2020년 4월 Digestive and Liver Disase 에 실린 논문입니다. AIG에서 anti-parietal cell antibodies (PCA)에 대한 확인은 진단의 serological hallmarker이며, 다른 자가면역질환을 가진 환자에서 screening을 위한 유용한 검사입니다. PCA 확인하는 방법은 indirect immunofluorescence (IFI) (semi-quantitive and qualitative technician-dependant method)법, 혹은 enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) (quantitative and more sensitive method) 방법을 통해 확인할 수 있습니다. Autoimmune thyroiditis 환자의 20~30%에서, type 1 diabetes 환자의 13~20%에서 양성으로 나올 수 있으며, 정상 성인의 약 2.5~9%에서도 양성으로 나올 수 있기 때문에 반드시 histopathological assessment 가 기반이 되어야 합니다. AIG에서 PCA 양성률은 81%, 악성 빈혈 (pernicious anemia)에서는 85~90%정도로 나타나기 때문에 subgroup 에서는 histopathology의 근거를 가진 PCA 음성 환자가 있을 수 있습니다. 이런 의미에서, 혈청학적 PCA 음성이면서 histopathologic 증거를 가진 AIG 환자에 대한 데이터는 매우 부족합니다. 그래서, 이번 연구는 혈청학적 PCA 음성인 AIG 환자와 양성인 환자 사이에 발생과 임상적 특징에 대해 알아보도록 하겠습니다.
2009년부터 2019년까지 AIG 조직학적 진단이 확인된 총 516명 환자를 대상으로 진행하였습니다. 18세 이상으로 모두 내시경 검사를 시행하였고, 내시경적으로 corpus or fundus atrophy with antrum sparing이 관찰되었고 H. pylori 활동성 감염은 없는 환자였습니다. update Sydney systm을 통한 조직검사를 시행하였고, 임상적 특징 (성별, 진단시점연령, AIG or gastric cancer 가족력, 동반된 질환 (자가면역질환, 심혈관질환, 뇌신경질환 및 내분비질환 등))과 혈청학적 검사 (Hb, MCV, vitamin B12, ferritin)를 시행하였습니다. PCA 검사는 IFI (INOVA Diagnostic, San Diego, CA)를 이용해서, serum samples을 1:40으로 희석한 용액을 이용하여 test 하였습니다. IgG PCA antibodies에 대한 검사는 ELSA (Quanta lite Gastric Parietal cell Antibody ELISAs, INOVA Diagnostic)을 이용하여 측정하였습니다. 모든 환자들은 조직학적 검사 결과를 근거로 하여 진단하였으며, 혈청학적 PCA 양성/음성으로 구분하여 비교 분석하였습니다.
결론을 보도록 하겠습니다. 총 607명의 환자들 중에서 조직학적 또는 혈청학적 데이터가 불분명한 환자, 활동성 H. pylori 감염 환자 등 91명을 제외한 총 516명의 환자를 대상으로 진행하였고, 혈청학적 음성 환자는 21.1% 였습니다. 2개의 기관에서 환자를 수집하였는데, Pavia (n = 268, F:M 186:82, median age 61years, range 18– 86)와 Rome chohorts (n = 248, F:M 169:79, median age 61.5years, range 18–88)이며 차이는 없었습니다. 또한, 혈청학적 PCA 음성환자도 (Pavia cohort: 59/268 vs Rome cohort: 50/248, p = 0.68) 차이가 없었습니다. Table 1을 보겠습니다.
Table 1. Clinical, serological and histological features with respect to positivity or negativity of parietal cell antibodies (PCA).
임상적, 혈청학적, 조직학적 비교에서 가장 뚜렷한 차이는 혈청학적 PCA 음성 환자에서 연령이 높았습니다 (65.9 ± 14.1 versus 57.9 ± 15.1 years, p<0.0001).
