Digestion. 2025 Mar 7:1-23. doi: 10.1159/000544812.
Introduction
자가면역 위염(AIG)은 세포성 면역 반응으로 인해 벽세포의 양성자 펌프가 파괴되어 만성 위축성 위염[2], 다발성 신경내분비 종양(NETs)[3-5], 위암[6-8] 등을 유발하는 질환입니다. 또한 AIG는 내인성 인자 결핍으로 인한 비타민 B12 결핍 증상을 초래할 수 있으며, 만성 갑상선염과 같은 다른 자가면역 질환과 종종 관련이 있습니다[9], 이는 AIG가 단순히 위에 국한된 질환이 아니라 전신적 질환임을 강조합니다[10, 11]. 이러한 광범위한 맥락에서 AIG의 정확한 진단은 전신적인 합병증을 효과적으로 관리하고 모니터링하기 위해 중요합니다[12].
1973년 Strickland et al.는 만성 위축성 위염을 항벽세포 항체(aPCAs)의 존재 여부와 유문 부위 점막의 침범 여부에 따라 A형과 B형으로 분류했습니다[13]. A형은 위체에서 주로 손상이 나타나는 AIG에 해당하며, B형은 헬리코박터 파일로리(HP) 관련 위염에 해당합니다. AIG는 수십 년 동안 다양한 진단 기준을 통해 연구되어 왔으며, 2000년대 초반 Torbenson et al.의 보고서는 초기 AIG의 조직학적 소견을 세분화했습니다[15]. 유럽과 미국에서 보고된 AIG 진단 기준은 내시경 소견보다는 초기에서 말기에 이르는 조직학적 소견과 항체 농도를 바탕으로 하고 있습니다[14].
일본에서는 HP 감염의 유병률이 감소함에 따라 AIG에 대한 관심이 증가했습니다. 2023년 일본에서 "A형 위염 진단 기준 수립을 위한 연구 그룹"이 조직되어 AIG의 진단 기준을 마련했습니다[16]. 이 진단 기준에 따르면 AIG 진단은 혈청 검사, 내시경 및/또는 조직학적 검사의 결과를 결합해야 합니다. 일본은 과거 HP 관련 위염을 적극적으로 내시경으로 진단해 왔던 역사적 배경으로 인해, 내시경 진단이 AIG 진단에서 중요한 역할을 합니다. 이는 다른 국가 및 지역과는 다른 상황입니다. 그러나 내시경 진단은 주로 AIG의 말기에서 유용하게 사용되며, 내시경 소견을 기반으로 한 초기 AIG 진단 기준은 아직 확립되지 않았습니다. 따라서 JGES 권고안에서는 초기 AIG의 진단은 내시경 소견이 아니라 조직학적 소견과 항체 농도를 기준으로 해야 한다고 명시하고 있습니다[16]. 이 진단 과정은 내시경 전문의와 병리학자의 진단 전문성에 크게 의존합니다. 따라서 진단 기준에 대한 익숙함과 AIG를 시사하는 소견을 식별하는 데 있어 경각심이 필요합니다. 그러나 일본에서는 HP 관련 위염과의 동시 발생 비율이 높아 AIG의 전형적인 내시경 소견이 가려질 수 있기 때문에 AIG 진단이 어려운 경우가 많습니다[17, 18]. 결과적으로 AIG 환자 중 많은 수가 진단되지 않을 수 있으며, 일본에서 AIG의 실제 유병률은 불확실합니다.
2018년 이후, 본 기관의 내시경 전문의와 병리학자들은 AIG 환자의 진단을 위해 협력해 왔습니다[19]. 본 연구에서는 지난 11년간 AIG로 진단된 환자의 연간 수를 명확히 하고, 이들의 내시경 및 조직학적 특성을 분석하는 것을 목표로 하였으며, 특히 진단이 처음 내시경 전문의 또는 병리학자에 의해 촉발되었는지에 대한 여부에 주목하였습니다.
Methods
Ethics statements
이 연구는 헬싱키 선언에 따라 수행되었으며, 일본암연구재단(JFCR) 기관윤리위원회(Institutional Review Board)에서 승인되었습니다(승인 번호: 2020-GA-1038). 기관의 규정에 따라, 연구에 대한 자세한 내용을 사전에 공개하고, 참가자에게 연구 참여 동의를 얻었으며, 참가자는 연구 참여를 거부할 수 있는 기회를 제공받았습니다. 연구 내용은 병원 웹사이트에 공개되어 있습니다.
Study design and population
이 단일 기관 후향적 연구에서는 2013년 1월부터 2023년 12월까지 일본암연구재단(JFCR) 암병원에서 다음의 모든 기준을 충족하는 118명의 환자를 포함했습니다: (i) 식도위십이지장내시경을 받음; (ii) 조직학적 평가를 위한 위 조직 샘플이 있음; (iii) AIG의 확정적인 진단을 받은 경우. 제외 기준은 (i) AIG 의심 사례 및 (ii) 불충분한 임상병리학적 정보였습니다. 임상 데이터는 환자의 의료 기록을 통해 후향적으로 수집되었습니다.
Diagnosis of AIG
AIG 진단은 "A형 위염 진단 기준 설정 연구 그룹"에서 제안한 다음 기준에 따라 이루어졌습니다 [16]. 확정적인 진단을 위해서는 다음이 필요합니다: (A) AIG 기준을 충족하는 내시경 및/또는 조직학적 소견, (B) aPCA 및/또는 내인성 인자 항체 양성. 간단히 말해, 내시경 기준은 위체부에서 위저부까지 심한 점막 위축, 끈적거리고 밀착된 점액, 잔여 산성 점막, 위체부에서 위저부까지의 과증식 폴립입니다. 한편, 조직학적 기준은 세 단계로 정의됩니다—early, advanced florid, 그리고 advanced end stages—그리고 이는 위염세포의 퇴화 또는 고갈, 위체선의 고갈, 장상피화생의 발생, 내분비 세포 과증식과 같은 소견을 바탕으로 판단됩니다 [16]. 두 명의 인증된 내시경 전문의(A.T.와 T.H.)가 내시경 소견을 검토하고 확인했습니다. 두 명의 인증된 병리학자(K.N.과 H.K.)가 조직병리학적 소견을 검증했으며, 조직학적 평가는 주로 헤마톡실린-에오신 염색을 사용하여 수행되었습니다. 추가적으로 필요에 따라 펩시노겐-I, H+/K+-ATPase, MUC6, 크로모그라닌 A, 시냅토피신, 그리고 가스트린에 대한 면역조직화학 염색이 시행되었습니다. (그림 1)
Fig. 1. Representative micrographs of autoimmune gastritis including immunohistochemistry. (a) Hematoxylin-eosin staining of fundic gland mucosa reveals the absence of parietal cells, increasing mucous neck cells, and focal intestinal metaplasia. (b) Immunohistochemistry for H+ ,K+ -ATPase is completely negative, corresponding to the absence of parietal cells. (c,d) The majority of the glandular cells are positive for both pepsinogen-I (c) and MUC6 (d), corresponding mucous neck cell metaplasia (pseudo-pyloric gland cell metaplasia). In contrast, the remaining glandular cells are negative for pepsinogen-I (c) and positive for MUC6 (d), indicating pyloric gland metaplasia. (e) Immunohistochemistry for chromogranin A highlights Enterochromaffin-like (ECL) cells, revealing linear hyperplasia of ECL cells.
Evaluation of HP status
HP 감염 상태는 HP 미감염 그룹과 HP 감염 그룹(현재 감염 및 과거 감염 포함)으로 분류되었습니다. 이 분류는 혈청 항체 수치, 박멸 이력, 그리고 검사된 샘플에서 HP 균의 조직학적 평가를 기반으로 했습니다 [20]. 또한, HP 관련 위염의 특징적인 병리학적 소견, 예를 들어, 위체선 점막의 표층에서의 활성 염증과 유문선 점막에서의 만성 활성 위염 및 장상피화생 등이 평가에 고려되었습니다 [21]. HP 상태에 대한 혈청 검사에는 현재 및 과거 감염을 확인할 수 있는 HP 특이 면역글로불린(Ig)-G 항체 검출이 사용되었습니다. 혈청 항체가 음성이고, 박멸 이력이 없으며, HP 균에 대한 조직학적 음성 및 HP 관련 위염의 특징적인 병리학적 소견이 없는 환자는 HP 미감염자로 간주되었습니다.
