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NeoplasmIncidence and prevalence of gastric neuroendocrine tumors in patients with chronic atrophic autoimmune gastritis

관리자
2023-09-08
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World J Gastrointest Oncol. 2023 Aug 15; 15(8): 1451–1460. doi: 10.4251/wjgo.v15.i8.1451


1. Introduction

AIG는 immune-mediated destruction of gastric parietal cells 을 특징으로 하는 organ-specific disease 입니다. 이러한 destruction of the oxyntic mucosa은 hypo 및 achlorhydria를 초래하고, high circulating gastrin levels 로 이어지게 됩니다(hallmarks of AIG).  Hypergastrinemia는 위체부의 enterochromaffin-like (ECL) cells의  hyperplasia 및 neoplasia의 원인이 되고, 결국 type I gNENs 발생에 중요한 위험인자 입니다. 

Type I gNENs에 대한 정확한 prevalence와 incidence를 확인하는 것은 AIG 환자의 monitoring, 효과적인 검사 및 치료에 도움이 됩니다. 또한, AIG와 관련된 risk factors에 대한 연구는 high risk patients를 구분하는데 유용하고, Type I gNENs의 조기 발견과 치료로 이어져 질환의 진행을 예방할 수 있습니다. Autoimmune diseases와 cancer 사이의 복잡한 상호작용을 이해하는 것은 AIG 환자에서 type I gNENs에 대한 효과적인 검사와 치료 전략을 향상시킬 수 있을 것입니다.


2. Materials and methods

From January 2020 to June 2022까지 AIG 확진된 환자

(진단기준: Atrophic gastritis on the fundus , APCA or AIFA 양성인 경우 진단)

Retrospectively하게 환자들의 January 1990 부터 June 2022 까지의 임상 기록을 후향적으로 분석 하였습니다. 

* Endoscopic examinations

- 최소 15일 이상 PPI 중단

- update Sydney system을 이용하여 5곳 biopsies

- Polypoid mucosal lesions: 발생년도, 위치(antrum, body, or fundus), size, treatment, 그리고 histological characterization

- Patients (uncomplicated chronic AIG): 3년 간격, Patients (gNENs): 1년 간격, Patients (adenocarcinoma): case-by-case

* Histological findings

- OLGA score: the stage of mucosal atrophy & the risk of gastric cancer, OLGIM score: the stage of intestinal metaplasia

- Pseudopyloric metaplasia: presence & severity 

- Hyperplasia of ECL cell: proliferation > 150 µm in diameter / classification: simple, linear, micronodular, or macronodular

- Hematoxylin-eosin stain (routine exam), Alcian blue/periodic acid–Schiff stain (intstinal metaplasia), Chromogranin A (CgA) & Synaptophysin (gNENs), MIB-I antibody (Ki-67 level 측정)

* Laboratory investigations

- Hemoglobin level was < 12 g/dL in women and < 13 g/dL in men, Mean corpuscular volume > 99 fL (macrocytic anemia)

- APCA, AIFA: dilution and direct immunofluorescence techniques, and positivity was defined as ≥ 1:80 

- Gastrin: quantitative chemiluminescence immunoassay, normal range < 115 pg/mL

- Circulating CgA levels: IF TRACE kit, normal range < 84.7 ng/mL (2010년 sample: CgA levels were measured using the radioimmunoassay method)


3. Results

<Characteristics of the patients, Table 1>

- 176 patients (Female: 142, 80.7%) / Median BMI: 24.6 kg/m2 

- 72% of the patients had at least one autoimmune endocrine disease (autoimmune thyroid disease: most common (35.8%))

- H. pylori infection: 20.4% (eradicated in all cases) 

<Esophagogastroduodenoscopy, EGDs>

176명의 내시경 건수는 total 507건이 수행되었습니다.

* Atrophy (모두 corpus-fundus atrophy가 관찰됨)

: Mild (16.2%), Moderate (44%), Severe (39.8%)

* Intestinal metaplasia (126 patients (71.5%))

: Mild (32.9%), Moderate (28.9%), Severe (9.6%)

* Pseudopyloric metaplasia: 27 patients (15.3%)

* OLGA IV stage: 3명 (severe gastric atrophy in corpus-fundus & moderate atrophy in antrum)

* ECL cell hyperplasia (116 of 176 patients (65.9%))

: simple/linear (29.5%), micronodular (30.7%), macronodular patterns (5.7%) 

<Median follow-up duration: 5 years (range from 3 to 7.5 years)>

- 1032 person-years (follow-up period), 33 patients developed a total of 50 type I gNENs

: annual cumulative incidence of 5.7%, incidence rate of 0.057 person-years

<Patients with and without type I gNEN, similar characteristics. Table 2>

<Circulating CgA levels>

: Not significantly differ between the two groups

<Gastrin levels, Figure 1>

: AIG patients with gNENs showed higher levels (median 992 pg/mL, IQR = 449–1500 vs 688 pg/mL, IQR = 423–1200, P = 0.03)  

Figure 1. Differences in circulating gastrin levels in patients with chronic atrophic autoimmune gastritis with or without gastric neuroendocrine tumors. gNENs: Gastric neuroendocrine neoplasms.



