Goldenring JR, Mills JC. Gastroenterology 2022;162:415-430.
<The response to injury in the stomach>
위는 크게 두 부위로 나누어 집니다.
*Corpus: acid-secreting하는 parietal cells과 ghrelin-secreting 하는 enteroendocrine cells 이 있는 epithelium
*Antrum: mucus-secreting glands와 gastrin-producing 하는 G-cell이 있는 epithelium
두 개의 broad categories of response (Depth of injury)
1) Superficial damage -> foveolar mucous cells의 migration (wound close) -> corpus glands의 isthmus 안에 위치한 stem cells에서 신속하게 재 생산 (Isthmus stem cells의 dynamics <아래 Figure>, Han S, et al. Cell Stem Cell. 2019) -> 과해지면 foveolar hyperplasia 로 진행
2) Deeper damage (trigger metaplasia of the entire epithelium)
Parietal cell die -> pepsin-secreting chief cell의 mucin-secreting, wound-healing cells로 re-programmed -> mucous neck cells와 isthmus progenitor cells로 부터 기원하는 mucus secreting neck cells와 foveolar surface mucus cells이 확장 됨 (metaplastic response 동안)
이 둘의 과정은 동시에 일어날 수 있습니다. 예를 들면 NSAIDs나 H. pylori에 의한 inflammation과 같은 2차적인 full-thickness damage와 acid damage가 함께 일어나고, 이러한 손상에 대한 repair 과정으로 foveolar hyperplasia와 metaplasia가 동시에 일어나게 됩니다. 이러한 과정은 위산에 의한 부식성 원인을 최소화 시키고, protection과 healing을 위한 mucus-secreting cells 생성에 촛점을 맞추는 것입니다.
Figure 1. Markers of pyloric metaplasia. Pyloric metaplasia evolves in the corpus of the stomach after parietal cell loss wih the establishment of SPEM cells at the base of glands and often foveolar hyperplasia luminal to the SPEM lineages. Foveolar hyperplasia is marked by expansion of cells expressing Muc5AC and TFF1. SPEM ls identified by cells expressing chief cell markers in low abundance plus induced AQP5, MUC6, TFF2, wFDC2/HE4, and CD44v9.
<Metaplasia as a response to injury>
"Metaplasia"의 정의는 정상세포가 다른 부위의 세포형태 (different development stage 또는 entirely different organ) 로 바뀌는 것을 의미합니다.
[Pyloric or pseudo-pyloric metaplasia]
pepsin-secreting chief cells (chief cell zone in the base of glands)이 deep antral 또는 Brunner's gland phenotype인 mucous cells로 바뀌면서 위의 그림처럼 atrophic gastric units가 antral 혹은 pyloric units와 유사하게 변하는 것입니다. 이 부위에 있는 metaplastic cells에서 spasmolytic polypeptide (TFF2)가 유도되게 됩니다. 엄밀히 얘기하자면, pyloric metaplasia는 atrophic gastritis 동안 entire surface에 gland base alteration이 이루어 지는 현상으로 봐야 하며, spasmolytic polypecptide-expressing metaplasia (SPEM)은 TFF2+/MUC6+/PGC(Low) mucus cell lineage로 볼 수 있습니다.
* Pyloric metaplasia: Parietal cell loss + basal chief cell의 SPEM cell로의 replacement + Foveolar hyperplasia + Mucous neck cell 수의 변화라고 할 수 있습니다. (반드시, corpus glands의 base에 SPEM cells의 존재가 있어야 함)
최근까지 pyloric metaplasia와 SPEM lineages가 gastric cancer의 precursor라고 알려져 있지만 아직 불분명 합니다. Corpus의 pyloric metaplastic glands가 정상 antral galnds와 어떻게 다른지, 특히 pyloric metaplasia의 SPEM cells이 실제 deep antral cells과 어떻게 다른지도 불분명 합니다. (SPEM cells과 deep antral cells의 공동 발현: TFF2, MUC6, AQP5, CD44v9, SPEM cells에서만: HE4 [known as WFDC2])
하지만, 지금까지의 연구결과를 보았을 때, pyloric metaplasia가 최소한 "intestinal-type" cancer의 precursor인 intestinal metaplasia 만큼 중요한 변화라는 것입니다.
인간의 pyloric metaplasia에서 SPEM cells은 보통 non-proliferative 하며, chronic adaptation으로 볼 수 있습니다. 그리고, intestinal metaplasia는 기존에 존재하던 atrophic pyloric metaplastic stomach에서 발생하고, H. pylori 감염에서도 마찬가지 입니다. Chief cells의 Kras mutation (G12D)이 유도되고 TFF3와 다른 intestinal phenotypes도 SPEM cells이 출현한 이후에 나타나게 됩니다.