Trigger of AIG diagnosis
AIG 진단에 이르게 된 검사에 중점을 두고, 모든 환자는 "선행 내시경 진단 그룹" (ED 그룹) 또는 "선행 병리학적 진단 그룹" (PD 그룹)으로 분류되었습니다. ED 그룹에서는 AIG가 먼저 내시경 검사에서 의심되어 혈액 검사와 조직학적 확인이 뒤따랐습니다. PD 그룹에서는 먼저 병리학적 진단이 이루어진 후 혈액 검사와 내시경 확인이 이루어졌습니다. ED 그룹과 PD 그룹의 대표적인 내시경 및 미세 사진은 그림 2, 3, 4에 나와 있습니다.
Fig. 2. Endoscopic and histological images of a case from the prior endoscopically diagnosed group. (a) Endoscopic image of the gastric antrum. The mucosa appears uniform in color with no obvious mucosal atrophy or xanthomas. (b) Endoscopic image of the fornix. The mucosa is slightly whitish and rough, suggesting mucosal atrophy. Sticky adherent dense mucus, one of the secondary findings of autoimmune gastritis, is also present. (c, d) Histological images of a biopsy specimen from the greater curvature of the upper gastric body (c, low-power magnification; d, high-power magnification). The mucosal surface is covered with slightly hyperplastic foveolar epithelium and intestinal metaplasia, and inflammatory cells are predominantly found in the middle to deep layers of the lamina propria. Parietal cells are absent. Mucous neck cells, so-called pseudo-pyloric gland cells, which have slightly more eosinophilic cytoplasm than normal chief cells, are observed primarily in the deeper layer of the mucosa (d, yellow square in c). These findings are consistent with the advanced florid stage of autoimmune gastritis.
Fig. 3. Endoscopic and histological images of a case of Helicobacter pylori (HP)-associated gastritis with early gastric carcinoma from the prior pathologically diagnosed group. (a) Endoscopic image of the gastric antrum. Whitish patches are observed on the mucosa, indicating findings suggestive of atrophy. Additionally, xanthomas are present, suggesting an HP infection. (b) Endoscopic image of the middle body of the stomach. The mucosa from the lesser curvature to the posterior wall appears whitish, suggesting atrophy. In contrast, the mucosa on the greater curvature side is reddish and slightly edematous, with minimal signs of atrophy. This pattern suggests atrophy caused by HP infection. No primary or secondary endoscopic findings of autoimmune gastritis are observed. (c) A low-power magnified micrograph of background mucosa nearby early gastric carcinoma at the anterior wall of the lower body in the endoscopically resected specimen. The fundic glands are sparse, and the mucosal thickness is reduced, consistent with mucosal atrophy. Intestinal metaplasia is focally present. (d) A medium-power magnified micrograph indicated by a red square in c. Parietal cells are absent in the fundic gland where chief cells are located. Pyloric gland cells with pale cytoplasm are observed at the gland base. Enterochromaffin-like cell hyperplasia is present (linear hyperplasia, arrow; nodular hyperplasia, arrowhead).
Fig. 4. Endoscopic and histological images of a case of advanced gastric carcinoma from the prior pathologically diagnosed group. (a) Endoscopic image of the gastric antrum. The mucosa displays a mixture of red and white colors within a narrow area. (b) Endoscopic image of the gastric body. Owing to stiffness of the gastric wall caused by carcinoma invasion, the stomach cannot be fully distended with air insufflation, hindering adequate observation. (c, d) High-power magnified micrographs of the biopsy specimen from the lesser curvature of the gastric cardia. The findings, including inflammatory cell infiltration of predominantly the deeper mucosal side, presence of pyloric gland cells in the fundic gland, and loss of parietal cells, are consistent with the advanced florid stage of autoimmune gastritis (c). A linear hyperplasia of Enterochromaffin-like cells with small, round nuclei and pale cytoplasm is seen, mainly in the base of the fundic gland mucosa (d).
Statistical analysis
연속 변수에 대해서는 Shapiro-Wilk 검정을 사용하여 정규성을 평가했습니다. 데이터가 정규 분포를 따르지 않는 경우 비모수 검정(Mann–Whitney U 검정)을 수행했습니다. 범주형 변수의 경우 두 그룹 간 차이를 분석하기 위해 Fisher의 정확 확률 검정을 사용했습니다. 진단 유발 요인과 임상 병리학적 결과 간의 관계를 조사하기 위해 단변량 및 다변량 로지스틱 회귀 분석을 수행했습니다. 단변량 분석에는 의무 기록에서 추출할 수 있는 모든 항목을 포함했으며, 다변량 분석에는 단변량 분석에서 유의미한 차이를 보인 항목을 포함했습니다. 두 측면의 p-값이 <0.05인 경우 통계적으로 유의미한 것으로 간주했으며, 모든 통계 분석은 SPSS Statistics(버전 24.0; IBM Corp., Armonk, NY, USA)를 사용하여 수행했습니다.
Results
Annual trend in the number of patients diagnosed with AIG over 11 years
AIG 진단을 받은 환자 수의 연간 변화를 그림 5에 나타냈습니다. 2017년 이전에는 매년 1~3명의 환자가 진단되었습니다. 그러나 2018년 이후, AIG 진단을 받은 환자 수가 증가하기 시작했으며, 2021년에 32명으로 최고치를 기록했습니다. 2022년 이후로는 AIG 진단을 받은 환자 수가 감소하기 시작했습니다. 특히 2018년 이후 증가한 환자 수는 PD 그룹과 ED 그룹 모두에서 나타났으며, 2017년 이전에는 ED 그룹에서만 관찰되었습니다.
Fig. 5. Annual trend in newly diagnosed autoimmune gastritis cases by diagnosis trigger. From 2013–2017, the number of AIG diagnoses remained stable at fewer than three cases per year. However, the number began to increase after 2018, peaking at 32 cases in 2021. Additionally, only cases from the prior endoscopically diagnosed group (ED group) were recognized before 2017. After 2018, cases from both the prior pathologically diagnosed group (PD group) and the ED group contributed to the increase in diagnoses.
Comparison of patient characteristics between the groups
AIG 진단에 사용된 118명의 환자 샘플에는 각각 생검, ER, 수술 샘플이 포함되었으며, 그 숫자는 78, 26, 14명이었습니다. 생검 샘플을 통해 AIG로 진단된 78건 중 임상적으로 AIG가 의심되는 사례(예: 여러 개의 NETs와 악성 빈혈), 위암 평가 및 추적 검사, 다른 장기의 암 치료 후 추적 검사, 또는 헬스 체크업을 받은 경우는 각각 27, 28, 10, 13건이었습니다. AIG가 의심되어 선정 과정에서 제외된 39건 중 6건은 조직학적 검사 결과 AIG일 가능성이 있다고 평가되었습니다. 조직학적으로 AIG가 의심되는 경우의 양성 예측 값은 89.5%였습니다.
PD 그룹에는 51명(43.2%)이 있었고, ED 그룹에는 67명(56.8%)이 있었습니다. ED 그룹의 모든 환자의 조직 샘플은 AIG의 조직학적 진단 기준을 충족했습니다. 118명의 환자 중 58명(49.2%)이 여성이며, 중위 연령은 66.5세(55–74세)였습니다. 위암은 62명(52.5%)에서 발견되었고, NET은 23명(19.5%), HP 감염은 64명(54.2%)에서 확인되었습니다. 그룹 간 특성 비교는 표 1에 요약되어 있습니다.
Table 1. Results of univariate analysis of clinicopathological parameters between the prior pathologically diagnosed group (PD group) and the prior endoscopically diagnosed group (ED group)
단변량 분석에서, ED 그룹과 비교하여 PD 그룹은 나이가 더 많고, 위암 발생 비율이 높으며, NET은 적고, 갑상선 질환은 적고, 혈청 가스트린 수치는 낮으며, HP 감염이 더 많이 있는 것으로 나타났습니다. 그룹 간 aPCA를 제외한 혈액 검사 결과에는 유의미한 차이가 없었습니다.
다변량 분석에서는 PD 그룹에서 위암과 HP 감염이 중요한 변수로 나타났습니다(표 2).
Table 2. Results of multivariate analysis of parameters for the prior pathologically diagnosed group (PD group) using a logistic regression model
AIG와 관련된 내시경 소견 비교는 표 3에 나와 있습니다. 위체부와 위저부에서 주로 나타나는 심한 점막 위축과 끈적끈적하고 밀착된 점액은 ED 그룹에서 PD 그룹보다 유의미하게 더 흔하게 관찰되었습니다. 반면, 위선 세포 증식 폴립과 황색종의 발생률에는 그룹 간 유의미한 차이가 없었습니다.
