Dig Liver Dis. 2023 Oct;55(10):1345-1351. doi: 10.1016/j.dld.2023.03.015.
1. Introduction
* 3 types of CAG (based on the origin and localization of the lesions in the stomach)
(1) Atrophic gastritis confined to the antrum, probably corresponding to the early phase of H. pylori-induced gastritis
(2) Atrophic gastritis confined to the corpus, most probably corresponding to AIG (upon clinical and biological confirmation of this diagnosis)
(3) Atrophic gastritis in both the antrum and the corpus (extensive gastritis), which may correspond to either the late stage H. pylori–induced gastritis, or mixed form of AIG and H. pylori gastritis
* PGI is secreted by chief cells and mucus neck cells of the corpus mucosa
* PGII is secreted throughout the stomach and proximal duodenum.
* In case of CAG affecting the corpus, the level of PGI drops significantly, while the level of PGII remains usually unchanged, hence allowing to use the decreased levels of PGI and/or PGI/PGII ratios as potential biomarkers of corpus CAG.
* the value of pepsinogen testing using ELISA (Enzyme linked immunoabsorbent assay) or CLEIA- (Chemiluminescent Immunoassay) for the detection of corpus gastric atrophy in the French population, with more than 70% sensitivity (Se) and 90% specificity (Sp) for both methods.
2. Methods
* Diagnosis of AIG was based on the presence of typical histological lesions
- Atrophic gastritis and/or intestinal metaplasia confined to the corpus with linear or nodular hyperplasia of enterochromaffin-like cells
* Serological anti-parietal cell antibodies and/or anti-intrinsic factor antibodies were also tested, but since they may be absent in AIG (sensitivity around 80% for APCA, 20% for anti-intrinsic factor), the only mandatory criterion was histology.
* Two subgroups of patients with CAG :
- patients with autoimmune gastritis (AIG)
- patients with non-autoimmune atrophic gastritis (NAIG, H. pylori-related atrophic gastritis).
우리의 두 개의 이전 연구[12,13]에서 얻은 데이터를 다시 분석하여 다양한 유형의 만성 위축성 위염(CAG)을 가진 환자 하위 그룹을 분류하였습니다. 환자의 조직학적, 임상적, 생물학적 데이터를 재검토한 후, 이러한 데이터를 바탕으로 자가면역성 위염(AIG) 환자 하위 그룹을 확인하였습니다.
AIG의 진단은 전형적인 조직학적 병변의 존재를 기준으로 하였으며, 이는 체부(corpus)에 국한된 위축성 위염 및/또는 장상피화생과 함께 장크롬친화성 유사 세포(enterochromaffin-like cells)의 선형 또는 결절성 증식을 포함합니다. 또한, 혈청 내 벽세포 항체(APCA) 및/또는 내인성 인자 항체(anti-intrinsic factor antibodies) 검사를 수행하였지만, AIG에서 이러한 항체가 반드시 존재하는 것은 아니므로(APCA의 민감도 약 80%, 내인성 인자 항체의 민감도 약 20%), 필수적인 기준은 조직학적 진단으로 설정하였습니다.
이에 따라, CAG 환자들은 두 개의 하위 그룹으로 구분되었습니다. 첫 번째는 자가면역성 위염(AIG) 환자 그룹이며, 두 번째는 비(非)자가면역성 위축성 위염(NAIG) 환자 그룹으로, 이는 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 감염과 관련된 위축성 위염 환자들입니다.
통계 분석
모든 환자 그룹에 대해 혈중 PGI, PGII 및 PGI/PGII 비율을 계산하고, 각 그룹 간의 비교를 수행하였습니다. 위축성 위염 진단 성능은 자가면역성(Auto-immune), 비(非)자가면역성(Non-auto-immune), 그리고 위축성 위염이 없는 환자 그룹 간에 평가 및 비교하였습니다.
변수는 연속형 변수의 경우 평균, 표준편차, 최소 및 최대값으로 기술하였으며, 이산형 변수는 중앙값 [제1사분위수, 제3사분위수, 최소 및 최대값]으로 나타내었습니다. 질적 변수는 빈도로 표현하였습니다. 그룹 간 비교는 연속형 변수의 경우 Student's t-test, 질적 변수의 경우 카이제곱 검정(또는 필요 시 Fisher의 정확 검정)을 사용하여 수행하였습니다.
통계적으로 유의한 차이를 보인 생체표지자(p<0.05)에 대해서는 Bonferroni 보정이 적용된 사후 Tukey 검정을 통해 그룹 간 쌍별 비교를 진행하였습니다.
ELISA 및 CLEIA 방법을 이용한 각 생체표지자의 진단 정확도는 수신자 작용 특성(ROC) 곡선 분석을 통해 평가하였으며, 민감도(Se), 특이도(Sp), 양성 예측도(PPV), 음성 예측도(NPV), 양성 및 음성 가능성 비율을 계산하였습니다. 최적 절단값(cutoff value)은 Youden 지수를 최대화하는 방식으로 결정하였습니다. 또한, 다변량 분석은 로지스틱 회귀 모델링(logistic regression modeling)을 사용하여 수행하였습니다.
