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Review articleUpdate on Serum Biomarkers in Autoimmune Atrophic Gastritis

관리자
2023-10-24
조회수 810

Clin Chem. 2023 Oct 3;69(10):1114-1131. doi: 10.1093/clinchem/hvad082. 


Figure 1. Pathophysiology of serum biomarkers in AAG. Under normal conditions, the parietal cells of the corpus oxyntic mucosa produce chlorhydric acid and intrinsic factors, while the chief cells of the corpus mucosa produce pepsinogen I, and those of the antral mucosa produce pepsinogen I and II. Among others, the antrum also harbors specialized endocrine G cells that regulate gastric acid secretion. Autoantibodies are usually not produced. In AAG, the specialized cells of the gastric corpus mucosa are heavily damaged due to autoimmune destruction with the production of autoantibodies against parietal cells and intrinsic factors. Atrophy of the parietal cells leads to hypochlorhydria and reduced secretion of intrinsic factors with consequent iron and cobalamin deficiency and gastric dysbiosis. Atrophy of the corpus mucosa chief cells leads to low pepsinogen I levels and a low PGI/II ratio. By contrast, reduced gastric acid secretion acts as a stimulator for antral G cells, resulting in hypergastrinemia. 


Serum Biomarkers Related to Autoimmunity 


AUTOANTIBODIES AGAINST PARIETAL CELLS (PCA)

PCA 검출: 분석 방법 및 신뢰성
PCA(Parietal Cell Antibodies)는 IgG, IgA, IgM 면역글로불린 클래스 형태로 순환하며, IgA와 IgG 클래스 형태로 위액에서도 발견될 수 있다(21, 23). PCA의 표적은 H+/K+ ATPase 위산 펌프(15, 24)로, 이는 α(ATP4A) 및 β(ATP4B)의 두 서브유닛으로 구성된다.

α-서브유닛(100 kDa)은 반응 주기 동안 인산화되는 촉매 서브유닛이며, β-서브유닛(60–90 kDa)은 고도로 당화된 핵심 단백질(35 kDa)로, 샤페론 기능을 하며 H+/K+ ATPase를 세포막에 고정시킨다(25, 26). 두 서브유닛 모두 PCA의 표적이지만, 일부 연구는 α-서브유닛이 주요 항원 결정기(epitope)라고 보고한다(27, 28).

PCA 검출을 위한 분석 방법

혈청 PCA 검출에는 여러 분석 방법이 사용될 수 있다. 기존의 RIAs(Radioimmunoassays)는 더 이상 일반적으로 사용되지 않으며, 주요 검출 방법으로는 세포 기반 간접 면역형광법(IIF)과 고체상 면역분석법(ELISA 및 최근의 CLIA), 연구 목적으로 사용되지만 상업적으로 이용 가능한 상태는 아닌 용액상 면역분석법(LIPS)이 있다.

1. 세포 기반 간접 면역형광법(IIF)

IIF는 전통적인 방법으로, 원숭이 또는 쥐의 위 조직 절편을 항원으로 사용한다. 조직 절편을 환자 혈청과 함께 배양한 후, 형광 염료로 표지된 면역글로불린으로 항원-항체 복합체를 표시한다. 결과는 주로 벽세포의 균질한 세포질 염색을 통해 양성을 판별하며, 비질환 혈청으로 수행한 면역조직화학과 비교하여 평가된다. 항체 역가는 연속 희석을 통해 추정한다(21, 23, 29). 이 방법은 결과 해석이 숙련된 작업자에 크게 의존하므로 정성적 및 반정량적 결과만 제공할 수 있다(23).

2. 고체상 면역분석법(ELISA)

ELISA는 고체상에서 고정된 항원과 항체 간의 결합을 기반으로 하며, 효소로 표지된 항체 또는 항원이 특정 기질을 통해 가시화된다. PCA 검출용 ELISA는 돼지 위 점막에서 얻은 고순도 H+-K+-ATPase 항원이나 최근에는 햄스터 또는 인간 항원을 사용한다. ELISA는 IIF보다 약 30% 높은 민감도를 보이며(21, 23, 30), 반응은 분광광도계로 정량화되어 정량적 결과를 제공한다.

3. 화학발광 면역분석법(CLIA)

CLIA는 ELISA보다 높은 항원 표면적을 제공하는 자성 비드를 사용하여 항체 검출을 개선한다.

