 없으면서 체부에 만성 위염, 위축 및 장상피 화생(IM)이 있고 전정부 점막이 상대적으로 정상인 경우 AIG를 의심할 수 있다[2]. 독일과 다른 나라들에서는 위 점막의 조직학적 평가(생검 또는 위 절제 후 위 조직)를 시드니 분류법에 따라 시행한다. 이 방법은 H. pylori 밀도, 호중구 활성도, 만성 염증(단핵세포 밀도), 전정부와 체부의 위축, IM과 같은 여러 형태학적 변수를 시각적 아날로그 척도(0=없음, 1=경증, 2=중등도, 3=중증)에 따라 평가한다[18]. 또한 H. pylori 양성 환자에서도 AIG가 발생할 수 있으며[19], 두 진단은 서로 배타적이지 않고 공존 가능하다[18].
Autoantibodies
APCA 및/또는 AIFA 항체 양성은 자가면역성 위염(AIG)을 정의하는 데 도움을 주지만, 일부 AIG 환자들은 APCA 및/또는 AIFA 항체가 음성일 수 있다[21]. 질병이 진행됨에 따라 벽세포 점막(oxyntic mucosa)과 표적 자가항원(H⁺/K⁺-ATPase)이 파괴되기 때문에, 자가항체의 수치는 감소하게 된다[22]. 또한 위절제술(gastrectomy) 이후에 APCA 및/또는 AIFA 항체가 음성으로 전환(seroconversion)될 가능성도 있다[23].
위암 진단 후 수년이 경과하여 환자가 연구에 등록된 점, 상당수 환자들이 위절제술을 받았다는 점, 또한 APCA 및/또는 AIFA 항체의 혈청전환이 발생했을 가능성을 고려하여, 본 연구에서는 AIG 진단을 병리학적 소견을 기준으로 수행하였다.
Self-administered questionnaires and telephone interviews
모든 연구 참여자들은 구조화된 설문지를 통해 인구통계학적 정보 및 의학적 상태/임상적 이상에 대한 정보를 제공받으며 면담을 진행하였다. AIG 환자들은 이후 다시 전화 면담을 통해 이전 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 감염 및 제균 치료 여부, 그리고 위암(GC) 진단 12개월 이내에 발생한 위장관 증상에 대해 구체적으로 질문받았다. 이러한 증상들은 다음과 같이 분류되었다: (1) 경고 증상(구토, 흑변, 연하곤란, 체중 감소); (2) 소화불량 증상(메스꺼움, 복부 팽만감 증가, 상복부 통증, 하복부 통증, 식욕 부진, 속쓰림); (3) 무력감, 피로, 쇠약감; (4) 요통.
Helicobacter pylori status
병리 검사 기록, H. pylori 혈청 검사 기록, 사이토톡신 관련 유전자 A 단백질(CagA) IgG 혈청 검사(모든 등록된 위암 환자에게 시행), 또는 과거에 시행된 제균 치료(의무 기록, 설문지 또는 면담을 통해 확인) 중 하나 이상에서 양성 결과가 확인된 위암(GC) 환자는 H. pylori 양성으로 분류되었다. 모든 검사에서 음성 결과를 보인 환자는 H. pylori 음성으로 분류되었다.
CagA determination
CagA는 모든 연구 참여자들(자가면역성 위염이 있는 위암 환자 및 AIG가 없는 위암 환자 포함)을 대상으로 CagA IgG 키트(GD33, Genesis Diagnostics, London, UK)를 사용하여 제조사의 지침에 따라 측정되었다. 항-CagA IgG 수치가 6.25 U/mL 이상인 환자는 H. pylori 양성으로 분류되었다. 모든 혈청학적 검사는 H. pylori 양성 여부 판정을 위한 것으로 분류되었으며, 동일한 검사실에서 모든 검사가 연구자에게 결과가 공개되지 않은 상태(blinded fashion)로 수행되었다.
Determination of APCA and AIFA
H⁺/K⁺-ATPase 항원에 대한 APCA는 면역형광법을 통해 검출되었으며, 쥐의 간, 신장, 위 조직이 기질로 사용되었다(Generic Assays GmbH, Dahlewitz/Berlin, Germany). 결합된 IgG는 항-인간 IgG 형광물질(fluorescein isothiocyanate)을 사용하여 1:20의 희석 비율로 탐지되었으며, 벽세포(parietal cell)의 세포질 염색이 관찰되면 APCA는 양성으로, 그렇지 않으면 음성으로 판정되었다.
