Thain A, Hart K, Ahmadi KR.
Eur J Clin Nutr. 2025 Jul;79(7):607-610.
INTRODUCTION
악성빈혈(Pernicious anaemia, PA)은 비타민 B12(B12) 흡수 장애를 특징으로 하는, 충분히 진단되지 않고 있는 복합적인 자가면역 질환이다. 이러한 흡수 장애는 위 점막의 위축으로 인해 내인자(intrinsic factor, IF)의 생성이 감소하거나 소실되면서 발생한다 [1]. PA는 자가면역 위염(autoimmune gastritis, AIG)의 말기 단계와 연관되어 있으나, 두 질환은 동일한 개념은 아니다 [2].
PA는 임상 현장에서 상대적으로 연구가 부족한 상태로 남아 있으며, 이는 진단, 치료, 환자 관리 전반에서의 공백으로 이어지고 있다. 치료는 일반적으로 hydroxocobalamin의 정기적이고 평생 지속되는 근육주사를 포함한다. 통상적으로 1mg을 2–3개월마다 투여하는 것이 ‘권장’되지만, 이러한 투여 간격은 강한 근거에 기반하고 있지 않다. 실제로 많은 PA 환자 및 B12 결핍 환자들은 충분한 증상 완화를 위해 더 잦은 주사를 필요로 한다고 보고하고 있다 [3].
또한, 최근 우리가 1100명 이상의 PA 환자를 대상으로 수행한 대규모 설문조사 결과는 Hooper 등 [4]의 기존 연구와 일관되게, 약 40%의 환자가 진단까지 2년 이상을 기다리는 것으로 나타났으며, 이는 환자의 임상 결과와 만족도를 더욱 악화시키는 요인으로 작용한다 (Thain et al., 2024, DOI: 10.1101/2024.08.30.24312837).
2024년 National Institute for Health and Care Excellence (NICE)에서 발표한 B12 결핍 관련 가이드라인은 PA에 대해 중요한 문제들을 제기하고 있으며, 특히 질환 명칭(nomenclature), 진단 기준, 적절한 추적 관찰에 관한 부분에서 논의의 필요성을 강조하고 있다 [5]. 본 논문에서는 NICE 가이드라인을 검토하고, 특히 PA 환자에게 미치는 영향을 중심으로 분석하며, 이 환자군의 요구를 보다 적절히 반영하기 위한 개선점을 제시하고자 한다.
RENAMING OF PERNICIOUS ANAEMIA AS AUTOIMMUNE GASTRITIS
가이드라인은 여러 가지 장점을 가지고 있지만, ‘악성빈혈(pernicious anaemia, PA)’이라는 용어를 ‘자가면역 위염(autoimmune gastritis, AIG)’으로 대체하자는 제안은, 우리의 견해로는 중요한 한계점이다. PA는 AIG의 진행된 단계에서 발생하는 것으로 간주되며, 두 질환이 완전히 동일한 개념은 아니다 [6]. PA와 AIG는 동일한 질병 스펙트럼 상의 서로 다른 단계를 나타낸다는 점을 인식하는 것이 중요하다.
자가면역 위염은 위의 산분비 점막(oxyntic mucosa)에 진행된 위축이 나타나면서 전정부(antrum)는 상대적으로 보존되는 특징을 가지며, PA의 병리학적 기반을 형성한다. 그러나 PA는 내인자(IF) 결핍과 그로 인한 비타민 B12 흡수 장애에 의해 나타나는 임상적 상태를 의미한다. 따라서 이 두 질환은 동일한 개체로 간주되어서는 안 되며, 동일 질환의 자연사(natural history) 내에서 구별되는 단계로 이해되어야 한다. 이러한 용어 변경은 현재 존재하는 혼란을 더욱 심화시키고, PA의 진단 및 관리에 추가적인 불확실성을 초래할 수 있다.
가이드라인에서는 다음과 같이 기술하고 있다. “그러나 본래 의미에서의 악성빈혈(즉, 생명을 위협하는 빈혈)은 비타민 B12 결핍에 대한 검사 및 치료의 발전, 그리고 인식의 향상으로 인해 현재는 매우 드물다.”
어떤 의미에서는 이 진술은 타당하다. ‘악성빈혈’이라는 용어를 문자 그대로 해석하면, 심각하고 생명을 위협하는 빈혈 상태를 의미하는데, 현대 임상에서는 검사 및 치료의 발전으로 이러한 중증 형태는 드물며, 대부분 조기 진단되거나 B12 치료를 통해 예방된다. 그러나 질환명을 변경하는 것은 PA의 보다 넓은 임상적 맥락을 간과하게 만든다. PA는 단순한 빈혈의 문제가 아니라, 자가면역 기전에 의해 벽세포(parietal cell)가 파괴되고, 그 결과 내인자 결핍과 평생 지속되는 B12 흡수 장애가 발생하는 질환이다 [1].