모집단의 분포 분석은 Kolmogorov-Smirnov 검정을 이용하였으며, 모든 통계 분석은 양측 검정(two-tailed test, &alpha=0.05)을 기준으로 진행하였습니다. 통계 분석은 R 소프트웨어(version 4.0.2)를 사용하여 수행하였습니다.
3. Results
3.1. Description of the population
* 344 patients (156 males [45%]; mean age 58.8 [±14.2] years) : PG I, PGII, and H. pylori serology were assessed by ELISA
* 356 patients (162 males (46%); mean age 58.6 (±14.2) years) : PGI and II levels were measured by CLEIA
* 44 patients with auto-immune gastritis (AIG) were identified, among whom 37 had an atrophic gastritis limited to the corpus, and 7 an extensive, antrum and corpus- involving gastritis.
* H. pylori infection (past or present, diagnosed either by serology or histology)
: 14.9% of patients with AIG / 30.3% of patients with NAIG
초기 코호트에서의 환자 제외 및 최종 포함된 환자
초기 코호트에서 동시성 위암(synchronous gastric cancer) 환자(n=5), 생검 프로토콜 미완성(즉, 전정부 및/또는 체부의 조직검사 결과 부재, n=29), 측정 실패(dosage failure, n=7), 포함 기준을 충족하지 않은 환자(n=2)가 제외되었습니다.
최종적으로,
- ELISA를 이용하여 PGI, PGII 및 H. pylori 혈청학적 검사를 수행한 연구에는 344명의 환자가 포함되었으며(남성 156명 [45%], 평균 연령 58.8세 [±14.2]),
- CLEIA를 이용하여 PGI 및 PGII 수치를 측정한 연구에는 356명의 환자가 포함되었습니다(남성 162명 [46%], 평균 연령 58.6세 [±14.2]).
만성 위축성 위염(CAG)의 범위에 따른 환자 분포
이 두 연구에서 CAG의 범위에 따른 환자 분포는 이전 연구에서 이미 보고되었습니다[12,13]. 요약하면, 조직학적 분석 결과 다음과 같은 비율로 환자들이 분류되었습니다.
- 정상 점막 또는 비위축성 위염: 57%
- 전정부(Antrum) 제한 위축성 위염: 20.2%
- 체부(Corpus) 제한 위축성 위염: 11.8%
- 광범위(전정부 및 체부 포함) 위축성 위염: 11%
검체 채취 및 생검 개수
혈액 샘플 채취와 상부 위장관 내시경 검사 사이의 평균 시간 간격은 5.4일이었으며, 환자의 80%에서 혈액 채취와 내시경 검사가 같은 날 수행되었습니다.
환자당 채취된 생검 샘플의 평균 개수는 6.8개(SD ±3.2)였으며, 이 중
- 전정부에서는 평균 3.6개(SD ±1.8),
- 체부에서는 평균 3.1개(SD ±1.8)의 생검이 이루어졌습니다.
자가면역성 위염(AIG) 환자 및 H. pylori 감염
의료 기록을 검토한 결과, 총 44명의 자가면역성 위염(AIG) 환자가 확인되었으며,
- 37명은 체부(Corpus) 제한 위축성 위염,
- 7명은 전정부 및 체부를 포함하는 광범위 위축성 위염을 보였습니다.
H. pylori 감염(과거 또는 현재, 혈청 검사 또는 조직학적으로 진단됨)은
- AIG 환자의 14.9%,
- 비(非)자가면역성 위축성 위염(NAIG) 환자의 30.3%에서 발견되었습니다.
3.2. Diagnostic performances of pepsinogens testing for the detection of corpus-limited atrophic gastritis (Table 1)
* PG testing yielded excellent diagnostic performances, with AUC of 0.971 and 0.942 for ELISA and CLEIA methods, respectively.
* Diagnostic performances of PGI/PGII in these patients showed AUC of 0.946 and 0.941 for ELISA and CLEIA, respectively.
* The comparison of both methods did not show significant differences.
Table 1. Diagnostic performances of Pepsinogens testing in patients with atrophic gastritis limited to the corpus, measured using ELISA and CLEIA methods.
3.3. Comparison of serum pepsinogens levels between the patients with similar localization of CAG according to the origin (autoimmune or not)
펩시노겐이 유문(antrum) 제한 위염의 신뢰할 만한 마커가 아니며, AIG(자가면역성 위염) 환자 중 유문 제한 위염을 가진 사례가 없다는 점을 고려하여, 우리는 광범위 또는 체부(corpus) 제한 위축성 위염에 초점을 맞췄습니다. 이에 따라, 체부 제한 또는 광범위 병변의 원인(AIG 또는 NAIG)이 펩시노겐(PG) 감소 수준으로 반영되는 위축의 심각도에 영향을 미치는지 여부를 조사했습니다.
이를 위해, AI-체부 제한 및 AI-광범위 위염 환자와 NAIG-체부 제한 및 NAIG-광범위 위축성 위염 환자의 PG 값을 비교했습니다.
결과적으로, AIG 환자(AI-체부 제한 및 AI-광범위)는 NAIG 환자(NAIG-체부 제한 및 NAIG-광범위)보다 PGI 수준과 PGI/PGII 비율이 유의미하게 낮았습니다(Table 2). 체부 제한 또는 광범위 병변에 개별적으로 초점을 맞췄을 때도 유사한 결과가 나타났으며, AIG CAG 환자에서 PGI 수준과 PGI/PGII 비율이 뚜렷하게 낮았습니다(Table 2).
