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NeoplasmIncidence of Gastric Neoplasms Arising from Autoimmune Metaplastic Atrophic Gastritis: A Systematic Review and Case Reports

관리자
2023-10-13
조회수 577

J Clin Med. 2023 Jan 30;12(3):1062. doi: 10.3390/jcm12031062. 


데이터베이스 검색을 통해 총 33,817개의 잠재적으로 관련 있는 논문이 확인되었습니다. 선택된 논문의 참고 문헌을 검토한 후 추가로 1개의 논문이 추가되었습니다. 이 중 4663개의 논문이 중복되지 않은 것으로 확인되었습니다. 제목과 초록을 검토한 후 98개의 논문이 전체 텍스트 검토를 위해 선정되었습니다. 최종적으로 체계적 문헌 검토에는 13개의 적격 논문이 포함되었습니다.

Figure 1. Flow chart of study selection. 


최종적으로, 우리의 분석에는 총 13개의 논문이 포함되었으며, 이 중 대부분은 유럽 국가에서 발표된 연구(69.2%)였습니다. 나머지 연구들은 중국과 미국에서 발표된 연구들입니다. 3개의 연구는 국가 등록 연구였고, 나머지는 단일 기관 연구 또는 지역 연구였습니다. 단일 기관 연구의 샘플 크기는 59명에서 270명까지 다양했습니다. 13개의 연구 중 12개의 연구에서는 여성의 비율이 57%에서 80.4% 사이로 나타났습니다. 미국 베테랑 병원 연구는 남성 환자만 포함되었습니다. 모든 연구에서 환자들의 중위 연령은 65.5세였습니다. AMAG의 명명법과 진단 기준은 시간이 지남에 따라 발전했으며, 이는 질병에 대한 지식의 축적을 반영합니다. 초기 연구들은 주로 PA 환자에서 위암 발생률에 집중했으며, 최근 연구들은 AMAG 환자에서 다양한 위 병변의 발생률을 기술하려고 했고, 특히 암 전 단계 병변에 초점을 맞췄습니다. 포함된 연구들에 대한 자세한 설명은 Table 1에 나와 있습니다.

Table 1. Characteristics of Included Studies. 



단일 기관 또는 지역 연구에서는 풀링된 데이터를 기반으로 한 위암 발생률이 연간 0.14%였으며 (95% CI: 0.01–0.35, p = 0.0128, I2 = 57.1%)였습니다. 유사하게, 국가 등록 연구의 메타 분석에서도 연간 위암 발생률이 0.14%로 나타났습니다 (95% CI: 0.09–0.19, p = 0.0019, I2 = 84.0%). AMAG에 제한된 연구에서의 풀링된 위암 발생률은 0.28%였으며 (95% CI: 0.01–1.05, p = 0.0015, I2 = 80.5%)였고, PA 환자에서의 풀링된 발생률은 0.10%였습니다 (95% CI: 0.01–0.25, p = 0.3548, I2 = 9.56%, 고정 효과 모델). Figure 2에 표시된 바와 같이, AMAG에서의 전체 위암 상대 위험도는 11.05로 나타났습니다 (95% CI: 6.39–19.11).

Figure 2. Gastric cancer relative risk of the eight studies with active follow-up in AMAG patients.


Low grade dysplasia (LGD)의 연간 발생률을 계산하기 위해 5개의 연구가 포함되었습니다. 또한, 높은 통계적 이질성 (p=0.040, I2 = 60.01%) 때문에 랜덤 효과 모델이 채택되었습니다. Figure 3에 따르면, AMAG 환자에서의 LGD의 풀링된 발생률은 연간 0.52% (95% CI: 0.16–1.04)였습니다.

Figure 3. Gastric LGD incidence rates in AMAG patients.


Type 1 gNETs의 연간 발생률을 계산하기 위해 4개의 연구가 포함되었습니다. 낮은 이질성 (I2 = 42.1%)으로 인해 고정 효과 모델을 사용하여 풀링된 발생률을 계산하고 분석했습니다. 그림 4에 따르면, AMAG 환자에서 Type1 gNETs의 풀링된 발생률은 연간 0.83% (95% CI: 0.56–1.15)였습니다.

Figure 4. Incidence rates of type-1 gNETs in AMAG patients.