AIFA의 존재는 정량적 효소면역측정법(ELISA)을 이용해 검사되었으며(Alegria System, ORGENTEC Diagnostika GmbH, Mainz, Germany), 6 U/mL를 양성-음성 판정 기준(cut-off)으로 사용하였다. 검사 결과는 제조사의 지침에 따라 해석되었다. 모든 혈청학적 검사는 동일한 검사실에서 연구자에게 결과가 공개되지 않은 상태(blinded fashion)로 수행되었다.
Evaluation of PA and iron-deficiency anemia
악성빈혈(PA) 및 철결핍성 빈혈의 존재 여부는 WHO 기준[24,25]에 따라 위암(GC) 초기 진단 시의 병리 기록과 검사실 소견을 기반으로 평가되었다. 빈혈은 남성에서 혈색소 농도 <13 g/dL, 여성에서 <12 g/dL로 정의되었다.
PA는 평균 적혈구 용적(mean corpuscular volume, MCV)이 100 fL를 초과하는 거대적아구성 빈혈(macrocytic anemia)이면서 혈중 비타민 B12 농도가 <200 pg/mL인 경우로 정의되었다.
철결핍성 빈혈은 MCV <80 fL의 소적혈구성 빈혈(microcytic anemia)이면서 트랜스페린 포화도 <15%, 혈청 페리틴 수치 <15 μg/L인 경우로 정의되었다. GC 진단 이전에 이미 PA 진단이 있었던 경우에는 해당 자료를 그대로 활용하였다.
Statistical analysis
자가면역성 위염(AIG)이 있는 위암(GC) 환자와 없는 환자의 데이터는 카이제곱 검정(chi-squared test)과 95% 신뢰구간(CI)이 포함된 오즈비(odds ratio, OR)를 통해 비교되었다. 모든 비교에서 p값이 0.05 미만(양측 검정)인 경우를 통계적으로 유의한 것으로 간주하였다. 이러한 통계 분석은 SPSS®(버전 23.0)와 온라인 계산기(https://www.socscistatistics.com/tests/ 및 http://www.hutchon.net/ConfidOR.htm)를 사용하여 수행되었다.
AIG 유무에 따른 GC 환자의 전체 생존률 및 5년 생존률은 Kaplan–Meier 생존분석법을 이용하여 Microsoft® Excel (버전 16.20)로 계산되었고, SPSS®(버전 23.0)를 사용하여 로그랭크 검정(log-rank test)을 통해 비교되었다. 전체 생존 기간은 GC 진단일로부터 사망일 또는 마지막 추적 관찰일(2016년 11월 14일)까지의 기간으로 정의되었다.
Results
Study population characteristics
그림 1은 연구 대상 환자의 모집 과정을 보여준다. 시드니 분류(Sydney classification)에 따른 완전한 조직학적 평가가 자가면역성 위염(AIG)이 있는 위암(GC) 환자 28명 중 26명(93%)에서 가능하였다. 나머지 2명(7%)의 AIG 동반 GC 환자에서는 시드니 분류를 명확하게 적용할 수 없었다.
특히 한 명의 환자에서는 AIG 및 악성빈혈(PA)의 진단이 퇴원 소견서에만 기재되어 있었고, 이를 뒷받침할 수 있는 추가 임상 소견은 확인되지 않았다. 그러나 이 환자는 위절제술을 받지 않았으며, AIG 진단을 뒷받침하는 APCA 혈청검사 양성 결과가 있었다.
다른 한 명의 경우, 위절제술 후 전위(全胃)에 대한 병리 보고서가 존재하였고, AIG 진단은 명시되어 있었으나 원본 병리 보고서에는 시드니 분류에 따른 세부 등급화는 포함되어 있지 않았다.
또한, AIG가 동반된 28명의 GC 환자 중 6명의 경우, 파라핀 포매 조직절편(paraffin sections)이 10년 이상 된 오래된 것이어서 중앙 평가가 불가능하였다. 이들 6명의 환자에 대해서는 원래의 병리학적 소견을 통계 분석에 활용하였다.