4. 용액상 면역분석법(LIPS)

LIPS는 항원의 특정 DNA 서열을 클로닝하고 Renilla reniformis에서 분리한 루시페라아제 유전자와 융합하여 제조한 키메라 루시페라아제 표지 항원을 사용한다(31). LIPS는 PCA의 α-서브유닛(ATP4A)과 β-서브유닛(ATP4B)에 대한 항체를 별도로 검출하며, 방사성 동위원소 관련 문제를 해결하고 다양한 항원 결정 구조를 탐지할 수 있다(31, 32).

분석 방법 비교

ELISAIIF에 비해 민감도가 더 높으면서도(30% 향상) 특이성 손실이 거의 없다(11, 30, 33). 또한 ELISA는 작업 공정상 장점이 있으며, 다중 연구에서 높은 민감도(81–100%)와 특이성(90–99%)을 보여 선호되는 검사 방법으로 간주된다. IIF는 여전히 높은 민감도와 특이성을 보이지만, 주관적 해석이 필요하므로 ELISA와 비교했을 때 상대적으로 단점이 있다.

용액상 면역분석법(LIPS)과 관련하여, 위체부 위축성 위염 환자 100명과 대조군 205명을 대상으로 한 연구에서 ATP4A, ATP4B, 그리고 ATP4A+ATP4B 항체에 대해 각각 100%의 민감도를 보였다. 특이도는 ATP4A 항체에 대해 89%, ATP4B 항체에 대해 90%, ATP4A+ATP4B 항체에 대해 95%로 나타났다(32).

LIPS 검사는 ELISA와 비교되었는데, ELISA는 민감도 72%, 특이도 92%를 보여 이전 연구에서 보고된 결과와 비교했을 때 낮은 수치를 나타냈다. 이는 아마도 서로 다른 연구 집단의 차이 때문일 가능성이 있다.

용액상 면역분석법고체상 면역분석법과 비교하여 몇 가지 장점을 제공할 수 있다. 특히 선형 및 구조적 항원 결정기에 대한 항체를 검출할 수 있는 가능성이 주요 장점으로 꼽힌다. 표 1은 PCA 평가를 위한 다양한 분석 방법과 그 진단 성능을 요약하고 있다.

Table 1. Serum preendoscopic assessment of AAG by autoantibodies against parietal cells (PCA): diagnostic assays, types of analytical method, and performance. 

Clinical significance and pitfalls of PCA

PCA(벽세포 항체)는 AAG(자가면역 위축성 위염)의 특징적 표지자로 간주된다(1). 6년간의 추적 연구에서는 PCA와 위 점막 위축 사이에 강한 상관관계가 있음을 보여주었다(35). PCA는 악성 빈혈(PA) 환자의 약 80%~90%에서 발견되었다(35). 그러나 PCA 양성만으로는 AAG 및 PA 진단이 충분하지 않으며, 위 생검에서 산성 점막(oxyntic mucosa) 위축의 존재가 필요하다(16, 36).

PCA 검사는 사용된 기법에 따라 결과가 다를 수 있다(34). PCA는 건강한 사람의 2.5%~9%(21, 37)에서도 검출될 수 있으며, 다른 자가면역 질환 환자에서도 발견된다. 예를 들어, 자가면역 갑상선염 환자의 최대 20%~30%가 PCA 양성으로 나타나며(12), 제1형 당뇨병 환자에서도 PCA 양성이 있을 수 있다(9). AAG가 다른 자가면역 질환과 연관될 수 있기 때문에, 이러한 환자들 중 일부에서 PCA 양성은 진단되지 않은 AAG 때문일 가능성이 있다.

또한, 헬리코박터 파일로리(H. pylori)와 관련된 다병소성 위축성 및 비위축성 위염 환자 중에서도 PCA 양성 비율은 다양하게 나타났으며, 2013년 연구에서는 최대 20%까지 보고되었다(36). 한 사례 대조 연구에서는 H. pylori 관련 다병소성 위축성 위염 환자 모두가 ATP4A 또는 ATP4B에 대한 자가항체 양성을 보였다(26). 이는 H. pylori 항원과 H+-K+-ATPase 간의 유사성(mimicry) 또는 염증과 위축의 결과로 인한 위체부 산성 점막 손상 때문일 수 있다(1, 15).