Figure 1. Age groups of patients are plotted with regard to anti-parietal cell antibodies positivity (n = 407, 78.9%) or negativity (n = 109, 21.1%). 1 ≤ 29 yrs; 2 ≥ 30≤39 yrs; 3 ≥ 40 ≤ 49 yrs; 4 ≥ 50 ≤ 59 yrs; 5 ≥ 60 ≤ 69 yrs; 6 ≥ 70 ≤ 79 yrs; 7 ≥ 80 yrs
(3∗ p< 0,0001; 6∗ p<0,0004; 7∗ p<0.0088)
혈청학적 PCA 음성인 환자의 비율이 70세 이상 군과 80세 이상 군에서 통계적으로 많았고 (12.8% versus 5.1% and 38.5% versus 21.3%; p<0.005) , 반대로 혈청학적 PCA 양성인 환자의 비율은 40세에서 49세 사이의 군에서 높았습니다 (19.6% versus 3.7%; p = 0.0001).
회귀분석 결과에서 50세 이상의 환자에서 혈청학적 음성에 대한 유병률은 2.4배 높았습니다 (OR: 2.4, 95% CI 1.13–5.25). 혈액학적질환 변수에서는 두 군간에 차이가 없었고, 내분비질환에 대한 변수에서는 혈청학적 양성 군이 더 높았습니다. 516명의 환자 중에서 208명의 환자가 1개 이상의 자가면역질환을 가지고 있었습니다. 특히, autoimmune thyroid diseases 환자가 가장 흔히 동반된 질환이였으며, 혈청학적 PCA 양성 군에서 더 높은 비율을 보였습니다 (5.2% vs 0% p = 0.03 and 42% vs 27.1%; p = 0.0068).
ELISA로 진단한 101명의 AIG 환자 (mean age of 61.2 ± 13.7 years, F:M ratio=2:1)에서 정량적 수치로 PCA levels을 분석하였고, 혈청학적 양성 환자에서 AIG 진단 당시 연령과 PCA 수치와이 상관관계에 유의한 역 상관관계가 관찰되었습니다 (Figure 2, rho=- 0.250; p = 0.0118).
Figure 2. Inverse correlation between age at AAG diagnosis (n = 101 patients) and PCA positivity Spearman’s coefficient of rank correlation (rho)= −0.250, p = 0.0118; ∗∗∗ n = 3 outliers.
정리를 해보면.. 약 20%에서 혈청학적 PCA 음성 AIG 환자가 확인 되었고, 혈청 음성 AIG는 고령 환자에서 증가하고, 이러한 영향은 50세 이상의 환자에서 관찰될 수 있고, 70세 이상의 환자에서 진단 시에는 더 분명하게 나타났습니다. 아무래도 이러한 연령에 따른 변화는, AIG의 자연 경과에서 어느 특정 지점에서 나타날 수 있다는 것을 의미하며 특히, 항체를 생성하는 plasma cells에 대한 자극으로 인해 oxyntic mucosa의 진행되는 위축성 병변의 증가가 이어지고 이로 인해 H+/K+ ATPase과 같은 antigen의 소실과 연관성이 있는 것으로 보여집니다. Autoimmune thyroiditis와 같은 자가면역질환에서도 시간이 지나면서 항원이 점진적으로 감소하게 되면서 자가 항체의 소실이 보고된 바도 있습니다.
PCA의 dynamic trend에 대해서는 autoimmune thyroid diseases에서 수행된 prospective study에서 확인된 바가 있는데, 이 연구에서 보면 시간이 지나가면서 PCA의 농도가 점차적으로 증가하였다가 oxyntic mucosa의 파괴로 인해 점차 떨어지는 경향을 보입니다 (Tozzoli R. The diagnostic role of autoantibodies in the prediction of organ-specific autoimmune diseases. Clin Chem Lab Med 2008;46(5):577–87).
하지만, 이러한 시나리오를 고려하면 더 심한 조직학적 손상을 발견 할 것으로 생각했지만 이번 연구에서는 조직학적 차이를 보이지 않았는데, 이번 연구가 cross-sectional study 이며, 혈청학적 음성 환자가 더 어린 나이에서는 양성이었을 거라는 사실을 배제하지 못하기 때문에 시간 경과에 따른 longitudinal study가 필요할 것 같습니다. ---- longitudinal study는 아니지만 pathologic findings와 비교한 최신연구소개 11번. Decreased anti-parietal cell antibody titer in the advanced phase of autoimmune gastritis 를 참고하시면 좋겠습니다. ----- 연령이 높을 수록 PCA 결과에 대한 확인이 어렵기 때문에 다른 혈청학적검사 및 내시경 검사 등과 같이 다른 검사법이 필요하며, 종양성 질환과 동반되는 경우가 있어서 AIG가 진단이 지연되거나 오진될 수도 있다는 생각을 해야 할 것 같습니다.
