Ann Med Surg (Lond). 2024 Dec 19;87(2):583-597. doi: 10.1097/MS9.0000000000002977.
<Introduction>
만성 위염(Chronic Gastritis, CG)은 위 점막의 장기간 염증이 지속되는 상태로, 선세포 및 표층 상피세포에 다양한 정도의 손상을 초래한다. CG의 주요 원인은 외인성 요인이며, 그중에서도 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori)가 가장 중요한 원인으로 꼽힌다. 또한, 일부 내인성 요인도 CG의 발생에 기여할 수 있다[1].
CG는 활성 산소종(reactive oxygen species, ROS)을 생성하며, 이는 위 점막 세포의 DNA 손상을 유발할 수 있다. 이러한 DNA 손상은 연쇄적인 반응을 일으켜 위암(gastric cancer, GC)으로 진행될 가능성이 있다[2]. 만성 위축성 위염(Chronic Atrophic Gastritis, CAG) 환자의 상당수는 무증상이며, 이 질환은 위암으로 진행될 가능성이 높아 임상적으로 중요한 상태로 간주된다[3]. 따라서, 진행된 CAG를 가진 환자들은 고품질 내시경 검사를 3년마다 받을 것을 권장하며, 이는 위암 발생 위험이 높은 환자군에 해당한다[4].
위암(GC)은 전 세계적으로 흔한 소화기계 악성 종양이며, 5년 생존율은 30~65%로 보고된다. 따라서, 위암 발생과 연관된 분자를 규명하고, 진단을 위한 바이오마커를 검증하는 것이 매우 중요하다[5]. 대사체학(Metabolomics) 기술은 폐암 및 위암과 관련된 주요 대사체를 탐지할 수 있는 강력한 진단 및 관리 방법을 제공한다[5]. 세포주, 혈청, 혈장, 소변, 또는 위액을 이용한 연구에서는 탄수화물, 아미노산, 지질, 핵산 관련 대사체가 위암에서 변화됨이 확인되었다. 이 기술은 개인 수준에서 유전체(genome)와 환경(environment) 간의 상호작용 결과를 밝혀내는 데 도움을 주며, 암 환자의 건강 관리에 중요한 역할을 한다[6]. 연구자들은 표적(targeted) 및 비표적(untargeted) 대사체학을 활용하여 질병 진단을 개선하고, 새로운 치료법을 개발하며, 대사 과정에 대한 이해를 심화할 수 있다.
Methodology
문헌 검색은 만성 위염(Chronic Gastritis, CG), 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori), 위암(Gastric Cancer, GC), 및 대사체학(Metabolomics)의 적용과 관련된 연구를 식별하기 위해 수행되었다.
검색에 사용된 데이터베이스는 PubMed, Google Scholar, Web of Science, 및 Scopus였으며, 검색 전략에는 "chronic gastritis", "gastric cancer", "Helicobacter pylori", "metabolomics", "biomarkers", "oxidative stress" 등의 키워드가 포함되었다.
선별 기준으로는 영어로 작성된 동료 심사(peer-reviewed) 논문만 포함하였으며, CG 또는 GC의 진행, H. pylori의 역할, 대사체학을 이용한 바이오마커 식별 연구에 초점을 맞춘 논문을 선정하였다. 반면, 전문(full text)이 제공되지 않은 논문, 영어 외 언어로 작성된 논문, 연구 주제와 직접적인 관련이 없는 논문은 제외되었다.
연구 선정 과정은 체계적 문헌 고찰 및 메타분석을 위한 보고 지침(PRISMA, Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses) 가이드라인을 참고하여 서술적 문헌 고찰 방식으로 진행되었다. 우선, 잠재적으로 적합한 논문을 식별한 후, 중복된 논문을 제거하였으며, 참고 문헌 관리 소프트웨어를 사용하여 이를 수행하였다.
이후, 두 명의 검토자가 독립적으로 논문의 제목과 초록을 검토한 후, 포함 및 제외 기준에 따라 전문을 평가하여 최종적으로 적격성을 확인하였다. 만약 의견 불일치가 발생한 경우, 논의를 통해 조율하거나 제3의 검토자와 협의하여 결정하였다.
선정된 연구들은 CG 및 GC에서의 대사체 프로파일링(metabolomic profiling)과 관련된 연구 방법론, 연구 결과, 그리고 임상적 의미를 중심으로 분석되었다. 또한, 연구 선별 과정을 보다 투명하게 제시하기 위해, PRISMA 스타일의 흐름도(flow diagram)를 포함하여, 검색된 논문의 수, 검토된 논문의 수, 제외된 논문의 수 및 최종적으로 포함된 논문의 수를 시각적으로 나타내었다(Fig. 1).
<Pathophysiology>
Chronic atrophic gastritis:
만성 위축성 위염(CAG, Chronic Atrophic Gastritis)은 위 점막 선(gastric mucosal glands)이 감소하거나 소실되는 만성 염증성 질환으로, 종종 장형화생(intestinal metaplasia) 또는 유문선화생(pyloric gland metaplasia)이 동반된다. CAG의 주요 원인 중 하나는 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori) 감염으로, 이는 나선형 형태의 그람음성균(Gram-negative bacterium)이다. H. pylori 감염은 위 점막에서 심각한 염증 반응을 유발하며, 이로 인해 조직 손상과 위암(GC, Gastric Cancer) 발생 위험 증가로 이어질 수 있다. 비록 많은 H. pylori 감염자가 무증상 상태로 남아 있지만, 이들은 여전히 만성 위염(CG, Chronic Gastritis) 발생 위험을 가지고 있다. H. pylori는 전 세계 성인 인구의 약 50%에서 발견될 만큼 널리 퍼져 있으며, 선진국에서는 감염률이 약 30%, 개발도상국(특히 동아시아 지역)에서는 최대 90%에 이를 정도로 감염률이 높다[7].
Autoimmune atrophic gastritis
자가면역 위축성 위염(AAG, Autoimmune Atrophic Gastritis)은 만성 위염(CG, Chronic Gastritis)의 한 형태로, 면역 체계가 위의 벽세포(oxyntic mucosa)를 공격하고 손상시키는 질환이다. 주로 위체(body)와 기저부(fundus)에서 발생하며, 전정부(antrum) 점막은 보존되는 특징이 있다. 또한 벽세포 항체(anti-parietal cell antibodies) 및 내인성인자 항체(anti-intrinsic factor antibodies) 생성과 관련이 있다. AAG의 병리 기전은 완전히 밝혀지지 않았지만, 연구에 따르면 CD4+ Th1 면역 반응이 중요한 역할을 하며, 자가반응성 Th1 세포가 위 벽세포의 H+/K+ ATPase를 손상시킬 가능성이 있음이 제시되었다. 이러한 면역 반응은 벽세포 파괴 및 소실을 초래하며, 결과적으로 내인성인자 및 위산 생산 감소로 이어진다[7].
AAG와 비자가면역성 위염(NAIG)의 차이점
비자가면역성 위염(NAIG, Non-Autoimmune Gastritis)은 주로 H. pylori 감염과 관련이 있으며, 처음에는 전정부(antrum)에서 시작하여 이후 위체(corpus)로 확산되면서 범위염(pangastritis)으로 발전하는 경향이 있다. 반면, 자가면역성 위염(AIG, Autoimmune Gastritis)은 위체(corpus)와 기저부(fundus)에 영향을 미치며, 전정부는 보존되는 패턴을 보인다. AIG는 H. pylori 감염이 아닌 자가면역 기전에 의해 발생하는 드문 질환으로, 위축성 위염이 독특한 형태로 나타남이 특징이다[8].
AAG의 위험 요인 및 증상
AAG는 60세 이상 고령층에서 흔하며, 여성에서 더 높은 발생률을 보인다. 특히 제1형 당뇨병(type 1 diabetes) 및 자가면역성 갑상선염(autoimmune thyroiditis) 등의 개인적 또는 가족력이 있는 경우 위험이 증가한다.
AAG의 증상은 비특이적이며, 다음과 같은 증상이 포함될 수 있다.
소화기 증상: 식후 포만감(postprandial fullness), 조기 포만감(early satiety), 복부 팽만감(bloating), 복부 불편감(abdominal discomfort), 상복부 통증(epigastric pain)
악성 빈혈(pernicious anemia, 비타민 B12 결핍으로 인한 빈혈): 피로, 쇠약, 호흡곤란
혈액학적 이상: 철 결핍으로 인한 미세 또는 정상 적혈구 빈혈(micro/normocytic anemia)
신경학적 증상: 말초 신경병증(peripheral neuropathy), 척수병증(myelopathy), 자율신경 기능 장애(autonomic dysfunction) → 손발 저림, 무감각, 마비
정신적 증상: 정신병(psychosis), 우울증(depression), 인지 기능 저하(cognitive impairment)
골다공증 위험 증가: 위산 분비 저하(hypochlorhydria 또는 achlorhydria)로 인해 비타민 D(25-OH vitamin D) 및 칼슘 흡수 저하가 발생하며, 이로 인해 골밀도가 감소할 수 있음
질병 초기에는 오심(nausea), 복부 팽만감(bloating), 상복부 불편감(upper abdominal discomfort)과 같은 비특이적 소화기 증상이 나타날 수 있다[9].
AAG와 위암(GC) 위험
장형화생(intestinal metaplasia) 및 만성 위축성 위염(CAG)은 위암(GC)의 전암성 병변(precancerous conditions)으로 간주되며, 이 질환들은 독립적으로 이형성(dysplasia) 및 위암 발생 위험을 증가시킨다[7]. 위암의 주요 위험 요인 중 하나는 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 감염으로, 이는 비분문(non-cardia) 위암 발생 위험을 약 3배 증가시키며, 위암 사례의 약 75%가 H. pylori 감염과 관련이 있다[8].
H. pylori와 위암 발생 기전 (Correa’s Cascade)
H. pylori 감염은 위암 발병 과정에서 중요한 역할을 하며, "Correa's Cascade"라 불리는 위암 발생 모델(gastric carcinogenesis model)과 관련이 있다. 이 모델에 따르면, 만성 H. pylori 감염으로 인한 비위축성 위염(non-CAG)이 정상 위점막에서 점진적으로 전암성 병변으로 진행한다. 진행 단계는 다음과 같다.