<Experience from Our Center and Unusual Gastric Lesions>

Case 1. 48세 / 여성

Anemia and Hashimoto’s disease (5 years)

AIG: anti-parietal cell antibodies(+), hypergastrinemia, progressive mucosal atrophy in the corpus and fudus

Helicobacter pylori (H. pylori): negative

Figure 5 (A). 25mm x 25mm protruding lesion - laparoscopic local resection

: Type-1 gNET (G2, Ki67 3%) invading the muscularis propria (Figure 5 (D))

Figure 5 (B). 6mm x 5mm white nodule - Endoscopic submucosal dissection (ESD)

: Early well-differentiated adenocarcinoma (Figure 5 (E))

Figure 5. Adenocarcinoma and type-1 gNET arising from the background of AMAG. (A) Protruding lesion in the upper corpus, (B) white nodule in the lower corpus, (C) ME-NBI observation of the nodule showing clear demarcation line with irregular microvessels and microstructure on the surface, (D) immunohistochemical stain for Synaptophysin in the protruding lesion (×4), (E) HE stain of the white nodule in the lower corpus showing early well-differentiated adenocarcinoma (x4).


Case 2. 70세 / 여성

Anemia (2 years)

H. pylori test: negative

Six gastric hyperplastic polyps (GHPs) scattered in the fundus, corpus and antrum

ESD or EMR done: moderately differentiated adenocarcinoma at the tip of one of the GHPs 

Figure 6. Malignant transformation of a GHP arising from the background of AMAG. (A) EGD showing multiple gastric hyperplastic polyps, (B,C) pathology revealing moderately differentiated adenocarcinoma at the tip of one of the GHPs (yellow square, HE stain; (B) ×4; and (C) ×20).


Case 3. 65세 / 여자

Hashimoto’s disease (5 years)

H. pylori test: negative 

18 mm × 12 mm depressed lesion with discoloration (middle of the corpus) - clearly dermacation line

ESD done: signet-ring-cell carcinoma 

Figure 7. Signet-ring-cell carcinoma arising from AMAG. (A) White light and (B) NBI showed a depressed lesion in the corpus, and (C) pathology revealed signet-ring-cell carcinoma (HE stain, (C) ×10). 


Discussion

자가면역 위축성 위염(AMAG)악성 빈혈(PA)과 같은 자가면역 질환은 자가면역 갑상선염, 제1형 당뇨병, 애디슨병, 백반증 등과 같은 자주 동반되는 질환들과 함께 위암 발생 위험 증가와 연관이 있는 것으로 나타났습니다 [24]. 그러나 자가면역이 위암 발생에 미치는 기여를 입증하는 역학적 증거는 제한적입니다. 이에 대한 추가적인 증거를 제공하기 위해, 우리는 AMAG와 연관된 위 병변의 발병률을 기술하기 위한 체계적인 검토를 수행했습니다.

본 연구에서는 AMAG 환자에서 연간 위암 발병률의 합산값이 0.14%임을 보였습니다. 이에 따라 AMAG 환자의 위암 상대 위험도는 11.05로 나타났습니다. 이러한 결과는 이전에 발표된 메타분석과 유사한 경향을 보였는데, 해당 연구에서는 PA 환자의 연간 위암 발병률이 0.27%였으며 일반 인구에 비해 상대 위험도가 6.8로 보고되었습니다 [4]. 상대 위험도의 증가전 세계적으로 위암 발병률이 감소하는 추세와 관련이 있을 수 있습니다 [25]. 흥미롭게도 암 등록 데이터에서는 남성 우세성이 역전되고 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 감염률 감소와 함께 최근 세대에서 예상치 못한 발병률 증가가 관찰되어, 자가면역 관련 위암이 증가하고 있을 가능성을 시사합니다 [26–28].

AMAG 환자에서 위암 발생 위험은 무시할 수 없는 수준입니다. 그러나 무증상 질환 경과율이 높기 때문에 AMAG와 이와 연관된 위암의 유병률이 과소평가된 것으로 보입니다. 여러 연구에서 AMAG 환자의 상당수가 진단 당시 이미 위암을 가지고 있는 것으로 보고하였습니다 [22,29–31]. 따라서 질병 초기 단계에서 AMAG와 동반된 위 병변을 확인하는 것이 매우 중요합니다. 일본의 한 연구에서는 내시경(EGD) 분석을 통해 AMAG 진단에 중요한 증거로 체부 위축, 잔존 산분비 점막, 흩어진 미세 백색 돌기, 점착성 밀집 점액을 제시했습니다 [31]. 흥미롭게도 높은 위 병변 발생률로 인해 1형 위신경내분비종양(gNET), 과형성 용종 및 선암AMAG의 진단적 단서로 간주되었습니다 [31]. 또 다른 일본 연구는 AMAG와 관련된 조기 위암 24건의 임상병리학적 특징을 요약하며, 돌출형, 큰 종양 크기, 위 상부 위치 및 유두형 병리 유형이 AMAG 그룹에서 더 흔히 관찰된다고 결론지었습니다 [32].