Table 3. Comparison of the endoscopic findings between the prior pathologically diagnosed group (PD group) and the prior endoscopically diagnosed group (ED group)
Discussion
이 연구 결과는 AIG를 진단한 환자 수가 연구 기간 동안 증가한 것으로 나타났으며, 이는 AIG와 관련된 특징적인 소견에 대한 인식이 높아졌기 때문으로 보입니다. 이러한 결과는 AIG의 조직학적 진단의 중요성을 강조하며, 특히 위암 환자와 HP 관련 위염이 동반된 환자들에게 중요한 역할을 합니다. 내시경 의사와 병리학자들이 AIG를 진단하는 데 협력하면 위암과 NET의 조기 진단과 치료뿐만 아니라 악성 빈혈 및 자가면역 다기관 증후군과 같은 전신 질환의 치료에도 기여할 수 있습니다. 이 연구의 결과는 일본뿐만 아니라 HP 감염률이 높고 위암 발생률이 높은 다른 국가와 지역에서도 유사한 진단적 도전 과제가 존재하는 곳에 중요한 기여를 할 것으로 기대됩니다.
우리는 AIG의 진단 기준에 명시된 특정 내시경적 및 조직학적 특징을 명확히 했습니다. AIG 진단은 NET 및 위암의 조기 발견을 위한 주기적인 추적 검사를 통해 필수적일 뿐만 아니라 더 넓은 임상적 중요성도 지닙니다. AIG는 내재적 인자와 비타민 B12 결핍과 관련된 합병증 예방과 자가면역 질환을 식별하는 데 중요한 역할을 합니다 [3-11]. 이러한 고려 사항은 AIG를 단순히 암 관리 차원에서만 진단하는 것이 아니라 전체 환자 관리에서 중요한 단계로 여겨야 함을 강조합니다.
HP 관련 위염이 여전히 높은 유병률을 보이는 일본에서는 AIG를 식별하는 데 고유한 도전 과제가 존재합니다 [18, 22]. 이는 특히 AIG와 HP 관련 위염이 동반될 때 더욱 뚜렷하게 나타납니다. HP 관련 염증으로 인해 내시경 소견이 겹치거나 가려져 AIG를 인식하기 어려운 경우가 많기 때문입니다. Nishizawa 등은 HP 제거 후 AIG가 내시경적으로 간과될 가능성이 더 높다고 보고했으며 [23], 이는 본 연구의 결과와 일치합니다. 이는 복잡한 사례에서 내시경적 소견만으로 AIG를 진단하는 데 한계가 있음을 강조합니다. 그럼에도 불구하고 우리의 연구 결과는 HP 관련 위염이 동반된 복잡한 경우에서도 조직학적 평가를 우선시하면 AIG를 정확하게 진단할 수 있음을 보여줍니다.
새로운 AIG 진단의 시간적 추세를 나타내는 그래프는 2018년부터 2021년까지 급격히 증가한 후 2022년부터 감소하는 추세를 보입니다. 2018년에는 AIG에 대한 인식이 높아져 내시경 의사와 병리학자들이 AIG의 특징적인 소견을 적극적으로 찾기 시작했습니다. 이로 인해 PD 그룹과 ED 그룹에서 진단이 급증했습니다. 2022년 이후 감소하는 경향은 이전에 진단되지 않았던 AIG 사례들이 정기적인 추적 검사 중 발견되었기 때문일 가능성이 큽니다. AIG 환자 수가 줄어들면서 진단은 새로이 의뢰되거나 상담된 환자들에서만 이루어졌을 것입니다. 두 그룹에서 모두 진단이 감소하는 추세가 나타난 것은 특정 부서 내에서의 변화나 도전 과제가 아니라 사례 발견의 자연스러운 전환을 나타냅니다. 특히 PD 그룹에서 위암과 HP 관련 위염의 비율이 ED 그룹보다 높았다는 점은 환자 특성, 임상적 표현 또는 진단 전략의 차이를 시사하며, AIG 진단 및 관리에 대한 의미를 이해하기 위한 추가 연구가 필요함을 나타냅니다.
서양 국가들에서 AIG의 유병률은 1.1%에서 4.3%로 추정되며 [24-26], 일본에서는 0.49%로 보고되고 있습니다 [18]. 이 차이는 AIG와 함께 동반되는 HP 관련 위염의 차폐 효과 때문일 가능성이 높습니다. 두 가지 질환은 만성 활성 위염의 형태이며, 만성 염증으로 인한 점막 위축과 장 상피화 등의 겹치는 병리학적 특징을 공유하여 특히 진행된 경우에는 구별이 어렵습니다 [27]. 중요한 것은 AIG의 특징인 전체 두께 점막 염증, 위산 분비선의 손실 및 ECL 세포 과형성이 HP 관련 위염에는 없다는 점으로, 이들은 진단의 중요한 가치를 지니고 있습니다 [28]. 내시경 소견만으로는 AIG와 HP 관련 위염을 구별할 수 없으므로, 조직학적 평가는 필수적입니다. AIG의 초기부터 진행된 단계까지의 핵심 지표인 위체선에서의 위벽 세포 손실은 AIG 진단에서 병리학의 중요성을 더욱 강조합니다.
이 연구에 포함된 많은 환자들이 암 진단 후 본 기관으로 의뢰된 경우가 많아 AIG 사례에서 위암과 악성 합병증을 나타내는 선별 편향이 있음을 인정할 수 있습니다. 그럼에도 불구하고 본 연구는 암의 추가 검사나 치료 중에 배경 점막 조직을 통해 AIG를 진단할 수 있음을 강조합니다. AIG 진단은 종양 주변 생검, 내시경 절제된 샘플 및 수술로 절제된 샘플에서 AIG 특이적인 소견을 중심으로 이루어질 수 있으며, 체계적인 생검이 필요하지 않음을 보여줍니다 [23].
AIG의 진단 기준을 제시한 JGES 연구 그룹에 의해 제안된 조직학적 소견 중에서 다음 세 가지는 다른 소견보다 더 특징적입니다:
위 점막 깊은 층의 림프구 침윤, 위산 분비선 세포의 고갈, 선형 및 결절의 ECL 세포 과형성.
면역조직화학 염색(IHC)은 118개 사례 중 일부에서 수행되었습니다. 그러나 IHC는 임상 실습에서 AIG 진단에 필수적이지 않으며, 특정 소견을 강조하는 데 사용됩니다. AIG의 핵심 조직학적 특징인 위산 분비선 세포의 감소, 점막 깊은 층의 림프구 침윤, 점액 목 세포 및 유문선 세포의 수 증가 등은 HE 염색된 샘플을 세밀히 검사하여 확인할 수 있습니다. 또한 ECL 세포 과형성은 HE 염색된 샘플만으로도 자주 확인할 수 있습니다. 그러나 크로모그라닌 A와 synaptophysin과 같은 신경내분비 마커에 대한 IHC는 ECL 세포를 시각적으로 향상시켜 ECL 세포 과형성이 불확실한 경우에 특히 유용할 수 있습니다.
또한, 점액 목 세포와 유문샘 세포를 위한 MUC6, 점액 목 세포와 주세포를 위한 펩시노겐-I, 그리고 벽세포를 위한 H+/K+-ATPase와 같은 IHC 마커들은 추가적인 특성 분석에 유용할 수 있습니다. 이러한 경우, IHC는 가치 있는 진단 도구로 고려될 수 있습니다.
암 사례에서는 AIG의 전형적인 내시경적 소견이 덜 두드러지는 것은 놀랄 일이 아닙니다. 암 자체에 대한 임상적 관심이 집중되면서 주변 점막 상태에 대한 고려가 제한적이기 때문입니다. AIG의 특이적인 조직학적 소견을 바탕으로 AIG를 진단하는 것은 암과 관계없이 위체부에서 가능합니다.
AIG에 정통한 병리학자는 위 전정부의 소견과 관계없이 위 체부에서 나타나는 특징적인 조직학적 소견을 기반으로 AIG를 진단할 수 있습니다. 이는 이러한 상황에서 내시경 의사가 AIG를 식별하는 데 어려움을 겪게 만들며, 병리학적 평가에 대한 의존도를 증가시키는 요인으로 작용할 가능성이 높습니다. 본 연구 결과는 원발성 위암뿐만 아니라 배경 점막까지 평가하는 것이 AIG를 정확하게 진단하는 데 있어 매우 중요함을 강조합니다. 특히 위암이 동반된 경우, 이러한 접근법은 AIG가 간과되지 않도록 보장하며, 위암과 기저 AIG를 모두 적절하게 관리하는 데 도움이 됩니다.