정상 위점막 (Normal gastric mucosa)
비위축성 만성 위염 (Non-atrophic chronic gastritis, Non-CAG)
위축성 위염 (Atrophic gastritis, CAG)
장형화생 (Intestinal metaplasia)
이형성 (Dysplasia)
위암 (Adenocarcinoma, GC)
이 염증-위축-화생-이형성-암(carcinoma) 진행 과정은 위암 발생의 중요한 경로로 알려져 있다[8].
H. pylori 박멸 치료와 위암 예방
연구에 따르면, CAG 및 비위축성 위염(Non-CAG) 환자에서 H. pylori를 박멸하면 Non-CAG를 치료할 수 있으며, 위암 발생 위험을 줄일 수 있다.
따라서 H. pylori 박멸 치료는 위암 예방의 핵심 전략으로 간주된다[8].
요약
AAG(자가면역 위축성 위염)은 자가면역 기전으로 인해 위체(corpus)와 기저부(fundus)의 벽세포가 파괴되는 질환이다.
AAG는 H. pylori 감염과 관련 없는 드문 질환이며, 전정부(antrum)는 보존되는 특징이 있다.
비타민 B12 결핍으로 인한 악성 빈혈, 신경학적 이상, 정신적 증상, 골다공증 위험 증가 등이 나타날 수 있다.
장형화생 및 CAG는 전암성 병변이며, 위암 발생 위험을 증가시킨다.
H. pylori 감염은 위암 발생의 주요 원인이며, 위염 → 위축 → 장형화생 → 이형성 → 위암으로 진행하는 Correa’s Cascade 모델로 설명된다.
H. pylori 박멸 치료는 Non-CAG 치료 및 위암 예방에 효과적이다.
담배 사용은 위암(GC) 발생에 있어 두 번째로 중요한 환경적 요인으로, 전체 위암 사례의 약 11%를 차지한다. 흡연은 장형화생(intestinal metaplasia)이 이형성(dysplasia)으로 진행될 가능성을 크게 증가시키며, 장형화생 자체의 발생 위험도 높인다[7].
또한, 담즙산(bile acid)이 위 내강(gastric lumen)으로 역류하는 것은 특히 H. pylori 감염이 있는 환자에서 장형화생 및 위암 발생 위험을 증가시키는 요인이다. 담즙산은 여러 가지 기전을 통해 위암 발생을 촉진한다.
산화 스트레스(oxidative stress)와 활성 산소종(reactive oxygen species, ROS) 생성을 유도하여 세포 DNA를 간접적으로 손상시킨다.
→ 이로 인해 장형화생이 진행되며, 돌연변이가 축적되어 최종적으로 암 발생 위험이 증가한다.
CDX2 발현 증가: CDX2는 장 특이적 전사인자(intestinal-specific transcription factor)로, 위점막에서 장형화생을 유지하고 촉진하는 역할을 한다.
→ 담즙산은 CDX2 발현을 증가시켜 장형화생의 진행을 더욱 촉진한다[7].
식이 요인(dietary factors)도 위암 위험에 중요한 영향을 미친다.
가공육 또는 염장·훈제육(특히 소금에 절이거나 훈제한 육류) 섭취는 비분문(non-cardia) 위암의 발생 위험을 용량 의존적(dose-dependent)으로 증가시키는 것으로 나타났다. 이러한 식품의 발암 가능성은 질산염(nitrates), 아질산염(nitrites) 및 기타 화학 물질 때문이며,
→ 이들 화합물은 위에서 발암성 N-니트로소 화합물(N-nitroso compounds)로 변환되어 위암 발생 위험을 높인다[7].
Gastric cancer
위암(GC)은 이질적인 질환(heterogeneous disease)으로, 해부학적 위치에 따라 크게 두 가지 유형으로 분류된다.
근위부(proximal) 위암: 분문(cardia) 위암
원위부(distal) 위암: 비분문(non-cardia) 위암
이러한 분류는 위암의 발병 원인(etiology), 위험 요인(risk factors), 임상적 특징(clinical features)이 다름을 반영한다.
또한, 조직학적(histolological) 관점에서 위암은 Laurén 분류법에 따라 두 가지 주요 아형(subtypes)으로 나뉜다.
장형(intestinal type) 위암
전 세계적으로 가장 흔한 유형(전체 위암의 약 80%)[8]
주로 위의 원위부(비분문 위암)에서 발생
만성 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 감염과 강한 연관성이 있음
위암의 전암성 진행 과정(precancerous cascade)을 따르는 특징이 있음
미만형(diffuse type) 위암
상대적으로 드문 유형
조직학적으로 잘 응집되지 않는 암세포(poorly cohesive cells)가 위벽을 침윤하는 형태
더 공격적인 질병 특성을 가지며 예후가 나쁨
H. pylori 감염과의 연관성이 장형 위암만큼 강하지 않으며, 전암성 진행 과정도 다름[8]
위암의 치료 및 병기 설정(Staging & Treatment)
정확한 수술 전 병기 설정(preoperative staging)은 효과적인 위암 관리에 있어 필수적이다.
1. 조기 위암(early-stage GC) 치료 옵션
2. 중간 단계(intermediate-stage) 위암 치료
암이 깊은 층을 침범하거나 국소 림프절로 전이된 경우
수술 전 항암화학요법(neo-adjuvant chemotherapy) 시행
→ 종양 크기를 줄이고, 이후 **외과적 절제(surgical resection)**를 시행하는 방식[10].
위암의 임상 병기 평가(Clinical Staging & Imaging)
위암 치료의 두 가지 핵심 요소:
종양 침윤 깊이(depth of tumor invasion) 평가
악성 림프절(malignant lymph nodes) 존재 여부 평가
이를 위해 다양한 다중 모드 영상 기술(multimodal imaging techniques)이 사용된다.
전산화 단층 촬영(CT, Computed Tomography)
내시경 초음파 검사(EUS, Endoscopic Ultrasonography)
특히, 다중 검출기 전산화 단층 촬영(MDCT, Multi-Detector Computed Tomography)은 국소 침범(loco-regional involvement) 및 원격 전이(distant metastases) 평가에 중요한 역할을 한다[10].
만성 위염(CG)과 위암(GC)의 임상적·병리학적 차이를 비교한 개요 -> 주요 차이점 비교는 표 1(Table 1)에 제시됨[8,9].
<Systemic and metabolic alterations of H. pylori infection>
Systemic impacts of H. pylori infection
헬리코박터 파일로리(H. pylori)의 존재는 소화성 궤양과 위염의 발병과 밀접한 관련이 있습니다. 치료하지 않을 경우, H. pylori에 의해 유발된 위염은 만성 상태로 진행될 수 있습니다[11].
Massarrat 등은 코호트 연구에서 만성 위염(CG)이 활성산소종(reactive oxygen species, ROS)을 생성하여 위 상피 세포의 DNA를 손상시킬 수 있음을 밝혔으며, 이로 인해 암으로 이어지는 연쇄 반응이 시작될 가능성이 있다고 설명했습니다. 이러한 진행 과정은 만성 위염(CG), 위축성 위염(CAG), 장상피화생, 이형성(dysplasia), 그리고 최종적으로 선암(adenocarcinoma)으로 발전할 수 있습니다[12,13].
위 환경에서는 H. pylori가 아닌 다른 미생물에서 유래한 지속적인 항원 자극이 발생할 수 있으며, H. pylori가 이에 시너지 효과를 일으켜 염증 반응을 악화시킬 수 있습니다. 이 미생물 생태계에서의 장내 미생물 균형 붕괴(디스바이오시스, dysbiosis)는 다양한 병원성 미생물의 침입과 증식을 허용하여 면역 체계와 점막 장벽의 무결성을 손상시킬 수 있습니다[12,13].
H. pylori와 관련된 질환은 위장관계에 국한되지 않습니다.
H. pylori 감염이 특발성 혈소판 감소성 자반병(idiopathic thrombocytopenic purpura), 철결핍성 빈혈(iron deficiency anemia), 비타민 B12 결핍(vitamin B12 deficiency)과 같은 혈액 질환과 관련이 있다는 상당한 증거가 존재합니다[14].
또한, 최근 연구에서는 H. pylori가 신경계 질환(예: 파킨슨병, 알츠하이머병, 연령 관련 인지 저하), 심혈관 질환, 간 질환, 그리고 대사 질환(예: 당뇨병, 비만, 대사 증후군)뿐만 아니라 자가면역 및 염증성 질환(예: 자가면역 위염, 면역성 혈소판 감소성 자반병, 자가면역 갑상선 질환, 염증성 장질환)과도 연관이 있다는 증거가 증가하고 있습니다[15].
H. pylori로 인해 위에서 발생한 국소 염증이 전신적으로 확산될 수 있으며, 이는 염증성 사이토카인(proinflammatory cytokines)의 분비를 통해 전신적인 저등급 만성 염증을 유발할 가능성이 있습니다[16,17]. 이러한 염증은 당뇨병, 동맥경화, 이상지질혈증과 같은 심혈관-대사질환(cardiometabolic diseases)과 관련이 있을 수 있습니다[16,17]. 그러나 이 가설은 아직 명확히 입증되지 않았으며, H. pylori가 대사 질환과 어떻게 연관되는지에 대한 이해는 아직 불완전한 상태입니다. 특히, H. pylori 감염이 장내 미생물총(gut microbiota)의 조절 변화를 유발할 수 있으며, 이것이 대사 질환의 유발과 악화에 영향을 미칠 가능성이 있지만, 이에 대한 인간 대상 연구는 아직 제한적입니다[18].
Role of H. pylori in metabolic health
H. pylori 감염과 에너지 조절, 체중 증가, 대사 항상성 간의 연관성은 여전히 논쟁 중입니다[15]. H. pylori 감염으로 인해 위장관 미세환경이 변화하면 영양소 흡수가 저해되어 미량영양소 결핍으로 이어질 수 있다는 주장이 제기되어 왔습니다. 철분, 비타민 B12, 비타민 A, 비타민 C, 비타민 E, 엽산(folic acid) 등의 흡수 장애는 H. pylori 감염과 연관되어 있습니다[19]. 그 결과, H. pylori 양성 환자는 비감염자에 비해 철분 및 비타민 B12 결핍성 빈혈의 발생률이 더 높습니다. 또한, 미량영양소 결핍과 관련된 기타 질환들 또한 H. pylori 감염과 연관이 있는 것으로 보고되었습니다[19].