Figure 1. Flow diagram of the enrollment of study patients. GC: gastric cancer; GEJ: adenocarcinoma of the gastroesophageal junction; AIG: autoimmune gastritis
Clinical, serological and histopathological characteristics
The clinical and serological characteristics of GC patients with and without AIG are shown in Table 1.
The histopathological parameters are shown in Table 2.
Staging of GC patients with and with no AIG is shown in Table 3.
Comparison of gastrointestinal symptoms for GC patients with and with no AIG
표 4는 위암(GC) 진단 1년 이내에 발생한 위장관 증상을 보여준다. 자가면역성 위염(AIG)이 있는 위암 환자들은 증상이 없는 경우가 더 많았으며(OR 5.6, 95% CI 1.7–19.0), 가장 흔한 상부위내시경(EGD) 시행 사유는 악성빈혈(PA)로, 전체의 36%를 차지했고 오즈비는 29.0(95% CI 7.2–116.4)로 나타났다(표 5 참조).
반면, AIG가 없는 환자에서 가장 흔한 EGD 시행 사유는 상복부 통증으로, 전체의 43%였으며 이에 따른 오즈비는 3.5(95% CI 1.1–10.4)였다. 또한, 소화불량 증상과 경고 증상은 AIG가 없는 위암 환자에게서 더 자주 나타났으며, 각각 OR 2.6(95% CI 1.0–6.7) 및 OR 2.8(95% CI 1.1–7.1)로 확인되었다.
Survival analysis
전체 환자의 중앙 추적 관찰 기간은 30개월이었으며, 범위는 0개월에서 142개월까지였다. 마지막 추적 관찰일(2016년 11월 14일) 기준으로 AIG가 있는 위암(GC) 환자 5명(17.9%)과 AIG가 없는 위암 환자 26명(46.4%)이 사망한 것으로 확인되었다.
성별에 따른 하위군 분석도 시행되었다. 여성의 중앙 추적 관찰 기간은 34개월(범위: 0~122개월)였으며, AIG가 있는 여성 환자 1명(6.3%)과 AIG가 없는 여성 환자 10명(31.3%)이 사망하였다. 남성의 중앙 추적 관찰 기간은 19개월(범위: 0~142개월)이었고, 마지막 추적 시점 기준으로 AIG가 있는 남성 환자 4명(33.3%), AIG가 없는 남성 환자 16명(66.7%)이 사망하였다.
AIG가 있는 GC 환자의 5년 생존률은 84.7%(95% CI: 83.8–85.6)였으며, AIG가 없는 환자의 5년 생존률은 53.5%(95% CI: 50.9–56.1)로 나타났다(OR 0.25, 95% CI: 0.08–0.75, p = 0.001; 그림 2 참조). 여성의 경우 AIG가 있는 환자의 5년 생존률은 92.3%(95% CI: 87.6–97.0), AIG가 없는 환자는 66.3%(95% CI: 63.6–69.0)였으며, 통계적으로 유의하였다(p = 0.025, 자료 미제시). 남성의 경우 AIG가 있는 환자의 5년 생존률은 73.3%(95% CI: 71.8–74.8), AIG가 없는 환자는 36.7%(95% CI: 33.8–39.5)로 나타났으며, 이 또한 유의하였다(p = 0.010, 자료 미제시).
이 하위군 분석 결과는 AIG 유무에 따른 위암 환자 간의 임상적, 혈청학적, 종양 관련 정보, 병리학적 지표 및 진단 전 1년 이내 위장관 증상 비교에서 얻어진 결과를 다시 한번 확인해주는 것이었다. 위절제술을 받아 항체의 혈청전환(seroconversion)이 가능했던 환자(N = 15)와 APCA 및 AIFA에 대한 혈청검사 결과가 음성이었던 환자(N = 5, 자료 미제시)는 본 분석에서 제외되었으며, 이는 전체 환자뿐 아니라 여성 및 남성 각각의 전체 생존률과 5년 생존률 분석에도 동일하게 적용되었다.
Figure 2. Kaplan–Meier five-year survival curves of gastric cancer patients with and with no autoimmune gastritis (AIG). Five-year survival: AIG: 84.7% (95% CI 83.8–85.6); no AIG: 53.5% (95% CI 50.9–56.1), p = 0.001.