내시경적 관점에서 볼 때, 근위부 위에 주로 영향을 미치는 심한 점막 위축과 끈적이고 밀집된 점액은 AIG의 1차 및 2차 진단 기준에 포함된 주요 특징으로, ED 그룹에서 자주 관찰되었습니다. 일본에서는 내시경 소견만으로 위축성 위염을 진단하는 내시경 진단법이 임상에서 널리 받아들여지고 있으며, HP-관련 위염과 HP-관련 AIG를 내시경적으로 구별하는 방법에 대한 논의가 이루어지고 있습니다. 이러한 점을 고려할 때, ED 그룹은 일본 내시경 진단법이 받아들여지는 환경에서만 나타날 가능성이 있습니다. 그러나 PD 그룹에서 흔하게 관찰된 HP-관련 위염을 동반한 AIG의 경우, HP 감염으로 인한 염증과 위축성 변화로 인해 AIG의 전형적인 내시경 소견이 종종 가려져 진단이 훨씬 어려워집니다. 이러한 점은 보다 미세한 내시경적 단서를 인지하는 능력을 높이고, 정확한 진단을 위해 병리학적 평가에 대한 의존도를 증가시킬 필요성을 강조합니다.
HP-관련 위염과 공존하는 AIG의 진단은 매우 어렵습니다. 본 연구 결과를 바탕으로 다음과 같은 해결책을 고려할 수 있습니다.
첫째, 내시경 의사와 병리학자는 AIG의 특징적인 소견에 대해 충분한 지식을 갖춰야 합니다. 내시경 의사의 경우, HP 감염으로 인해 전정부에서 위축이 발생한 상황에서도 AIG를 시사하는 내시경적 특징을 인식하는 것이 중요합니다. 주요 단서로는 위축이 전정부보다 체부에서 더 두드러지거나, 점액이 두껍고 끈적하게 부착된 경우가 포함됩니다. 이러한 경우, 내시경 의사는 반드시 생검을 시행해야 합니다. 한편, 병리학자는 암이 있는 경우에도 배경 점막을 신중하게 평가하고, 조직 샘플이 작더라도 벽세포 소실 및 ECL 세포 과형성과 같은 조직학적 특징을 세심하게 관찰해야 합니다.
둘째, 적절한 부위에서 생검을 시행하는 것이 매우 중요합니다. 앞서 언급한 바와 같이, AIG를 가장 강력하게 지지하는 조직학적 특징은 위저선샘의 변화 및 ECL 세포 과형성입니다. 따라서, 완전한 장상피화생이 진행된 부위보다는 위저선샘 점막이 남아 있는 부위에서 생검을 시행하는 것이 정확한 진단 가능성을 높이는 데 유리합니다. 최근에는 AIG의 유용한 내시경적 소견으로 잔여 벽세포 점막(ROM)이 주목받고 있습니다. ROM 병변에서 목표 생검을 시행하면 병리학자가 AIG를 보다 정확하게 진단하는 데 큰 도움이 될 수 있습니다.
본 연구에는 몇 가지 한계점이 있습니다. 가장 큰 문제는 연구에 포함된 두 그룹이 모두 AIG 진단을 받았음에도 불구하고 임상적 특성이 상당히 다를 가능성이 있다는 선택 편향(selection bias)입니다. 연구 대상이 암 전문 병원으로 의뢰된 환자들로 구성되어 있기 때문에, 위암과 신경내분비종양(NETs)의 관찰된 유병률이 일반 인구에서의 실제 유병률을 반영하지 않을 수 있습니다.
또한, HP 상태는 HP IgG 항체 검사만을 이용하여 평가되었기 때문에, HP-관련 위염의 유병률이 과소평가되었을 가능성이 있습니다. 혈청학적 검사만으로는 현재 또는 과거 HP 감염을 모두 탐지하기 어려우며, 특히 진행된 위축이 있는 환자의 경우 항체 역가가 감소할 수 있어 감염 이력이 정확히 파악되지 않을 수 있습니다. 이러한 한계점은 향후 연구에서 보다 포괄적인 진단 접근법의 필요성을 강조합니다.
AIG 진단을 위한 내시경 및 조직학적 소견의 유용성을 보다 정확하게 평가하기 위해서는 보다 다양한 환자군을 포함한 대규모 연구가 필요합니다. 향후 연구를 통해 진단 기준을 정교화하고, 다양한 임상 환경에서 AIG 진단의 정확성을 더욱 향상시킬 수 있을 것으로 기대됩니다.
결론적으로, 본 연구 결과는 AIG 진단에 있어 내시경 및 병리학적 평가가 모두 중요한 역할을 할 수 있음을 시사하며, 각각의 방법이 서로 다른 상태를 감지하는 데 강점을 가진다는 점을 보여줍니다. 이러한 연구 결과는 보다 많은 AIG 환자들이 진단에서 누락되지 않도록 하는 데 중요한 의미를 가집니다.
<Abstract>
Introduction: Autoimmune gastritis (AIG), a type of chronic atrophic gastritis, is characterized by positive anti-parietal cell antibodies and mucosal atrophy predominantly in the corpus. In Japan, AIG has garnered increasing attention owing to the recent decline in Helicobacter pylori (HP) infection rates, leading to the proposal of diagnostic criteria. These criteria encompass serological test results, endoscopic findings, and histological results, emphasizing the need for collaboration between endoscopists and pathologists to make an accurate diagnosis. In the present study, we aimed to clarify the annual number of patients with AIG diagnosed over the past 11 years and analyze their endoscopic and histological characteristics.
Methods: We retrospectively reviewed patients with AIG newly diagnosed at our institution between 2013 and 2023. Patients were categorized into the "prior endoscopically diagnosed group" (ED group) and the "prior pathologically diagnosed group" (PD group). The annual trend in AIG diagnosis was analyzed, and clinicopathological characteristics were compared between the groups.
Results: In total, 118 patients were diagnosed with AIG during the study period. The number of diagnoses increased after 2018, when a focused effort to identify AIG began, peaking in 2021 with 32 cases. All patients diagnosed before 2018 belonged to the ED group, but subsequent years saw increases in both groups of patients. The PD group had significantly more cases of coexisting gastric carcinoma (86.3% versus 26.9%, p<0.001) or HP-associated gastritis (72.4% versus 32.8%, p=0.002) than the ED group, whereas the ED group frequently exhibited typical endoscopic findings, such as atrophic gastritis predominantly in the corpus and adherent mucus.
Conclusion: Accurate diagnosis of AIG requires familiarity with the diagnostic criteria by endoscopists and pathologists. In cases complicated by gastric carcinoma or HP-associated gastritis, endoscopic findings alone may not suffice for diagnosis, underscoring the critical role of pathologists in interpreting histological findings.
Keywords: autoimmune gastritis; Type A gastritis; diagnostic criteria; endoscopy; histopathology
서론: 자가면역 위염(AIG)은 만성 위축성 위염의 일종으로, 주로 위체에서 점막 위축과 함께 항벽세포 항체가 양성인 것이 특징입니다. 일본에서는 최근 헬리코박터 파일로리(HP) 감염률이 감소함에 따라 AIG에 대한 관심이 증가하고 있으며, 이를 진단하기 위한 기준이 제시되었습니다. 이 기준은 혈청 검사 결과, 내시경 소견 및 조직학적 결과를 포함하며, 정확한 진단을 위해 내시경 전문의와 병리학자 간의 협력이 필요함을 강조합니다. 본 연구의 목적은 지난 11년간 AIG로 진단된 환자의 연간 수를 명확히 하고, 이들의 내시경 및 조직학적 특성을 분석하는 것입니다.
방법: 본 기관에서 2013년부터 2023년까지 새로 진단된 AIG 환자들을 후향적으로 검토하였습니다. 환자들은 "이전 내시경적으로 진단된 그룹"(ED 그룹)과 "이전 병리학적으로 진단된 그룹"(PD 그룹)으로 분류되었습니다. AIG 진단의 연간 추세를 분석하고, 두 그룹 간의 임상 병리학적 특성을 비교하였습니다.
결과: 총 118명의 환자가 연구 기간 동안 AIG로 진단되었습니다. AIG 진단은 2018년 이후 증가하기 시작했으며, 2021년에는 32명의 환자로 최대로 증가했습니다. 2018년 이전에 진단된 환자는 모두 ED 그룹에 속했지만, 이후 몇 년 동안 두 그룹 모두에서 진단 환자가 증가했습니다. PD 그룹은 ED 그룹에 비해 동반 위암(86.3% 대 26.9%, p<0.001) 또는 HP 관련 위염(72.4% 대 32.8%, p=0.002) 환자가 유의미하게 많았으며, ED 그룹은 위체에서 주로 나타나는 위축성 위염과 부착된 점액과 같은 전형적인 내시경 소견을 자주 보였습니다.
결론: AIG의 정확한 진단은 내시경 전문의와 병리학자가 진단 기준에 익숙해져야 합니다. 위암이나 HP 관련 위염이 동반된 경우, 내시경 소견만으로는 진단이 충분하지 않을 수 있으므로, 병리학자의 조직학적 소견 해석이 중요한 역할을 합니다.