* Calculated gastrin sensitivity (90.9%), specificity (1.4%)

* Calculated overall diagnostic accuracy: 30%

* Receiver operating characteristic (ROC) curve in terms of gNENs detection 

: calculated area under the gastrin ROC curve (AUROC or AUC): 0.53 (0.45–0.61)

: Youden index J of 0.14 corresponding to a circulating gastrin cutoff value: 857 pg/mL (sensitivity: 53.1%, specificity: 61.2%)


DISCUSSION

가스트린은 위산 분비에 관여하는 펩타이드 호르몬으로, ECL(Enterochromaffin-like) 세포 증식을 조절하는 데 중요한 역할을 합니다. AIG(자가면역 위염)에서 흔히 나타나는 위 저산증 및 무산증은 주로 벽세포 위점막의 면역 매개 파괴에 의해 발생하며, 이로 인해 위 내분비 세포가 가스트린을 과도하게 분비합니다. 상승된 가스트린 수치ECL 세포를 포함한 위 점막의 성장과 증식을 촉진합니다[15]. gNENs(위 신경내분비 신생물)ECL 세포의 비정상적 증식에서 비롯됩니다[6,49].

ECL 세포의 단순 과형성에서 점막 신경내분비 세포의 비정상적인 신생물 성장으로 진행되는 신경내분비 신생물의 발달은 아직 완전히 이해되지 않은 복잡한 과정입니다. 현재 연구에 따르면, 이러한 진행은 두 단계로 이루어질 수 있다고 제안됩니다. 첫 번째 단계ECL 세포의 과형성일 수 있으며, 두 번째 단계점막 신경내분비 세포의 비정상적 신생물 성장을 초래하는 과정으로, 이 과정은 아직 명확히 밝혀지지 않았습니다. 특정 유전자 돌연변이와 같은 유전적 요인과 발암물질 또는 기타 손상을 일으키는 환경적 요인이 과형성된 ECL 세포가 신생물 세포로 변환되는 데 기여할 수 있다고 여겨집니다. 그러나 이러한 진행 과정을 완전히 규명하기 위해 추가적인 연구가 필요합니다. 각 단계에서 발생하는 분자 및 세포 수준의 변화를 더 잘 이해함으로써, 연구자들은 신경내분비 신생물에 대한 개선된 진단 및 치료 접근법을 개발하기를 희망하고 있습니다.

이러한 다인자적 메커니즘에도 불구하고, 순환 가스트린 수치 측정신경내분비 활동을 간접적으로 평가하는 유용한 바이오마커로 활용될 수 있으며, AIG 환자에서 gNEN 발생 위험을 반영할 수 있습니다. 실제로, 우리 연구에서는 gNEN을 탐지하는 데 있어 가스트린의 전체 민감도가 90.9%에 달하는 것으로 나타났습니다. 그러나 상승된 가스트린 수치는 AIG 환자에서 흔히 나타나는 저산증/무산증 상태로 인한 신경내분비 활성화를 나타내기도 합니다. 연구에서 계산된 가스트린의 특이도는 단 1.4%에 불과했습니다. 따라서 상승된 가스트린 수치AIG 환자에서 gNEN의 위험 증가를 나타낼 수는 있지만, 이 호르몬은 AIG와 관련된 가스트린 유도성 고가스트린혈증gNEN의 존재구별하는 데에는 한계가 있습니다.

전반적으로, 가스트린 ROC 곡선 분석 결과 AUC가 0.53으로 나타났으며, 이는 가스트린이 gNENs(위 신경내분비 신생물)의 생화학적 마커로서 낮은 진단 정확도를 가지고 있음을 나타냅니다. 민감도는 약 50%, 특이도는 약 60%로, 가장 성능이 우수한 절단값은 857 pg/mL로 확인되었으나, 이는 가스트린이 gNENs를 진단하는 데 있어 제한적인 판별력을 가진다는 점을 강조합니다. 이러한 결과는 가스트린이 gNENs의 존재와 관련이 있을 수는 있지만, AIG(자가면역 위염) 환자에서 gNENs 진단을 위한 단독 마커로서는 신뢰할 수 없다는 것을 시사합니다.