Role of H. pylori in hormonal imbalances and weight management
H. pylori 감염은 식욕 촉진성 위 호르몬인 그렐린(ghrelin)의 수치를 낮추고, 식욕 억제성 지방세포 사이토카인인 렙틴(leptin)의 수치를 높이는 것과 관련이 있습니다[17]. 이러한 호르몬 변화는 H. pylori 감염이 소아에서 성장 지연과 영양결핍을 유발할 수 있음을 시사합니다[17]. 하지만 성인에서의 H. pylori 감염과 체중 조절 간의 관계는 여전히 논란이 있습니다. Suki 등과 같은 코호트 연구에서는 H. pylori 감염과 체질량지수(BMI) 증가 사이에 양의 상관관계, 음의 상관관계, 혹은 무관계 등 상반된 결과가 보고되고 있습니다[20,21].
H. pylori 제균 치료는 식후 소화불량 증상의 개선, 그렐린과 렙틴 수치의 변화 등을 통해 체중 증가와 연관된 것으로 보이며, 이는 Lane 등의 무작위 대조 연구(RCT)에서 입증된 Level 1 의 근거를 통해 뒷받침됩니다[22,23]. 한 연구에서는 H. pylori 양성이면서 과거에 성장 지연과 낮은 그렐린 수치를 보였던 소아 환자에게 제균 치료를 시행한 결과, 그렐린 수치가 회복되고 체중 증가가 나타난 것으로 보고되었습니다[24]. 반면, 일부 연구에서는 성인에서 H. pylori 제균 후 체중 감소, 체지방률 감소, 제지방량 증가를 보고하거나, 체중에 아무런 영향이 없었다고 밝히기도 했습니다[25]. 또한, GLP-1(글루카곤 유사 펩타이드-1)과 같은 호르몬의 불균형과 염증 유발 환경의 형성은 대사 항상성과 체중 조절에 부정적인 영향을 미칠 수 있으며, 저등급 만성 염증은 비만, 당뇨병, 인슐린 저항성, 이상지질혈증, 심혈관 질환 등과도 관련이 있습니다[17,26].
Lipid profile alterations
H. pylori에 감염된 환자들은 종종 동맥경화 촉진성(pro-atherogenic) 지질 프로필을 보이며, 이는 높은 중성지방(triglycerides), 총 콜레스테롤(total cholesterol), LDL-C(저밀도 지단백 콜레스테롤)과 낮은 HDL-C(고밀도 지단백 콜레스테롤) 수치로 특징지어집니다[27]. Zhao 등은 이러한 이상지질혈증(dyslipidemia) 프로필 외에도, 강력한 항산화 특성을 가지고 있으며 심혈관 질환 및 대사 증후군의 위험과 반비례하는 빌리루빈 수치가 H. pylori 감염 환자에서 감소되어 있음을 보고했습니다[28]. 또한 27개의 연구를 포함한 메타분석 결과, 대부분의 증거가 H. pylori 감염 환자에서의 비정상적이고 불리한 지질 프로필을 지지하는 것으로 나타났습니다[29]. 이러한 지질 이상을 유발하는 원인은 아직 완전히 밝혀지지 않았지만, 장내 흡수 장애와 담즙산 대사의 변화가 영향을 미칠 수 있는 것으로 보입니다[30]. 특히, 장내 미생물(gut microbiota)은 이 과정들을 조절하는 역할을 하며, H. pylori 감염 환자에서의 이상지질혈증 프로필 형성에 관여하는 매개체 역할을 할 수 있습니다.
Glucose homeostasis and diabetes
H. pylori 감염과 혈당 항상성(glucose homeostasis) 간의 연관성 또한 연구되어 왔습니다[31]. 여러 근거에 따르면, H. pylori는 당뇨병의 발병과 당뇨 환자의 혈당 조절 장애 모두에 관여할 수 있습니다[31]. 하지만, H. pylori 감염과 제2형 당뇨병 사이에 명확한 연관성이 없거나 상반된 결과를 보인 연구들도 존재합니다. 제시된 한 가지 가능한 기전은, H. pylori 감염이 유발하는 전신적인 염증 환경으로 인해 위의 염증과 사이토카인 분비가 증가한다는 것입니다. 실제로 H. pylori 감염은 C-반응성 단백질(CRP)과 인터루킨-6(IL-6) 수치의 상승과 연관이 있습니다[32].
H. pylori와 제2형 당뇨병 간의 연관성은 1989년 Simon 등에 의해 처음 분석되었으며, 그들은 제2형 당뇨병 환자에서 H. pylori 감염률이 무증상 성인보다 높다고 보고했습니다[33]. 또한, H. pylori에 감염된 당뇨병 환자들은 감염되지 않은 환자들보다 당화혈색소(HbA1c) 수치가 높았으며, Yang 등은 H. pylori 감염이 있는 당뇨병 환자들이 감염이 없는 환자들보다 심혈관 질환 위험이 높고, 말초 동맥 경직도도 더 심하다고 결론 내렸습니다[34].
반면, H. pylori 감염이 있는 당뇨병 환자들은 위장 관련 증상이 더 심하게 나타났다는 보고도 있습니다[35]. 여러 인구 집단을 대상으로 한 연구들에서, H. pylori 감염 환자들이 더 높은 인슐린 저항성을 보인다는 결과도 확인되었습니다[17]. 이러한 연관성은 체계적 문헌고찰(systematic review)에 포함된 거의 모든 연구에서 확인되었으며, 단 한 건을 제외하고 일관된 결과를 보였습니다[36].
비록 일부 연구에서는 H. pylori 감염과 제2형 당뇨병 간의 관계에 대해 논란이 있었지만,전반적인 경향은 당뇨병 환자들이 H. pylori 감염에 더 취약하고,
H. pylori 감염이 제2형 당뇨병의 발병, 혈당 조절 악화, 인슐린 반응성 저하 등을 촉진할 수 있음을 시사합니다. 이는 염증 반응의 증가와 관련이 있을 가능성이 큽니다[36].
Metabolomic and microbiota changes in H. pylori-infected gastritis
Zang 등의 코호트 연구에 따르면, H. pylori 감염은 위염 환자의 혈청 대사산물을 변화시킨다고 보고되었습니다[2]. 특정 대사산물의 수치는 위염 증상의 심각도와 밀접한 관련이 있으며, 이러한 변화는 질환이 위암(GC)으로 진행하는 데 기여할 가능성이 있습니다[2].
예를 들어, H. pylori 음성 환자와 비교했을 때, H. pylori 양성 위염 환자들은 카프로산(caproic acid)과 아라키돈산(arachidonic acid) 혈청 수치가 증가하는 것으로 나타났습니다.
카프로산은 중간사슬 지방산(MCFA, Medium-Chain Fatty Acid)으로, p38 MAPK 신호 경로를 활성화하여 TH1 및 TH17 세포의 분화를 촉진함으로써 염증 반응을 유도합니다[37,38].
아라키돈산은 다중불포화 지방산(PUFA, Polyunsaturated Fatty Acid)으로, 프로스타글란딘 E2(Prostaglandin E2)로 전환될 수 있으며, 이는 염증성 지질 매개체로서 종양 진행을 촉진하는 것으로 알려져 있습니다[39].
반대로, H. pylori 양성 위염 환자에서는 인돌-3-카복실산(indole-3-carboxylic acid)과 3-인돌프로피온산(3-indole-propionic acid)과 같은 특정 대사산물의 수치가 감소하는 경향이 있었습니다. 이러한 인돌(indole) 대사산물은
H. pylori 감염 진단 및 위 점막 상태 평가
H. pylori 감염과 위 점막의 병리학적 특징을 확인하기 위해 내시경 생검(endoscopic biopsy)이 사용될 수 있지만, 이는 침습적이고 비용이 많이 들며 환자들이 잘 견디지 못하는 단점이 있습니다[42]. 따라서, 위 점막 분비 기능을 평가하는 혈청 검사(serological assay)가 비침습적 대안으로 연구되고 있습니다. 이 혈청 검사에서는 펩시노겐 I (PGI), 펩시노겐 II (PGII), 가스트린(G-17) 수치 및 PGI/PGII 비율을 측정합니다[43,44]. PGI/PGII 비율은 위점막 위축성 변화(atropic changes)를 평가하는 데 유용하지만, CAG(만성 위축성 위염)과 비(非)CAG를 명확히 구별하지는 못할 수 있습니다[45,46]. 다양한 임상 연구에서는 Hp-IgG, PG, G-17 수치를 포함한 혈청 위 기능 지표 검사가 위점막 질환의 위치(topographic location) 및 예후(prognosis) 평가에 유용한 생체표지자(biomarker)임을 확인하였습니다[12]. 특히, H. pylori 감염 환자에서 G-17, PGI, PGII 수치가 증가하는 경향을 보이며, PGI/PGII 비율이 감소하는 것으로 보고되었습니다[12]. 하지만, PGI, PGII, 가스트린 수치 및 PGI/PGII 비율은 위 점막 상태를 평가하는 중요한 바이오마커이지만, H. pylori 감염을 확진하는 도구로는 한계가 있습니다. Yu 등과 Shan 등의 연구에 따르면, 이들 바이오마커는 Hp 유발 위염과 관련된 위점막 변화와 상관관계를 보이지만, 감염 여부를 특정할 수 있는 충분한 특이성을 갖고 있지는 않습니다[12,47].
Di Mario 등은 이러한 바이오마커를 요소호기검사(urea breath test), 대변 항원 검사(stool antigen test), 조직학적 확인(histological confirmation)과 함께 해석해야 한다고 강조하였습니다[48]. 또한, Dondov 등은 진단 정확도를 높이기 위해 H. pylori 특이적 검사와 다중 모달(multimodal) 접근법을 병행해야 한다고 주장하였습니다[49]. 따라서, PGI/PGII 비율은 위 건강 상태를 모니터링하는 데 유용하지만, 다른 보완적인 진단 방법 없이 단독으로 H. pylori 감염을 확진할 수는 없습니다.