PCA 양성인 51명의 환자를 대상으로 위축이 없는 상태에서 내시경을 통해 중간값 6년의 추적 관찰을 진행한 결과, 평균 2년 후 24명(47.1%)에서 명백한 AAG가 발생했다(38). 따라서 PCA 양성은 AAG의 초기 단계로 간주될 수 있으며, 이는 "잠재적 AAG"라는 가설을 뒷받침한다. 이러한 개념은 자가면역 갑상선염 환자를 대상으로 한 5년간의 전향적 연구에서 처음 제기되었다(8).

PCA 역가는 나이가 들수록 점진적으로 감소하여 음성으로 전환되는 경향이 있는데, 이는 항원의 소실과 함께 산성 점막의 점진적 파괴 때문으로 보인다(39). 이는 PCA 검출에서 위음성(false-negative)의 원인이 될 수 있다.

이러한 이유로 PCA는 AAG의 특징적인 표지자로 간주될 수 있으나, AAG 진단에 있어 충분하거나 필수적인 요소는 아니다. PCA 검출은 AAG가 의심되는 환자를 선별하여 생검을 포함한 위내시경 검사를 진행해야 하는 환자를 식별하는 데 유용하며, 조직학적으로 확인된 위체부 위축성 위염을 "자가면역성"으로 구분하는 데에도 도움을 줄 수 있다.


AUTOANTIBODIES AGAINST INTRINSIC FACTOR (IFA)

IFA detection: analytical methods and reliability. 

IFA(내인성 인자 항체)는 면역글로불린으로, 위액에서는 IgA로, 혈청에서는 IgG 형태로 발견될 수 있다. 혈청 IFA는 두 가지 형태의 자가항체로 존재한다. 제1형 IFA(type 1-IFA)비타민 B12 결합 부위를 표적으로 하여 비타민 B12-내인성 인자(IF) 복합체 형성을 차단하는 항체(차단 항체)이고, 제2형 IFA(type 2-IFA)는 IF와 회장 수용체 간 상호작용을 담당하는 또 다른 결합 부위를 표적으로 하는 항체(침전 항체 또는 결합 항체)이다(23).

IFA 검출은 다양한 분석 방법으로 수행될 수 있다.
(a) IIF(간접 면역 형광법): 돼지 위점막에서 유래한 내인성 인자로 코팅된 슬라이드를 사용(30, 40).
(b) 면역 블롯팅: 돼지 유래 내인성 인자로 코팅된 스트립을 사용(23, 30).
(c) ELISA(효소 결합 면역 흡착 분석법): 돼지 점막 유래 IF 항원 또는 인간 재조합 항원을 사용하며, 기존 ELISA 및 반자동 ELISA 모두 상용화되어 있음(23, 30).
(d) CLIA(화학 발광 면역 분석법): 생쥐 유래 IFA 및 효소(알칼리성 인산효소)로 표지된 IF를 사용(23, 41).

이들 방법은 모두 우수한 민감도, 특이도, 예측값을 가지며, ELISA와 CLIA는 정량적 결과를 제공한다는 장점이 있다(23).

고체상 면역분석법인 ELISA를 이용하여 조직학적으로 진단된 위체부 위축성 위염 환자 165명과 대조군 113명을 대상으로 IFA를 검출한 결과, 민감도 37%, 특이도 100%를 보였다(4). 용액상 면역분석법인 LIPS는 위체부 위축성 위염 환자와 대조군에서 IFA 양성을 평가하기 위해 사용되었으며, 높은 민감도(95%)를 보였으나 특이도는 낮았다(32%)(22). 위체부 위축성 위염 환자 그룹에서 LIPS와 ELISA를 비교한 결과, LIPS는 IFA 양성의 66.7%를 검출한 반면, ELISA는 39.3%를 검출하였다. 그러나 대조군에서는 ELISA가 0% 양성을 보인 반면 LIPS는 33.3% 양성을 검출하여 LIPS의 낮은 특이도가 확인되었다(22).

ELISA, IIF, 면역 블롯팅을 비교한 연구(30)에 따르면, ELISA는 민감도 98%~100%, 특이도 99%~100%를 보였으며, 면역 블롯팅은 민감도가 낮았고(85%), IIF는 특이도가 낮았다(76%). IFA 검출 시, 환자 혈청 내 고농도의 코발라민(cobalamin)으로 인해 위양성(false-positive)이 발생할 수 있으며, 이를 방지하기 위해 생쥐 항비타민 B12 항체를 추가로 사용할 수 있다(42).