ELISA법이 IFI에 비해서 정확도가 높다는 것은 잘 알려져 있습니다. 이번 연구에서 IFI로 진단했던 환자가 많이 포함되어 있어서 여기서도 혈청학적 음성 환자가 많이 포함되었을 수도 있습니다.
AIG는 자가면역질환과 관련성이 높고 여성에서 더 많이 발생하게 되는데, 이번 연구에서도 516명 환자 중 68.8%가 여성이였습니다. 특히, autoimmune thyroditis가 가장 흔했고, 여성이 더 많았습니다 (45.4% vs 24.5%; p<0.0001). 이러한 결과는 AIG와 autoimmune thyroid diseases와 연관성이 높다는 것이고, 이를 과거에는 "thyrogastric syndrome"이라고 했고, 최근에는 "polyglandular autoiummune syndrome type IIIb"로 포함하여 분류하고 있습니다.
결론입니다. 약 20% 정도에서 혈청학적 PCA 음성 환자가 존재할 수 있었으며, AIG 진단을 위해서는 histopathologic 평가가 매우 중요하다고 할 수 있습니다. 또한, elderly 환자에서는 AIG 진단에 serologic data에만 의존해서는 안될 것입니다.
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약 2년 전에 나온 논문이지만 PCA 음성 AIG를 설명할 때 기본이 되는 논문으로 반드시 AIG를 이해할 때 알고 있어야 할 것 같은 내용입니다. 내시경적 소견에서 reverse atrophy가 현저한 경우 일단 update Sydney system과 필요 시 chromogranin A stain을 하고, 혈청검사를 보조적으로 시행하여 PCA 여부를 확인하는 진단 과정이 필요할 것 같습니다.
2020년 4월 Digestive and Liver Disase 에 실린 논문입니다. AIG에서 anti-parietal cell antibodies (PCA)에 대한 확인은 진단의 serological hallmarker이며, 다른 자가면역질환을 가진 환자에서 screening을 위한 유용한 검사입니다. PCA 확인하는 방법은 indirect immunofluorescence (IFI) (semi-quantitive and qualitative technician-dependant method)법, 혹은 enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) (quantitative and more sensitive method) 방법을 통해 확인할 수 있습니다. Autoimmune thyroiditis 환자의 20~30%에서, type 1 diabetes 환자의 13~20%에서 양성으로 나올 수 있으며, 정상 성인의 약 2.5~9%에서도 양성으로 나올 수 있기 때문에 반드시 histopathological assessment 가 기반이 되어야 합니다. AIG에서 PCA 양성률은 81%, 악성 빈혈 (pernicious anemia)에서는 85~90%정도로 나타나기 때문에 subgroup 에서는 histopathology의 근거를 가진 PCA 음성 환자가 있을 수 있습니다. 이런 의미에서, 혈청학적 PCA 음성이면서 histopathologic 증거를 가진 AIG 환자에 대한 데이터는 매우 부족합니다. 그래서, 이번 연구는 혈청학적 PCA 음성인 AIG 환자와 양성인 환자 사이에 발생과 임상적 특징에 대해 알아보도록 하겠습니다.
2009년부터 2019년까지 AIG 조직학적 진단이 확인된 총 516명 환자를 대상으로 진행하였습니다. 18세 이상으로 모두 내시경 검사를 시행하였고, 내시경적으로 corpus or fundus atrophy with antrum sparing이 관찰되었고 H. pylori 활동성 감염은 없는 환자였습니다. update Sydney systm을 통한 조직검사를 시행하였고, 임상적 특징 (성별, 진단시점연령, AIG or gastric cancer 가족력, 동반된 질환 (자가면역질환, 심혈관질환, 뇌신경질환 및 내분비질환 등))과 혈청학적 검사 (Hb, MCV, vitamin B12, ferritin)를 시행하였습니다. PCA 검사는 IFI (INOVA Diagnostic, San Diego, CA)를 이용해서, serum samples을 1:40으로 희석한 용액을 이용하여 test 하였습니다. IgG PCA antibodies에 대한 검사는 ELSA (Quanta lite Gastric Parietal cell Antibody ELISAs, INOVA Diagnostic)을 이용하여 측정하였습니다. 모든 환자들은 조직학적 검사 결과를 근거로 하여 진단하였으며, 혈청학적 PCA 양성/음성으로 구분하여 비교 분석하였습니다.