Digestion. 2025 Mar 7:1-23. doi: 10.1159/000544812.
Introduction
자가면역 위염(AIG)은 세포성 면역 반응으로 인해 벽세포의 양성자 펌프가 파괴되어 만성 위축성 위염[2], 다발성 신경내분비 종양(NETs)[3-5], 위암[6-8] 등을 유발하는 질환입니다. 또한 AIG는 내인성 인자 결핍으로 인한 비타민 B12 결핍 증상을 초래할 수 있으며, 만성 갑상선염과 같은 다른 자가면역 질환과 종종 관련이 있습니다[9], 이는 AIG가 단순히 위에 국한된 질환이 아니라 전신적 질환임을 강조합니다[10, 11]. 이러한 광범위한 맥락에서 AIG의 정확한 진단은 전신적인 합병증을 효과적으로 관리하고 모니터링하기 위해 중요합니다[12].
1973년 Strickland et al.는 만성 위축성 위염을 항벽세포 항체(aPCAs)의 존재 여부와 유문 부위 점막의 침범 여부에 따라 A형과 B형으로 분류했습니다[13]. A형은 위체에서 주로 손상이 나타나는 AIG에 해당하며, B형은 헬리코박터 파일로리(HP) 관련 위염에 해당합니다. AIG는 수십 년 동안 다양한 진단 기준을 통해 연구되어 왔으며, 2000년대 초반 Torbenson et al.의 보고서는 초기 AIG의 조직학적 소견을 세분화했습니다[15]. 유럽과 미국에서 보고된 AIG 진단 기준은 내시경 소견보다는 초기에서 말기에 이르는 조직학적 소견과 항체 농도를 바탕으로 하고 있습니다[14].
일본에서는 HP 감염의 유병률이 감소함에 따라 AIG에 대한 관심이 증가했습니다. 2023년 일본에서 "A형 위염 진단 기준 수립을 위한 연구 그룹"이 조직되어 AIG의 진단 기준을 마련했습니다[16]. 이 진단 기준에 따르면 AIG 진단은 혈청 검사, 내시경 및/또는 조직학적 검사의 결과를 결합해야 합니다. 일본은 과거 HP 관련 위염을 적극적으로 내시경으로 진단해 왔던 역사적 배경으로 인해, 내시경 진단이 AIG 진단에서 중요한 역할을 합니다. 이는 다른 국가 및 지역과는 다른 상황입니다. 그러나 내시경 진단은 주로 AIG의 말기에서 유용하게 사용되며, 내시경 소견을 기반으로 한 초기 AIG 진단 기준은 아직 확립되지 않았습니다. 따라서 JGES 권고안에서는 초기 AIG의 진단은 내시경 소견이 아니라 조직학적 소견과 항체 농도를 기준으로 해야 한다고 명시하고 있습니다[16]. 이 진단 과정은 내시경 전문의와 병리학자의 진단 전문성에 크게 의존합니다. 따라서 진단 기준에 대한 익숙함과 AIG를 시사하는 소견을 식별하는 데 있어 경각심이 필요합니다. 그러나 일본에서는 HP 관련 위염과의 동시 발생 비율이 높아 AIG의 전형적인 내시경 소견이 가려질 수 있기 때문에 AIG 진단이 어려운 경우가 많습니다[17, 18]. 결과적으로 AIG 환자 중 많은 수가 진단되지 않을 수 있으며, 일본에서 AIG의 실제 유병률은 불확실합니다.
2018년 이후, 본 기관의 내시경 전문의와 병리학자들은 AIG 환자의 진단을 위해 협력해 왔습니다[19]. 본 연구에서는 지난 11년간 AIG로 진단된 환자의 연간 수를 명확히 하고, 이들의 내시경 및 조직학적 특성을 분석하는 것을 목표로 하였으며, 특히 진단이 처음 내시경 전문의 또는 병리학자에 의해 촉발되었는지에 대한 여부에 주목하였습니다.
Methods
Ethics statements
이 연구는 헬싱키 선언에 따라 수행되었으며, 일본암연구재단(JFCR) 기관윤리위원회(Institutional Review Board)에서 승인되었습니다(승인 번호: 2020-GA-1038). 기관의 규정에 따라, 연구에 대한 자세한 내용을 사전에 공개하고, 참가자에게 연구 참여 동의를 얻었으며, 참가자는 연구 참여를 거부할 수 있는 기회를 제공받았습니다. 연구 내용은 병원 웹사이트에 공개되어 있습니다.
Study design and population
이 단일 기관 후향적 연구에서는 2013년 1월부터 2023년 12월까지 일본암연구재단(JFCR) 암병원에서 다음의 모든 기준을 충족하는 118명의 환자를 포함했습니다: (i) 식도위십이지장내시경을 받음; (ii) 조직학적 평가를 위한 위 조직 샘플이 있음; (iii) AIG의 확정적인 진단을 받은 경우. 제외 기준은 (i) AIG 의심 사례 및 (ii) 불충분한 임상병리학적 정보였습니다. 임상 데이터는 환자의 의료 기록을 통해 후향적으로 수집되었습니다.
Diagnosis of AIG
AIG 진단은 "A형 위염 진단 기준 설정 연구 그룹"에서 제안한 다음 기준에 따라 이루어졌습니다 [16]. 확정적인 진단을 위해서는 다음이 필요합니다: (A) AIG 기준을 충족하는 내시경 및/또는 조직학적 소견, (B) aPCA 및/또는 내인성 인자 항체 양성. 간단히 말해, 내시경 기준은 위체부에서 위저부까지 심한 점막 위축, 끈적거리고 밀착된 점액, 잔여 산성 점막, 위체부에서 위저부까지의 과증식 폴립입니다. 한편, 조직학적 기준은 세 단계로 정의됩니다—early, advanced florid, 그리고 advanced end stages—그리고 이는 위염세포의 퇴화 또는 고갈, 위체선의 고갈, 장상피화생의 발생, 내분비 세포 과증식과 같은 소견을 바탕으로 판단됩니다 [16]. 두 명의 인증된 내시경 전문의(A.T.와 T.H.)가 내시경 소견을 검토하고 확인했습니다. 두 명의 인증된 병리학자(K.N.과 H.K.)가 조직병리학적 소견을 검증했으며, 조직학적 평가는 주로 헤마톡실린-에오신 염색을 사용하여 수행되었습니다. 추가적으로 필요에 따라 펩시노겐-I, H+/K+-ATPase, MUC6, 크로모그라닌 A, 시냅토피신, 그리고 가스트린에 대한 면역조직화학 염색이 시행되었습니다. (그림 1)
Fig. 1. Representative micrographs of autoimmune gastritis including immunohistochemistry. (a) Hematoxylin-eosin staining of fundic gland mucosa reveals the absence of parietal cells, increasing mucous neck cells, and focal intestinal metaplasia. (b) Immunohistochemistry for H+ ,K+ -ATPase is completely negative, corresponding to the absence of parietal cells. (c,d) The majority of the glandular cells are positive for both pepsinogen-I (c) and MUC6 (d), corresponding mucous neck cell metaplasia (pseudo-pyloric gland cell metaplasia). In contrast, the remaining glandular cells are negative for pepsinogen-I (c) and positive for MUC6 (d), indicating pyloric gland metaplasia. (e) Immunohistochemistry for chromogranin A highlights Enterochromaffin-like (ECL) cells, revealing linear hyperplasia of ECL cells.
Evaluation of HP status
HP 감염 상태는 HP 미감염 그룹과 HP 감염 그룹(현재 감염 및 과거 감염 포함)으로 분류되었습니다. 이 분류는 혈청 항체 수치, 박멸 이력, 그리고 검사된 샘플에서 HP 균의 조직학적 평가를 기반으로 했습니다 [20]. 또한, HP 관련 위염의 특징적인 병리학적 소견, 예를 들어, 위체선 점막의 표층에서의 활성 염증과 유문선 점막에서의 만성 활성 위염 및 장상피화생 등이 평가에 고려되었습니다 [21]. HP 상태에 대한 혈청 검사에는 현재 및 과거 감염을 확인할 수 있는 HP 특이 면역글로불린(Ig)-G 항체 검출이 사용되었습니다. 혈청 항체가 음성이고, 박멸 이력이 없으며, HP 균에 대한 조직학적 음성 및 HP 관련 위염의 특징적인 병리학적 소견이 없는 환자는 HP 미감염자로 간주되었습니다.