내시경 검사(EGD)의 보급이 증가하면서 더 많은 위 전암 병변이 발견되고 있습니다. 본 연구에서는 AMAG 환자에서 위 저등급 이형성(LGD)의 연간 발병률이 0.52%로, AMAG 환자에서의 위암 발병률보다 3배 이상 높음을 보여주었습니다. 저등급 이형성(LGD)과 같은 전암 병변의 주요 우려는 악성 변형입니다. 최근 발표된 메타분석에 따르면, LGD 병변을 가진 환자에서 위암 발병률은 연간 1000인년당 11.25였습니다 [33]. 따라서 이러한 환자들은 장기적인 감시 프로그램을 통해 신중히 관리되어야 합니다.

점막 위축의 중증도위암 발생 위험과 연관이 있습니다. 만성 위축성 위염의 중증도를 평가하기 위해 널리 사용되는 OLGA 단계 시스템은 AMAG에서도 적용되고 있습니다. 만성 위축성 위염과 유사하게, OLGA 단계 III–IV는 위암 발생 위험이 높은 것으로 나타났습니다 [34]. Rugge와 동료들에 따르면 평균 54개월의 추적 관찰 후 OLGA 단계가 22%의 환자에서 유의미하게 증가했습니다 [35]. 반면, 장상피화생을 기준으로 한 OLGIM 단계 시스템은 AMAG 단계 평가에 적합하지 않은 것으로 간주됩니다. 연구자들은 OLGIM이 가성 유문상피화생을 고려하지 않기 때문에 등급이 과소평가된다고 제안했습니다 [34]. 따라서 OLGA 단계는 AMAG 감시 중 위암 발생 추정을 위한 정보를 제공할 수 있습니다.

1형 위신경내분비종양(gNET)은 AMAG와 관련된 또 다른 일반적인 위 병변입니다. 고가스트린혈증ECL 세포 증식을 유발하며 점진적으로 gNET으로 진행됩니다. 본 연구는 AMAG 환자에서 연간 1형 gNET 발생률이 0.83%임을 보였습니다. 마찬가지로, 감시, 역학 및 결과-메디케어 데이터베이스를 기반으로 한 사례-대조 연구는 PA 환자가 1형 gNET을 발병할 확률이 11.43배 높음을 보고했습니다 [36]. 크로모그라닌 A(CgA) 수치가 61U/L 이상인 경우, 남성 성별, 장상피화생 존재는 1형 gNET 발생의 중요한 위험 요인으로 확인되었습니다 [37]. 1형 gNET은 일반적으로 전이 위험이 낮고 예후가 좋습니다. 1형 gNET은 종종 절제 후 평균 24개월의 재발 간격을 가지는 재발성 질환으로 나타나지만, 내시경 절제를 통해 100%의 5년 생존율을 달성할 수 있습니다 [38,39]. 소마토스타틴 유사체 치료는 재발을 줄이는 데 유용하며, 이는 가스트린과 CgA 수치로 모니터링할 수 있습니다 [40,41]. 또한, 우리 센터의 사례 1에 따르면 위 샘암종과의 공존 가능성을 고려해야 합니다.

위 과형성 용종(GHP) AMAG 사례의 20% 이상에서 발견됩니다 [42]. 그러나 대부분의 연구에서 GHP는 관심 병변으로 간주되지 않아 본 메타분석에서는 발병률이 계산되지 않았습니다. GHP는 일반적으로 양성이지만, 사례 2에서 제시된 것처럼 악성으로 변형될 가능성이 있습니다. GHP의 1.9–19%에서 이형성이 나타나며, 특히 1cm 이상의 크기와 유경형 모양을 가진 GHP에서 더 자주 발생한다고 보고되었습니다 [43,44]. 우리 센터의 경험에 따르면 GHP의 2.7%에서 이형성 또는 선암이 발견되었으며, 빈혈은 GHP가 신생물로 변형될 위험을 유의미하게 증가시켰습니다 [23].