* Injury에 대한 response (2-compartment)
(1) Isthmus stem cells에 의한 foveolar hyperplasia & expansion of neck cells (isthmus stem cell: foveolar, parietal & mucous neck cell replascement에 관여 - for homeostasis)
(2) Chief cells에 의한 SPEM development (chief cell: forward differentiation of mucous neck cell 또는 autoduplication - for homeostasis)
* Mucous neck cell hyperplasia (expansion)
mucous neck cell hyperplasia는 DMP-777처리를 하여 parietal cell을 손상시킨 후 빠르게 나타나며, pyloric metaplasia에 대한 chronic mouse models에서도 바로 나타납니다. 하지만, 매우 빠른 neck cells의 proliferation 때문인지 아니면, neck cells이 chief cell로의 분화가 정지되거나 neck cells에 대한 chief cells의 역할이 있는 것인지는 아직 분명하지 않습니다. 하지만, mucous neck cells과 chief cells은 injury 후 매우 유연하게 반응하는 것으로 보여 집니다.
Pyloric metaplasia는 추가적인 progenitor cells을 모이게 하고, protective (mucins) & wound-healing factors (TFF2) 의 생성을 증가시키는 acute repair mechanism을 발전시키며, 이러한 chronic metaplasia는 reversible 하다는 것입니다. Metaplastic cells은 corpus에서 정상적인 progenitor cells을 억제시키는 환경에서 발생합니다.
<Ther origin of splasmolytic polypeptide-expressing metaplasia (SPEM) lineages in the stomach>
SPEM cells을 유발하는 모델에 사용되는 약제: DMP-777, L635 (DMP-777유사체), High doses of tamoxifen
이러한 parietal cell-toxic agents에 의한 SPEM lineages의 유발은 매우 빠르고, 동시다발적으로 전체 stomach을 SPEM cells을 가진 pyloric metaplasia 형태로 바꾸게 됩니다.
DMP-777: SPEM without substantial infiltration of mucosal inflammatory cells (neutrophil elastase inhibitor [anti-inflammatory agent] 로 작용하기 때문)
L625: SPEM with inflammation (not affect neutrophil elastase inhibitor)
Tamoxifen: SPEM with intermediate inflammation
하지만, 이러한 약물 models은 매우 빠르게 pairetla cell loss와 metaplasia with SPEM cells 을 일으키기 때문에, SPEM 유도 과정에서 innate immune defense 및 cystokines도 중요하며 이러한 유도의 섬세한 mechanism에 대한 규명이 필요할 것입니다.
DMP-777를 사용한 초기 연구에서 SPEM cells은 zymogen granules (mature chief cells에서 관찰 됨) 와 mucin granules (neck cells에서 정상적으로 발견되는 type) 를 가지고 있었는데, 이는 chief cells에서 기인했다는 것을 의미합니다. Mist1은 exocrine secretory cells에서 expression 되는데, taoxifen은 이를 knocked 시키고, 이러한 mice에서 β-galactosidase expression이 현저하게 증가되는데 이는 chief cells의 cellular plasticity를 통해 SPEM cells 형성을 하게 됩니다.
Figure2. Evolution of SPEM through transdifferentiation/paligenosis. After parietal cell loss, chief cells rapidly down-regulate expression of the chief cell architecture master regulating transcription factor Mist1 and the microRNA miR-148a. mTORC1 is down-regulated, and reactive oxygen species (ROS) increase. Loss of MIST1, decrease of mTORC1, and ROS facilitate expansion of lysosomal elements to remove damaged ROS-producing organelles and consume excess zymogen granules. Next, cellular ROS-adaptive mechanisms, such as xCT/CD44v9 are increased. Management of ROS and down-scaling of zymogen granules are required before the next stage: up-regulation of TFF2 and MUC6 expression and the assembly of mucus-secreting granules that define the reprogramming into a SPEM cell phenotype. Continued damage and inflammation can promote the progression of SPEM into a more proliferative lineage and transition to this stage requires re-induction of mTORC1.
<Kras activation and the generation of pyloric gland phenotypes>
* Ras activation model
Foveolar hyperplasia-predominant pyloric hyperplasia
- Source: Isthmal progenitor zone
- Small number of TFF2-positive cells (bases)
- Ménétrier's Disease: TGF-α/EGFR-driven activation of ERF (upstream activator of Ras)
SPEM-associated pyloric metaplasia
- Source: Chief cell zone
Figure 3. The divergent effects of Ras activation in isthmal progenitor cells and chief cells establish 2 types of pyloric metaplasia. Increases in Ras activation in isthmal progenitor cells in transgenic mice and in the setting of Ménétrier's Disease leads to massive foveolar hyperplasia (foveoloar hyperplasia-predominant pyloric metaplasia [FHP-PM]) with preferential differentiation of foveolar cells, and to a lesser extent mucous neck cells, over parietal cells. In contrast, activation of Ras in chief cells leads initially to the development of SPEM from reprogramming of chief cells (SPEM-associated pyloric metaplasia [SA-PM]). Continuously active Ras expression can lead to intestinal metaplasia and dysplasia, establishing the full range of preneoplastic lineages associated with the development of intestinal type gastric cancer. Note: the intestinal metaplasia depicied here would be of the "incomplete type." The figure is not meant to show definitively which exact cells are the ones fueling the expansion of dysplastic/neoplastic cellls, but evidence does point to lineages at the interface of intestinal metaplasia arising from pyloric metaplasia/SPEM as the figure depicts.