결론을 보도록 하겠습니다. 총 607명의 환자들 중에서 조직학적 또는 혈청학적 데이터가 불분명한 환자, 활동성 H. pylori 감염 환자 등 91명을 제외한 총 516명의 환자를 대상으로 진행하였고, 혈청학적 음성 환자는 21.1% 였습니다. 2개의 기관에서 환자를 수집하였는데, Pavia (n = 268, F:M 186:82, median age 61years, range 18– 86)와 Rome chohorts (n = 248, F:M 169:79, median age 61.5years, range 18–88)이며 차이는 없었습니다. 또한, 혈청학적 PCA 음성환자도 (Pavia cohort: 59/268 vs Rome cohort: 50/248, p = 0.68) 차이가 없었습니다. Table 1을 보겠습니다.
Table 1. Clinical, serological and histological features with respect to positivity or negativity of parietal cell antibodies (PCA).
임상적, 혈청학적, 조직학적 비교에서 가장 뚜렷한 차이는 혈청학적 PCA 음성 환자에서 연령이 높았습니다 (65.9 ± 14.1 versus 57.9 ± 15.1 years, p<0.0001).
Figure 1. Age groups of patients are plotted with regard to anti-parietal cell antibodies positivity (n = 407, 78.9%) or negativity (n = 109, 21.1%). 1 ≤ 29 yrs; 2 ≥ 30≤39 yrs; 3 ≥ 40 ≤ 49 yrs; 4 ≥ 50 ≤ 59 yrs; 5 ≥ 60 ≤ 69 yrs; 6 ≥ 70 ≤ 79 yrs; 7 ≥ 80 yrs
(3∗ p< 0,0001; 6∗ p<0,0004; 7∗ p<0.0088)
혈청학적 PCA 음성인 환자의 비율이 70세 이상 군과 80세 이상 군에서 통계적으로 많았고 (12.8% versus 5.1% and 38.5% versus 21.3%; p<0.005) , 반대로 혈청학적 PCA 양성인 환자의 비율은 40세에서 49세 사이의 군에서 높았습니다 (19.6% versus 3.7%; p = 0.0001).
회귀분석 결과에서 50세 이상의 환자에서 혈청학적 음성에 대한 유병률은 2.4배 높았습니다 (OR: 2.4, 95% CI 1.13–5.25). 혈액학적질환 변수에서는 두 군간에 차이가 없었고, 내분비질환에 대한 변수에서는 혈청학적 양성 군이 더 높았습니다. 516명의 환자 중에서 208명의 환자가 1개 이상의 자가면역질환을 가지고 있었습니다. 특히, autoimmune thyroid diseases 환자가 가장 흔히 동반된 질환이였으며, 혈청학적 PCA 양성 군에서 더 높은 비율을 보였습니다 (5.2% vs 0% p = 0.03 and 42% vs 27.1%; p = 0.0068).
ELISA로 진단한 101명의 AIG 환자 (mean age of 61.2 ± 13.7 years, F:M ratio=2:1)에서 정량적 수치로 PCA levels을 분석하였고, 혈청학적 양성 환자에서 AIG 진단 당시 연령과 PCA 수치와이 상관관계에 유의한 역 상관관계가 관찰되었습니다 (Figure 2, rho=- 0.250; p = 0.0118).
Figure 2. Inverse correlation between age at AAG diagnosis (n = 101 patients) and PCA positivity Spearman’s coefficient of rank correlation (rho)= −0.250, p = 0.0118; ∗∗∗ n = 3 outliers.