표 2는 IFA 평가를 위한 다양한 분석 방법과 그 진단 성능을 요약하고 있다.

Table 2. Serum preendoscopic assessment of AAG by autoantibodies against intrinsic factor (IFA): diagnostic assays, types of analytical method, and performance. 

Clinical significance and pitfalls of IFA 

IFA(내인성 인자 항체)는 악성 빈혈(PA)의 바이오마커로 간주되며(1, 3, 43), PA 환자의 40%~60%에서 양성으로 나타나며, 질병이 오래 지속될수록 60%~80%까지 증가한다(44, 45). 제1형 IFA(Type 1-IFA)는 가장 널리 발견되는 항체로, 환자의 약 70%에서 검출되며, 이에 비해 제2형 IFA(Type 2-IFA)는 30%~40%의 양성률을 보인다(46).

현재, IFA의 AAG(자가면역 위축성 위염)에서의 의미는 명확히 정의되지 않았다. IFA는 PA가 없는 위체부 위축성 위염 환자에서 양성으로 나타났으며, 3~7년의 추적 관찰 동안 PA가 발생하지 않는 경우도 있었다(40). 또 다른 연구에서는 IFA가 빈혈 유형이나 코발라민 결핍 여부와 관계없이 위체부 위축성 위염 환자에서 양성으로 나타날 수 있음을 보여주었다. 그러나 거대적혈모구성 코발라민 결핍 빈혈 환자에서 양성 비율(37%)은 코발라민 결핍 없는 거대적혈모구성 빈혈 환자(19%) 및 정상 헤모글로빈과 코발라민 수치를 가진 환자(15%)보다 더 높았다(16).

이 데이터는 용액상 면역분석법(LIPS)을 사용한 연구에서도 확인되었다. 이 연구에서는 PA가 없는 위체부 위축성 위염 환자, PA를 동반한 위체부 위축성 위염 환자, 대조군을 대상으로 진단 성능을 평가했다(22). 빈혈이 있거나 PA의 높은 의심을 가진 환자와 빈혈이 없는 참여자 간의 진단 성능은 유사했다(민감도 28%, 특이도 99% vs 민감도 39%, 특이도 94%)(22).

따라서 IFA 검사는 PA 또는 코발라민 결핍 여부와 관계없이 PCA와 함께 고려되어야 한다. 하지만 IFA는 높은 특이도를 가지고 있음에도 불구하고, 단독으로 AAG 진단에 충분하지 않으며, 위체부 위축의 존재를 확인하기 위해 반드시 내시경과 생검이 필요하다.


COMBINED PCA AND IFA ASSESSMENT

 PCA와 IFA를 결합하여 진단 정확도를 높이는 가능성이 체부 위축성 위염 환자 165명을 대상으로 한 연구에서 제안되었습니다. 결합 검사는 특히 대적혈구성 빈혈과 코발라민 결핍이 있는 고위험 AAG 환자에서 진단 성능이 향상되어 73%의 민감도92%의 음성 예측도를 보였습니다(16).

다른 연구(33)에서는 IFA 양성 환자의 88%가 PCA 양성으로 확인되었지만, PCA 음성 환자 중 11.5%는 IFA 양성으로 나타났습니다. 이는 PCA와 IFA를 함께 사용하는 것이 AAG에 대한 내시경 전 혈청학적 평가의 신뢰성을 높일 수 있다는 아이디어를 강화합니다.

최근에는 용액 상 LIPS(Luciferase Immunoprecipitation Systems) 검사를 사용하여 IFA와 PCA(ATP4A 및 ATP4B 서브유닛 각각에 대해)를 평가한 진단 성능이 검토되었습니다. IFA와/또는 ATP4A 및/또는 ATP4B의 조합이 IFA 단독(민감도 32%, 특이도 95%), ATP4A 및 ATP4B(민감도 75%, 특이도 89%), ATP4A 및/또는 ATP4B(민감도 79%, 특이도 87%)와 비교하여 최고의 진단 성능(민감도 83%, 특이도 85%)을 보이며 이전 데이터를 뒷받침했습니다.