<Immune cell regulation of metaplasia induction and progression>
Chronic inflammatory response (2 phases, H. pylori induction of metaplasia)가 일어나기 위해서는,
- intact T & B cell responses and IFN-γ
- myeloid derived suppressor cells
이 필요하며, 흥미로운 것은 T & B cells이 직접적으로 SPEM을 유도하지 않는 다는 것입니다. 그리고, Intrinsic mucosal cytokines의 cascade, 즉 IL-33의 분비로 인해 IL-13의 분비가 SPEM을 유도한다는 것입니다. 이 pathway의 key 중재자가 the class of type 2 innate lymphoid cells (ILC2s) 입니다. 즉, parietal cell loss가 일어나면 ILC2s가 증가되면서 IL-13과 기타 cytokines 및 growth factors (amphiregulin, IL-4) 들을 분비하여 SPEM을 유도하게 됩니다. 하지만, 아직까지 chronic injury 및 inflammation 동안 계속해서 IL-13이나 다른 ILC2s에서 유도된 peptides가 metaplastic lineages를 유지하거나 진행시키는지는 아직 분명하지 않습니다.
IL-25를 분비하는 Tuft cell (DCLK1-expressiong sensory tuft cells in the gastric mucosa)은 ILC2s의 또다른 stimulator 입니다. 중요한 점은 손상된 후 회복이나 정상 gastric lineages로 돌아가면 위 점막의 tuft cells은 빠르게 줄어든다는 것입니다.
DMP-777을 처리하게 되면 parietal cell의 loss를 초래하지만, 현저한 immune response가 생기지 않으므로 long-term oxyntic atrophy와 pyloric metaplasia가 발생되지만 dysplasia나 cancer가 발생하지 않습니다. 유사하게 autoimmune gastritis 에서도 H. pylori에 감염되지 않으면 H. pylori infection에 의한 diffuse atrophic gastritis와 metaplasia에서 보다 adenocarcinoma risk가 낮습니다. 오히려 ECL cell에 의한 tumor (multifocal carcinoid tumors)의 risk가 높습니다. 단순히 parietal cells 자체의 loss와 H. pylori infection에 의한 inflammation의 stimulation과의 adenocarcinoma risk는 차이가 있으며, 특히 autoimmune gastritis 환자에서는 M2-macrophage의 수가 매우 적게 나타납니다. 결국, adenocarcinoma의 발생은 parietal cells의 loss와 chief cells의 response 뿐만 아니라 pro-neoplastic macrophages에 의한 milieu의 존재와 연관성이 있다고 할 수 있습니다.
Figure 4. Intrinsic immune cells coordinate the initiation of SPEM. Severe damage in the corpus mucosa leads to the release of lL-33 from surface mucous cells and lL-25 from tuft cells, both of which stimulate the release of lL-13 from lLC2s. lL-13, in tum, is required for initiation of the reprogramming of chief cells into SPEM cells and the development of pyloric metaplasia.
<Diagnosing spasmolytic polypeptide-expression metaplasia and incomplete vs. complete intestinal metaplasia in sections>
* Complete or small intestine-like metaplasia (Low risk for gastric adenocarcinoma)
: Entire intestinal units occur in the stomach with Paneth cells, crypt base columnar cells, and enterocytes
: Successful end point for evolution of a protective metaplasia
* Incomplete metaplasia (High risk for gastric adenocarcinoma)
: mixed, immature intestine-like cells in the superficial portion / SPEM cell differentiation in a pattern resembling Barrett's esophagus with so-called specialized epithelium in the basal cells
: AQP5-expressiong SPEM cells
: mixtures of gastric and less mature intestinal goblet lineages (a milieu with lineage confusion)
<Insights into the evolution of metaplasia toward dysplasia>
Chronic injury or inflammation can make metaplasia persis, spread, and even transform into other types of metaplasia or dysplasia.
Trop2 gene: up-regulation (incomplete metaplasia in human tissues)
AQP5-expressiong SPEM cells: present at the base of incomplete intestinal metaplasia
Single glands of incomplete intestinal metaplasia have been shown to expand through gland fission (샘 분열) (spawning pre-neoplastic gland islands) -> Extensive metaplasia를 가지고 있는 환자에서 early cancer의 성공적인 ESD 및 H. pylori eradication 이후에도 metachronous lesions 이 생기는 이유가 됩니다.