Fig. 1은 자가면역성 위염(AIG)의 유무에 따라 PGI 및 PGI/PGII 비율에 따른 인구 분포를 요약한 내용을 보여줍니다.
* Patients with AIG (AI-corpus limited and AI-extensive) had significantly lower PGI level and PGI/PGII ratio than their NAIG (NAIG-corpus limited and NAIG-extensive) counterparts (Table 2).
Table 2. Comparison of serum pepsinogen I (PGI) levels (mean +/- SD) and PGI/PGII ratio (mean+/-SD), between the patients with auto-immune gastritis (AIG) and Non-auto-immune gastritis (NAIG) in ELISA and CLEIA study.
Fig. 1. Distribution of patients according to PGI and PGI/PGII ratio depending on the presence of atrophic gastritis.
3.4. Diagnostic performances of pepsinogen testing for the detection of AIG
앞서 언급했듯이, PG 검사(Pepsinogen 검사)는 AGC(위암) 환자에서 매우 우수한 진단 성능을 보였습니다. AIG(자가면역 위염) 환자에 초점을 맞춘 경우, 진단 성능은 더욱 향상되어 ELISA와 CLEIA 방법에서 각각 PGI 및 PGI/PGII 비율에 대해 곡선 아래 면적(AUC)이 최대 0.991 및 0.985, 그리고 0.969 및 0.970으로 나타났습니다(Table 3). 이러한 진단 성능은 어떤 원인에서든 발생한 AGC에 대해 보고된 성능(AUC 0.963 및 0.935, ELISA 및 CLEIA 각각)보다 우수했습니다.
Fig. 2는 AGC 및 AI-AGC(자가면역성 위암) 환자에서 PG 검사에 대한 ROC 곡선을 보여줍니다. 마지막으로, PGI가 CAG(위축성 위염)의 원인과 독립적으로 연관된 지표인지 조사하기 위해 다변량 회귀 분석을 수행했습니다. 단변량 분석에서는 위치(p<0.001)와 원인(p<0.001) 모두 PG 값과 연관된 지표로 나타났으나, 다변량 분석에서는 PGI가 CAG의 원인과만 유의하게 연관되었으며(p<0.001), CAG의 범위와는 더 이상 연관되지 않았습니다(p=0.433).
즉, PGI 변화는 CAG의 위치나 위축 범위보다는 CAG의 원인과 더 관련이 있을 가능성이 높습니다. Kolmogorov-Smirnov 검정은 AIG와 NAIG(비자가면역성 위염) 환자를 명확히 구분하며, PG 값에 따른 환자 분포에서 유의미한 차이를 나타냈습니다(Fig. 3).
* Focusing on patients with AIG, diagnostic performances still increased, with areas under curve up to 0.991 and 0.985, and 0.969 and 0.970 for PGI and PGI/PGII ratio, for ELISA and CLEIA methods, respectively (Table 3).
Table 3. Diagnostic performances of pepsinogen testing in patients with AIG, tested with ELISA and CLEIA.
* ROC curves for PG testing in patients with corpus limited gastric atrophy (AGC) and autoimmune (AI)-AGC.
Fig. 2. ROC curves for PG testing in corpus limited gastric atrophy (A) and AIG (B). CLEIA: Chemiluminescent Enzyme ImmunoAssay
Fig. 3. Cumulative distribution of the patients according to the PGI levels.
Discussion
본 연구는 우리가 이전에 발표한 두 연구의 결과를 보다 세부적으로 분석한 내용으로, 위축성 위염의 원인(자가면역성과 비자가면역성)과 위축의 위치에 따라 위장 생리학적 변화를 보다 자세히 설명하고자 했습니다. 우리의 결과에 따르면, AIG(자가면역성 위염)는 NAIG(“환경성” 위염, 주로 만성 H. pylori 감염에 의해 유발됨)와 비교했을 때, PG I 수치와 PG I/PG II 비율이 가장 낮게 나타나며, 위장 생리학적 변화가 가장 심한 것으로 나타났습니다.
위축의 심각성이 위선암으로의 진행 위험 증가와 연관되어 있는 만큼, PG 검사가 가장 높은 위험군 환자를 식별하는 신뢰할 수 있는 방법이라는 가설을 세울 수 있습니다. 그러나 이전 연구들에서는 연구 대상 인구, 지리적 지역(H. pylori 유병률과 관련됨), 포함된 위축성 위염의 유형(CAG의 위치와 원인)에 대해 큰 차이가 있었습니다. 이러한 차이점이 최근 메타분석 [8]에서 요약된 바와 같이, 서로 다른 연구 간에 매우 이질적인 결과를 초래했을 가능성이 높습니다.
따라서 본 연구에서는 기존 분석을 개선하고, 위축의 범위뿐만 아니라 원인에 따른 정확한 데이터를 제공하고자 했습니다. 우리의 결과는 AIG와 NAIG 모두에서 체부(corpus)에만 국한된 병변이 유문(antrum) 또는 유문과 체부 모두에 병변이 있는 경우보다 더 심각한 PG 이상과 연관되어 있음을 보여줍니다.