추가로 세 가지 중요한 점을 언급할 필요가 있다. 첫째, 내인자 자체에 대한 별도의 자가면역 공격도 존재하며, 이 역시 PA로 이어질 수 있다. 둘째, 모든 AIG 환자가 PA로 진행하는 것은 아니다. PA는 AIG 환자의 약 15–20%에서만 발생하며, 이는 AIG를 PA의 대체 용어로 사용하는 것이 부정확함을 보여준다 [7, 8]. PA의 발생 과정(life-course)에 대한 연구는 충분하지 않지만, 환자 간 진행 시점이 매우 다양하다는 점은 알려져 있다. 예를 들어, 일부 환자는 AIG 발생 후 1년 이내에 PA로 진행할 수 있는 반면, 다른 환자는 15년 이상이 지나서야 PA로 진행하기도 한다 [9]. 따라서 PA가 AIG의 결과로 발생한다는 점은 인정되지만, 두 용어를 동일시하는 것은 질병 과정을 지나치게 단순화하고, PA가 가지는 임상적 특수성을 간과하게 만들 위험이 있다. 셋째, 증상이 있는 비타민 B 결핍 환자의 50% 이상에서 내인자 또는 벽세포 자가항체 검사가 음성으로 나타나며, 영국에서 AIG의 실제 유병률은 명확히 알려져 있지 않다. 이는 B 결핍 환자들이 내시경 검사를 받는 경우가 드물기 때문이다.
PA를 AIG로 명칭 변경하는 것이 혼란과 불확실성을 초래할 수 있는 반면, ‘악성빈혈(pernicious anaemia)’이라는 용어 자체에도 한계가 있으며, 이것이 NICE에서 명칭 변경을 제안한 이유일 수 있다. ‘악성빈혈’이라는 용어는 빈혈이 이 질환의 핵심 특징인 것처럼 보이게 하지만, 실제로 빈혈은 PA 환자의 약 15–20%에서만 나타난다 [2, 10].
PA에 익숙하지 않은 임상의들은 ‘빈혈(anaemia)’이라는 용어로 인해 오해를 하는 경우가 많으며, ICD-10 (D51.0–9)에서 비타민 B 결핍 관련 코드들이 모두 ‘빈혈’을 포함하고 있는 것도 이러한 혼란을 가중시킨다. 또한 ‘pernicious(치명적인)’라는 용어는 1948년 비타민 B12가 효과적인 치료로 발견되기 이전 시대의 유물(anachronism)이다. 이 용어는 1871년 Anton Biermer에 의해 처음 사용되었으며, 당시에는 효과적인 치료가 없던 시기에 관찰된 치명적인 빈혈을 설명하기 위해 만들어졌다.
비록 빈혈이 PA 환자의 일부에서만 나타난다고 하더라도, 이들은 별도의 관리 접근이 필요한 중요한 하위군(subgroup)을 구성한다는 점을 강조할 필요가 있다. 그러나 현재 가이드라인은 이러한 환자군을 어떻게 진단하고 관리해야 하는지에 대해 구체적으로 다루고 있지 않으며, 이는 중요한 지식의 공백으로 추가적인 연구가 필요한 부분이다.
이 질환에 대한 정의와 이해는 Biermer의 초기 기술 이후 크게 발전하였다. 현재 우리는 PA가 주로 신경학적 증상으로 나타나는 경우가 많다는 사실을 알고 있다 [3, 11]. 따라서 만약 명칭 변경이 필요하다면, 이는 질환의 현재 임상적 표현을 보다 잘 반영할 수 있는 방향이어야 한다.
임상 현장(1차, 2차, 3차 의료기관 모두)과 최신 연구에서 ‘악성빈혈’이라는 용어가 여전히 널리 사용되고 있다는 사실은, 이러한 가이드라인과 실제 임상 사이에 괴리가 존재함을 보여준다. 새로운, 보다 적절한 용어를 도입하기 위해서는 임상의, 보호자, 그리고 평생 ‘PA’라는 용어에 익숙해 온 환자들의 보편적인 수용이 필요하다는 점을 고려해야 한다. 확립된 의학 용어를 변경하는 데에는 수십 년, 즉 한두 세대의 의사들이 지나야 완전히 정착될 수 있으며, 이러한 변화는 점진적으로 이루어지고 효과적인 확산 전략이 동반되어야 한다.
그럼에도 불구하고, 명칭 변경은 현재의 PA에 대한 이해를 보다 잘 반영하고, 임상의들이 PA와 관련된 신경학적 증상을 보다 적극적으로 평가하도록 유도한다는 점에서 중요한 이점을 가질 수 있다 [11]. 이는 의사 교육 과정에 해당 내용을 포함시키는 체계적인 노력을 통해 달성될 수 있으며, PA 환자에 대해 흔히 존재하는 오해를 줄이고 질환의 복잡성에 대한 보다 깊은 이해를 촉진할 수 있다.
DIAGNOSING PA: THE COMMONEST NON-NUTRITIONAL CAUSE OF VITAMIN B DEFICIENCY
NICE 가이드라인이 실제 임상에서 어떻게 활용되는지를 고려할 때, 우리는 이 가이드라인이 AIG와 PA를 의심해야 하는 임상적 상황에 대한 구체적인 지침이 부족하다고 판단한다. 가이드라인에서는 AIG가 의심되는 경우 항-내인자 자가항체(anti-intrinsic factor autoantibody) 검사를 고려할 것을 권고하고 있지만, 전형적인 위장관 증상을 넘어 자가면역 기전을 의심해야 하는 이유에 대해 일차 진료 의사들에게 충분히 설명하고 있지 않다.