* Gastric cancer가 corpus의 atrophic/metaplastic extent가 major risk라고 하지만, antrum에서 origin하는 gastric cancer가 많은 것은 mystery 였습니다. 자세히 살펴보면, antral histologic appearance가 수 십년 전에는 corpus였던 점막의 metaplastic conversion 였을 수 있습니다. 그래서, 종양의 common sites가 corpus와 antral type mcuosae 사이의 borders를 따라 발생합니다.
* Pyloric metaplasia가 처음 발생한 부위에서 수 십년 동안 tissue remodeling 동안 발생한는 cellular remodeling (paliogenesis)의 reprogramming, redifferentiation, repair 과정들을 거치면서 serial mutations 들이 누적되고 저장되고 드러나면서, 결국 uncontrolled growth를 가지는 dysplasia가 발생하게 됩니다. (Cyclical hit model of tumorigenesis)
<A common gastrointestinal tract metplasia/tumorigenesis phenotype>
Pancreaic adenocarcinoma: acinar cells (stomach의 chief cells 같은 역할)에서 reprogramming 되면서 metaplastic acinar cell changes
Crohn's disease: Ulcer-associated cell ineage (similarity to SPEM lineage)
Paneth cell이 acinar cell이나 chief cell과 같은 역할을 하면서 metaplasia 발생에 관여하게 됨
Gall bladder에서도 pylori-like metaplasia가 발생함
Barrett's metaplasia: normal squamous epithelium이 proximal-like epithelium으로의 변화의 origin은 아직 불분명합니다. 하지만, 가장 받아들여지는 가설은 fundus의 proximal glands에서 기인하는 columnar epithelium에서 시작된다는 것입니다. 여기에 cardia-type mucosa (pyloric-like) 가 있으며, refluxed acid와 bile에 의한 severe damage를 접하게 되면서 migration 된 cardia glands의 cells에서 발생한다고 여겨집니다. 흥미로운 것은 autopsy나 children에서 biopsy를 해보면 naive cardia는 수 mm 정도 밖에 되지 않아, 전부는 아니겠지만 성인의 cardia는 실제로 metaplastic change일 가능성이 있습니다. 결국, Barrett's metaplasia는 squamous epithelia가 goblet and other intestinal cell을 가진 pylori-like epithelium으로 변하면서 발생한다고 할 수 있습니다.
<Conclusions and prospective: is metaplasia good or bad?>
Pyloric metaplasia는 손상이 일시적이든 만성적이더라도, 전형적으로 benign이고 일시적 손상에 대한 regenerative adaptations 으로, 손상으로부터 점막을 보호하고, 증상을 완화시키기 위한 protective lineages로 볼 수 있습니다. 앞으로의 focus는 incomplete metaplasia와 그와 유사한 mixed metaplasia ("specialized epithelium")을 가진 환자의 진단과 치료에 맞춰야 합니다. 또한, chronic pyloric & intestinal metaplasia의 시나리오에 있어서 reprogramming을 위한 early metaplastic lineages를 targeting 하는 것도 효과적인 접근이라고 볼 수 있습니다.
The mucosa of the body of the stomach (ie, the gastric corpus) uses 2 overlapping depth-dependent mechanisms to respond to injury.
Superficial iniury heals via surface cells with histopathologic changes like foveolar hyperptasia.
Deeper, usually chronic, iniury/inflammation, most frequently induced by the carcinogenic bacteria Helicobacter pylori, elicits glandular histopathotogic alterations, initially manifesting as pyloric (also known as pseudopyloric) metaplasia.
In this pyloric metaplasia, corpus glands become antrum (pylorus)-like with loss of acid-secreting parietal cells (atrophic gastritis), expansion of foveolar cells, and reprogramming of digestive enzyme secreting chief cells into deep antral gland-like mucous cells.
After acute parietal cell loss, chief cells can reprogram through an orderly stepwise progression (paligenosis) initiated by interleukin-13-secreting innate lymphoid cells (lLC2s),
First, massive lysosomal activation helps mitigate reactive oxygen species and remove damaged organelles.
Second, mucus and wound-healing proteins (eg TFF2) and other transcriptional alterations are induced, at which point the reprogrammed chief cells are recognized as mucus-secreting spasmolytic polypeptide-expressing metaplasia cells (SPEM cells).
In chronic severe injury glands with pyloric metaplasia can harbor both actively proliferating SPEM cells and eventually intestine-like cells. Gastric glands with such lineage confusion (mixed incomplete intestinal metaplasia and proliferative SPEM) may be at particular risk for progression to dysplasia and cancer. A pyloric-like pattern of metaplasia after injury also occurs in other gastrointestinal organs including esophagus, pancreas, and intestines, and the paligenosis program itself seems broadly conserved across tissues and species. Here we discuss aspects of metaplasia in stomach, incorporating data derived from animal models and work on human cells and tissues in correlation with diagnostic and clinical implications.