비록 유문 위염이나 범위염(pangastritis)을 가진 환자(대부분 환경적 원인으로 추정됨)도 위암의 위험이 있지만, 이러한 경우 펩시노겐 검사는 상대적으로 덜 유용할 수 있습니다[14]. 따라서, 이 그룹에서 위암 위험이 가장 높은 환자를 보다 정확하게 식별하기 위해 추가적인 비침습적 바이오마커를 탐구할 필요가 있습니다.
CAG(위축성 위염)의 범위뿐만 아니라 원인에 따라 PG(펩시노겐) 수치를 비교한 결과 매우 흥미로운 결과가 도출되었습니다. 비록 소규모 샘플 크기로 제한되었지만, AIG(자가면역성 위염) 환자와 비AIG 환자를 비교했을 때, AIG에서 PG 수치가 현저히 낮아 큰 차이를 보였습니다. 일부에서는 AIG 환자에서 AGC(체부 위축성 위염)의 과다 대표성이 이러한 결과를 초래했다고 주장할 수 있습니다. 그러나 체부를 포함하는 모든 CAG 환자(체부 제한 및 광범위 병변)를 그룹화했을 때도 PG 수치 차이는 여전히 매우 유의미했으며, 이는 AIG 환자에서 선(gland) 위축이 더 깊고 PGI 분비에 더 심각한 변화가 있음을 시사합니다[5]. 둘째, 다변량 분석에서 혈청 PG 수치는 위염의 위치가 아니라 원인과 유의미하게 관련이 있었습니다. 이 결과는 자가면역성 위염 환자가 H. pylori 관련 위염 환자보다 더 진행된 위축(특히 체부에서)을 보였다는 이전의 병리학 연구와 일치합니다[10]. AIG와 NAIG에서 위축성 위염으로 이어지는 기저 메커니즘은 서로 다른 염증 침윤으로 인해 매우 다를 가능성이 있으며, 추가 연구가 필요합니다[15]. 우리의 결과는 PG가 AIG를 정확히 나타낼 수 있는 지표일 수 있음을 시사합니다.
그러나 이와 관련해 몇 가지 다른 마커도 테스트되었습니다. 특히, 한 사례-대조군 연구에서는 헤모글로빈, 평균 적혈구 용적(MCV), 가스트린을 결합한 점수가 흥미로운 진단 성능(민감도 85.7%, 특이도 83.7%)을 보였지만[16], 이 점수는 전문 진료 기관 외부에서 검증되지 않아 현재 일반 실무에서는 사용되지 않습니다.
연구의 강점
- 전향적 설계와 두 가지 서로 다른 PG 테스트 방법을 통한 결과 검증은 결론의 신뢰성을 높입니다.
- 유사한 연구들[17]에서 흔히 발생할 수 있는 위양성 및 위음성을 피하기 위해 혈청학적 검사에만 의존하지 않고, 필수적인 병리학적 소견을 바탕으로 정확한 환자 분류를 보장했습니다.
- CAG의 환경적 원인은 조직학뿐만 아니라 혈청학 및 H. pylori 감염 과거력을 통해 평가했습니다.
연구의 한계
- 초기 프로토콜에서 OLGA 단계에 따른 위축의 깊이와 심각도를 평가하도록 요구하지 않았습니다. OLGA/OLGIM 점수를 사용하여 AIG와 NAIG 간 체부 위염의 조직학적 비교를 수행하면 더욱 직접적인 비교가 가능했을 것입니다[6,7].
- 일부 비교는 소규모 샘플 크기를 기반으로 수행되어 견고성이 제한되었습니다. 그러나 광범위 병변과 체부 제한 병변을 함께 그룹화했을 때 일관된 결과를 얻을 수 있었습니다.
- AIG와 NAIG 분류가 정확했더라도 비전형적 조직 소견(또는 샘플링 오류) 및/또는 혈청 음성으로 인해 일부 환자가 잘못 분류되었을 가능성을 배제할 수 없습니다.
- H. pylori와 AIG의 분리는 인위적일 수 있으며, 여러 연구에서 이 두 질환 간 상호작용을 보여주었습니다[5,21].
- AIG 환자에서 위 신경내분비 종양을 탐지하기 위한 PG 및 가스트린 17의 유용성을 조사한 최근 연구와 달리, 우리의 연구는 AIG 그룹의 샘플 크기가 상대적으로 작아 이를 제공하지 못했습니다[22].
결론적으로, PG 테스트는 AIG를 나타내는 유용한 지표로 보이며, 위암 및 관련 위험을 식별하는 데 있어 중요한 도구가 될 수 있습니다. 하지만 이러한 결과를 확인하려면 더 큰 규모의 연구가 필요합니다.
<Conclusion>
The present study shows that patients with AIG present lower levels of PGI than those with H. pylori-induced atrophic gastritis, suggesting a deeper gastric atrophy in AIG. Accordingly, PGs testing is very accurate in predicting the presence of corpus-limited CAG and especially AIG. These results need to be confirmed in larger studies, and additional non-invasive markers are still to be identified for the detection of antral- or extensive H. pylori-related gastritis.