Serum Biomarkers Related to Gastric Corpus Atrophy 


GASTRIN 

1. The gastrin family

가스트린(gastrins)위산 분비를 강력하게 자극하는 물질입니다. 이들은 유사한 서열을 가진 카르복시아미드화된 펩타이드 계열로, 주로 유문 점막의 내분비 G 세포에서 생성됩니다. 그러나 발생 과정 중에는 가스트린 분비가 오직 췌장에서만 관찰됩니다. 건강한 성인에서는 가스트린이 신세뇨관에서도 발견될 수 있습니다. GAST 유전자인간의 17번 염색체 17q21.2에 위치합니다. 인간에서 가스트린의 90% 이상은 α-아미드화된 생리활성 형태입니다. 이 중 약 85%는 가스트린-17이며, 10%는 가스트린-34이고, 나머지는 가스트린-71, 소량의 가스트린-52, 일부 가스트린-14, 그리고 짧게 황산화된 C-말단 헥사펩타이드 아미드인 가스트린-6이 혼합된 형태로 존재합니다(47).

2. Clinical significance of high serum gastrin levels. 

가스트린의 주요 역할은 위산 분비에서 벽세포(parietal cell)의 활동을 조절하는 것입니다. 유문부의 확장, 음식의 냄새를 맡거나 맛을 보고 씹거나 삼키는 동안 발생하는 미주신경 자극, 소화되지 않은 단백질 등 다양한 요인이 G 세포 저장소로부터 가스트린 분비를 자극할 수 있습니다. 또한 알코올, 저혈당증, 카페인, 칼슘 농도 증가도 가스트린 분비를 촉진합니다. 반대로 위산이나 세크레틴(secretin), GIP, VIP, 글루카곤, 칼시토닌, 소마토스타틴과 같은 억제 호르몬은 가스트린 분비를 억제할 수 있습니다.

가스트린은 벽세포 성숙위저부(fundus) 성장, 주세포(chief cell)의 펩시노겐 분비, 유문 괄약근의 수축을 통한 위 배출 지연, 췌장 분비 및 담낭 배출, 나트륨 이온 항상성 유지, 그리고 신체 혈압 조절에도 영향을 미칠 수 있습니다(48, 49).

혈장 가스트린 수치의 증가십이지장 궤양, H. pylori 감염, 대장암 및 기타 암 병변과 관련이 있습니다. 예를 들어, 졸링거-엘리슨 증후군(Zollinger-Ellison syndrome)과 같은 고가스트린혈증(hypergastrinemia) 상태는 위산 과다 분비를 초래하여 위 및 십이지장 궤양을 유발합니다. 고가스트린혈증은 AAG에서 관찰되는 저염산증(hypochlorhydria)에 의해 유도되는 양성 피드백의 결과일 수도 있습니다. AAG에서는 면역계가 벽세포를 공격하여 위 체부 산분비 점막의 위축을 유발하고, 이로 인해 저염산증이 발생합니다. 이는 가스트린 수치를 증가시키고, 결과적으로 증가된 위 pH를 보상하기 위해 ECL 세포 과형성을 유도합니다. 이러한 변화는 AAG의 많은 임상적 결과, 예를 들어 철 및 코발라민 결핍, 위 미생물 불균형 등의 원인이 됩니다(2).

3. Main clinical pitfalls of gastrin assessment.

혈장 가스트린 수치는 양성자 펌프 억제제(PPIs)와 같은 항분비 약물을 포함한 다양한 요인에 의해 영향을 받습니다. PPIs는 가장 자주 처방되는 약물 중 하나로, 위 양성자 펌프 억제를 통해 자극성 가스트린의 보상적 분비 증가를 유발합니다(48, 49). 하루 40–80mg의 PPI를 경구 투여한 후, 기초 혈장 가스트린 농도는 개인적인 요인과 치료 기간에 따라 상당한 변동을 보이며 3–5배 증가할 수 있습니다(47).

가스트린 수치 증가의 또 다른 흔한 원인은 H. pylori 감염입니다. 이는 염증 반응에서 분비를 자극하는 물질이 활성화되기 때문으로 보입니다(50, 51). 따라서 실제 혈장 가스트린 수치를 얻기 위해서는 혈액 채취 전에 PPI 치료를 중단해야 하며, 높은 가스트린 수치가 발견될 경우 H. pylori 양성 여부를 고려해야 합니다.