Trigger of AIG diagnosis
AIG 진단에 이르게 된 검사에 중점을 두고, 모든 환자는 "선행 내시경 진단 그룹" (ED 그룹) 또는 "선행 병리학적 진단 그룹" (PD 그룹)으로 분류되었습니다. ED 그룹에서는 AIG가 먼저 내시경 검사에서 의심되어 혈액 검사와 조직학적 확인이 뒤따랐습니다. PD 그룹에서는 먼저 병리학적 진단이 이루어진 후 혈액 검사와 내시경 확인이 이루어졌습니다. ED 그룹과 PD 그룹의 대표적인 내시경 및 미세 사진은 그림 2, 3, 4에 나와 있습니다.
Fig. 2. Endoscopic and histological images of a case from the prior endoscopically diagnosed group. (a) Endoscopic image of the gastric antrum. The mucosa appears uniform in color with no obvious mucosal atrophy or xanthomas. (b) Endoscopic image of the fornix. The mucosa is slightly whitish and rough, suggesting mucosal atrophy. Sticky adherent dense mucus, one of the secondary findings of autoimmune gastritis, is also present. (c, d) Histological images of a biopsy specimen from the greater curvature of the upper gastric body (c, low-power magnification; d, high-power magnification). The mucosal surface is covered with slightly hyperplastic foveolar epithelium and intestinal metaplasia, and inflammatory cells are predominantly found in the middle to deep layers of the lamina propria. Parietal cells are absent. Mucous neck cells, so-called pseudo-pyloric gland cells, which have slightly more eosinophilic cytoplasm than normal chief cells, are observed primarily in the deeper layer of the mucosa (d, yellow square in c). These findings are consistent with the advanced florid stage of autoimmune gastritis.
Fig. 3. Endoscopic and histological images of a case of Helicobacter pylori (HP)-associated gastritis with early gastric carcinoma from the prior pathologically diagnosed group. (a) Endoscopic image of the gastric antrum. Whitish patches are observed on the mucosa, indicating findings suggestive of atrophy. Additionally, xanthomas are present, suggesting an HP infection. (b) Endoscopic image of the middle body of the stomach. The mucosa from the lesser curvature to the posterior wall appears whitish, suggesting atrophy. In contrast, the mucosa on the greater curvature side is reddish and slightly edematous, with minimal signs of atrophy. This pattern suggests atrophy caused by HP infection. No primary or secondary endoscopic findings of autoimmune gastritis are observed. (c) A low-power magnified micrograph of background mucosa nearby early gastric carcinoma at the anterior wall of the lower body in the endoscopically resected specimen. The fundic glands are sparse, and the mucosal thickness is reduced, consistent with mucosal atrophy. Intestinal metaplasia is focally present. (d) A medium-power magnified micrograph indicated by a red square in c. Parietal cells are absent in the fundic gland where chief cells are located. Pyloric gland cells with pale cytoplasm are observed at the gland base. Enterochromaffin-like cell hyperplasia is present (linear hyperplasia, arrow; nodular hyperplasia, arrowhead).
Fig. 4. Endoscopic and histological images of a case of advanced gastric carcinoma from the prior pathologically diagnosed group. (a) Endoscopic image of the gastric antrum. The mucosa displays a mixture of red and white colors within a narrow area. (b) Endoscopic image of the gastric body. Owing to stiffness of the gastric wall caused by carcinoma invasion, the stomach cannot be fully distended with air insufflation, hindering adequate observation. (c, d) High-power magnified micrographs of the biopsy specimen from the lesser curvature of the gastric cardia. The findings, including inflammatory cell infiltration of predominantly the deeper mucosal side, presence of pyloric gland cells in the fundic gland, and loss of parietal cells, are consistent with the advanced florid stage of autoimmune gastritis (c). A linear hyperplasia of Enterochromaffin-like cells with small, round nuclei and pale cytoplasm is seen, mainly in the base of the fundic gland mucosa (d).
Statistical analysis
연속 변수에 대해서는 Shapiro-Wilk 검정을 사용하여 정규성을 평가했습니다. 데이터가 정규 분포를 따르지 않는 경우 비모수 검정(Mann–Whitney U 검정)을 수행했습니다. 범주형 변수의 경우 두 그룹 간 차이를 분석하기 위해 Fisher의 정확 확률 검정을 사용했습니다. 진단 유발 요인과 임상 병리학적 결과 간의 관계를 조사하기 위해 단변량 및 다변량 로지스틱 회귀 분석을 수행했습니다. 단변량 분석에는 의무 기록에서 추출할 수 있는 모든 항목을 포함했으며, 다변량 분석에는 단변량 분석에서 유의미한 차이를 보인 항목을 포함했습니다. 두 측면의 p-값이 <0.05인 경우 통계적으로 유의미한 것으로 간주했으며, 모든 통계 분석은 SPSS Statistics(버전 24.0; IBM Corp., Armonk, NY, USA)를 사용하여 수행했습니다.
Results
Annual trend in the number of patients diagnosed with AIG over 11 years
AIG 진단을 받은 환자 수의 연간 변화를 그림 5에 나타냈습니다. 2017년 이전에는 매년 1~3명의 환자가 진단되었습니다. 그러나 2018년 이후, AIG 진단을 받은 환자 수가 증가하기 시작했으며, 2021년에 32명으로 최고치를 기록했습니다. 2022년 이후로는 AIG 진단을 받은 환자 수가 감소하기 시작했습니다. 특히 2018년 이후 증가한 환자 수는 PD 그룹과 ED 그룹 모두에서 나타났으며, 2017년 이전에는 ED 그룹에서만 관찰되었습니다.
Fig. 5. Annual trend in newly diagnosed autoimmune gastritis cases by diagnosis trigger. From 2013–2017, the number of AIG diagnoses remained stable at fewer than three cases per year. However, the number began to increase after 2018, peaking at 32 cases in 2021. Additionally, only cases from the prior endoscopically diagnosed group (ED group) were recognized before 2017. After 2018, cases from both the prior pathologically diagnosed group (PD group) and the ED group contributed to the increase in diagnoses.
Comparison of patient characteristics between the groups
AIG 진단에 사용된 118명의 환자 샘플에는 각각 생검, ER, 수술 샘플이 포함되었으며, 그 숫자는 78, 26, 14명이었습니다. 생검 샘플을 통해 AIG로 진단된 78건 중 임상적으로 AIG가 의심되는 사례(예: 여러 개의 NETs와 악성 빈혈), 위암 평가 및 추적 검사, 다른 장기의 암 치료 후 추적 검사, 또는 헬스 체크업을 받은 경우는 각각 27, 28, 10, 13건이었습니다. AIG가 의심되어 선정 과정에서 제외된 39건 중 6건은 조직학적 검사 결과 AIG일 가능성이 있다고 평가되었습니다. 조직학적으로 AIG가 의심되는 경우의 양성 예측 값은 89.5%였습니다.
PD 그룹에는 51명(43.2%)이 있었고, ED 그룹에는 67명(56.8%)이 있었습니다. ED 그룹의 모든 환자의 조직 샘플은 AIG의 조직학적 진단 기준을 충족했습니다. 118명의 환자 중 58명(49.2%)이 여성이며, 중위 연령은 66.5세(55–74세)였습니다. 위암은 62명(52.5%)에서 발견되었고, NET은 23명(19.5%), HP 감염은 64명(54.2%)에서 확인되었습니다. 그룹 간 특성 비교는 표 1에 요약되어 있습니다.
Table 1. Results of univariate analysis of clinicopathological parameters between the prior pathologically diagnosed group (PD group) and the prior endoscopically diagnosed group (ED group)
단변량 분석에서, ED 그룹과 비교하여 PD 그룹은 나이가 더 많고, 위암 발생 비율이 높으며, NET은 적고, 갑상선 질환은 적고, 혈청 가스트린 수치는 낮으며, HP 감염이 더 많이 있는 것으로 나타났습니다. 그룹 간 aPCA를 제외한 혈액 검사 결과에는 유의미한 차이가 없었습니다.
다변량 분석에서는 PD 그룹에서 위암과 HP 감염이 중요한 변수로 나타났습니다(표 2).
Table 2. Results of multivariate analysis of parameters for the prior pathologically diagnosed group (PD group) using a logistic regression model
AIG와 관련된 내시경 소견 비교는 표 3에 나와 있습니다. 위체부와 위저부에서 주로 나타나는 심한 점막 위축과 끈적끈적하고 밀착된 점액은 ED 그룹에서 PD 그룹보다 유의미하게 더 흔하게 관찰되었습니다. 반면, 위선 세포 증식 폴립과 황색종의 발생률에는 그룹 간 유의미한 차이가 없었습니다.