Goldenring JR, Mills JC. Gastroenterology 2022;162:415-430.
<The response to injury in the stomach>
위는 크게 두 부위로 나누어 집니다.
*Corpus: acid-secreting하는 parietal cells과 ghrelin-secreting 하는 enteroendocrine cells 이 있는 epithelium
*Antrum: mucus-secreting glands와 gastrin-producing 하는 G-cell이 있는 epithelium
두 개의 broad categories of response (Depth of injury)
1) Superficial damage -> foveolar mucous cells의 migration (wound close) -> corpus glands의 isthmus 안에 위치한 stem cells에서 신속하게 재 생산 (Isthmus stem cells의 dynamics <아래 Figure>, Han S, et al. Cell Stem Cell. 2019) -> 과해지면 foveolar hyperplasia 로 진행
2) Deeper damage (trigger metaplasia of the entire epithelium)
Parietal cell die -> pepsin-secreting chief cell의 mucin-secreting, wound-healing cells로 re-programmed -> mucous neck cells와 isthmus progenitor cells로 부터 기원하는 mucus secreting neck cells와 foveolar surface mucus cells이 확장 됨 (metaplastic response 동안)
이 둘의 과정은 동시에 일어날 수 있습니다. 예를 들면 NSAIDs나 H. pylori에 의한 inflammation과 같은 2차적인 full-thickness damage와 acid damage가 함께 일어나고, 이러한 손상에 대한 repair 과정으로 foveolar hyperplasia와 metaplasia가 동시에 일어나게 됩니다. 이러한 과정은 위산에 의한 부식성 원인을 최소화 시키고, protection과 healing을 위한 mucus-secreting cells 생성에 촛점을 맞추는 것입니다.
Figure 1. Markers of pyloric metaplasia. Pyloric metaplasia evolves in the corpus of the stomach after parietal cell loss wih the establishment of SPEM cells at the base of glands and often foveolar hyperplasia luminal to the SPEM lineages. Foveolar hyperplasia is marked by expansion of cells expressing Muc5AC and TFF1. SPEM ls identified by cells expressing chief cell markers in low abundance plus induced AQP5, MUC6, TFF2, wFDC2/HE4, and CD44v9.
<Metaplasia as a response to injury>
"Metaplasia"의 정의는 정상세포가 다른 부위의 세포형태 (different development stage 또는 entirely different organ) 로 바뀌는 것을 의미합니다.
[Pyloric or pseudo-pyloric metaplasia]
pepsin-secreting chief cells (chief cell zone in the base of glands)이 deep antral 또는 Brunner's gland phenotype인 mucous cells로 바뀌면서 위의 그림처럼 atrophic gastric units가 antral 혹은 pyloric units와 유사하게 변하는 것입니다. 이 부위에 있는 metaplastic cells에서 spasmolytic polypeptide (TFF2)가 유도되게 됩니다. 엄밀히 얘기하자면, pyloric metaplasia는 atrophic gastritis 동안 entire surface에 gland base alteration이 이루어 지는 현상으로 봐야 하며, spasmolytic polypecptide-expressing metaplasia (SPEM)은 TFF2+/MUC6+/PGC(Low) mucus cell lineage로 볼 수 있습니다.
* Pyloric metaplasia: Parietal cell loss + basal chief cell의 SPEM cell로의 replacement + Foveolar hyperplasia + Mucous neck cell 수의 변화라고 할 수 있습니다. (반드시, corpus glands의 base에 SPEM cells의 존재가 있어야 함)
최근까지 pyloric metaplasia와 SPEM lineages가 gastric cancer의 precursor라고 알려져 있지만 아직 불분명 합니다. Corpus의 pyloric metaplastic glands가 정상 antral galnds와 어떻게 다른지, 특히 pyloric metaplasia의 SPEM cells이 실제 deep antral cells과 어떻게 다른지도 불분명 합니다. (SPEM cells과 deep antral cells의 공동 발현: TFF2, MUC6, AQP5, CD44v9, SPEM cells에서만: HE4 [known as WFDC2])
하지만, 지금까지의 연구결과를 보았을 때, pyloric metaplasia가 최소한 "intestinal-type" cancer의 precursor인 intestinal metaplasia 만큼 중요한 변화라는 것입니다.
인간의 pyloric metaplasia에서 SPEM cells은 보통 non-proliferative 하며, chronic adaptation으로 볼 수 있습니다. 그리고, intestinal metaplasia는 기존에 존재하던 atrophic pyloric metaplastic stomach에서 발생하고, H. pylori 감염에서도 마찬가지 입니다. Chief cells의 Kras mutation (G12D)이 유도되고 TFF3와 다른 intestinal phenotypes도 SPEM cells이 출현한 이후에 나타나게 됩니다.