가스트린 수치는 AIG 환자에서 저염산증(hypochlorhydria)으로 인해 지속적으로 높게 유지되며, gNENs의 존재 여부와 상관없이 이러한 현상이 나타납니다. 이러한 맥락에서 gNENs의 발달단지 ECL(Enterochromaffin-like) 세포의 활성화로 인한 최종적인 부수적 현상(epiphenomenon)에 불과합니다. 이로 인해 AIG 환자에서 gNENs의 조기 발견을 위한 신뢰할 수 있는 마커로 가스트린을 사용하는 데 어려움이 따릅니다.

불행히도, 가스트린 수치에 CgA(크로모그라닌 A) 수치를 추가로 고려하더라도 두 마커를 결합하여 AIG와 관련된 gNENs를 탐지하기 위한 충분한 진단 특이도와 정확도를 달성하지 못했습니다. 이는 최소한 하나 이상의 gNEN을 발달시킨 AIG 환자와 gNEN을 발달시키지 않은 AIG 환자 사이에서 순환하는 CgA 수치에 유의미한 차이가 없기 때문입니다. 이는 위 점막 위축의 경우 신경내분비 세포에 의해 비특이적으로 CgA가 분비되기 때문으로 설명될 수 있습니다. 가스트린과 달리, CgA는 ECL 세포 증식과 gNENs 생성에 있어 병리학적 역할을 하지 않습니다.

본 연구의 한계를 인식하는 것이 중요합니다. 첫째, 본 연구는 후향적 연구로, 결과를 해석할 때 주의가 필요합니다. 둘째, 단일 기관에서 소규모 샘플로 진행된 연구로, 결과를 일반화하는 데 한계가 있을 수 있습니다. 그럼에도 불구하고, 장기간의 추적 관찰과 광범위한 임상 및 실험실 조사는 AIG와 gNENs 간의 연관성과 그 위험 크기에 대한 견고한 데이터를 제공합니다.


CONCLUSION

 Our study confirms that type I gNENs represent a non-negligible complication in patients with AIG and that they are related to hypergastrinemia. Gastrin has only moderate diagnostic accuracy; therefore, it cannot be a noninvasive marker of early diagnosis of gNEN in AIG because of its low specificity. Given these findings, further efforts must be made to identify new noninvasive early markers of aberrant ECL cell proliferation so as to identify effective strategies for individualizing endoscopic follow-up of AIG patients, for early diagnosis and treatment of superimposed neuroendocrine lesions. Further studies are needed to explore the potential clinical implications of these results in managing AIG patients.


Abstract

Background: The incidence of type I gastric neuroendocrine neoplasms (gNENs) has increased significantly over the past 50 years. Although autoimmune gastritis (AIG) increases the likelihood of developing gNENs, the exact incidence and prevalence of this association remain unclear.

Aim: To evaluate the incidence and prevalence of type I gNENs in a cohort of patients with a histological diagnosis of AIG.

Methods: Patients with a histological diagnosis of AIG were enrolled between October 2020 and May 2022. Circulating levels of CgA and gastrin were assessed at enrollment. Included patients underwent regular endoscopic follow-up to detect gastric neoplastic lesions, enterochromaffin-like (ECL) cell hyperplasia, and the development of gNEN.

Results: We included 176 patients [142 women (80.7%), median age 64 years, interquartile range (IQR) 53-71 years] diagnosed with AIG between January 1990 and June 2022. At enrollment. One hundred and sixteen patients (65.9%) had ECL hyperplasia, of whom, 29.5% had simple/linear, 30.7% had micronodular, and 5.7% had macronodular type. The median follow-up time was 5 (3-7.5) years. After 1032 person-years, 33 patients developed a total of 50 type I gNENs, with an incidence rate of 0.057 person-years, corresponding to an annual cumulative incidence of 5.7%. Circulating CgA levels did not significantly differ between AIG patients who developed gNENs and those who did not. Conversely, gastrin levels were significantly higher in AIG patients who developed gNENs [median 992 pg/mL IQR = 449-1500 vs 688 pg/mL IQR = 423-1200, P = 0.03]. Calculated gastrin sensitivity and specificity were 90.9% and 1.4%, respectively, with an overall diagnostic accuracy of 30% and a calculated area under the gastrin receiver operating characteristic curve (AUROC or AUC) of 0.53.

Conclusion: Type I gNENs are a significant complication in AIG. Gastrin's low diagnostic accuracy prevents it from serving as a marker for early diagnosis. Effective strategies for early detection and treatment are needed.


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