가스트린 펩타이드의 활성 부위인 C-말단 테트라펩타이드 아미드 서열을 표적으로 하는 기존의 방사면역분석법(RIA)은 현재 덜 사용되며, 주로 상업용 키트로 대체되었습니다. 고체상 면역분석법, 특히 ELISA를 기반으로 한 상업용 키트는 주로 가스트린 계열 중 하나의 형태(주로 가스트린-17)만 측정하므로, 거짓 음성 결과를 초래할 가능성이 있습니다. 반면, 혈장 단백질이나 O-황산화 단백질과의 과도한 반응으로 인해 거짓 양성 결과도 나타날 수 있습니다. 이러한 단점은 고가스트린혈증의 진단 신뢰도를 저하시킬 수 있습니다.

가스트린 진단 측정에서의 방법론적 한계는 Rehfeld 등이 작성한 우수한 리뷰에서 철저히 논의되었습니다(52).


PEPSINOGENS 

1. The pepsinogen family

인간 펩시노겐(pepsinogens)은 위 주세포에서 생성되는 펩신(pepsin)의 전구 효소로, 펩시노겐 I(PGI)펩시노겐 II(PGII)의 두 그룹으로 분류됩니다(53). PGI는 위 체부(corpus)의 주세포와 목세포(neck cells)에서 합성됩니다. PGII는 위 체부의 주세포와 목세포, 유문부(pyloric glands)의 유문샘, 그리고 십이지장 근위부의 브루너샘(Brunner’s glands)에서 생성됩니다. 따라서 PGI와 PGII의 비율(PGI/II)은 PGI 단독 결과를 유일한 지표로 해석하는 데서 발생할 수 있는 오류를 극복하고, 체부와 유문부 H. pylori 위염을 구별하는 데 유용합니다(54).

2. Clinical significance of low pepsinogen I level and low PGI/ PGII ratio

혈중 PGI 농도는 위 체부의 주세포 질량과 밀접하게 연관되어 있습니다. 이러한 세포의 손실로 인해 체부 점막 위축이 발생하면 혈청 PGI 수치가 선형적으로 감소하지만, PGII는 안정적으로 유지되거나 높은 수준을 보입니다(54). 동시에 PGI/PGII 비율도 단계적으로 감소합니다. 체부 위축이 심할수록 PGI/PGII 비율은 더 낮아집니다. 건강한 사람에서 PGI/PGII 비율의 정상 범위는 3에서 20 사이이며(55), AAG 환자의 경우 체부 위축 손상이 심해질수록 이 비율이 선형적으로 감소하여(56, 57), 말기 단계에서는 3 미만에 도달합니다(58, 59). 낮은 PGI/PGII 비율을 보이는 경우 위암 위험이 증가한다고 보고되었습니다(60).

3. Main clinical pitfalls of pepsinogen assessment

PGII 수치가 상승하고, 그에 따라 PGI/PGII 비율이 낮아지는 것점막 염증을 반영할 수 있으며, 이는 일반적으로 H. pylori 관련 다발성 위축성 위염에서 발견됩니다(54, 61). PGII는 H. pylori 제균 성공 여부를 혈청학적으로 평가하는 데에도 사용될 수 있으며, 제균 후에는 특정 H. pylori 항체 수치가 몇 달 동안 상승한 상태로 유지되기 때문입니다. H. pylori 감염의 존재는 펩시노겐 수치를 정확히 해석하기 위해 고려해야 하지만, PPI 사용은 측정에 영향을 미치지 않기 때문에 부작용이 없습니다.

펩시노겐 수치는 주로 상업적으로 이용 가능한 고체상 면역분석법(주로 ELISA 및 라텍스 응집 검사)을 통해 평가됩니다. 가스트린 측정의 방법론적 한계와 달리, 펩시노겐 측정을 위한 방법들은 상대적으로 좋은 시험 간 일치도를 보인다고 보고되었습니다. 라텍스 응집 검사에서는 두 가지 기준값을 사용합니다: 위축이 있을 경우 PGI ≤ 70 ng/mL 및 PGI/PGII ≤ 3, 심한 위축의 경우 PGI ≤ 30 ng/mL 및 PGI/PGII ≤ 2. ELISA 검사에서는 PGI/PGII < 3을 기준값으로 사용합니다. 사실, ROC 분석 또는 데이터 마이닝 분석으로 최적화된 기준값은 검사 성능을 실질적으로 향상시키지 않았습니다(62).