AIG의 임상 양상은 매우 다양하며, 위장관 증상만을 기준으로 평가하는 것은 불충분하다. 이는 이러한 증상들이 대부분 환자에서 질병의 후기 단계에서 나타나거나 아예 나타나지 않을 수 있기 때문이다 [6, 12]. 내인자 자가항체(intrinsic factor auto-antibodies, IF-Ab)는 단독 진단 지표로서 성능이 떨어진다. 비록 특이도는 높지만 민감도가 낮아, PA 환자의 50% 미만에서만 양성으로 나타난다 [13].
가이드라인에서도 IF-Ab 음성 결과가 AIG나 PA를 배제하지는 못한다고 인정하며, 임상적으로 의심이 지속될 경우 추가 검사를 권고하고 있다. 이러한 추가 검사로는 항-위벽세포 자가항체(anti-gastric parietal cell antibody, PC-Ab), 가스트린 수치 측정, CobaSorb 검사, 또는 위체부 생검을 포함한 위내시경 검사가 제시된다. 그러나 PC-Ab는 높은 민감도를 가지는 반면 특이도가 낮고, 다른 자가면역 질환(예: 자가면역 갑상선 질환 [14])에서도 양성으로 나타날 수 있으며, 일반 인구의 약 10%에서도 발견된다 [15].
또한 이러한 결과가 비타민 B12 결핍 이전 단계인지, 혹은 아직 증상이 없거나 혈청 B12 수치가 정상 범위 내에 있는 상태의 PA인지에 대한 해석은 불확실하다. 따라서 PC-Ab 양성 결과만으로는 PA 또는 AIG를 확진할 수 없다. 더불어, PC-Ab는 Helicobacter pylori infection 관련 만성 표재성 위염에서도 양성으로 나타날 수 있어 진단적 유용성을 더욱 복잡하게 만든다 [16].
가스트린 수치 역시 다양한 요인의 영향을 받는다. 특히 고령 환자에서 흔히 처방되는 프로톤 펌프 억제제(proton pump inhibitors, PPIs)는 혈장 가스트린 수치를 치료 기간에 따라 3–5배까지 증가시킬 수 있으며 [17], 검사 전 중단이 필요하다. 그러나 2024년 가이드라인에서는 이에 대한 언급이 없다 [18]. 또한 가스트린 수치는 H. pylori 감염에 의해서도 상승할 수 있다.
마지막으로, 시판되는 검사 키트는 특정 형태의 가스트린만을 측정하는 경우가 많아 위음성(false negative) 결과를 초래할 수 있다. Dottori 등은 AIG가 의심되는 환자를 위한 진단 경로를 제안하였으며, 이는 PA와 AIG의 진단을 모두 안내하는 데 유용할 것으로 판단된다 [19].
AIG 및/또는 PA가 의심되거나 검사 결과가 양성인 경우, 해당 환자는 AIG의 존재를 확인하기 위해 조직학적 샘플링을 포함한 위내시경(gastroscopy/endoscopy)을 시행해야 한다 [20]. 이는 PA 진단을 확정하고, 위 병변 발생 시 위험도 층화를 위해 위 점막 위축 정도를 평가하는 데 필수적이며, 전 세계 많은 국가에서 일상적으로 시행되고 있다 [21].
그러나 이러한 검사는 영국에서는 PA 환자에서 드물게 시행되고 있다. 항-내인자 항체(IF-Ab) 양성 결과가 PA 진단을 확정하는 데 도움이 될 수는 있지만, 위내시경은 AIG를 확인하고 위축의 정도를 평가하는 데 여전히 중요하다. 최근 연구에 따르면 PA 환자의 단 9%만이 진단 시 위내시경 검사를 권유받았으며, 이는 PA 진단 접근에서 중요한 공백을 보여준다 (Thain et al., 2024, DOI: 10.1101/2024.08.30.24312837).
이전 설문조사에서도 561명 중 131명(23.3%)만이 PA 진단 이후 내시경 검사를 받았으며, 그 중 108건에서 조직검사가 시행된 것으로 보고되었다 [22]. 이러한 현상의 정확한 원인은 명확히 규명되지 않았지만, 비용 문제, 자원 접근성의 제한, 질환에 대한 인식 부족 등 여러 요인이 복합적으로 작용한 결과일 가능성이 크다.
또한 일부 환자들은 시술의 침습성이나 잠재적 위험성에 대한 우려로 인해 검사를 기피할 수 있다. 그러나 위내시경은 실제로는 위험도가 매우 낮은 시술이다 [23].