H. pylori 감염과 장내 미생물 및 대사 변화
최근 연구에 따르면, H. pylori 감염은 위 내 미생물뿐만 아니라 장내 및 구강 미생물에도 영향을 미칠 수 있는 것으로 나타났습니다[50]. H. pylori 감염으로 인해 지방산 대사 등 혈청 대사산물의 변화가 관찰되었으며, 장내 미생물은 혈액 내 순환하는 대사산물의 수치를 조절하는 역할을 합니다[51]. 따라서, 혈청 대사체 분석(serum metabolomics)은 장내 미생물과 원거리 기관(distant organs), 대사 경로 간의 상호작용을 이해하는 데 중요한 역할을 합니다. H. pylori 감염은 장내 미생물 조성의 변화를 유도하며, 이러한 변화는 숙주의 대사 과정에 영향을 미쳐 유전적 및 후성유전학적 변화(epigenetic alterations)를 유발할 수 있습니다[2].
<Gastric cancer: metabolic alterations>
Overview of gastric cancer
위암(Gastric cancer, GC)은 전 세계적으로 심각한 보건 문제이며, 높은 사망률로 인해 여전히 임상적으로 큰 장애물로 남아 있다. 그 병인은 복합적이며, 일부 지역에서는 발병률이 감소하고 있지만, 늦은 진단과 제한된 치료 옵션이 여전히 임상적인 도전 과제로 작용하고 있다[52]. 2020년 발표에 의하면 위암은 전 세계적으로 연간 100만 건 이상의 신규 발생과 769,000명의 사망자가 발생하며, 다섯 번째로 흔한 암이자 네 번째 주요 사망 원인이다(Fig. 2)[53].
Figure 2. Global distribution of gastric cancer incidence in 2020. This map illustrates the age-standardized incidence rates of gastric cancer per 100,000 individuals worldwide[53] .
또한, 위암은 50세 이상 남성에서 여성보다 더 흔하게 발생하며, 심부(non-cardia) 위암과 만성 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 감염 간에는 강한 연관성이 있고 이는 위 점막의 만성 염증과 손상을 초래하여 악성 변화의 가능성을 높인다[54,55]. 기타 영향 요인으로는 음주, 흡연, 식습관이 있으며, 위암 발생률의 감소는 식품 저장 방식의 변화 및 H. pylori 감염률 감소와 관련이 있다.
하지만 최근에는 젊은 연령층에서의 위암 발생 증가라는 우려스러운 추세가 나타나고 있는데, 이는 자가면역성 위염(AIG) 및 위장 내 미생물 군집(microbiome)의 변화와 관련이 있을 수 있다[56]. 지리적 차이도 뚜렷하게 나타나며, 아시아 국가들에서 부담이 크고, 유럽과 아메리카 대륙에서는 상대적으로 낮은 발병률을 보인다.
위암은 조직학적으로 크게 장형(intestinal type)과 미만형(diffuse type)의 두 아형으로 나뉘며, 각각 고유의 역학적 및 병인학적 특성을 가진다[57].
최근 연구는 종양 발생에서 대사 재프로그래밍(metabolic reprogramming)의 중요성에 주목하고 있으며, 대사체학(metabolomics)은 독특한 종양 세포의 대사 프로파일을 제시함으로써 진단 방식, 전이 추적, 치료 반응 예측 등에 있어 혁신을 가져왔다[58].
특히, 워버그 효과(Warburg effect) — 종양 세포가 주 에너지원으로 포도당을 사용하는 현상 — 는 잘 알려진 대사 적응 기전이다. 이러한 오믹스(omics) 기술의 통합, 특히 대사체학의 도입은 암 생물학에 대한 이해를 근본적으로 진전시키며, 맞춤형 치료와 새로운 치료 전략 개발에 중대한 영향을 미칠 것이다[58,59].
Metabolic pathways implicated in gastric cancer development
위암의 발생에는 다양한 대사 경로가 관여한다. 포도당 결핍 상태에서는 해당과정(glycolysis)의 증가로 인해 젖산(lactate) 수치가 상승하고, 포도당은 감소하며, TCA 회로 중간산물이 증가하는 현상이 관찰된다. 세린(serine), 글리신(glycine), 글루타민(glutamine)의 농도는 조직과 위액에서는 증가하는 반면, 혈중에서는 감소하며, 이러한 변화는 세포 증식과 면역 조절에 영향을 미친다. 지질 대사와 관련된 지표들은 지방 생합성(lipogenesis) 및 지방산 산화(fatty acid oxidation)의 증가를 나타내며, 이는 종양 세포막 합성과 세포 신호 전달에 필수적인 과정이다.
초기 위암에서는 포도당 섭취와 해당과정이 증가하며, 진행된 단계에서는 글루타민 분해(glutaminolysis) 및 지질 대사가 더욱 활성화된다. 핵산 대사 또한 변화가 나타나는데, 핵산 분해산물 중 하나인 요산(uric acid)이 상승하며, 이는 세포 증식을 지지하는 피리미딘 분해 산물이다. 또한 UHMK1의 발현 증가는 de novo 퓨린 합성을 촉진함으로써 암 진행을 유도하는 데 중요한 역할을 한다.
이러한 대사 변화는 워버그 효과에 의해 유도되며, 아미노산 운반체와 de novo 대사 경로의 활성화는 위암의 발병과 진행 과정에서 발생하는 종양 형질 변화의 기초를 이룬다.
Untargeted metabolomics in gastric cancer
위암(GC)은 포도당, 아미노산, 지질, 핵산 대사에서 뚜렷한 대사적 특성을 보인다 [58].
특히 위암 환자의 혈청 대사체를 분석하기 위한 비 표적 대사체학(untargeted metabolomics)의 활용은 이 분야의 발전에 중요한 역할을 해왔다. 다양한 대사 경로가 위암에서 밝혀졌으며, 이 중 글루타민 대사(glutamine metabolism)는 세포 에너지 생산과 환원 등가물 제공에 중심적인 경로로, 위암의 맥락에서 필수적인 요소로 확인되었다 [58]. 이 외에도 N-글라이칸 생합성(N-glycan biosynthesis)은 암세포의 성장, 침윤, 전이를 유도하는 데 중요하며, 리놀레산 대사(linoleic acid metabolism)는 암세포의 이동성을 조절하는 핵심적인 역할을 한다. 아미노당 및 뉴클레오타이드당 대사(amino sugar and nucleotide sugar metabolism)는 단백질과 지질 생성을 통해 종양 성장에 필수적인 기전을 제공한다. 또한, 판토텐산과 CoA 생합성(pantothenate and CoA biosynthesis)은 항종양 면역 수준에서 면역세포를 조절하는 데 중요한 기능을 한다.
위암에서 나타나는 이러한 대사 변화들을 전체적으로 조망하는 동시에, 각각의 경로가 단독으로 어떻게 작용하는지를 파악하는 것도 중요하다 [61]. 예를 들어, 시트르산(citrate)과 숙시네이트(succinate) 수치의 증가는 위암에서 항암화학요법에 대한 내성과 연관되어 있으며, 이는 향후 연구에서 위암의 진행을 억제하거나 역전시킬 수 있는 다양한 신규 표적 개발의 가능성을 제시한다 [62].
Identification of biomarkers and metabolic signatures in gastric cancer
위암(GC)의 진행과 함께 나타나는 대사 변화는 종양의 진행 및 전이를 촉진하는 관련 분자 경로를 이해하는 데 중요한 단서를 제공한다. 특히 아스파르트산(Asp), 아르기닌(Arg), 글라이신(Gly) 등 아미노산 대사에서의 주요 변화는 뉴클레오시드 합성과 종양 세포의 빠른 증식 지원에 관여하는 것으로 시사된다.
또한, 카르니틴/아실카르니틴(carnitine/acylcarnitine) 대사 경로의 변화(C2, C3DC, C4-OH, C5, C18:1 등의 다섯 가지 대사체)는 위암에서 지방산 산화를 촉진하는 대사 재편성을 보여준다 [63].
전통적인 진단 마커인 CEA, CA19-9, CA72-4 외에도, RT-PCR을 통한 CEA mRNA 검출, OSNA(one-step nucleic acid amplification)기술 등 분자 기반의 새로운 진단 방법이 위암의 조기 진단 및 재발, 전이의 추적 관찰에 도움을 주고 있다 [64].
단백질체(proteomic) 연구를 통해 위암에서 특정 단백질을 확인하고, 종양 발생 메커니즘을 규명하려는 시도가 이루어졌다. 예를 들어, 알파-태아단백(alpha-fetoprotein, AFP), 표피 성장 인자 수용체(epidermal growth factor receptor, EGFR) 등의 단백질 수치가 위암 환자에서 상승되어 있으며, 이는 암의 병기와 예후와 관련이 있음이 보고되었다 [65]. 또한, 요중 사르코신(sarcosine)과 스퍼민(spermine)과 같은 대사체 기반 바이오마커는 비침습적 선별 검사 및 조기 진단 도구로서 유망한 가능성을 보여주고 있다 [66].
유전체(genomic) 연구에서는 유전자 돌연변이와 다형성(polymorphisms)을 통해 위암의 생물학적 지표를 확인하고, 개별화된 치료 전략 개선에 활용할 수 있는 가능성을 제시하고 있다. 유전체 시퀀싱을 통해 TP53, HER2, CDH1 등의 유전자 변이가 확인되었으며, 이들 유전자의 변이는 치료 표적 또는 예후 지표로 활용될 수 있다 [67].
대사체학 연구에서는 위암의 진행과 연관된 뚜렷한 대사 프로파일이 확인되었으며, 이 영역에서 유망한 바이오마커 탐색의 가능성이 크다. 예를 들어, 젖산(lactate), 글루타민(glutamine), 시트르산(citrate) 등의 대사체 변화는 위암 종양의 성장성과 침습성 증가와 관련이 있다. 이러한 발견을 바탕으로 멀티오믹스(multi-omics) 도구들을 통합함으로써, 전통적인 바이오마커를 넘어선 정확한 진단 및 개인 맞춤형 치료에 기여할 수 있을 것으로 기대된다 [68].