Table 3. Comparison of the endoscopic findings between the prior pathologically diagnosed group (PD group) and the prior endoscopically diagnosed group (ED group)
Discussion
이 연구 결과는 AIG를 진단한 환자 수가 연구 기간 동안 증가한 것으로 나타났으며, 이는 AIG와 관련된 특징적인 소견에 대한 인식이 높아졌기 때문으로 보입니다. 이러한 결과는 AIG의 조직학적 진단의 중요성을 강조하며, 특히 위암 환자와 HP 관련 위염이 동반된 환자들에게 중요한 역할을 합니다. 내시경 의사와 병리학자들이 AIG를 진단하는 데 협력하면 위암과 NET의 조기 진단과 치료뿐만 아니라 악성 빈혈 및 자가면역 다기관 증후군과 같은 전신 질환의 치료에도 기여할 수 있습니다. 이 연구의 결과는 일본뿐만 아니라 HP 감염률이 높고 위암 발생률이 높은 다른 국가와 지역에서도 유사한 진단적 도전 과제가 존재하는 곳에 중요한 기여를 할 것으로 기대됩니다.
우리는 AIG의 진단 기준에 명시된 특정 내시경적 및 조직학적 특징을 명확히 했습니다. AIG 진단은 NET 및 위암의 조기 발견을 위한 주기적인 추적 검사를 통해 필수적일 뿐만 아니라 더 넓은 임상적 중요성도 지닙니다. AIG는 내재적 인자와 비타민 B12 결핍과 관련된 합병증 예방과 자가면역 질환을 식별하는 데 중요한 역할을 합니다 [3-11]. 이러한 고려 사항은 AIG를 단순히 암 관리 차원에서만 진단하는 것이 아니라 전체 환자 관리에서 중요한 단계로 여겨야 함을 강조합니다.
HP 관련 위염이 여전히 높은 유병률을 보이는 일본에서는 AIG를 식별하는 데 고유한 도전 과제가 존재합니다 [18, 22]. 이는 특히 AIG와 HP 관련 위염이 동반될 때 더욱 뚜렷하게 나타납니다. HP 관련 염증으로 인해 내시경 소견이 겹치거나 가려져 AIG를 인식하기 어려운 경우가 많기 때문입니다. Nishizawa 등은 HP 제거 후 AIG가 내시경적으로 간과될 가능성이 더 높다고 보고했으며 [23], 이는 본 연구의 결과와 일치합니다. 이는 복잡한 사례에서 내시경적 소견만으로 AIG를 진단하는 데 한계가 있음을 강조합니다. 그럼에도 불구하고 우리의 연구 결과는 HP 관련 위염이 동반된 복잡한 경우에서도 조직학적 평가를 우선시하면 AIG를 정확하게 진단할 수 있음을 보여줍니다.
새로운 AIG 진단의 시간적 추세를 나타내는 그래프는 2018년부터 2021년까지 급격히 증가한 후 2022년부터 감소하는 추세를 보입니다. 2018년에는 AIG에 대한 인식이 높아져 내시경 의사와 병리학자들이 AIG의 특징적인 소견을 적극적으로 찾기 시작했습니다. 이로 인해 PD 그룹과 ED 그룹에서 진단이 급증했습니다. 2022년 이후 감소하는 경향은 이전에 진단되지 않았던 AIG 사례들이 정기적인 추적 검사 중 발견되었기 때문일 가능성이 큽니다. AIG 환자 수가 줄어들면서 진단은 새로이 의뢰되거나 상담된 환자들에서만 이루어졌을 것입니다. 두 그룹에서 모두 진단이 감소하는 추세가 나타난 것은 특정 부서 내에서의 변화나 도전 과제가 아니라 사례 발견의 자연스러운 전환을 나타냅니다. 특히 PD 그룹에서 위암과 HP 관련 위염의 비율이 ED 그룹보다 높았다는 점은 환자 특성, 임상적 표현 또는 진단 전략의 차이를 시사하며, AIG 진단 및 관리에 대한 의미를 이해하기 위한 추가 연구가 필요함을 나타냅니다.
서양 국가들에서 AIG의 유병률은 1.1%에서 4.3%로 추정되며 [24-26], 일본에서는 0.49%로 보고되고 있습니다 [18]. 이 차이는 AIG와 함께 동반되는 HP 관련 위염의 차폐 효과 때문일 가능성이 높습니다. 두 가지 질환은 만성 활성 위염의 형태이며, 만성 염증으로 인한 점막 위축과 장 상피화 등의 겹치는 병리학적 특징을 공유하여 특히 진행된 경우에는 구별이 어렵습니다 [27]. 중요한 것은 AIG의 특징인 전체 두께 점막 염증, 위산 분비선의 손실 및 ECL 세포 과형성이 HP 관련 위염에는 없다는 점으로, 이들은 진단의 중요한 가치를 지니고 있습니다 [28]. 내시경 소견만으로는 AIG와 HP 관련 위염을 구별할 수 없으므로, 조직학적 평가는 필수적입니다. AIG의 초기부터 진행된 단계까지의 핵심 지표인 위체선에서의 위벽 세포 손실은 AIG 진단에서 병리학의 중요성을 더욱 강조합니다.
이 연구에 포함된 많은 환자들이 암 진단 후 본 기관으로 의뢰된 경우가 많아 AIG 사례에서 위암과 악성 합병증을 나타내는 선별 편향이 있음을 인정할 수 있습니다. 그럼에도 불구하고 본 연구는 암의 추가 검사나 치료 중에 배경 점막 조직을 통해 AIG를 진단할 수 있음을 강조합니다. AIG 진단은 종양 주변 생검, 내시경 절제된 샘플 및 수술로 절제된 샘플에서 AIG 특이적인 소견을 중심으로 이루어질 수 있으며, 체계적인 생검이 필요하지 않음을 보여줍니다 [23].
AIG의 진단 기준을 제시한 JGES 연구 그룹에 의해 제안된 조직학적 소견 중에서 다음 세 가지는 다른 소견보다 더 특징적입니다:
위 점막 깊은 층의 림프구 침윤, 위산 분비선 세포의 고갈, 선형 및 결절의 ECL 세포 과형성.
면역조직화학 염색(IHC)은 118개 사례 중 일부에서 수행되었습니다. 그러나 IHC는 임상 실습에서 AIG 진단에 필수적이지 않으며, 특정 소견을 강조하는 데 사용됩니다. AIG의 핵심 조직학적 특징인 위산 분비선 세포의 감소, 점막 깊은 층의 림프구 침윤, 점액 목 세포 및 유문선 세포의 수 증가 등은 HE 염색된 샘플을 세밀히 검사하여 확인할 수 있습니다. 또한 ECL 세포 과형성은 HE 염색된 샘플만으로도 자주 확인할 수 있습니다. 그러나 크로모그라닌 A와 synaptophysin과 같은 신경내분비 마커에 대한 IHC는 ECL 세포를 시각적으로 향상시켜 ECL 세포 과형성이 불확실한 경우에 특히 유용할 수 있습니다.
또한, 점액 목 세포와 유문샘 세포를 위한 MUC6, 점액 목 세포와 주세포를 위한 펩시노겐-I, 그리고 벽세포를 위한 H+/K+-ATPase와 같은 IHC 마커들은 추가적인 특성 분석에 유용할 수 있습니다. 이러한 경우, IHC는 가치 있는 진단 도구로 고려될 수 있습니다.
암 사례에서는 AIG의 전형적인 내시경적 소견이 덜 두드러지는 것은 놀랄 일이 아닙니다. 암 자체에 대한 임상적 관심이 집중되면서 주변 점막 상태에 대한 고려가 제한적이기 때문입니다. AIG의 특이적인 조직학적 소견을 바탕으로 AIG를 진단하는 것은 암과 관계없이 위체부에서 가능합니다.
AIG에 정통한 병리학자는 위 전정부의 소견과 관계없이 위 체부에서 나타나는 특징적인 조직학적 소견을 기반으로 AIG를 진단할 수 있습니다. 이는 이러한 상황에서 내시경 의사가 AIG를 식별하는 데 어려움을 겪게 만들며, 병리학적 평가에 대한 의존도를 증가시키는 요인으로 작용할 가능성이 높습니다. 본 연구 결과는 원발성 위암뿐만 아니라 배경 점막까지 평가하는 것이 AIG를 정확하게 진단하는 데 있어 매우 중요함을 강조합니다. 특히 위암이 동반된 경우, 이러한 접근법은 AIG가 간과되지 않도록 보장하며, 위암과 기저 AIG를 모두 적절하게 관리하는 데 도움이 됩니다.