<Abstract>
Background: Serum pepsinogen (PG) testing is recommended by the European guidelines for diagnosis of chronic atrophic gastritis (CAG). However, wide variations in diagnostic performances are observed, due to the differences in the extent of gastric atrophy, and possibly in its origin (Helicobacter pylori-, autoimmune (AIG)).
Aim: To analyze the diagnostic performances of PGs testing according to these different parameters, using enzyme-linked-immunosorbent serologic assay (ELISA) and chemiluminescent immunoassay (CLEIA).
Methods: Serum samples from patients having undergone gastroscopy with biopsies in five French centers were collected prospectively. Sensitivity (Se), specificity (Sp), and Area Under Curve were analyzed according to the extent and origin of CAG.
Results: Overall, 344 patients (156 males [45%]; mean age 58.8 [±14.2] years) were included, among whom 44 had AIG. Diagnostic performances of PG I for the detection of corpus CAG were excellent, with Se and Sp of 92.7% and 99.1% for ELISA and 90.5% and 98.2% for CLEIA, respectively. For AIG, corresponding values were 97.7% and 97.4% for ELISA, and 95.6% and 97.1% for CLEIA. In multivariate analysis, PG levels were associated with the auto-immune origin (p<0.001) but not with the extent of the atrophic gastritis.
Conclusions: Pepsinogens are highly efficient for the diagnosis of corpus-limited CAG and allow to discriminate AIG from H. pylori-induced gastritis
Keywords: Auto-immune gastritis, Pepsinogen, Atrophic gastritis, Gastric precancerous lesions.
Dig Liver Dis. 2023 Oct;55(10):1345-1351. doi: 10.1016/j.dld.2023.03.015.
1. Introduction
* 3 types of CAG (based on the origin and localization of the lesions in the stomach)
(1) Atrophic gastritis confined to the antrum, probably corresponding to the early phase of H. pylori-induced gastritis
(2) Atrophic gastritis confined to the corpus, most probably corresponding to AIG (upon clinical and biological confirmation of this diagnosis)
(3) Atrophic gastritis in both the antrum and the corpus (extensive gastritis), which may correspond to either the late stage H. pylori–induced gastritis, or mixed form of AIG and H. pylori gastritis
* PGI is secreted by chief cells and mucus neck cells of the corpus mucosa
* PGII is secreted throughout the stomach and proximal duodenum.
* In case of CAG affecting the corpus, the level of PGI drops significantly, while the level of PGII remains usually unchanged, hence allowing to use the decreased levels of PGI and/or PGI/PGII ratios as potential biomarkers of corpus CAG.
* the value of pepsinogen testing using ELISA (Enzyme linked immunoabsorbent assay) or CLEIA- (Chemiluminescent Immunoassay) for the detection of corpus gastric atrophy in the French population, with more than 70% sensitivity (Se) and 90% specificity (Sp) for both methods.
2. Methods
* Diagnosis of AIG was based on the presence of typical histological lesions
- Atrophic gastritis and/or intestinal metaplasia confined to the corpus with linear or nodular hyperplasia of enterochromaffin-like cells
* Serological anti-parietal cell antibodies and/or anti-intrinsic factor antibodies were also tested, but since they may be absent in AIG (sensitivity around 80% for APCA, 20% for anti-intrinsic factor), the only mandatory criterion was histology.
* Two subgroups of patients with CAG :
- patients with autoimmune gastritis (AIG)
- patients with non-autoimmune atrophic gastritis (NAIG, H. pylori-related atrophic gastritis).
우리의 두 개의 이전 연구[12,13]에서 얻은 데이터를 다시 분석하여 다양한 유형의 만성 위축성 위염(CAG)을 가진 환자 하위 그룹을 분류하였습니다. 환자의 조직학적, 임상적, 생물학적 데이터를 재검토한 후, 이러한 데이터를 바탕으로 자가면역성 위염(AIG) 환자 하위 그룹을 확인하였습니다.
AIG의 진단은 전형적인 조직학적 병변의 존재를 기준으로 하였으며, 이는 체부(corpus)에 국한된 위축성 위염 및/또는 장상피화생과 함께 장크롬친화성 유사 세포(enterochromaffin-like cells)의 선형 또는 결절성 증식을 포함합니다. 또한, 혈청 내 벽세포 항체(APCA) 및/또는 내인성 인자 항체(anti-intrinsic factor antibodies) 검사를 수행하였지만, AIG에서 이러한 항체가 반드시 존재하는 것은 아니므로(APCA의 민감도 약 80%, 내인성 인자 항체의 민감도 약 20%), 필수적인 기준은 조직학적 진단으로 설정하였습니다.
이에 따라, CAG 환자들은 두 개의 하위 그룹으로 구분되었습니다. 첫 번째는 자가면역성 위염(AIG) 환자 그룹이며, 두 번째는 비(非)자가면역성 위축성 위염(NAIG) 환자 그룹으로, 이는 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 감염과 관련된 위축성 위염 환자들입니다.
통계 분석
모든 환자 그룹에 대해 혈중 PGI, PGII 및 PGI/PGII 비율을 계산하고, 각 그룹 간의 비교를 수행하였습니다. 위축성 위염 진단 성능은 자가면역성(Auto-immune), 비(非)자가면역성(Non-auto-immune), 그리고 위축성 위염이 없는 환자 그룹 간에 평가 및 비교하였습니다.