<Comparative analysis>
현대 임상에서 만성위염(CG)의 진단은 주로 위내시경, 생검, 병리학적 검사를 통해 이루어진다 [69]. 위액이나 혈액에서 유래한 가스트린(gastrin), 펩시노겐(pepsinogen)과 같은 생화학적 지표는 침습성이 높고 비용이 많이 든다는 한계가 있다 [70]. 이러한 문제를 해결하기 위해, 최근에는 만성위염 조기 진단을 위한 비침습적 바이오마커 개발에 대한 관심이 증가하고 있다 [69]. 특히 비 표적 대사체학(untargeted metabolomics)은 신규 종양 바이오마커 발굴과 종양과 관련된 복잡한 대사 변화의 규명에 유망한 방법으로 주목받고 있다 [5,71].
최근의 관찰 연구들에서는 위암(GC)과 만성위염(CG)의 대사 프로파일 유사성이 강조되고 있으며, 리놀레아마이드(linoleamide), N-하이드록시 아라키도노일 아민(N-hydroxy arachidonoyl amine), 헥사데카스핑가닌(hexadecasphinganine) 등 지질 대사체가 두 질환 모두에서 증가된 것으로 나타났다. 이는 GC 및 CG의 바이오마커 가능성을 시사한다 (Table 2)[5].
GC와 CG는 산화 스트레스 및 염증 마커를 공유하지만, 특이적인 대사 마커를 통해 양성 위염과 암을 구별할 수 있다. Li, Dehong 등의 연구에서는 아디피르카르니틴(adipylcarnitine), 아르기닌(arginine)을 포함한 5가지 대사체가 위축성 혹은 표재성 위염 환자에 비해 위암 환자에서 유의하게 증가했으며, 이는 높은 민감도와 특이도로 GC 진단에 유용함을 보여주었다 [71]. 비슷하게, Shi, Lin-Yang 등은 혈장 아르기닌 농도가 GC 환자에서 유의하게 높으며, 이는 ASS1의 고발현과 관련이 있을 수 있다고 보고했다 [72]. Yu, Lin 등의 연구에서는 총 콜레스테롤, HDL-C, ApoA1의 혈청 수치가 GC 환자에서 건강인 및 CG 환자보다 낮게 나타났으며, 이는 CG에서 GC로의 진행과 관련이 있을 가능성을 제시한다 [5]. Corona, Giuseppe 등은 스핑고미엘린(Sphingomyelin SM(OH)22:1)과 아세틸카르니틴(acetylcarnitine)을 GC의 중요한 위험 마커로 보고했다 [73]. Lario 및 Kuligowski 등은 트립토판(tryptophan), 페닐아세틸글루타민(phenylacetylglutamine), 키뉴레닌(kynurenine)을 위암과 관련된 중요 대사체로 확인했으며, GC 환자에서의 트립토판 감소는 인돌아민-2,3-디오키게네이스(indoleamine-2,3-dioxygenase)의 과발현 때문일 수 있다고 설명했다 [69,74]. 또한, Yu, Jiaying 등은 12가지 주요 대사체를 기반으로 한 진단 패널을 개발하여, GC 환자와 건강인을 효과적으로 구별할 수 있었으며, 이는 조기 진단에 기여할 수 있는 도구가 될 수 있다 [75]. Wang 등의 연구에서는 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 이용해 글리세롤 트라이부타노에이트(glycerol tributanoate), 4-메틸페닐 도데카노에이트, 2,4-헥사디엔산 등의 혈청 농도가 낮을수록 GC 발생 위험이 높다는 사실을 확인했으며, 이는 GC에서 SREBP에 의해 조절되는 지방산 합성효소(FAS)의 증가와 관련될 수 있다고 보고했다 [76].
위암의 조기 진단 및 신속한 개입은 예후 개선에 핵심적이다. GC와 CG 간의 혈청 대사 프로파일 비교는 질병 특이적인 대사 변화 규명에 있어 대사체학의 중요성을 강조하며, 이를 통해 새로운 비침습적 바이오마커 개발, 조기 진단 향상, 치료 전략 최적화, 위장 질환의 위험도 분류 정밀화로 이어질 수 있다.
PGI, PGII, PGI/PGII 비율(PGR)과 같은 혈청 바이오마커는 위축성 위염의 아형 감별과 조기 위암(GC)의 진단에서 그 성능이 폭넓게 평가되어 왔다.
예를 들어, Koc 등의 연구에서는 자가면역성 위축성 위염(AAG) 예측을 위한 최적의 PGR 기준값을 ≤1.9로 제시하였으며, 민감도(sensitivity)와 특이도(specificity) 모두 100%로 나타났다. 반면, 환경성 위축성 위염(EAG)의 경우 PGR 기준값 ≤9.2에서 민감도 47.5%, 특이도 90.6%를 기록하였다 [77].
또한, ROC(Receiver Operating Characteristic) 분석 결과, PGR 및 펩시노겐 수치는 전암성 병변 감별에 효과적인 것으로 나타났으며, PGR 기준값 ≤11.9는 민감도 45.6%, 특이도 84.4%의 진단 성능을 보였다 [77]. Dondov 등의 위축성 위염에 대한 연구에서는, PGI의 진단 기준값을 ≤75.07 ng/mL로 설정했을 때 민감도 75%, 특이도 50%, PGR 기준값을 ≤6.25로 설정했을 때 민감도 85%, 특이도 44.7%의 결과를 보였다.
위암 진단에서는, PGI ≤35.25 ng/mL에서 민감도 47.2%, 특이도 86.8%, PGR ≤5.27에서 민감도 75%, 특이도 60.5%로 나타났다 [49]. 또한, PGI와 PGR의 곡선 아래 면적(AUC)은 각각 65.2 (95% CI: 53.0–77.3, P < 0.05) 및 62.7 (95% CI: 50.1–75.3, P < 0.05)로, 이들의 중등도 수준의 진단 가능성을 보여준다 [49]. Wang 등의 코호트 연구(Level II evidence)에서는 조기 위암의 진단을 위한 기준값으로 PGI: 71.85 µg/L (AUC 0.625, 민감도 80%, 특이도 59%), PGR: 5.04 (AUC 0.828, 민감도 100%, 특이도 70.4%), G17: 15.65 pmol/L (AUC 0.755, 민감도 80%, 특이도 69.3%)를 보고하였다 [78].
진행성 위암의 경우, PGI: 42.55 µg/L (AUC 0.966, 민감도 100%, 특이도 95.3%), PGR: 2.79 (AUC 0.964, 민감도 100%, 특이도 92.1%), G17: 20.55 pmol/L (AUC 0.958, 민감도 100%, 특이도 89.7%)가 최적 기준값으로 제시되었다 [78].
이러한 결과는 PGI, PGR, G17 수치의 조합이 위암의 조기 진단 및 병기 구분에 효과적임을 보여주며, 위축성 위염, 조기 위암, 진행성 위암 간의 지표 수치에서 유의미한 차이(P < 0.05)가 나타났음을 시사한다.
<Methodological considerations>
Metabolomics
대사체학(Metabolomics)은 세포, 생체액, 조직 또는 유기체 내의 대사체(metabolome)를 연구하여, 1 kDa 이하의 내인성 및 외인성 저분자 물질(대사체)을 고속 분석 기술을 활용해 정량 및 정성적으로 총망라하여 규명하는 학문이다 [79]. 유전체학(genomics), 전사체학(transcriptomics), 단백질체학(proteomics)과 달리, 대사체학은 생화학적 활성을 직접 반영하는 바이오마커로 작용하므로 표현형(phenotype)과의 상관성을 보다 쉽게 파악할 수 있다 [80].
대사체학은 크게 비 표적 대사체학(untargeted metabolomics)과 표적 대사체학(targeted metabolomics)으로 구분된다(Table 3 참조) [81].
비표적 대사체학은 검출 가능한 모든 대사체를 포함하여 알려지지 않은 물질까지도 분석하는 것을 목표로 하며, 새로운 가설을 설정하거나 기존 지식의 범위를 확장하는 데 유용하다 [82]. 그러나 이 방식의 성공 여부는 기존의 데이터와 생물학적 지식의 수준에 크게 의존한다 [83].
반면, 표적 대사체학(targeted metabolomics) 또는 글로벌 대사체학(global metabolomics)은 특정 범주의 대사체를 높은 선택성과 민감도로 분석하는 방식이다 [84]. 이 방법은 편향 없는 스크리닝 기법을 사용하여 수천 개의 대사체를 단일 실험에서 탐색할 수 있어, 미지의 대사체에 대한 탐색 연구에 적합하다 [85]. 이후 조건 또는 집단 간의 대사체 프로파일을 비교하여 신규 대사체를 발굴하며, 복잡한 생물학적 과정을 이해하는 데 있어 강력한 도구로 활용된다 [86]. 대사체학의 다양한 과학 분야에서의 활용 예시는 Fig. 3에 나타나 있으며 [83], 현재 이 분야는 바이오마커 발굴, 약물 작용 기전, 약물 유도 독성, 대사 경로 규명 등 다양한 연구 분야에서 점점 더 활발하게 사용되고 있다 [87].
Figure 3. The distribution of recent publications on the applications of metabolomics across various scientific fields.
Techniques and tools in untargeted metabolomics
비표적 대사체학(untargeted metabolomics)에서는 핵자기 공명(NMR), 기체 크로마토그래피-질량 분석(GC-MS), 액체 크로마토그래피-질량 분석(LC-MS) 등의 플랫폼이 사용된다. 각 플랫폼은 고유의 장점과 한계를 가지며, 이에 대한 상세 내용은 Table 4에 제시되어 있다 [80].
비표적 분석 접근 방식은 조직 용해물(tissue lysates), 세포, 혈액, 기타 생체 유체와 같은 생물학적 시료를 채취하여 분석을 진행한다. 이들 시료는 먼저 액체 크로마토그래피를 통해 분리되고, 이후 질량 분석기(mass spectrometry)를 통해 분석되어 대사체 데이터를 수집한다. 수집된 데이터는 생물정보학 소프트웨어를 이용하여 처리되며, 이를 통해 시료의 전체 대사체 프로파일(global metabolic profile)이 생성된다(Fig. 4) [80].
Figure 4. The workflow for untargeted liquid chromatography-mass spectrometry (LC-MS)-based metabolomics involves several key steps.