THERE ARE ALSO SEVERAL POSITIVES FOR PA PATIENTS FROM THE 2024 NICE GUIDELINES
가이드라인에서 증상 기반 치료 접근을 강조한 것은 현재 임상 진료에 긍정적인 영향을 미칠 수 있는 시급하고도 필요한 변화이다. 또한 개별화된 치료의 중요성을 강조하며, 비타민 B12 보충 요법의 용량, 투여 간격, 투여 방식이 치료 효과를 보장하기 위해 환자별로 조정될 필요가 있음을 제시하고 있다. 그러나 실제로 많은 환자들은 현재 가이드라인에서 제시하는 것보다 더 잦은 치료를 필요로 한다. 설문조사 자료에 따르면 최대 50%의 환자들이 증상을 효과적으로 조절하기 위해 더 빈번한 주사를 필요로 하는 것으로 나타났다 (Thain et al., 2024, DOI: 10.1101/2024.08.30.24312837). 이는 Hooper 등의 연구 결과와도 일치하며, 해당 연구에서는 65%의 환자들이 현재 가이드라인(2–3개월 간격)에 따라 B12 주사를 받고 있는 것으로 보고되었다 [4].
또한 인터뷰를 기반으로 한 질적 연구에서는 많은 PA 환자들이 현재 가이드라인이 지나치게 제한적이라고 인식하고 있으며, 다음 예정된 주사 시점 이전에 증상이 재발하는 경우가 많다고 보고하였다 [24].
가이드라인은 최근 James Lind Alliance의 연구 우선순위 설정과 일치하는 주요 연구 과제들을 제시하고 있다 [25]. 그 중 하나는 PA 환자에서 자가 관리(self-care)의 임상적 효과, 삶의 질, 비용 효율성에 대한 이해를 높이는 것이다. 여기에는 비타민 B12 자가 주사(self-administration)가 포함되며, 이는 환자가 자신의 증상을 보다 적극적으로 관리하고 의료 비용(NHS)을 절감하는 데 기여할 수 있다.
자가 주사의 임상적 유용성과 환자 인식에 대한 연구는 아직 충분하지 않지만, Thain 등과 Tyler 등의 연구 결과에 따르면 PA 또는 B12 결핍 환자의 1/3 이상이 의료진의 다양한 수준의 승인 하에 자가 주사를 시행하고 있는 것으로 나타났다. 주요 동기로는 치료 빈도에 대한 불만과 임상의의 질환 이해 부족에 대한 인식이 있었으며, 80%의 환자가 자가 주사의 주된 이유로 삶의 질 향상을 꼽았다 [26].
또한 NICE 가이드라인에서 제시한 중요한 연구 과제 중 하나는 AIG 및 PA 환자를 포함한 B12 결핍 환자에서 추적 관찰(follow-up) 시 어떤 항목을 포함해야 하는지를 규명하는 것이다. 현재 영국의 PA/AIG 환자에서는 추적 관리가 거의 이루어지지 않고 있으며, 치료 효과, 증상 및 질병 진행, 동반 질환 위험 평가에 대한 정기적인 검토가 부족한 상태이다.
기존 연구에 따르면 AIG, 만성 위축성 위염, PA 환자에서는 위암 발생 위험이 일반인에 비해 2–8배 증가하는 것으로 보고되었다 [27]. 또한 최근 Massimo Rugge 등의 연구에서 제시된 바와 같이, 위 type 1 신경내분비종양의 위험 역시 증가하는 것으로 나타났다 [28].
일부 국가에서는 Management of Epithelial Precancerous Conditions and Lesions in the Stomach (MAPS)와 같은 정기적인 모니터링 및 스크리닝 가이드라인이 존재하지만, 영국에는 이러한 체계가 부족하다 [29]. 이러한 모니터링 공백은 2020년 James Lind Alliance에서도 중요한 개선 과제로 지적되었으며, 위암 위험 증가를 고려할 때 정기적인 검사의 필요성을 뒷받침하고 있다.
CONCLUSIONS
2024년 비타민 B12 결핍에 대한 NICE 가이드라인의 발표는 진전을 의미하지만, ‘악성빈혈(pernicious anaemia)’을 ‘자가면역 위염(autoimmune gastritis)’으로 변경하려는 제안은 한계를 가진다. 이러한 변화는 내인자(IF) 결핍으로 인해 평생 B12 치료가 필요한 AIG의 진행된 단계로서의 PA의 고유한 특성을 충분히 반영하지 못한다.
비록 오늘날 PA로 인한 중증의 생명을 위협하는 빈혈은 드물지만, PA는 여전히 별개의 질환으로 인식되고 적절한 관리가 필요한 상태이다. 현재 가이드라인은 특히 전형적인 위장관 증상이 없는 환자에서 PA를 진단하기 위한 구체적인 프로토콜이 부족하며, 민감도와 특이도가 제한적인 검사들에 의존하고 있다.
이러한 한계에도 불구하고, 가이드라인은 증상 기반 접근의 중요성을 강조하고 있으며, 환자의 진료 여정에서 존재하는 여러 문제점을 해결하기 위한 핵심 연구 과제를 제시하고 있다는 점은 긍정적이다. 향후 개정에서는 PA와 AIG를 보다 명확히 구분하고, 실제 임상에서 적용 가능한 포괄적인 진단 경로를 포함시키며, 의과대학생 및 의료진 교육을 강화하여 PA의 진단, 효과적인 치료, 그리고 예후 개선을 도모해야 할 것이다.