* Injury에 대한 response (2-compartment)
(1) Isthmus stem cells에 의한 foveolar hyperplasia & expansion of neck cells (isthmus stem cell: foveolar, parietal & mucous neck cell replascement에 관여 - for homeostasis)
(2) Chief cells에 의한 SPEM development (chief cell: forward differentiation of mucous neck cell 또는 autoduplication - for homeostasis)
* Mucous neck cell hyperplasia (expansion)
mucous neck cell hyperplasia는 DMP-777처리를 하여 parietal cell을 손상시킨 후 빠르게 나타나며, pyloric metaplasia에 대한 chronic mouse models에서도 바로 나타납니다. 하지만, 매우 빠른 neck cells의 proliferation 때문인지 아니면, neck cells이 chief cell로의 분화가 정지되거나 neck cells에 대한 chief cells의 역할이 있는 것인지는 아직 분명하지 않습니다. 하지만, mucous neck cells과 chief cells은 injury 후 매우 유연하게 반응하는 것으로 보여 집니다.
Pyloric metaplasia는 추가적인 progenitor cells을 모이게 하고, protective (mucins) & wound-healing factors (TFF2) 의 생성을 증가시키는 acute repair mechanism을 발전시키며, 이러한 chronic metaplasia는 reversible 하다는 것입니다. Metaplastic cells은 corpus에서 정상적인 progenitor cells을 억제시키는 환경에서 발생합니다.
<Ther origin of splasmolytic polypeptide-expressing metaplasia (SPEM) lineages in the stomach>
SPEM cells을 유발하는 모델에 사용되는 약제: DMP-777, L635 (DMP-777유사체), High doses of tamoxifen
이러한 parietal cell-toxic agents에 의한 SPEM lineages의 유발은 매우 빠르고, 동시다발적으로 전체 stomach을 SPEM cells을 가진 pyloric metaplasia 형태로 바꾸게 됩니다.
DMP-777: SPEM without substantial infiltration of mucosal inflammatory cells (neutrophil elastase inhibitor [anti-inflammatory agent] 로 작용하기 때문)
L625: SPEM with inflammation (not affect neutrophil elastase inhibitor)
Tamoxifen: SPEM with intermediate inflammation
하지만, 이러한 약물 models은 매우 빠르게 pairetla cell loss와 metaplasia with SPEM cells 을 일으키기 때문에, SPEM 유도 과정에서 innate immune defense 및 cystokines도 중요하며 이러한 유도의 섬세한 mechanism에 대한 규명이 필요할 것입니다.
DMP-777를 사용한 초기 연구에서 SPEM cells은 zymogen granules (mature chief cells에서 관찰 됨) 와 mucin granules (neck cells에서 정상적으로 발견되는 type) 를 가지고 있었는데, 이는 chief cells에서 기인했다는 것을 의미합니다. Mist1은 exocrine secretory cells에서 expression 되는데, taoxifen은 이를 knocked 시키고, 이러한 mice에서 β-galactosidase expression이 현저하게 증가되는데 이는 chief cells의 cellular plasticity를 통해 SPEM cells 형성을 하게 됩니다.
Figure2. Evolution of SPEM through transdifferentiation/paligenosis. After parietal cell loss, chief cells rapidly down-regulate expression of the chief cell architecture master regulating transcription factor Mist1 and the microRNA miR-148a. mTORC1 is down-regulated, and reactive oxygen species (ROS) increase. Loss of MIST1, decrease of mTORC1, and ROS facilitate expansion of lysosomal elements to remove damaged ROS-producing organelles and consume excess zymogen granules. Next, cellular ROS-adaptive mechanisms, such as xCT/CD44v9 are increased. Management of ROS and down-scaling of zymogen granules are required before the next stage: up-regulation of TFF2 and MUC6 expression and the assembly of mucus-secreting granules that define the reprogramming into a SPEM cell phenotype. Continued damage and inflammation can promote the progression of SPEM into a more proliferative lineage and transition to this stage requires re-induction of mTORC1.
<Kras activation and the generation of pyloric gland phenotypes>
* Ras activation model
Foveolar hyperplasia-predominant pyloric hyperplasia
- Source: Isthmal progenitor zone
- Small number of TFF2-positive cells (bases)
- Ménétrier's Disease: TGF-α/EGFR-driven activation of ERF (upstream activator of Ras)
SPEM-associated pyloric metaplasia
- Source: Chief cell zone
Figure 3. The divergent effects of Ras activation in isthmal progenitor cells and chief cells establish 2 types of pyloric metaplasia. Increases in Ras activation in isthmal progenitor cells in transgenic mice and in the setting of Ménétrier's Disease leads to massive foveolar hyperplasia (foveoloar hyperplasia-predominant pyloric metaplasia [FHP-PM]) with preferential differentiation of foveolar cells, and to a lesser extent mucous neck cells, over parietal cells. In contrast, activation of Ras in chief cells leads initially to the development of SPEM from reprogramming of chief cells (SPEM-associated pyloric metaplasia [SA-PM]). Continuously active Ras expression can lead to intestinal metaplasia and dysplasia, establishing the full range of preneoplastic lineages associated with the development of intestinal type gastric cancer. Note: the intestinal metaplasia depicied here would be of the "incomplete type." The figure is not meant to show definitively which exact cells are the ones fueling the expansion of dysplastic/neoplastic cellls, but evidence does point to lineages at the interface of intestinal metaplasia arising from pyloric metaplasia/SPEM as the figure depicts.