내시경적 관점에서 볼 때, 근위부 위에 주로 영향을 미치는 심한 점막 위축과 끈적이고 밀집된 점액은 AIG의 1차 및 2차 진단 기준에 포함된 주요 특징으로, ED 그룹에서 자주 관찰되었습니다. 일본에서는 내시경 소견만으로 위축성 위염을 진단하는 내시경 진단법이 임상에서 널리 받아들여지고 있으며, HP-관련 위염과 HP-관련 AIG를 내시경적으로 구별하는 방법에 대한 논의가 이루어지고 있습니다. 이러한 점을 고려할 때, ED 그룹은 일본 내시경 진단법이 받아들여지는 환경에서만 나타날 가능성이 있습니다. 그러나 PD 그룹에서 흔하게 관찰된 HP-관련 위염을 동반한 AIG의 경우, HP 감염으로 인한 염증과 위축성 변화로 인해 AIG의 전형적인 내시경 소견이 종종 가려져 진단이 훨씬 어려워집니다. 이러한 점은 보다 미세한 내시경적 단서를 인지하는 능력을 높이고, 정확한 진단을 위해 병리학적 평가에 대한 의존도를 증가시킬 필요성을 강조합니다.
HP-관련 위염과 공존하는 AIG의 진단은 매우 어렵습니다. 본 연구 결과를 바탕으로 다음과 같은 해결책을 고려할 수 있습니다.
첫째, 내시경 의사와 병리학자는 AIG의 특징적인 소견에 대해 충분한 지식을 갖춰야 합니다. 내시경 의사의 경우, HP 감염으로 인해 전정부에서 위축이 발생한 상황에서도 AIG를 시사하는 내시경적 특징을 인식하는 것이 중요합니다. 주요 단서로는 위축이 전정부보다 체부에서 더 두드러지거나, 점액이 두껍고 끈적하게 부착된 경우가 포함됩니다. 이러한 경우, 내시경 의사는 반드시 생검을 시행해야 합니다. 한편, 병리학자는 암이 있는 경우에도 배경 점막을 신중하게 평가하고, 조직 샘플이 작더라도 벽세포 소실 및 ECL 세포 과형성과 같은 조직학적 특징을 세심하게 관찰해야 합니다.
둘째, 적절한 부위에서 생검을 시행하는 것이 매우 중요합니다. 앞서 언급한 바와 같이, AIG를 가장 강력하게 지지하는 조직학적 특징은 위저선샘의 변화 및 ECL 세포 과형성입니다. 따라서, 완전한 장상피화생이 진행된 부위보다는 위저선샘 점막이 남아 있는 부위에서 생검을 시행하는 것이 정확한 진단 가능성을 높이는 데 유리합니다. 최근에는 AIG의 유용한 내시경적 소견으로 잔여 벽세포 점막(ROM)이 주목받고 있습니다. ROM 병변에서 목표 생검을 시행하면 병리학자가 AIG를 보다 정확하게 진단하는 데 큰 도움이 될 수 있습니다.
본 연구에는 몇 가지 한계점이 있습니다. 가장 큰 문제는 연구에 포함된 두 그룹이 모두 AIG 진단을 받았음에도 불구하고 임상적 특성이 상당히 다를 가능성이 있다는 선택 편향(selection bias)입니다. 연구 대상이 암 전문 병원으로 의뢰된 환자들로 구성되어 있기 때문에, 위암과 신경내분비종양(NETs)의 관찰된 유병률이 일반 인구에서의 실제 유병률을 반영하지 않을 수 있습니다.
또한, HP 상태는 HP IgG 항체 검사만을 이용하여 평가되었기 때문에, HP-관련 위염의 유병률이 과소평가되었을 가능성이 있습니다. 혈청학적 검사만으로는 현재 또는 과거 HP 감염을 모두 탐지하기 어려우며, 특히 진행된 위축이 있는 환자의 경우 항체 역가가 감소할 수 있어 감염 이력이 정확히 파악되지 않을 수 있습니다. 이러한 한계점은 향후 연구에서 보다 포괄적인 진단 접근법의 필요성을 강조합니다.
AIG 진단을 위한 내시경 및 조직학적 소견의 유용성을 보다 정확하게 평가하기 위해서는 보다 다양한 환자군을 포함한 대규모 연구가 필요합니다. 향후 연구를 통해 진단 기준을 정교화하고, 다양한 임상 환경에서 AIG 진단의 정확성을 더욱 향상시킬 수 있을 것으로 기대됩니다.
결론적으로, 본 연구 결과는 AIG 진단에 있어 내시경 및 병리학적 평가가 모두 중요한 역할을 할 수 있음을 시사하며, 각각의 방법이 서로 다른 상태를 감지하는 데 강점을 가진다는 점을 보여줍니다. 이러한 연구 결과는 보다 많은 AIG 환자들이 진단에서 누락되지 않도록 하는 데 중요한 의미를 가집니다.
<Abstract>
Introduction: Autoimmune gastritis (AIG), a type of chronic atrophic gastritis, is characterized by positive anti-parietal cell antibodies and mucosal atrophy predominantly in the corpus. In Japan, AIG has garnered increasing attention owing to the recent decline in Helicobacter pylori (HP) infection rates, leading to the proposal of diagnostic criteria. These criteria encompass serological test results, endoscopic findings, and histological results, emphasizing the need for collaboration between endoscopists and pathologists to make an accurate diagnosis. In the present study, we aimed to clarify the annual number of patients with AIG diagnosed over the past 11 years and analyze their endoscopic and histological characteristics.
Methods: We retrospectively reviewed patients with AIG newly diagnosed at our institution between 2013 and 2023. Patients were categorized into the "prior endoscopically diagnosed group" (ED group) and the "prior pathologically diagnosed group" (PD group). The annual trend in AIG diagnosis was analyzed, and clinicopathological characteristics were compared between the groups.
Results: In total, 118 patients were diagnosed with AIG during the study period. The number of diagnoses increased after 2018, when a focused effort to identify AIG began, peaking in 2021 with 32 cases. All patients diagnosed before 2018 belonged to the ED group, but subsequent years saw increases in both groups of patients. The PD group had significantly more cases of coexisting gastric carcinoma (86.3% versus 26.9%, p<0.001) or HP-associated gastritis (72.4% versus 32.8%, p=0.002) than the ED group, whereas the ED group frequently exhibited typical endoscopic findings, such as atrophic gastritis predominantly in the corpus and adherent mucus.
Conclusion: Accurate diagnosis of AIG requires familiarity with the diagnostic criteria by endoscopists and pathologists. In cases complicated by gastric carcinoma or HP-associated gastritis, endoscopic findings alone may not suffice for diagnosis, underscoring the critical role of pathologists in interpreting histological findings.
Keywords: autoimmune gastritis; Type A gastritis; diagnostic criteria; endoscopy; histopathology
서론: 자가면역 위염(AIG)은 만성 위축성 위염의 일종으로, 주로 위체에서 점막 위축과 함께 항벽세포 항체가 양성인 것이 특징입니다. 일본에서는 최근 헬리코박터 파일로리(HP) 감염률이 감소함에 따라 AIG에 대한 관심이 증가하고 있으며, 이를 진단하기 위한 기준이 제시되었습니다. 이 기준은 혈청 검사 결과, 내시경 소견 및 조직학적 결과를 포함하며, 정확한 진단을 위해 내시경 전문의와 병리학자 간의 협력이 필요함을 강조합니다. 본 연구의 목적은 지난 11년간 AIG로 진단된 환자의 연간 수를 명확히 하고, 이들의 내시경 및 조직학적 특성을 분석하는 것입니다.
방법: 본 기관에서 2013년부터 2023년까지 새로 진단된 AIG 환자들을 후향적으로 검토하였습니다. 환자들은 "이전 내시경적으로 진단된 그룹"(ED 그룹)과 "이전 병리학적으로 진단된 그룹"(PD 그룹)으로 분류되었습니다. AIG 진단의 연간 추세를 분석하고, 두 그룹 간의 임상 병리학적 특성을 비교하였습니다.
결과: 총 118명의 환자가 연구 기간 동안 AIG로 진단되었습니다. AIG 진단은 2018년 이후 증가하기 시작했으며, 2021년에는 32명의 환자로 최대로 증가했습니다. 2018년 이전에 진단된 환자는 모두 ED 그룹에 속했지만, 이후 몇 년 동안 두 그룹 모두에서 진단 환자가 증가했습니다. PD 그룹은 ED 그룹에 비해 동반 위암(86.3% 대 26.9%, p<0.001) 또는 HP 관련 위염(72.4% 대 32.8%, p=0.002) 환자가 유의미하게 많았으며, ED 그룹은 위체에서 주로 나타나는 위축성 위염과 부착된 점액과 같은 전형적인 내시경 소견을 자주 보였습니다.
결론: AIG의 정확한 진단은 내시경 전문의와 병리학자가 진단 기준에 익숙해져야 합니다. 위암이나 HP 관련 위염이 동반된 경우, 내시경 소견만으로는 진단이 충분하지 않을 수 있으므로, 병리학자의 조직학적 소견 해석이 중요한 역할을 합니다.