Sample preparation and data acquisition:
샘플 준비 및 데이터 수집 과정에서는 NMR(핵자기 공명)과 질량 분석(MS)을 사용하여 대사체 데이터를 생성한다. NMR은 수소-1(1H)과 같은 동위원소의 핵으로부터 신호를 측정하여, 용액 상태에서 분자의 상세한 구조를 규명할 수 있으며, 정해진 온도에서 실시간 반응 모니터링이 가능하다. 그러나, 민감도는 질량 분석기보다 낮은 한계가 있다 [85,88].
질량 분석(MS)은 전하를 띤 분자 또는 분자 조각의 질량 대 전하비(m/z)를 측정하고, 기체 또는 액체 크로마토그래피와 같은 분리 기술을 통해 이온화된 대사체를 식별한다 [85].
(1) GC-MS(기체 크로마토그래피-질량 분석)는 우수한 민감도를 제공하지만, 시료 준비 과정이 번거롭고, 가열된 분리 컬럼을 통과할 수 있는 휘발성과 안정성을 가진 대사체에만 적용 가능하다. 이 경우, 유도체화(derivatization) 과정이 종종 필요하다 [89].
(2) LC-MS(액체 크로마토그래피-질량 분석)는 추출 또는 유도체화 과정 없이도 가장 높은 민감도와 광범위한 대사체 검출 범위를 제공한다. 그러나 대사체의 정확한 식별은 NMR이나 GC-MS보다 더 어려울 수 있다는 한계가 있다 [90].
이러한 분석 플랫폼의 발전과 함께, MathDAMP, MetAlign, MzMine과 같은 대사체학 분석 소프트웨어의 개발은 방대한 대사체 프로파일의 식별, 해석, 분석에 있어 획기적인 진전을 이루었다. 이를 통해 복잡한 생물학적 시료 분석 능력이 향상되었으며, 다양한 과학 분야에서의 대사 과정에 대한 깊은 통찰을 가능하게 했다 [80].
Data processing, analysis, and interpretation
비 표적 대사체학(untargeted metabolomics)의 방법론적 파이프라인은 스펙트럼 데이터를 처리하여 대사 정보(=metabolic features)를 생성하는 것으로 시작된다. 이 과정은 여러 단계를 포함하며, 스펙트럼 전처리, 피처(feature) 검출, 스펙트럼 정렬, 피처 정규화 등이 포함된다 [91].
전처리(pre-processing) 단계에서는 신호 품질을 향상시키며, 피처 검출(feature detection)은 피크 기반 분석을 통해 대사체를 식별하고 정량화한다. 스펙트럼 정렬(spectral alignment)은 각 시료 간의 피크 위치 이동을 보정하여 일관성을 확보하며, 정규화(normalization)는 체계적인 편향(systematic bias)을 제거하는 역할을 한다 [92]. 또한 스펙트럼 탈혼합(spectral deconvolution)은 중첩된 피크를 분리하는 데 사용된다.
정렬 단계에서는 상관 최적화 워핑(Correlation Optimized Warping, COW), 동적 시간 워핑(Dynamic Time Warping, DTW) 등의 방법이 사용되며,
질량 분석 연구에서는 XCMS(extracted ion chromatogram mass spectrometry)와 같은 피크 기반 정렬 방법이 널리 활용된다 [93,94].
데이터 분석 단계에서는 스펙트럼 피크 면적, 대사체 농도, 스펙트럼 빈(bin) 면적 등의 정량적 평가가 이루어진다. 단변량 분석(univariate analysis) 방법인 t-검정이나 ANOVA는 개별 피처를 독립적으로 분석하지만, 변수 간 상호작용이나 교란 요인(confounding factor)을 간과할 수 있다 [95,96].
다변량 분석(multivariate analysis)은 모든 피처를 동시에 분석하여 패턴을 탐색하고 예측 모델을 구축한다. 여기에는 비지도학습 방법(예: 주성분 분석 PCA)과 지도학습 방법(예: 부분 최소제곱 PLS, 서포트 벡터 머신 SVM)이 포함된다 [91,95,96]. 다중 방식 분석(multiway methods)으로는 병렬 인자 분석(PARAFAC) 및 다변량 곡선 분해(MCR) 등이 있으며, 종단적 연구의 다차원 데이터 처리에 적합하다.
바이오마커 발굴은 주로 지도학습 기반 모델을 활용하여 임상적으로 유의한 바이오마커를 식별하는 데 사용되며, 이때 엄격한 성능 평가와 모델 검증이 매우 중요하다 [91].
마지막으로, 분석 결과의 해석 단계에서는 식별된 패턴을 생리적 또는 병리적 상태와 연관짓고, 잠재적 바이오마커를 도출하며, 대사 경로를 설명하는 것을 목표로 한다. 또한, 대사체학 데이터를 유전체학(genomics), 전사체학(transcriptomics) 등의 다른 오믹스 데이터와 통합함으로써, 질병 기전, 약물 반응, 생물학적 과정에 대한 심층적이고 통합적인 이해를 가능하게 한다 [91].
Challenges and limitations
대사체학(metabolomics) 분야는 여러 가지 도전 과제와 한계점에 직면해 있다. 그 시작은 시료 수집(sample collection) 과정으로, 시료의 보존성과 일관성을 확보하는 것이 핵심이다. 생물학적 시료는 환경 변화, 시간 지연, 처리 절차 등에 민감하게 반응하기 때문에, 이러한 요소의 변화는 중대한 편향(bias)을 초래할 수 있으며, 이는 재현성(reproducibility) 확보에 큰 문제를 야기한다 [97].
데이터 분석 단계에서는 대사체 데이터가 방대하고 복잡한 특성을 가지기 때문에, 이를 처리하기 위해서는 고도화된 생물정보학 도구와 높은 수준의 계산 능력(computational power)이 요구된다. 또한, 스펙트럼 데이터 내에서의 피크 중첩(peak overlap), 노이즈(noise), 정렬 오류(alignment error) 등은 정확한 피처 검출과 정량 분석을 방해할 수 있다.
게다가, 대사체 프로파일의 해석은 다양한 오믹스 계층의 데이터 통합과 검출된 대사체의 생물학적 의미 파악이 동시에 필요하기 때문에 매우 복잡하다. 표준화된 분석 프로토콜 부재와 포괄적인 대사체 데이터베이스의 부족 역시 대사체 피처의 식별과 해석을 더욱 어렵게 만들며, 명확한 생물학적 결론 도출에 한계를 초래하고 있다 [97].
Suggestions
이러한 문제를 극복하기 위해 연구 설계와 방법론 측면에서 여러 개선이 가능하다. 무엇보다도, 연구실 간 및 연구 간 시료 수집 절차를 표준화함으로써 변동성을 최소화하고 재현성을 향상시킬 수 있다. 이는 시료의 정확한 처리 방식, 보관 조건, 처리 시간 범위를 명확히 정의하는 것을 포함한다.
또한, 데이터 처리와 분석 능력을 향상시킬 수 있는 생물정보학 도구의 발전도 중요하다. 피크 검출, 스펙트럼 정렬, 피처 정량화를 위한 보다 정교한 알고리즘 개발은 대사체 데이터의 정확도와 신뢰성을 크게 향상시킬 수 있다.
데이터 정규화와 체계적 편향 수정에는 품질 관리 지표(QC) 도입과 내부 표준물질 사용이 도움이 되며, 포괄적이고 정확한 참조 스펙트럼을 갖춘 대사체 데이터베이스의 확장은 대사체의 정확한 식별 및 해석에 크게 기여할 수 있다.
마지막으로, 생물학자, 화학자, 데이터 과학자 간의 학제 간 협력을 강화함으로써 보다 통합적이고 총체적인 접근 방식이 가능해지고, 이는 다양한 생물학적 맥락에서 대사 프로파일에 대한 이해와 활용도를 높이는 데 결정적인 역할을 할 것이다.
<Clinical applications>
대사 프로파일링(metabolic profiling)은 영양소, 장내 대사, 미생물 군집 구성 간의 상호작용을 건강 상태와 질병 상태에서 탐색할 수 있는 강력한 도구로, 대사 경로에 대한 깊이 있는 통찰을 제공한다 [98]. 최근에는 대사체학이 질병 진단 [98,99], 바이오마커 선별 [100], 생물학적 경로 특성 규명 [101] 등에 널리 활용되고 있다. 특히 암은 고유한 대사 프로파일을 가지므로, 대사체학을 활용해 특정 혈청 바이오마커를 식별하는 것은 비침습적이며 조기 진단과 예후 평가에 유용한 도구가 될 수 있다 [102].
최근 연구들은 장내 대사체가 장의 다양한 부위에서 병원체 감염에 영향을 미친다는 사실을 보여주고 있으며, 이는 주로 유전체 기반 세균 분석과 고속 대사체학(high-throughput metabolomics)을 통해 입증되고 있다 [103,104]. 많은 대사체가 세포 부착(cell adhesion) 및 바이오필름 형성에 영향을 미치는 것으로 나타났다 [105].
또한, 최근 연구에서는 대사체가 면역계 조절, 특히 T 림프구와 같은 적응 면역 세포(adaptive immune cells)의 발달에 중요한 역할을 한다는 점이 강조되고 있다 [106]. 이는 위장관 종양(GI tumors)의 발생과 밀접한 관련이 있다 [107].
암세포에서 흔히 나타나는 대사 변화로는 아미노산과 포도당 흡수 조절 변화, 질소 수요 증가, 동화작용 경로(anabolic pathways)의 활성화 등이 있다 [108]. Ikeda 등의 연구에서는, TCA 회로(tricarboxylic acid cycle)에 관여하는 특정 분자의 혈청 수치가 식도암, 위암, 대장암 환자에서 상승되어 있음을 확인하였다 [109]. 이러한 결과는 암세포의 공격적인 증식이 많은 에너지를 요구하며, 이로 인해 TCA 회로 관련 대사물질의 수치 변화가 발생할 수 있음을 시사한다 [109].
<Future research directions>
Molecular and metabolomic advancements
위암(GC)은 전 세계적으로 공격적인 진행 양상을 보이는 암종이며, 5년 생존율이 낮은 질환으로 여전히 간주된다 [110]. 임상 데이터와 종합적인 유전체 분석을 기반으로 한 바이오마커 발굴은 진단, 예후 평가, 재발 예측, 치료 반응 예측을 향상시키는 데 도움이 될 수 있다 [18].