<Immune cell regulation of metaplasia induction and progression>
Chronic inflammatory response (2 phases, H. pylori induction of metaplasia)가 일어나기 위해서는,
- intact T & B cell responses and IFN-γ
- myeloid derived suppressor cells
이 필요하며, 흥미로운 것은 T & B cells이 직접적으로 SPEM을 유도하지 않는 다는 것입니다. 그리고, Intrinsic mucosal cytokines의 cascade, 즉 IL-33의 분비로 인해 IL-13의 분비가 SPEM을 유도한다는 것입니다. 이 pathway의 key 중재자가 the class of type 2 innate lymphoid cells (ILC2s) 입니다. 즉, parietal cell loss가 일어나면 ILC2s가 증가되면서 IL-13과 기타 cytokines 및 growth factors (amphiregulin, IL-4) 들을 분비하여 SPEM을 유도하게 됩니다. 하지만, 아직까지 chronic injury 및 inflammation 동안 계속해서 IL-13이나 다른 ILC2s에서 유도된 peptides가 metaplastic lineages를 유지하거나 진행시키는지는 아직 분명하지 않습니다.
IL-25를 분비하는 Tuft cell (DCLK1-expressiong sensory tuft cells in the gastric mucosa)은 ILC2s의 또다른 stimulator 입니다. 중요한 점은 손상된 후 회복이나 정상 gastric lineages로 돌아가면 위 점막의 tuft cells은 빠르게 줄어든다는 것입니다.
DMP-777을 처리하게 되면 parietal cell의 loss를 초래하지만, 현저한 immune response가 생기지 않으므로 long-term oxyntic atrophy와 pyloric metaplasia가 발생되지만 dysplasia나 cancer가 발생하지 않습니다. 유사하게 autoimmune gastritis 에서도 H. pylori에 감염되지 않으면 H. pylori infection에 의한 diffuse atrophic gastritis와 metaplasia에서 보다 adenocarcinoma risk가 낮습니다. 오히려 ECL cell에 의한 tumor (multifocal carcinoid tumors)의 risk가 높습니다. 단순히 parietal cells 자체의 loss와 H. pylori infection에 의한 inflammation의 stimulation과의 adenocarcinoma risk는 차이가 있으며, 특히 autoimmune gastritis 환자에서는 M2-macrophage의 수가 매우 적게 나타납니다. 결국, adenocarcinoma의 발생은 parietal cells의 loss와 chief cells의 response 뿐만 아니라 pro-neoplastic macrophages에 의한 milieu의 존재와 연관성이 있다고 할 수 있습니다.
Figure 4. Intrinsic immune cells coordinate the initiation of SPEM. Severe damage in the corpus mucosa leads to the release of lL-33 from surface mucous cells and lL-25 from tuft cells, both of which stimulate the release of lL-13 from lLC2s. lL-13, in tum, is required for initiation of the reprogramming of chief cells into SPEM cells and the development of pyloric metaplasia.
<Diagnosing spasmolytic polypeptide-expression metaplasia and incomplete vs. complete intestinal metaplasia in sections>
* Complete or small intestine-like metaplasia (Low risk for gastric adenocarcinoma)
: Entire intestinal units occur in the stomach with Paneth cells, crypt base columnar cells, and enterocytes
: Successful end point for evolution of a protective metaplasia
* Incomplete metaplasia (High risk for gastric adenocarcinoma)
: mixed, immature intestine-like cells in the superficial portion / SPEM cell differentiation in a pattern resembling Barrett's esophagus with so-called specialized epithelium in the basal cells
: AQP5-expressiong SPEM cells
: mixtures of gastric and less mature intestinal goblet lineages (a milieu with lineage confusion)
<Insights into the evolution of metaplasia toward dysplasia>
Chronic injury or inflammation can make metaplasia persis, spread, and even transform into other types of metaplasia or dysplasia.
Trop2 gene: up-regulation (incomplete metaplasia in human tissues)
AQP5-expressiong SPEM cells: present at the base of incomplete intestinal metaplasia
Single glands of incomplete intestinal metaplasia have been shown to expand through gland fission (샘 분열) (spawning pre-neoplastic gland islands) -> Extensive metaplasia를 가지고 있는 환자에서 early cancer의 성공적인 ESD 및 H. pylori eradication 이후에도 metachronous lesions 이 생기는 이유가 됩니다.