<Abstract>
The 2024 NICE guidelines on vitamin B12 deficiency have significant implications for the diagnosis and management of pernicious anaemia (PA), the commonest non-dietary cause of such deficiency. This perspective discusses the guidelines in relation to PA itself, suggests that clearer diagnostic protocols are required, and calls for clinician education to improve the patient journey for those with PA.
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PA는 임상 현장에서 상대적으로 연구가 부족한 상태로 남아 있으며, 이는 진단, 치료, 환자 관리 전반에서의 공백으로 이어지고 있다. 치료는 일반적으로 hydroxocobalamin의 정기적이고 평생 지속되는 근육주사를 포함한다. 통상적으로 1mg을 2–3개월마다 투여하는 것이 ‘권장’되지만, 이러한 투여 간격은 강한 근거에 기반하고 있지 않다. 실제로 많은 PA 환자 및 B12 결핍 환자들은 충분한 증상 완화를 위해 더 잦은 주사를 필요로 한다고 보고하고 있다 [3].
또한, 최근 우리가 1100명 이상의 PA 환자를 대상으로 수행한 대규모 설문조사 결과는 Hooper 등 [4]의 기존 연구와 일관되게, 약 40%의 환자가 진단까지 2년 이상을 기다리는 것으로 나타났으며, 이는 환자의 임상 결과와 만족도를 더욱 악화시키는 요인으로 작용한다 (Thain et al., 2024, DOI: 10.1101/2024.08.30.24312837).
2024년 National Institute for Health and Care Excellence (NICE)에서 발표한 B12 결핍 관련 가이드라인은 PA에 대해 중요한 문제들을 제기하고 있으며, 특히 질환 명칭(nomenclature), 진단 기준, 적절한 추적 관찰에 관한 부분에서 논의의 필요성을 강조하고 있다 [5]. 본 논문에서는 NICE 가이드라인을 검토하고, 특히 PA 환자에게 미치는 영향을 중심으로 분석하며, 이 환자군의 요구를 보다 적절히 반영하기 위한 개선점을 제시하고자 한다.
RENAMING OF PERNICIOUS ANAEMIA AS AUTOIMMUNE GASTRITIS
가이드라인은 여러 가지 장점을 가지고 있지만, ‘악성빈혈(pernicious anaemia, PA)’이라는 용어를 ‘자가면역 위염(autoimmune gastritis, AIG)’으로 대체하자는 제안은, 우리의 견해로는 중요한 한계점이다. PA는 AIG의 진행된 단계에서 발생하는 것으로 간주되며, 두 질환이 완전히 동일한 개념은 아니다 [6]. PA와 AIG는 동일한 질병 스펙트럼 상의 서로 다른 단계를 나타낸다는 점을 인식하는 것이 중요하다.
자가면역 위염은 위의 산분비 점막(oxyntic mucosa)에 진행된 위축이 나타나면서 전정부(antrum)는 상대적으로 보존되는 특징을 가지며, PA의 병리학적 기반을 형성한다. 그러나 PA는 내인자(IF) 결핍과 그로 인한 비타민 B12 흡수 장애에 의해 나타나는 임상적 상태를 의미한다. 따라서 이 두 질환은 동일한 개체로 간주되어서는 안 되며, 동일 질환의 자연사(natural history) 내에서 구별되는 단계로 이해되어야 한다. 이러한 용어 변경은 현재 존재하는 혼란을 더욱 심화시키고, PA의 진단 및 관리에 추가적인 불확실성을 초래할 수 있다.
가이드라인에서는 다음과 같이 기술하고 있다. “그러나 본래 의미에서의 악성빈혈(즉, 생명을 위협하는 빈혈)은 비타민 B12 결핍에 대한 검사 및 치료의 발전, 그리고 인식의 향상으로 인해 현재는 매우 드물다.”
어떤 의미에서는 이 진술은 타당하다. ‘악성빈혈’이라는 용어를 문자 그대로 해석하면, 심각하고 생명을 위협하는 빈혈 상태를 의미하는데, 현대 임상에서는 검사 및 치료의 발전으로 이러한 중증 형태는 드물며, 대부분 조기 진단되거나 B12 치료를 통해 예방된다. 그러나 질환명을 변경하는 것은 PA의 보다 넓은 임상적 맥락을 간과하게 만든다. PA는 단순한 빈혈의 문제가 아니라, 자가면역 기전에 의해 벽세포(parietal cell)가 파괴되고, 그 결과 내인자 결핍과 평생 지속되는 B12 흡수 장애가 발생하는 질환이다 [1].