변수는 연속형 변수의 경우 평균, 표준편차, 최소 및 최대값으로 기술하였으며, 이산형 변수는 중앙값 [제1사분위수, 제3사분위수, 최소 및 최대값]으로 나타내었습니다. 질적 변수는 빈도로 표현하였습니다. 그룹 간 비교는 연속형 변수의 경우 Student's t-test, 질적 변수의 경우 카이제곱 검정(또는 필요 시 Fisher의 정확 검정)을 사용하여 수행하였습니다.
통계적으로 유의한 차이를 보인 생체표지자(p<0.05)에 대해서는 Bonferroni 보정이 적용된 사후 Tukey 검정을 통해 그룹 간 쌍별 비교를 진행하였습니다.
ELISA 및 CLEIA 방법을 이용한 각 생체표지자의 진단 정확도는 수신자 작용 특성(ROC) 곡선 분석을 통해 평가하였으며, 민감도(Se), 특이도(Sp), 양성 예측도(PPV), 음성 예측도(NPV), 양성 및 음성 가능성 비율을 계산하였습니다. 최적 절단값(cutoff value)은 Youden 지수를 최대화하는 방식으로 결정하였습니다. 또한, 다변량 분석은 로지스틱 회귀 모델링(logistic regression modeling)을 사용하여 수행하였습니다.
모집단의 분포 분석은 Kolmogorov-Smirnov 검정을 이용하였으며, 모든 통계 분석은 양측 검정(two-tailed test, &alpha=0.05)을 기준으로 진행하였습니다. 통계 분석은 R 소프트웨어(version 4.0.2)를 사용하여 수행하였습니다.
3. Results
3.1. Description of the population
* 344 patients (156 males [45%]; mean age 58.8 [±14.2] years) : PG I, PGII, and H. pylori serology were assessed by ELISA
* 356 patients (162 males (46%); mean age 58.6 (±14.2) years) : PGI and II levels were measured by CLEIA
* 44 patients with auto-immune gastritis (AIG) were identified, among whom 37 had an atrophic gastritis limited to the corpus, and 7 an extensive, antrum and corpus- involving gastritis.
* H. pylori infection (past or present, diagnosed either by serology or histology)
: 14.9% of patients with AIG / 30.3% of patients with NAIG
초기 코호트에서의 환자 제외 및 최종 포함된 환자
초기 코호트에서 동시성 위암(synchronous gastric cancer) 환자(n=5), 생검 프로토콜 미완성(즉, 전정부 및/또는 체부의 조직검사 결과 부재, n=29), 측정 실패(dosage failure, n=7), 포함 기준을 충족하지 않은 환자(n=2)가 제외되었습니다.
최종적으로,
만성 위축성 위염(CAG)의 범위에 따른 환자 분포
이 두 연구에서 CAG의 범위에 따른 환자 분포는 이전 연구에서 이미 보고되었습니다[12,13]. 요약하면, 조직학적 분석 결과 다음과 같은 비율로 환자들이 분류되었습니다.
검체 채취 및 생검 개수
혈액 샘플 채취와 상부 위장관 내시경 검사 사이의 평균 시간 간격은 5.4일이었으며, 환자의 80%에서 혈액 채취와 내시경 검사가 같은 날 수행되었습니다.
환자당 채취된 생검 샘플의 평균 개수는 6.8개(SD ±3.2)였으며, 이 중
자가면역성 위염(AIG) 환자 및 H. pylori 감염
의료 기록을 검토한 결과, 총 44명의 자가면역성 위염(AIG) 환자가 확인되었으며,
H. pylori 감염(과거 또는 현재, 혈청 검사 또는 조직학적으로 진단됨)은
3.2. Diagnostic performances of pepsinogens testing for the detection of corpus-limited atrophic gastritis (Table 1)
* PG testing yielded excellent diagnostic performances, with AUC of 0.971 and 0.942 for ELISA and CLEIA methods, respectively.
* Diagnostic performances of PGI/PGII in these patients showed AUC of 0.946 and 0.941 for ELISA and CLEIA, respectively.
* The comparison of both methods did not show significant differences.
Table 1. Diagnostic performances of Pepsinogens testing in patients with atrophic gastritis limited to the corpus, measured using ELISA and CLEIA methods.
3.3. Comparison of serum pepsinogens levels between the patients with similar localization of CAG according to the origin (autoimmune or not)
펩시노겐이 유문(antrum) 제한 위염의 신뢰할 만한 마커가 아니며, AIG(자가면역성 위염) 환자 중 유문 제한 위염을 가진 사례가 없다는 점을 고려하여, 우리는 광범위 또는 체부(corpus) 제한 위축성 위염에 초점을 맞췄습니다. 이에 따라, 체부 제한 또는 광범위 병변의 원인(AIG 또는 NAIG)이 펩시노겐(PG) 감소 수준으로 반영되는 위축의 심각도에 영향을 미치는지 여부를 조사했습니다.
이를 위해, AI-체부 제한 및 AI-광범위 위염 환자와 NAIG-체부 제한 및 NAIG-광범위 위축성 위염 환자의 PG 값을 비교했습니다.