* Gastric cancer가 corpus의 atrophic/metaplastic extent가 major risk라고 하지만, antrum에서 origin하는 gastric cancer가 많은 것은 mystery 였습니다. 자세히 살펴보면, antral histologic appearance가 수 십년 전에는 corpus였던 점막의 metaplastic conversion 였을 수 있습니다. 그래서, 종양의 common sites가 corpus와 antral type mcuosae 사이의 borders를 따라 발생합니다.
* Pyloric metaplasia가 처음 발생한 부위에서 수 십년 동안 tissue remodeling 동안 발생한는 cellular remodeling (paliogenesis)의 reprogramming, redifferentiation, repair 과정들을 거치면서 serial mutations 들이 누적되고 저장되고 드러나면서, 결국 uncontrolled growth를 가지는 dysplasia가 발생하게 됩니다. (Cyclical hit model of tumorigenesis)
<A common gastrointestinal tract metplasia/tumorigenesis phenotype>
Pancreaic adenocarcinoma: acinar cells (stomach의 chief cells 같은 역할)에서 reprogramming 되면서 metaplastic acinar cell changes
Crohn's disease: Ulcer-associated cell ineage (similarity to SPEM lineage)
Paneth cell이 acinar cell이나 chief cell과 같은 역할을 하면서 metaplasia 발생에 관여하게 됨
Gall bladder에서도 pylori-like metaplasia가 발생함
Barrett's metaplasia: normal squamous epithelium이 proximal-like epithelium으로의 변화의 origin은 아직 불분명합니다. 하지만, 가장 받아들여지는 가설은 fundus의 proximal glands에서 기인하는 columnar epithelium에서 시작된다는 것입니다. 여기에 cardia-type mucosa (pyloric-like) 가 있으며, refluxed acid와 bile에 의한 severe damage를 접하게 되면서 migration 된 cardia glands의 cells에서 발생한다고 여겨집니다. 흥미로운 것은 autopsy나 children에서 biopsy를 해보면 naive cardia는 수 mm 정도 밖에 되지 않아, 전부는 아니겠지만 성인의 cardia는 실제로 metaplastic change일 가능성이 있습니다. 결국, Barrett's metaplasia는 squamous epithelia가 goblet and other intestinal cell을 가진 pylori-like epithelium으로 변하면서 발생한다고 할 수 있습니다.
<Conclusions and prospective: is metaplasia good or bad?>
Pyloric metaplasia는 손상이 일시적이든 만성적이더라도, 전형적으로 benign이고 일시적 손상에 대한 regenerative adaptations 으로, 손상으로부터 점막을 보호하고, 증상을 완화시키기 위한 protective lineages로 볼 수 있습니다. 앞으로의 focus는 incomplete metaplasia와 그와 유사한 mixed metaplasia ("specialized epithelium")을 가진 환자의 진단과 치료에 맞춰야 합니다. 또한, chronic pyloric & intestinal metaplasia의 시나리오에 있어서 reprogramming을 위한 early metaplastic lineages를 targeting 하는 것도 효과적인 접근이라고 볼 수 있습니다.
The mucosa of the body of the stomach (ie, the gastric corpus) uses 2 overlapping depth-dependent mechanisms to respond to injury.
Superficial iniury heals via surface cells with histopathologic changes like foveolar hyperptasia.
Deeper, usually chronic, iniury/inflammation, most frequently induced by the carcinogenic bacteria Helicobacter pylori, elicits glandular histopathotogic alterations, initially manifesting as pyloric (also known as pseudopyloric) metaplasia.
In this pyloric metaplasia, corpus glands become antrum (pylorus)-like with loss of acid-secreting parietal cells (atrophic gastritis), expansion of foveolar cells, and reprogramming of digestive enzyme secreting chief cells into deep antral gland-like mucous cells.
After acute parietal cell loss, chief cells can reprogram through an orderly stepwise progression (paligenosis) initiated by interleukin-13-secreting innate lymphoid cells (lLC2s),
First, massive lysosomal activation helps mitigate reactive oxygen species and remove damaged organelles.
Second, mucus and wound-healing proteins (eg TFF2) and other transcriptional alterations are induced, at which point the reprogrammed chief cells are recognized as mucus-secreting spasmolytic polypeptide-expressing metaplasia cells (SPEM cells).
In chronic severe injury glands with pyloric metaplasia can harbor both actively proliferating SPEM cells and eventually intestine-like cells. Gastric glands with such lineage confusion (mixed incomplete intestinal metaplasia and proliferative SPEM) may be at particular risk for progression to dysplasia and cancer. A pyloric-like pattern of metaplasia after injury also occurs in other gastrointestinal organs including esophagus, pancreas, and intestines, and the paligenosis program itself seems broadly conserved across tissues and species. Here we discuss aspects of metaplasia in stomach, incorporating data derived from animal models and work on human cells and tissues in correlation with diagnostic and clinical implications.