추가로 세 가지 중요한 점을 언급할 필요가 있다. 첫째, 내인자 자체에 대한 별도의 자가면역 공격도 존재하며, 이 역시 PA로 이어질 수 있다. 둘째, 모든 AIG 환자가 PA로 진행하는 것은 아니다. PA는 AIG 환자의 약 15–20%에서만 발생하며, 이는 AIG를 PA의 대체 용어로 사용하는 것이 부정확함을 보여준다 [7, 8]. PA의 발생 과정(life-course)에 대한 연구는 충분하지 않지만, 환자 간 진행 시점이 매우 다양하다는 점은 알려져 있다. 예를 들어, 일부 환자는 AIG 발생 후 1년 이내에 PA로 진행할 수 있는 반면, 다른 환자는 15년 이상이 지나서야 PA로 진행하기도 한다 [9]. 따라서 PA가 AIG의 결과로 발생한다는 점은 인정되지만, 두 용어를 동일시하는 것은 질병 과정을 지나치게 단순화하고, PA가 가지는 임상적 특수성을 간과하게 만들 위험이 있다. 셋째, 증상이 있는 비타민 B 결핍 환자의 50% 이상에서 내인자 또는 벽세포 자가항체 검사가 음성으로 나타나며, 영국에서 AIG의 실제 유병률은 명확히 알려져 있지 않다. 이는 B 결핍 환자들이 내시경 검사를 받는 경우가 드물기 때문이다.
PA를 AIG로 명칭 변경하는 것이 혼란과 불확실성을 초래할 수 있는 반면, ‘악성빈혈(pernicious anaemia)’이라는 용어 자체에도 한계가 있으며, 이것이 NICE에서 명칭 변경을 제안한 이유일 수 있다. ‘악성빈혈’이라는 용어는 빈혈이 이 질환의 핵심 특징인 것처럼 보이게 하지만, 실제로 빈혈은 PA 환자의 약 15–20%에서만 나타난다 [2, 10].
PA에 익숙하지 않은 임상의들은 ‘빈혈(anaemia)’이라는 용어로 인해 오해를 하는 경우가 많으며, ICD-10 (D51.0–9)에서 비타민 B 결핍 관련 코드들이 모두 ‘빈혈’을 포함하고 있는 것도 이러한 혼란을 가중시킨다. 또한 ‘pernicious(치명적인)’라는 용어는 1948년 비타민 B12가 효과적인 치료로 발견되기 이전 시대의 유물(anachronism)이다. 이 용어는 1871년 Anton Biermer에 의해 처음 사용되었으며, 당시에는 효과적인 치료가 없던 시기에 관찰된 치명적인 빈혈을 설명하기 위해 만들어졌다.
비록 빈혈이 PA 환자의 일부에서만 나타난다고 하더라도, 이들은 별도의 관리 접근이 필요한 중요한 하위군(subgroup)을 구성한다는 점을 강조할 필요가 있다. 그러나 현재 가이드라인은 이러한 환자군을 어떻게 진단하고 관리해야 하는지에 대해 구체적으로 다루고 있지 않으며, 이는 중요한 지식의 공백으로 추가적인 연구가 필요한 부분이다.
이 질환에 대한 정의와 이해는 Biermer의 초기 기술 이후 크게 발전하였다. 현재 우리는 PA가 주로 신경학적 증상으로 나타나는 경우가 많다는 사실을 알고 있다 [3, 11]. 따라서 만약 명칭 변경이 필요하다면, 이는 질환의 현재 임상적 표현을 보다 잘 반영할 수 있는 방향이어야 한다.
임상 현장(1차, 2차, 3차 의료기관 모두)과 최신 연구에서 ‘악성빈혈’이라는 용어가 여전히 널리 사용되고 있다는 사실은, 이러한 가이드라인과 실제 임상 사이에 괴리가 존재함을 보여준다. 새로운, 보다 적절한 용어를 도입하기 위해서는 임상의, 보호자, 그리고 평생 ‘PA’라는 용어에 익숙해 온 환자들의 보편적인 수용이 필요하다는 점을 고려해야 한다. 확립된 의학 용어를 변경하는 데에는 수십 년, 즉 한두 세대의 의사들이 지나야 완전히 정착될 수 있으며, 이러한 변화는 점진적으로 이루어지고 효과적인 확산 전략이 동반되어야 한다.
그럼에도 불구하고, 명칭 변경은 현재의 PA에 대한 이해를 보다 잘 반영하고, 임상의들이 PA와 관련된 신경학적 증상을 보다 적극적으로 평가하도록 유도한다는 점에서 중요한 이점을 가질 수 있다 [11]. 이는 의사 교육 과정에 해당 내용을 포함시키는 체계적인 노력을 통해 달성될 수 있으며, PA 환자에 대해 흔히 존재하는 오해를 줄이고 질환의 복잡성에 대한 보다 깊은 이해를 촉진할 수 있다.
DIAGNOSING PA: THE COMMONEST NON-NUTRITIONAL CAUSE OF VITAMIN B DEFICIENCY
NICE 가이드라인이 실제 임상에서 어떻게 활용되는지를 고려할 때, 우리는 이 가이드라인이 AIG와 PA를 의심해야 하는 임상적 상황에 대한 구체적인 지침이 부족하다고 판단한다. 가이드라인에서는 AIG가 의심되는 경우 항-내인자 자가항체(anti-intrinsic factor autoantibody) 검사를 고려할 것을 권고하고 있지만, 전형적인 위장관 증상을 넘어 자가면역 기전을 의심해야 하는 이유에 대해 일차 진료 의사들에게 충분히 설명하고 있지 않다.