Discussion
AIG가 있는 위암(GC) 환자는 H. pylori 위염과 관련된 GC와는 병리학적, 혈청학적, 임상적 특성 및 예후에서 뚜렷한 차이를 보입니다. 특히 AIG가 있는 GC 환자는 AIG가 없는 GC 환자보다 예후가 더 좋습니다. 이는 PA가 GC의 전형적인 징후는 아니지만, PA의 존재가 상부위장관내시경(EGD)을 유도하여 AIG 환자에서 GC를 조기에 진단할 수 있게 하기 때문입니다. 따라서 AIG가 있는 GC 환자의 더 나은 예후는 이러한 특이적인 AIG-표현형에 기인하며, GC 자체의 생물학적 특성이 달라서라기보다는 진단 시점의 차이에 의한 것으로 보입니다. 본 연구 결과는 위장관 증상이 없더라도 PA가 있는 경우에는 EGD를 시행해야 한다는 권고를 뒷받침합니다 [13, 24].
이전에 우리는 H. pylori 음성 AIG와 H. pylori 유발 위축성 위염이 병리학적, 혈청학적, 임상적 특성에서 현저히 다르다는 점을 보여준 바 있습니다 [26]. 본 연구에서는 이러한 차이가 GC 환자에서도 AIG의 유무에 따라 동일하게 적용됨을 확인했습니다. AIG가 있는 GC 환자는 AIG가 없는 환자보다 위체부의 심한(전체성) 위축과 장상피화생(IM)을 보일 가능성이 높았습니다 [26]. Correa가 기술한 바와 같이, 위축 이후 IM이 발생하고, 이것이 상피내 신생물 및 침습성 위암으로 진행할 수 있습니다 [27]. 이러한 위암 발생의 다단계 과정에 따라, AIG 환자는 심한 위축 및 IM이 있는 환경에서 근위부 위(식도위접합부, 기저부, 체부)에 GC가 발생할 가능성이 더 큽니다.
최근에는 H. pylori가 없는 상황에서 Correa의 위암 발생 경로가 작동하는지에 대한 의문이 제기되었지만 [3], 본 연구는 H. pylori 감염이 없는 AIG 환자에서도 GC 발생 위험이 높다는 점을 뒷받침합니다. 또한, H. pylori에 대한 CagA 항체는 장기간 혈청 내에 남아있기 때문에 이를 활용하여 감염 여부를 더 정확히 판단했습니다 [28]. 이러한 결과는 AIG 환자에서 3~5년 간격의 내시경 추적검사를 권고하는 유럽 MAPS II 가이드라인 (2019년 개정판)을 추가로 지지합니다 [29].
H. pylori 음성 AIG가 있는 GC 환자에서 위벽세포항체(APCA)의 혈청 유병률이 높았습니다. APCA뿐만 아니라, 갑상선글로불린 항체, 갑상선 퍼옥시다제 항체, 평활근 항체, 미토콘드리아 항체 등의 다른 자가항체도 양성인 경우가 많아, H. pylori와 독립적인 자가면역 기전을 통해 위암이 발생했을 가능성을 더욱 강화시켜줍니다.
이전의 AIG 단독 환자 연구 결과와 마찬가지로, GC가 있는 AIG 환자에서도 자가면역질환 동반율이 높았으며, 가장 흔한 동반 질환은 자가면역성 갑상선질환이었습니다 (14%) [26, 30]. 또한, AIG에서는 혈액학적 이상이 자주 동반되며, 실제로 본 연구에서 PA는 AIG가 있는 GC 환자에서 29%, AIG가 없는 환자에서 2%의 유병률을 보여 AIG 환자군에서 PA 발생이 더 흔했습니다 [5, 17, 31].
우리 연구에서 GC 진단 시 평균 연령은 AIG 환자에서 67 ± 9세였으며, 이는 일반 역학 자료와 일치합니다 [32]. 그러나 전체 GC 역학에서는 남성의 발병률이 더 높지만, AIG가 있는 경우에는 여성 비율이 더 높았습니다 (여:남 = 1.3:1).