GASTRIN AND PEPSINOGEN ASSAYS AND THEIR RELIABILITY 

가스트린과 펩시노겐 혈청 수치는 일반적으로 마이크로플레이트 기반 정량 ELISA를 사용하는 상업용 고체상 면역분석 키트를 통해 평가됩니다. 이러한 유형의 ELISA는 미세판에 흡착된 특정 포획 항체와 HRP(말 초산화효소)로 라벨링된 검출 항체를 사용하는 샌드위치 효소 면역분석 기술에 기반합니다. PGI 및 PGII 검출을 위해 인간 PGI 및 PGII에 특이적인 단클론 항체가 사용됩니다. 덜 일반적으로, RIA 또는 라텍스 강화 탁도 면역분석법과 같은 다른 검출 방법을 기반으로 한 키트가 사용됩니다(52, 53).

펩시노겐AAG 검출에 유용한 바이오마커로, AAG의 조직병리학적 특징은 위 체부에 국한된 점막 위축입니다(53). 하지만 대부분의 연구는 펩시노겐이 AAG에 특화되기보다는 일반적으로 위축성 위염 진단에 유용하다는 잠재력을 보여주었습니다.

Huang 등은 2265명의 위축성 위염 환자를 대상으로 한 펩시노겐 바이오마커의 진단 성능에 대한 체계적 검토와 메타분석을 수행했습니다. 이 연구에서는 ELISA가 11건, RIA가 4건, 라텍스 강화 탁도 면역분석법이 1건에서 사용되었습니다. 연구 결과, 펩시노겐은 위축성 위염을 검출하는 데 있어 중간 수준의 능력을 보였습니다. 구체적으로, 위축성 위염 진단에 대한 민감도와 특이도의 요약값은 각각 0.69(95% CI 0.55–0.80)와 0.88(95% CI 0.77–0.94)로 나타났습니다. 펩시노겐 테스트의 위축성 위염 구별 능력을 평가하기 위해 계산된 AUC 값은 0.85(95% CI 0.82–0.88)였습니다. 검출 방법을 고려했을 때, ELISA(67%와 68%)에 비해 RIA(80%와 89%)가 더 높은 민감도와 특이도를 보였습니다(53).

또한 가스트린AAG를 검출하는 데 유용한 바이오마커로, 이에 대한 신뢰성을 평가한 대부분의 연구는 일반적인 위축성 위염 환자들을 대상으로 진행되었습니다. 한 체계적 검토는 펩시노겐, 가스트린-17, H. pylori 항체 혈청 분석을 조합하여 위축성 위염을 진단하는 성능을 평가했습니다(63). 자극 테스트 없이 기초 가스트린-17 데이터에서 추정한 민감도와 특이도는 각각 62%(95% CI 49%–73.5%)와 96.1%(95% CI 92.3%–98.1%)로 나타났습니다. PPI 사용 여부에 따라 하위 분석이 수행되었습니다. PPI 치료를 받지 않은 경우, 민감도와 특이도는 각각 80.5%(95% CI 68.3%–88.7%)와 96.1%(95% CI 93.8%–97.5%)였으며, 만성적으로 PPI를 복용한 환자의 경우 각각 46%(95% CI 18%–74%)와 89%(95% CI 78%–99%)였습니다.

GastroPanel 테스트(가스트린-17 포함)의 위축성 위염 부위 진단 성능에서는 위 체부 국한 위축성 위염 진단에 대한 민감도와 특이도가 각각 70.4%(95% CI 49.0%–85.5%)와 98.4%(95% CI 96.1%–99.3%)로, AAG 진단에서 높은 성능을 나타냈습니다(63).

Magris 등은 AAG 진단을 받은 환자에서 1형 위 신경내분비 종양(gNET)의 유병률을 확인하고 펩시노겐 및 가스트린-17 혈청 수치를 분석했습니다(64). gNET을 가진 환자는 gNET이 없는 환자에 비해 PGI/PGII 비율이 낮아, 이 종양 합병증이 있는 AAG에서 더 심한 체부 위축을 나타냈습니다(64).

최근 Kishikawa 등은 AAG 진단에서 가스트린과 펩시노겐의 예측력전체 코호트 연구 및 중증 위축 환자 하위 집합에서 조사했습니다(65). 전체 코호트에서 혈청 가스트린 농도는 83.9% 민감도와 93.4% 특이도를 보였으며, 펩시노겐 I은 90.3% 민감도와 91% 특이도를, PGI/PGII 비율은 83.9% 민감도와 93.7% 특이도를 나타냈습니다. 중증 위축 환자 하위 집합에서는 혈청 가스트린 농도가 96.3% 민감도와 74.2% 특이도를, 펩시노겐 I은 81.5% 민감도와 90.3% 특이도를, PGI/PGII 비율은 93.6% 민감도와 67.7% 특이도를 보였습니다. 이는 AAG의 내시경 전 스크리닝에서 두 바이오마커를 함께 사용하는 것이 높은 진단 신뢰성을 제공함을 확인시켜줍니다(65).