결과적으로, AIG 환자(AI-체부 제한 및 AI-광범위)는 NAIG 환자(NAIG-체부 제한 및 NAIG-광범위)보다 PGI 수준과 PGI/PGII 비율이 유의미하게 낮았습니다(Table 2). 체부 제한 또는 광범위 병변에 개별적으로 초점을 맞췄을 때도 유사한 결과가 나타났으며, AIG CAG 환자에서 PGI 수준과 PGI/PGII 비율이 뚜렷하게 낮았습니다(Table 2).
Fig. 1은 자가면역성 위염(AIG)의 유무에 따라 PGI 및 PGI/PGII 비율에 따른 인구 분포를 요약한 내용을 보여줍니다.
* Patients with AIG (AI-corpus limited and AI-extensive) had significantly lower PGI level and PGI/PGII ratio than their NAIG (NAIG-corpus limited and NAIG-extensive) counterparts (Table 2).
Table 2. Comparison of serum pepsinogen I (PGI) levels (mean +/- SD) and PGI/PGII ratio (mean+/-SD), between the patients with auto-immune gastritis (AIG) and Non-auto-immune gastritis (NAIG) in ELISA and CLEIA study.
Fig. 1. Distribution of patients according to PGI and PGI/PGII ratio depending on the presence of atrophic gastritis.
3.4. Diagnostic performances of pepsinogen testing for the detection of AIG
앞서 언급했듯이, PG 검사(Pepsinogen 검사)는 AGC(위암) 환자에서 매우 우수한 진단 성능을 보였습니다. AIG(자가면역 위염) 환자에 초점을 맞춘 경우, 진단 성능은 더욱 향상되어 ELISA와 CLEIA 방법에서 각각 PGI 및 PGI/PGII 비율에 대해 곡선 아래 면적(AUC)이 최대 0.991 및 0.985, 그리고 0.969 및 0.970으로 나타났습니다(Table 3). 이러한 진단 성능은 어떤 원인에서든 발생한 AGC에 대해 보고된 성능(AUC 0.963 및 0.935, ELISA 및 CLEIA 각각)보다 우수했습니다.
Fig. 2는 AGC 및 AI-AGC(자가면역성 위암) 환자에서 PG 검사에 대한 ROC 곡선을 보여줍니다. 마지막으로, PGI가 CAG(위축성 위염)의 원인과 독립적으로 연관된 지표인지 조사하기 위해 다변량 회귀 분석을 수행했습니다. 단변량 분석에서는 위치(p<0.001)와 원인(p<0.001) 모두 PG 값과 연관된 지표로 나타났으나, 다변량 분석에서는 PGI가 CAG의 원인과만 유의하게 연관되었으며(p<0.001), CAG의 범위와는 더 이상 연관되지 않았습니다(p=0.433).
즉, PGI 변화는 CAG의 위치나 위축 범위보다는 CAG의 원인과 더 관련이 있을 가능성이 높습니다. Kolmogorov-Smirnov 검정은 AIG와 NAIG(비자가면역성 위염) 환자를 명확히 구분하며, PG 값에 따른 환자 분포에서 유의미한 차이를 나타냈습니다(Fig. 3).
* Focusing on patients with AIG, diagnostic performances still increased, with areas under curve up to 0.991 and 0.985, and 0.969 and 0.970 for PGI and PGI/PGII ratio, for ELISA and CLEIA methods, respectively (Table 3).
Table 3. Diagnostic performances of pepsinogen testing in patients with AIG, tested with ELISA and CLEIA.
* ROC curves for PG testing in patients with corpus limited gastric atrophy (AGC) and autoimmune (AI)-AGC.
Fig. 2. ROC curves for PG testing in corpus limited gastric atrophy (A) and AIG (B). CLEIA: Chemiluminescent Enzyme ImmunoAssay
Discussion
본 연구는 우리가 이전에 발표한 두 연구의 결과를 보다 세부적으로 분석한 내용으로, 위축성 위염의 원인(자가면역성과 비자가면역성)과 위축의 위치에 따라 위장 생리학적 변화를 보다 자세히 설명하고자 했습니다. 우리의 결과에 따르면, AIG(자가면역성 위염)는 NAIG(“환경성” 위염, 주로 만성 H. pylori 감염에 의해 유발됨)와 비교했을 때, PG I 수치와 PG I/PG II 비율이 가장 낮게 나타나며, 위장 생리학적 변화가 가장 심한 것으로 나타났습니다.
위축의 심각성이 위선암으로의 진행 위험 증가와 연관되어 있는 만큼, PG 검사가 가장 높은 위험군 환자를 식별하는 신뢰할 수 있는 방법이라는 가설을 세울 수 있습니다. 그러나 이전 연구들에서는 연구 대상 인구, 지리적 지역(H. pylori 유병률과 관련됨), 포함된 위축성 위염의 유형(CAG의 위치와 원인)에 대해 큰 차이가 있었습니다. 이러한 차이점이 최근 메타분석 [8]에서 요약된 바와 같이, 서로 다른 연구 간에 매우 이질적인 결과를 초래했을 가능성이 높습니다.