AMAG 환자에서 위 신생물의 발병 메커니즘은 여전히 명확하지 않으며, 만성 면역 반응이 중요한 역할을 하는 것으로 보입니다. 이전 연구에서는 AMAG 환자에서 종양 발생에 있어 사이토카인의 중요한 역할을 확인했습니다. 현재 IFN-γ를 분비하는 T 헬퍼 1(Th1) 세포가 AMAG에서 중심적인 역할을 한다는 것이 잘 알려져 있습니다 [45]. AMAG를 모방하는 H+/K+-ATPase에 자가반응하는 CD4+ T 세포를 생성하는 TCR 전이 유전자 마우스 모델(TxA23)을 사용한 최근 연구는 IFN-γ의 발암에서의 역할을 명확히 했습니다 [46]. 또한, 인터루킨-17(IL-17)은 위암의 발암 촉진제로 알려져 있습니다. 연구에 따르면, 위암 환자들은 혈청과 암 조직 모두에서 더 높은 수준의 IL-17을 보이며, 암 조직에서 Th17 세포 침윤이 증가한 것을 관찰할 수 있습니다 [47,48]. 주목할 점은, 최근 이탈리아 연구 그룹이 AMAG 환자에서 IL-17A 및 IL-17F와 같은 IL-17 아형의 혈청 수준이 유의미하게 상승했음을 보여주었으며, 높은 수준의 IL-17A와 IL-17F가 H+/K+-ATPase에 의해 활성화된 위 고유판 단핵 세포에 의해 생성되었음을 확인했습니다 [49]. 염증 관련 경로 외에도, AMAG에서의 다른 발암 메커니즘이 입증되었습니다. AMAG의 단백질체학 프로필에 초점을 맞춘 연구에서는 위체부에서 "TCA 회로"와 관련된 단백질의 감소"구조적 분자 활동" 및 "세포 간 접착에 관여하는 cadherin 결합"과 관련된 단백질의 증가를 나타냈으며, 이는 위축 배경에서의 respiratory capacity 감소와 위 점막 위축을 상쇄하기 위한 세포 간 접착 분자의 합성 증가를 시사할 수 있습니다 [50]. AMAG에서의 위 미생물 군집 구성도 최근 몇 년간 주요 관심사가 되었습니다. Parsons 등은 정상 위에 비해 AMAG에서 더 높은 박테리아 풍부도와 상대적으로 더 높은 미생물 다양성을 관찰했습니다 [51]. 배양 검사는 AMAG 환자에서 클렙시엘라 폐렴균알파-스트렙토코커스의 높은 유병률을 보여주었고 [52], 16S rRNA 시퀀싱은 AMAG 환자에서 스트렙토코커스, 셀레노모나스, 그라뉼리카텔라, 바실러스의 비율이 유의미하게 높음을 나타냈습니다 [53]. 위 미생물 군집의 구성은 아직 철저히 조사되지 않았지만, 이러한 발견은 AMAG에서 위암 발생의 가능한 메커니즘에 대한 단서를 제공합니다.

본 연구에는 몇 가지 한계점이 있습니다. 첫째, AMAG의 무증상 특성으로 인해 위 점막 위축의 지속 기간을 확인할 수 없습니다. 일부 환자에서 AMAG는 진단되기 전 수십 년간 존재했을 가능성이 있습니다. 둘째, AMAG의 명명법과 진단 기준이 시간이 지남에 따라 변화했으며, 연구 간 진단 기준이 다양합니다. 셋째, 대부분의 전향적 연구대상자 수가 상대적으로 적고 추적 관찰 기간이 제한적입니다. 


Conclusions

AMAG는 위 신생물 변화의 위험 증가와 관련이 있습니다. 이 체계적 검토에 따르면, AMAG 환자는 연간 0.14%의 발병률위암에 대해 11.05배의 상대위험도를 나타냈습니다. 추가적으로, 본 연구는 연간 0.52%의 위 저등급 이형성(LGD) 발병률과 연간 0.83%의 위 1형 신경내분비종양(gNET) 발병률을 보였습니다. 우리 센터에서 공유한 사례전암 병변의 악성 변형 가능성을 강조하며, 신중한 위내시경(EGD) 감시의 중요성을 재확인시킵니다. AMAG에서 암 발병의 병인은 여전히 불분명하며, 추가 연구가 필요합니다.


* Annual incidence of gastric cancer: 0.14% / Low grade dysplasia: 0.83% / gNET: 0.83%

* Overall gastric cancer relative risk: 11.05


Abstract: Autoimmune metaplastic atrophic gastritis (AMAG) is associated with an increased risk of gastric neoplasms. This study aimed to systematically analyze the incidence rate of gastric cancer (GC), low-grade dysplasia (LGD) and type-1 gastric neuroendocrine tumor (gNETs) development in AMAG adults. Studies on AMAG patients reporting the incidence of gastric neoplasms was identified through a systematic search in PUBMED and EMBASE. Study quality was assessed using the Joanna Briggs Institute quality assessment tool. Incidence rates of GC, LGD and type-1 gNETs were examined by meta-analysis. Thirteen studies met eligibility criteria. Incidence rate of gastric cancer calculated from the pooled data was 0.14% per person-year in both single-center studies and national registration studies. Meta-analysis showed a relative risk of 11.05 (95% CI: 6.39–19.11) for gastric cancer development in AMAG patients. The calculated pooled gastric LGD and type-1 gNETs incidence rates were 0.52% and 0.83% per person-year, respectively. As for experience from our center, we presented three distinctive cases of gastric neoplasm arising from the background of AMAG. This study underscores the potential for malignant transformation of precancerous lesions and reiterates the importance of careful esophagogastroduodenoscopy screening. 

Keywords: autoimmune metaplastic atrophic gastritis; pernicious anemia; gastric cancer; dysplasia; neuroendocrine tumor; gastric hyperplastic polyps


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