Table 3은 가스트린과 펩시노겐 평가를 위한 분석 방법의 종류와 진단 성능을 요약합니다.

Table 3. Serum preendoscopic assessment of AAG by biomarkers of corpus atrophy: gastrin and pepsinogen: diagnostic assays, types of analytical method, and performance. 

<Gastrin>


<Pepsinogen>


Figure 2. Proposal for a diagnostic algorithm in patients with clinical suspicion for AAG. In patients with a high level of clinical suspicion of AAG, such as those presenting with cobalamin deficiency with or without anemia, not-otherwise explained iron-deficiency anemia, long-standing dyspepsia, or family history of gastric cancer, gastroscopy with antral and corporal biopsies for histopathological assessment is indicated, and serum assessment may be performed to complete diagnosis. In patients with a lower level of clinical suspicion for autoimmune atrophic gastritis, such as patients presenting with recent or intermittent dyspepsia, autoimmune comorbidities (autoimmune thyroid disease, type 1 diabetes, vitiligo) or family history for AAG, serum preendoscopic assessment by using biomarkers of gastric autoimmunity, such as parietal cell autoantibodies, and, when available, intrinsic factor autoantibodies should be performed. The diagnostic performance of these autoantibodies can be improved by using biomarkers of corpus atrophy, such as gastrin or pepsinogen I, II, and their ratio, when patients are on PPIs or are positive for Helicobacter pylori infection. Patients who are positive for one of these biomarkers should be sent to gastroscopy with biopsies to confirm the presence of AAG 


Figure 3. Model for possible changes of biomarkers of gastric autoimmunity and gastric corpus atrophy over time. Biomarkers of gastric autoimmunity might be viewed as complementary to those of gastric atrophic damage. The first ones, autoantibodies against parietal cells and intrinsic factor, initially increase in parallel with the increase in gastric oxyntic mucosa damage and presentation of the autoantigen identified as H+-K+-ATPase and intrinsic factor, but at a certain point of the natural history, they start to decrease, likely due to the exhaustion of the autoantigen as a consequence of the progression of gastric corpus atrophy. In contrast, due to impaired gastric acid secretion and the loss of corpus zymogenic cells, gastrin levels increase and pepsinogen levels decrease over time with increasing severity of atrophic damage. 


BACKGROUND: Autoimmune atrophic gastritis (AAG) is a persistent, corpus-restricted immune-mediated destruction of the gastric corpus oxyntic mucosa with reduced gastric acid and intrinsic factor secretion, leading to iron deficiency and pernicious anemia as a consequence of iron and cobalamin malabsorption. Positivity toward parietal cell (PCA) and intrinsic factor (IFA) autoantibodies is very common. AAG may remain asymptomatic for many years, thus making its diagnosis complex and often delayed. Due to the increased risk of gastric neoplasms, a timely diagnosis of AAG is clinically important. 

CONTENT: The gold standard for AAG diagnosis is histopathological assessment of gastric biopsies obtained during gastroscopy, but noninvasive, preendoscopic serological screening may be useful in some clinical scenarios. Serum biomarkers for AAG may be divided into 2 groups: gastric autoimmunity-related biomarkers, such as PCA and IFA, and gastric corpus atrophy/reduced gastric acid secretion-related biomarkers, such as serum gastrin and pepsinogens. The present review focuses on the clinical significance and pitfalls of serum biomarkers related to gastric autoimmunity and gastric corpus atrophy, including some discussion of analytical methods. 


SUMMARY: Serum assays for PCA, IFA, gastrin, and pepsinogen I show good diagnostic accuracy for noninvasive diagnostic work-up of AAG. Diagnostic performance may increase by combining >1 of these tests, overcoming the problem of seronegative AAG. However, appropriately designed, comparative studies with well-characterized patient cohorts are needed to better define the reliability of these biomarkers in the diagnosis of patients with AAG. Currently, positive serum tests should always be followed by the state-of-art diagnostic test, that is, histopathological assessment of gastric biopsies obtained during gastroscopy to definitively confirm or rule out AAG and eventually neoplastic complications.

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