따라서 본 연구에서는 기존 분석을 개선하고, 위축의 범위뿐만 아니라 원인에 따른 정확한 데이터를 제공하고자 했습니다. 우리의 결과는 AIG와 NAIG 모두에서 체부(corpus)에만 국한된 병변이 유문(antrum) 또는 유문과 체부 모두에 병변이 있는 경우보다 더 심각한 PG 이상과 연관되어 있음을 보여줍니다.
비록 유문 위염이나 범위염(pangastritis)을 가진 환자(대부분 환경적 원인으로 추정됨)도 위암의 위험이 있지만, 이러한 경우 펩시노겐 검사는 상대적으로 덜 유용할 수 있습니다[14]. 따라서, 이 그룹에서 위암 위험이 가장 높은 환자를 보다 정확하게 식별하기 위해 추가적인 비침습적 바이오마커를 탐구할 필요가 있습니다.
CAG(위축성 위염)의 범위뿐만 아니라 원인에 따라 PG(펩시노겐) 수치를 비교한 결과 매우 흥미로운 결과가 도출되었습니다. 비록 소규모 샘플 크기로 제한되었지만, AIG(자가면역성 위염) 환자와 비AIG 환자를 비교했을 때, AIG에서 PG 수치가 현저히 낮아 큰 차이를 보였습니다. 일부에서는 AIG 환자에서 AGC(체부 위축성 위염)의 과다 대표성이 이러한 결과를 초래했다고 주장할 수 있습니다. 그러나 체부를 포함하는 모든 CAG 환자(체부 제한 및 광범위 병변)를 그룹화했을 때도 PG 수치 차이는 여전히 매우 유의미했으며, 이는 AIG 환자에서 선(gland) 위축이 더 깊고 PGI 분비에 더 심각한 변화가 있음을 시사합니다[5]. 둘째, 다변량 분석에서 혈청 PG 수치는 위염의 위치가 아니라 원인과 유의미하게 관련이 있었습니다. 이 결과는 자가면역성 위염 환자가 H. pylori 관련 위염 환자보다 더 진행된 위축(특히 체부에서)을 보였다는 이전의 병리학 연구와 일치합니다[10]. AIG와 NAIG에서 위축성 위염으로 이어지는 기저 메커니즘은 서로 다른 염증 침윤으로 인해 매우 다를 가능성이 있으며, 추가 연구가 필요합니다[15]. 우리의 결과는 PG가 AIG를 정확히 나타낼 수 있는 지표일 수 있음을 시사합니다.
그러나 이와 관련해 몇 가지 다른 마커도 테스트되었습니다. 특히, 한 사례-대조군 연구에서는 헤모글로빈, 평균 적혈구 용적(MCV), 가스트린을 결합한 점수가 흥미로운 진단 성능(민감도 85.7%, 특이도 83.7%)을 보였지만[16], 이 점수는 전문 진료 기관 외부에서 검증되지 않아 현재 일반 실무에서는 사용되지 않습니다.
연구의 강점
연구의 한계
결론적으로, PG 테스트는 AIG를 나타내는 유용한 지표로 보이며, 위암 및 관련 위험을 식별하는 데 있어 중요한 도구가 될 수 있습니다. 하지만 이러한 결과를 확인하려면 더 큰 규모의 연구가 필요합니다.
<Conclusion>
The present study shows that patients with AIG present lower levels of PGI than those with H. pylori-induced atrophic gastritis, suggesting a deeper gastric atrophy in AIG. Accordingly, PGs testing is very accurate in predicting the presence of corpus-limited CAG and especially AIG. These results need to be confirmed in larger studies, and additional non-invasive markers are still to be identified for the detection of antral- or extensive H. pylori-related gastritis.
<Abstract>
Background: Serum pepsinogen (PG) testing is recommended by the European guidelines for diagnosis of chronic atrophic gastritis (CAG). However, wide variations in diagnostic performances are observed, due to the differences in the extent of gastric atrophy, and possibly in its origin (Helicobacter pylori-, autoimmune (AIG)).
Aim: To analyze the diagnostic performances of PGs testing according to these different parameters, using enzyme-linked-immunosorbent serologic assay (ELISA) and chemiluminescent immunoassay (CLEIA).
Methods: Serum samples from patients having undergone gastroscopy with biopsies in five French centers were collected prospectively. Sensitivity (Se), specificity (Sp), and Area Under Curve were analyzed according to the extent and origin of CAG.
Results: Overall, 344 patients (156 males [45%]; mean age 58.8 [±14.2] years) were included, among whom 44 had AIG. Diagnostic performances of PG I for the detection of corpus CAG were excellent, with Se and Sp of 92.7% and 99.1% for ELISA and 90.5% and 98.2% for CLEIA, respectively. For AIG, corresponding values were 97.7% and 97.4% for ELISA, and 95.6% and 97.1% for CLEIA. In multivariate analysis, PG levels were associated with the auto-immune origin (p<0.001) but not with the extent of the atrophic gastritis.
Conclusions: Pepsinogens are highly efficient for the diagnosis of corpus-limited CAG and allow to discriminate AIG from H. pylori-induced gastritis
Keywords: Auto-immune gastritis, Pepsinogen, Atrophic gastritis, Gastric precancerous lesions.