Matsuoka 등은 위암 진단에 활용될 수 있는 현재까지 보고된 바이오마커 기반 접근법과 분석법을 종합적으로 정리하였으며, 이러한 바이오마커는 조기 진단과 치료 전략 예측에 있어 정밀한 수단이 될 가능성이 있다고 강조했다. 또한 이들은 GC의 분자 분류와 종양 프로파일링을 바탕으로 한 향후 연구 방향에 대해서도 논의하였다 [111].
이상적인 조기 암 진단용 바이오마커는 대부분의 환자에서 높은 발현률을 보이며, 암 조직에서 강하게 발현되는 특징을 가져야 한다. 따라서, 향후 전략은 GC에 대해 분자 분류와 종양 프로파일링을 치료 표적과 예측 바이오마커로 전환하는 데 중점을 두는 것이 중요하다 [111].
암 전사체에 대한 전장 유전체 수준의 연구를 통해 수많은 새로운 후보 유전자가 확인되었으나, 연구마다 보고된 후보 유전자 목록이 상당히 달라 일관성이 부족하다. 따라서, 임상적으로 활용 가능한 핵심 유전자를 식별하고 이를 바이오마커로 발전시켜 암 관리의 효율을 높이는 것이 필수적이다 [111].
Yu 등은 건강인과 위염(CG) 또는 위암(GC) 환자를 구별할 수 있는 잠재적 바이오마커를 확인하기 위해 100개의 차등 대사체에 대한 진단 가능성을 평가하였다. 그 결과, 헥사데카스핑가닌(hexadecasphinganine), 리놀레아마이드(linoleamide), N-하이드록시 아라키도노일 아민(N-hydroxy arachidonoyl amine)이 CG 또는 GC 환자와 건강인을 효과적으로 구별할 수 있는 바이오마커로 제시되었다 [5]. 해당 연구에서 제시된 대부분의 후보 바이오마커는 지질 관련 분자였으며, 관련된 대사 경로는 스핑고지질 대사, 글리세로인지질 대사, 아라키돈산 대사 등 지질 대사와 밀접한 관련이 있는 것으로 나타났다 [5].
또한, 공복 상태의 지질 프로파일(fasting lipid profile)을 통해 지질 대사와 위암 사이의 관련성을 탐색한 전향적 평가도 수행되었다. 그 결과, 위암 환자군에서는 총 콜레스테롤(TC), 고밀도 지단백 콜레스테롤(HDL-C), 아포지단백 A1(Apo-A1)의 혈청 농도가 위염(CG) 환자군보다 유의미하게 낮은 수치를 보였다 [5]. 이러한 비표적 대사체 분석 결과와 공복 지질 프로파일은 지질 대사가 위염(CG)에서 위암(GC)으로의 진행에 기여할 수 있음을 시사한다 [5].
따라서, 위염을 조기에 진단하여 위암으로의 진행을 차단하는 것은 사망률 감소를 위한 핵심 전략이다. 이를 위해, 위에서 언급된 바이오마커를 기반으로 한 공복 지질 검사와 비표적 대사체 분석을 함께 수행하는 것이 바람직하다. 향후에는 위염이 의심되는 모든 환자에게 혈청 대사체 분석을 적용하는 전략이 매우 유용한 접근법으로 평가될 것이다.
Importance of translational research
이러한 바이오마커는 질병 진단과 치료 반응 평가에 필수적이며, 이를 통해 정밀 치료가 가능해진다 [112,113]. 반면, 적절한 바이오마커의 부족은 개인 맞춤형 의학의 광범위한 도입을 저해하고 있다 [113]. 이와 관련해 대사체학(metabolomics)은 신규 바이오마커 발굴, 다양하고 대규모 인구집단에서의 검증, 빠르고 비용 효율적인 검출법 개발을 통해 정확하고 실용적인 진단 기술을 가능하게 하며, 보다 많은 사람들에게 접근 가능한 도구를 제공한다 [114].
그러나 바이오마커 탐색의 초점은 질병 치료에 국한되어서는 안 되며, 건강한 개인을 대상으로 한 예방적 선별검사까지 포함되어야 한다. 바이오마커를 조기에 발견함으로써 식습관 및 생활습관 개선을 유도하여 더욱 침습적인 외과적 치료를 회피할 수 있다 [113].
바이오마커를 임상 검사용으로 전환하는 데 있어 가장 큰 장애물 중 하나는 통일된 대사체 분석 프로토콜이 부재하여 각 연구 기관이 자체 최적화된 방법을 사용한다는 점이다 [113]. 따라서 대사체학의 임상 적용을 위해서는 탄탄한 실험 설계, 데이터 수집, 데이터 마이닝, 해석, 그리고 후보 바이오마커의 검증이 체계적으로 수행되어야 하며, 이 중 어느 한 단계라도 오류가 발생하면 대사체학의 임상 및 산업적 전환이 크게 저해될 수 있다 [115].
대부분의 초기 인구 기반 대사체 연구에서는 독립적인 검증 코호트의 부재가 주요한 한계였지만, 최근에는 이를 보완하기 위해 대규모 전향적 종단 연구가 활발히 수행되고 있다. 이러한 연구는 더 많은 표본 수, 장기 추적 기간, nested case-control, case-cohort, 임상시험 등 효율적인 설계를 포함하여 바이오마커 발굴과 검증에 활용되고 있다 [116]. 비용과 시간이 많이 들긴 하지만, 표준화된 바이오뱅크를 플랫폼으로 포함하는 전향적 설계는 단면 연구의 한계를 극복하는 데 효과적이다 [117].
많은 제약회사 및 임상 기관은 대사체 기반 바이오마커 발굴에 관심을 갖고 학계와의 협력 또는 자체 연구팀을 구성해 간단한 임상 검사에 사용할 수 있는 바이오마커를 찾고 있다. 그러나 대사체 데이터에서 후보 바이오마커를 식별하더라도, 적절한 검증이 부족하면 실제 임상 전환 능력은 매우 제한적일 수밖에 없다 [115]. 한번 검증이 완료되면 이러한 바이오마커는 진단 도구뿐만 아니라 치료 반응 평가 도구로서도 의사와 의료진에 의해 활용될 수 있다 [113]. 또한, 바이오마커의 광범위한 적용성과 신뢰성을 확보하려면 유전적 배경과 환경이 다른 인구집단에서의 검증이 필수적이다. 현재 바이오마커 탐색은 인구집단 특이적 유전 변이, 생활 습관 차이, 질병 표현형의 다양성으로 인해 정확도와 재현성에 제약을 받고 있다 [80].
게다가, 대사체학을 연구 환경에서 임상 실무로 전환하는 과정에는 상당한 도전과제가 따른다. 대사체 데이터의 복잡성, 표준화된 프로토콜의 필요성, 강력한 생물정보학 도구의 요구 등은 실제 임상 환경에서 일관된 적용을 어렵게 만든다. 이를 해결하기 위해서는 다민족 대규모 코호트 연구, 데이터 공유 플랫폼, 표준화된 분석 프레임워크 구축이 지속적으로 이루어져야 한다. 또한, 기계학습(Machine Learning) 기반 모델을 대사체 분석에 통합하는 최근 연구는 바이오마커 검증을 효율화하고 예측력을 향상시킬 수 있는 가능성을 제시하고 있다 [80].
대사체 연구의 변동성은 식이 요인, 장내 미생물 구성, 환경 노출 등 다양한 교란 요인(confounding factors)의 영향을 받는다. 식이 섭취는 특정 대사체의 농도에 직접 영향을 미치며, 이는 질병 특이적인 신호를 가리거나 왜곡할 수 있기 때문에 식이 차이를 통제하는 것이 바이오마커 탐색에서 매우 중요하다 [118]. 또한, 장내 미생물군(gut microbiota)은 대사체 형성에 중요한 영향을 미치며, 개인별 미생물 구성의 차이는 유전, 생활습관, 식이 등에 따라 달라져 고유한 대사 산물을 생성하고, 이것이 건강과 질병 상태에 큰 영향을 줄 수 있다. Turnbaugh 등은 미생물군이 대사체 프로파일에 미치는 영향을 정량적으로 분석하여 이를 입증하였다 [119]. 뿐만 아니라, 환경 오염물질이나 독성물질과 같은 외인성 노출은 대사체계에 외부 화합물을 유입시키며, 이로 인해 바이오마커의 안정성이 저하될 수 있다는 점도 문제를 복잡하게 만든다 [120]. 이러한 요소들은 다중 코호트 접근법 등 정교한 연구 설계를 요구하며, 이를 통해 바이오마커가 외부 요인이 아닌 질병 상태를 반영하도록 해야 한다 [121]. 특히, 단기적인 식이 변화만으로도 장내 미생물이 빠르게 변할 수 있다는 점은 바이오마커 신뢰성을 유지하기 위해 식이와 미생물 요인을 통제하는 것의 중요성을 강조한다 [122].
종합하면, 이러한 모든 발견들은 바이오마커의 재현성과 적용 가능성을 향상시키기 위해 교란 요인을 철저히 통제해야 할 필요성을 뒷받침하고 있다.
위암 진단에서 대사체학을 검증하는 임상시험과 신기술을 활용한 데이터 분석 도입은 이러한 연구 결과의 임상적 활용 가능성을 높이는 데 기여할 수 있다. 예를 들어, 다기관 임상시험(multi-center trials)을 통해 특정 지질 또는 아미노산 대사 프로파일을 다양한 인구집단에 적용하고, 질병 진행과 일관된 패턴을 식별할 수 있다. 또한, AI 및 기계학습 알고리즘을 도입하면 대규모 데이터셋을 효율적으로 처리하고 대사체 내 미묘한 패턴을 감지할 수 있어, 대사체학의 임상 전환을 촉진하고 진단 도구의 민감도와 특이도를 향상시킬 수 있다. 이러한 접근은 개인 맞춤 치료 전략을 강화하고, 궁극적으로 위암 환자의 예후 개선에 기여할 수 있을 것이다.