정리를 해보면.. 약 20%에서 혈청학적 PCA 음성 AIG 환자가 확인 되었고, 혈청 음성 AIG는 고령 환자에서 증가하고, 이러한 영향은 50세 이상의 환자에서 관찰될 수 있고, 70세 이상의 환자에서 진단 시에는 더 분명하게 나타났습니다. 아무래도 이러한 연령에 따른 변화는, AIG의 자연 경과에서 어느 특정 지점에서 나타날 수 있다는 것을 의미하며 특히, 항체를 생성하는 plasma cells에 대한 자극으로 인해 oxyntic mucosa의 진행되는 위축성 병변의 증가가 이어지고 이로 인해 H+/K+ ATPase과 같은 antigen의 소실과 연관성이 있는 것으로 보여집니다. Autoimmune thyroiditis와 같은 자가면역질환에서도 시간이 지나면서 항원이 점진적으로 감소하게 되면서 자가 항체의 소실이 보고된 바도 있습니다.
PCA의 dynamic trend에 대해서는 autoimmune thyroid diseases에서 수행된 prospective study에서 확인된 바가 있는데, 이 연구에서 보면 시간이 지나가면서 PCA의 농도가 점차적으로 증가하였다가 oxyntic mucosa의 파괴로 인해 점차 떨어지는 경향을 보입니다 (Tozzoli R. The diagnostic role of autoantibodies in the prediction of organ-specific autoimmune diseases. Clin Chem Lab Med 2008;46(5):577–87).
하지만, 이러한 시나리오를 고려하면 더 심한 조직학적 손상을 발견 할 것으로 생각했지만 이번 연구에서는 조직학적 차이를 보이지 않았는데, 이번 연구가 cross-sectional study 이며, 혈청학적 음성 환자가 더 어린 나이에서는 양성이었을 거라는 사실을 배제하지 못하기 때문에 시간 경과에 따른 longitudinal study가 필요할 것 같습니다. ---- longitudinal study는 아니지만 pathologic findings와 비교한 최신연구소개 11번. Decreased anti-parietal cell antibody titer in the advanced phase of autoimmune gastritis 를 참고하시면 좋겠습니다. ----- 연령이 높을 수록 PCA 결과에 대한 확인이 어렵기 때문에 다른 혈청학적검사 및 내시경 검사 등과 같이 다른 검사법이 필요하며, 종양성 질환과 동반되는 경우가 있어서 AIG가 진단이 지연되거나 오진될 수도 있다는 생각을 해야 할 것 같습니다.
ELISA법이 IFI에 비해서 정확도가 높다는 것은 잘 알려져 있습니다. 이번 연구에서 IFI로 진단했던 환자가 많이 포함되어 있어서 여기서도 혈청학적 음성 환자가 많이 포함되었을 수도 있습니다.
AIG는 자가면역질환과 관련성이 높고 여성에서 더 많이 발생하게 되는데, 이번 연구에서도 516명 환자 중 68.8%가 여성이였습니다. 특히, autoimmune thyroditis가 가장 흔했고, 여성이 더 많았습니다 (45.4% vs 24.5%; p<0.0001). 이러한 결과는 AIG와 autoimmune thyroid diseases와 연관성이 높다는 것이고, 이를 과거에는 "thyrogastric syndrome"이라고 했고, 최근에는 "polyglandular autoiummune syndrome type IIIb"로 포함하여 분류하고 있습니다.
결론입니다. 약 20% 정도에서 혈청학적 PCA 음성 환자가 존재할 수 있었으며, AIG 진단을 위해서는 histopathologic 평가가 매우 중요하다고 할 수 있습니다. 또한, elderly 환자에서는 AIG 진단에 serologic data에만 의존해서는 안될 것입니다.
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약 2년 전에 나온 논문이지만 PCA 음성 AIG를 설명할 때 기본이 되는 논문으로 반드시 AIG를 이해할 때 알고 있어야 할 것 같은 내용입니다. 내시경적 소견에서 reverse atrophy가 현저한 경우 일단 update Sydney system과 필요 시 chromogranin A stain을 하고, 혈청검사를 보조적으로 시행하여 PCA 여부를 확인하는 진단 과정이 필요할 것 같습니다.