AIG의 임상 양상은 매우 다양하며, 위장관 증상만을 기준으로 평가하는 것은 불충분하다. 이는 이러한 증상들이 대부분 환자에서 질병의 후기 단계에서 나타나거나 아예 나타나지 않을 수 있기 때문이다 [6, 12]. 내인자 자가항체(intrinsic factor auto-antibodies, IF-Ab)는 단독 진단 지표로서 성능이 떨어진다. 비록 특이도는 높지만 민감도가 낮아, PA 환자의 50% 미만에서만 양성으로 나타난다 [13].
가이드라인에서도 IF-Ab 음성 결과가 AIG나 PA를 배제하지는 못한다고 인정하며, 임상적으로 의심이 지속될 경우 추가 검사를 권고하고 있다. 이러한 추가 검사로는 항-위벽세포 자가항체(anti-gastric parietal cell antibody, PC-Ab), 가스트린 수치 측정, CobaSorb 검사, 또는 위체부 생검을 포함한 위내시경 검사가 제시된다. 그러나 PC-Ab는 높은 민감도를 가지는 반면 특이도가 낮고, 다른 자가면역 질환(예: 자가면역 갑상선 질환 [14])에서도 양성으로 나타날 수 있으며, 일반 인구의 약 10%에서도 발견된다 [15].
또한 이러한 결과가 비타민 B12 결핍 이전 단계인지, 혹은 아직 증상이 없거나 혈청 B12 수치가 정상 범위 내에 있는 상태의 PA인지에 대한 해석은 불확실하다. 따라서 PC-Ab 양성 결과만으로는 PA 또는 AIG를 확진할 수 없다. 더불어, PC-Ab는 Helicobacter pylori infection 관련 만성 표재성 위염에서도 양성으로 나타날 수 있어 진단적 유용성을 더욱 복잡하게 만든다 [16].
가스트린 수치 역시 다양한 요인의 영향을 받는다. 특히 고령 환자에서 흔히 처방되는 프로톤 펌프 억제제(proton pump inhibitors, PPIs)는 혈장 가스트린 수치를 치료 기간에 따라 3–5배까지 증가시킬 수 있으며 [17], 검사 전 중단이 필요하다. 그러나 2024년 가이드라인에서는 이에 대한 언급이 없다 [18]. 또한 가스트린 수치는 H. pylori 감염에 의해서도 상승할 수 있다.
마지막으로, 시판되는 검사 키트는 특정 형태의 가스트린만을 측정하는 경우가 많아 위음성(false negative) 결과를 초래할 수 있다. Dottori 등은 AIG가 의심되는 환자를 위한 진단 경로를 제안하였으며, 이는 PA와 AIG의 진단을 모두 안내하는 데 유용할 것으로 판단된다 [19].
AIG 및/또는 PA가 의심되거나 검사 결과가 양성인 경우, 해당 환자는 AIG의 존재를 확인하기 위해 조직학적 샘플링을 포함한 위내시경(gastroscopy/endoscopy)을 시행해야 한다 [20]. 이는 PA 진단을 확정하고, 위 병변 발생 시 위험도 층화를 위해 위 점막 위축 정도를 평가하는 데 필수적이며, 전 세계 많은 국가에서 일상적으로 시행되고 있다 [21].
그러나 이러한 검사는 영국에서는 PA 환자에서 드물게 시행되고 있다. 항-내인자 항체(IF-Ab) 양성 결과가 PA 진단을 확정하는 데 도움이 될 수는 있지만, 위내시경은 AIG를 확인하고 위축의 정도를 평가하는 데 여전히 중요하다. 최근 연구에 따르면 PA 환자의 단 9%만이 진단 시 위내시경 검사를 권유받았으며, 이는 PA 진단 접근에서 중요한 공백을 보여준다 (Thain et al., 2024, DOI: 10.1101/2024.08.30.24312837).
이전 설문조사에서도 561명 중 131명(23.3%)만이 PA 진단 이후 내시경 검사를 받았으며, 그 중 108건에서 조직검사가 시행된 것으로 보고되었다 [22]. 이러한 현상의 정확한 원인은 명확히 규명되지 않았지만, 비용 문제, 자원 접근성의 제한, 질환에 대한 인식 부족 등 여러 요인이 복합적으로 작용한 결과일 가능성이 크다.
또한 일부 환자들은 시술의 침습성이나 잠재적 위험성에 대한 우려로 인해 검사를 기피할 수 있다. 그러나 위내시경은 실제로는 위험도가 매우 낮은 시술이다 [23].
THERE ARE ALSO SEVERAL POSITIVES FOR PA PATIENTS FROM THE 2024 NICE GUIDELINES
가이드라인에서 증상 기반 치료 접근을 강조한 것은 현재 임상 진료에 긍정적인 영향을 미칠 수 있는 시급하고도 필요한 변화이다. 또한 개별화된 치료의 중요성을 강조하며, 비타민 B12 보충 요법의 용량, 투여 간격, 투여 방식이 치료 효과를 보장하기 위해 환자별로 조정될 필요가 있음을 제시하고 있다. 그러나 실제로 많은 환자들은 현재 가이드라인에서 제시하는 것보다 더 잦은 치료를 필요로 한다. 설문조사 자료에 따르면 최대 50%의 환자들이 증상을 효과적으로 조절하기 위해 더 빈번한 주사를 필요로 하는 것으로 나타났다 (Thain et al., 2024, DOI: 10.1101/2024.08.30.24312837). 이는 Hooper 등의 연구 결과와도 일치하며, 해당 연구에서는 65%의 환자들이 현재 가이드라인(2–3개월 간격)에 따라 B12 주사를 받고 있는 것으로 보고되었다 [4].