우리가 아는 한, 본 연구는 GC 환자에서 조직학적으로 진단된 AIG의 유병률(4.9%)을 처음으로 보고한 연구입니다. 위 전정부와 체부에서 생검을 통한 전향적 연구가 수행된다면, GC 환자에서 AIG 유병률을 더 정확히 추정할 수 있을 것입니다. 이번 연구에서 GC 환자 중 AIG 유병률은 일반 인구에서 보고된 AIG 유병률(2–5%)과 유사했습니다 [2].
우리 연구에서 보고된 GC 환자에서 AIG의 유병률은, PA의 유병률보다 높았습니다. 예를 들어, 덴마크 연구에서는 GC 환자 877명 중 19명(2.2%)에서만 PA가 진단되었습니다 [33]. 그러나 PA는 AIG의 후기 단계에서 나타나는 현상이므로, AIG의 실제 유병률을 대변하지 못합니다. 일반 인구에서도 PA의 유병률(0.15–1%)은 AIG 유병률(2–5%)보다 낮습니다 [17].
PA 외에도 철결핍성 빈혈은 AIG의 조기 증상 중 하나입니다 [4]. 이에 따라, 본 연구에서도 AIG가 있는 GC 환자의 32%가 철결핍성 빈혈을 보였으며, AIG가 없는 환자군에서는 18%였습니다. 그러나 GC 자체에 의한 빈혈인지, AIG에 의한 것인지는 임상적으로 구분이 어렵습니다 [5].
우리 환자군에서는 AIG가 없는 GC 환자에서도 5년 생존율이 높은 편이었는데, 이는 외과적 치료를 받은 환자가 많았기 때문으로 해석됩니다.
본 연구의 한계는 AIG 진단이 병리학적 기록에만 근거했다는 점입니다. 일반적으로 위암 환자에서 기초 위염의 특성을 명시적으로 평가하는 것이 진단과정에 포함되지 않기 때문에, 실제보다 AIG 진단이 과소평가되었을 수 있습니다. 또한, 샘플 수가 적어 OR의 신뢰구간이 넓었고, 다변량 분석이 불가능했습니다. 그러나 성별과 연령에 대한 사전 매칭을 시행하였고, 하위 그룹 분석에서도 결과가 일관되게 확인되었습니다.
결론적으로, 본 연구는 PA가 AIG 환자에서 GC의 조기 진단에 기여하며, AIG가 없는 환자에 비해 더 나은 임상 경과와 관련이 있음을 보여줍니다. 따라서, AIG 환자에서 위암 발생 위험에 대한 인식을 높이고, 적절한 내시경 추적을 통해 이들의 예후를 향상시키는 것이 중요합니다.
<Abstract>
Objectives: Patients with autoimmune gastritis (AIG) are reported to have an increased risk of developing gastric cancer (GC). In this study, we assess the characteristics and outcomes of GC patients with AIG in a multicenter case-control study.
Methods: Between April 2013 and May 2017, patients with GC, including cancers of the esophagogastric junction (EGJ) Siewert type II and III, were recruited. Patients with histological characteristics of AIG were identified and matched in a 1:2 fashion for age and gender to GC patients with no AIG. Presenting symptoms were documented using a self-administered questionnaire.
Results: Histological assessment of gastric mucosa was available for 572/759 GC patients. Overall, 28 (4.9%) of GC patients had AIG (67 ± 9 years, female-to-male ratio 1.3:1). In patients with AIG, GC was more likely to be localized in the proximal (i.e. EGJ, fundus, corpus) stomach (odds ratio (OR) 2.7, 95% confidence interval (CI) 1.0-7.1). In GC patients with AIG, pernicious anemia was the leading clinical sign (OR 22.0, 95% CI 2.6-187.2), and the most common indication for esophagogastroduodenoscopy (OR 29.0, 95% CI 7.2-116.4). GC patients with AIG were more likely to present without distant metastases (OR 6.2, 95% CI 1.3-28.8) and to be treated with curative intention (OR 3.0, 95% CI 1.0-9.0). The five-year survival rates with 95% CI in GC patients with and with no AIG were 84.7% (83.8-85.6) and 53.5% (50.9-56.1), respectively (OR 0.25, 95% CI 0.08-0.75, p = 0.001).
Conclusions: Pernicious anemia leads to earlier diagnosis of GC in AIG patients and contributes significantly to a better clinical outcome.
Keywords: Gastric cancer; Helicobacter pylori; autoimmune gastritis; survival; symptoms.