또한 인터뷰를 기반으로 한 질적 연구에서는 많은 PA 환자들이 현재 가이드라인이 지나치게 제한적이라고 인식하고 있으며, 다음 예정된 주사 시점 이전에 증상이 재발하는 경우가 많다고 보고하였다 [24].
가이드라인은 최근 James Lind Alliance의 연구 우선순위 설정과 일치하는 주요 연구 과제들을 제시하고 있다 [25]. 그 중 하나는 PA 환자에서 자가 관리(self-care)의 임상적 효과, 삶의 질, 비용 효율성에 대한 이해를 높이는 것이다. 여기에는 비타민 B12 자가 주사(self-administration)가 포함되며, 이는 환자가 자신의 증상을 보다 적극적으로 관리하고 의료 비용(NHS)을 절감하는 데 기여할 수 있다.
자가 주사의 임상적 유용성과 환자 인식에 대한 연구는 아직 충분하지 않지만, Thain 등과 Tyler 등의 연구 결과에 따르면 PA 또는 B12 결핍 환자의 1/3 이상이 의료진의 다양한 수준의 승인 하에 자가 주사를 시행하고 있는 것으로 나타났다. 주요 동기로는 치료 빈도에 대한 불만과 임상의의 질환 이해 부족에 대한 인식이 있었으며, 80%의 환자가 자가 주사의 주된 이유로 삶의 질 향상을 꼽았다 [26].
또한 NICE 가이드라인에서 제시한 중요한 연구 과제 중 하나는 AIG 및 PA 환자를 포함한 B12 결핍 환자에서 추적 관찰(follow-up) 시 어떤 항목을 포함해야 하는지를 규명하는 것이다. 현재 영국의 PA/AIG 환자에서는 추적 관리가 거의 이루어지지 않고 있으며, 치료 효과, 증상 및 질병 진행, 동반 질환 위험 평가에 대한 정기적인 검토가 부족한 상태이다.
기존 연구에 따르면 AIG, 만성 위축성 위염, PA 환자에서는 위암 발생 위험이 일반인에 비해 2–8배 증가하는 것으로 보고되었다 [27]. 또한 최근 Massimo Rugge 등의 연구에서 제시된 바와 같이, 위 type 1 신경내분비종양의 위험 역시 증가하는 것으로 나타났다 [28].
일부 국가에서는 Management of Epithelial Precancerous Conditions and Lesions in the Stomach (MAPS)와 같은 정기적인 모니터링 및 스크리닝 가이드라인이 존재하지만, 영국에는 이러한 체계가 부족하다 [29]. 이러한 모니터링 공백은 2020년 James Lind Alliance에서도 중요한 개선 과제로 지적되었으며, 위암 위험 증가를 고려할 때 정기적인 검사의 필요성을 뒷받침하고 있다.
CONCLUSIONS
2024년 비타민 B12 결핍에 대한 NICE 가이드라인의 발표는 진전을 의미하지만, ‘악성빈혈(pernicious anaemia)’을 ‘자가면역 위염(autoimmune gastritis)’으로 변경하려는 제안은 한계를 가진다. 이러한 변화는 내인자(IF) 결핍으로 인해 평생 B12 치료가 필요한 AIG의 진행된 단계로서의 PA의 고유한 특성을 충분히 반영하지 못한다.
비록 오늘날 PA로 인한 중증의 생명을 위협하는 빈혈은 드물지만, PA는 여전히 별개의 질환으로 인식되고 적절한 관리가 필요한 상태이다. 현재 가이드라인은 특히 전형적인 위장관 증상이 없는 환자에서 PA를 진단하기 위한 구체적인 프로토콜이 부족하며, 민감도와 특이도가 제한적인 검사들에 의존하고 있다.
이러한 한계에도 불구하고, 가이드라인은 증상 기반 접근의 중요성을 강조하고 있으며, 환자의 진료 여정에서 존재하는 여러 문제점을 해결하기 위한 핵심 연구 과제를 제시하고 있다는 점은 긍정적이다. 향후 개정에서는 PA와 AIG를 보다 명확히 구분하고, 실제 임상에서 적용 가능한 포괄적인 진단 경로를 포함시키며, 의과대학생 및 의료진 교육을 강화하여 PA의 진단, 효과적인 치료, 그리고 예후 개선을 도모해야 할 것이다.
<Abstract>
The 2024 NICE guidelines on vitamin B12 deficiency have significant implications for the diagnosis and management of pernicious anaemia (PA), the commonest non-dietary cause of such deficiency. This perspective discusses the guidelines in relation to PA itself, suggests that clearer diagnostic protocols are required, and calls for clinician education to improve the patient journey for those with PA.
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