<Conclusion>
만성위염(CG), 특히 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 감염과 관련된 경우는 단순한 위장 질환을 넘어, 위암(GC)을 포함한 더욱 심각한 질환의 중요한 전구 단계로 간주된다. CG에서 장기간 지속되는 위점막의 염증은 활성산소종(reactive oxygen species) 생성을 유도하고, 이는 DNA 손상을 일으켜 종양 발생으로 이어질 수 있는 병리적 연쇄 반응을 촉발시킨다. 자가면역성 위축성 위염과 H. pylori 관련 위축성 위염이라는 이중적인 양상은 이 질환의 복합성을 잘 보여주며, 특히 흡연, 식습관 등 특정 위험 요인이 존재할 경우 위암으로의 진행 가능성이 더욱 높아진다.
전 세계적으로 위암은 높은 사망률과 함께, 진단 시기에 따라 예후가 크게 달라지는 질병이기 때문에 조기 발견과 정밀한 중재는 무엇보다 중요하다.
이러한 배경에서 대사체학(metabolomics) 기술의 발전은 GC 조기 진단을 위한 바이오마커 발굴에 있어 획기적인 전환점이 될 수 있다. 대사체학은 주요 대사 경로에 관련된 대사물질의 정밀한 프로파일링을 가능하게 하며, CG에서 GC로의 진행에 동반되는 생화학적 변화를 체계적으로 이해할 수 있도록 해준다. 이러한 접근은 위암의 병태생리학적 이해를 심화시킬 뿐만 아니라, 비침습적 진단 도구 개발 및 개인 맞춤형 치료 전략 수립에도 새로운 가능성을 제시한다. 특히, 대사체학은 GC의 진행 과정에서 나타나는 특이적인 대사 변화를 조명하며, 포도당, 지질, 아미노산 대사와 관련된 주요 대사체를 조기에 식별함으로써, 양성 위염과 악성 병변을 구분하는 데 효과적인 바이오마커로 활용될 수 있다. 또한, 기존 진단 방법과 대사체 데이터를 통합하면 GC 병기 결정 및 예후 평가의 정확성을 향상시켜, 더 나은 임상 결과로 이어질 수 있다. 다만, 이러한 연구 결과를 임상에 적용하기 위해서는 다양한 인구집단에서의 바이오마커 검증, 대사체 분석 방법의 표준화 등 여러 과제를 극복해야 한다. 향후 GC 관리의 핵심은 대사체 프로파일링을 일상적인 진단 도구로 정착시키는 것이며, 이를 통해 더 이른 개입과 효과적인 치료가 가능해지고, 치명적인 이 질환의 세계적 부담을 줄이는 데 크게 기여할 수 있다.
결론적으로, 특히 만성적이고 위축성 양상을 보이는 CG는 GC로의 진행을 예방하기 위한 조기 개입의 핵심 대상이다. 이러한 맥락에서 대사체학 기술의 적용은 조기 진단 및 정밀의학 실현을 위한 강력한 도구로 기능할 수 있다. 앞으로의 연구는 이러한 바이오마커를 검증하고, 대사체 데이터를 임상 진료 흐름에 통합하는 데 집중해야 하며, 이를 통해 CG 및 GC에 대한 우리의 이해를 실제 환자 치료 향상으로 연결시켜야 한다. 이러한 혁신을 적극적으로 수용한다면,
우리는 위암을 더 이르게 진단하고 치료할 수 있는 미래로 나아갈 수 있으며, 이는 궁극적으로 전 세계 위암 환자의 생존율과 삶의 질을 향상시키는 데 기여할 것이다.
<Abstract>
Chronic gastritis (CG), particularly when associated with Helicobacter pylori (H. pylori) infection, is a significant precursor to gastric cancer (GC), a leading cause of cancer-related deaths worldwide. The persistent inflammation in CG, driven by factors such as H. pylori, induces oxidative stress and DNA damage in gastric epithelial cells, which can lead to malignant transformation. Atrophic gastritis, a form of CG, can be categorized into autoimmune and H. pylori-associated types, both of which increase the risk of GC development, particularly when compounded by external factors like smoking and dietary habits. This manuscript explores the pathophysiological mechanisms underlying CG and its progression to GC, highlighting the critical role of metabolomics in advancing our understanding of these processes. Metabolomics, the comprehensive study of metabolites, offers a novel approach to identifying biomarkers that could facilitate early detection and improve the accuracy of GC diagnosis and prognosis. The analysis of metabolic alterations, particularly in glucose, lipid, and amino acid metabolism, reveals distinct biochemical pathways associated with the progression from benign gastritis to malignancy. Integrating metabolomic profiling with traditional diagnostic methods can revolutionize GC management, enabling more personalized treatment strategies and improving clinical outcomes. However, significant challenges remain, including the need to validate biomarkers across diverse populations and standardize metabolomic techniques. Future research should address these challenges to fully realize the potential of metabolomics in early GC detection and treatment, ultimately aiming to reduce the global burden of this deadly disease.
Keywords: Helicobacter pylori; atrophic gastritis; biomarkers; chronic gastritis; gastric cancer; metabolomics.
만성 위염(CG)은 특히 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 감염과 관련이 있을 때 위암(GC)의 중요한 전구질환으로 간주되며, 위암은 전 세계적으로 암 관련 사망의 주요 원인 중 하나입니다. CG에서 지속적인 염증은 H. pylori와 같은 요인에 의해 유발되며, 이는 위 상피 세포의 산화 스트레스와 DNA 손상을 증가시켜 악성 변화를 초래할 수 있습니다. CG의 한 형태인 위축성 위염은 자가면역성과 H. pylori 감염과 관련된 두 가지 유형으로 분류되며, 특히 흡연 및 식이 습관과 같은 외부 요인과 결합될 경우 위암 발생 위험을 증가시킵니다.
본 논문에서는 CG의 병리생리학적 기전과 위암으로의 진행 과정을 탐구하며, 이러한 과정의 이해를 발전시키는 데 있어 대사체학(metabolomics)의 중요한 역할을 강조합니다. 대사체학은 대사 산물을 포괄적으로 연구하는 분야로, 조기 발견을 가능하게 하고 위암 진단 및 예후의 정확성을 향상시킬 수 있는 바이오마커를 식별하는 새로운 접근법을 제공합니다. 특히 포도당, 지질 및 아미노산 대사의 변화 분석을 통해 양성 위염에서 악성으로 진행되는 과정과 관련된 특정 생화학적 경로를 밝힐 수 있습니다.
전통적인 진단 방법과 대사체학적 프로파일링을 통합하면 위암 관리에 혁신을 가져올 수 있으며, 보다 개인 맞춤형 치료 전략을 가능하게 하고 임상 결과를 개선할 수 있습니다. 그러나 다양한 인구집단에서 바이오마커를 검증하고 대사체학적 기술을 표준화하는 등의 중요한 과제가 남아 있습니다. 향후 연구에서는 이러한 도전 과제를 해결하여 위암 조기 발견 및 치료에서 대사체학의 잠재력을 완전히 실현하는 것을 목표로 해야 하며, 궁극적으로 이 치명적인 질병의 세계적 부담을 줄이는 데 기여할 것입니다.
Ann Med Surg (Lond). 2024 Dec 19;87(2):583-597. doi: 10.1097/MS9.0000000000002977.
<Introduction>
만성 위염(Chronic Gastritis, CG)은 위 점막의 장기간 염증이 지속되는 상태로, 선세포 및 표층 상피세포에 다양한 정도의 손상을 초래한다. CG의 주요 원인은 외인성 요인이며, 그중에서도 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori)가 가장 중요한 원인으로 꼽힌다. 또한, 일부 내인성 요인도 CG의 발생에 기여할 수 있다[1].
CG는 활성 산소종(reactive oxygen species, ROS)을 생성하며, 이는 위 점막 세포의 DNA 손상을 유발할 수 있다. 이러한 DNA 손상은 연쇄적인 반응을 일으켜 위암(gastric cancer, GC)으로 진행될 가능성이 있다[2]. 만성 위축성 위염(Chronic Atrophic Gastritis, CAG) 환자의 상당수는 무증상이며, 이 질환은 위암으로 진행될 가능성이 높아 임상적으로 중요한 상태로 간주된다[3]. 따라서, 진행된 CAG를 가진 환자들은 고품질 내시경 검사를 3년마다 받을 것을 권장하며, 이는 위암 발생 위험이 높은 환자군에 해당한다[4].
위암(GC)은 전 세계적으로 흔한 소화기계 악성 종양이며, 5년 생존율은 30~65%로 보고된다. 따라서, 위암 발생과 연관된 분자를 규명하고, 진단을 위한 바이오마커를 검증하는 것이 매우 중요하다[5]. 대사체학(Metabolomics) 기술은 폐암 및 위암과 관련된 주요 대사체를 탐지할 수 있는 강력한 진단 및 관리 방법을 제공한다[5]. 세포주, 혈청, 혈장, 소변, 또는 위액을 이용한 연구에서는 탄수화물, 아미노산, 지질, 핵산 관련 대사체가 위암에서 변화됨이 확인되었다. 이 기술은 개인 수준에서 유전체(genome)와 환경(environment) 간의 상호작용 결과를 밝혀내는 데 도움을 주며, 암 환자의 건강 관리에 중요한 역할을 한다[6]. 연구자들은 표적(targeted) 및 비표적(untargeted) 대사체학을 활용하여 질병 진단을 개선하고, 새로운 치료법을 개발하며, 대사 과정에 대한 이해를 심화할 수 있다.
Methodology
문헌 검색은 만성 위염(Chronic Gastritis, CG), 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori), 위암(Gastric Cancer, GC), 및 대사체학(Metabolomics)의 적용과 관련된 연구를 식별하기 위해 수행되었다.
검색에 사용된 데이터베이스는 PubMed, Google Scholar, Web of Science, 및 Scopus였으며, 검색 전략에는 "chronic gastritis", "gastric cancer", "Helicobacter pylori", "metabolomics", "biomarkers", "oxidative stress" 등의 키워드가 포함되었다.
선별 기준으로는 영어로 작성된 동료 심사(peer-reviewed) 논문만 포함하였으며, CG 또는 GC의 진행, H. pylori의 역할, 대사체학을 이용한 바이오마커 식별 연구에 초점을 맞춘 논문을 선정하였다. 반면, 전문(full text)이 제공되지 않은 논문, 영어 외 언어로 작성된 논문, 연구 주제와 직접적인 관련이 없는 논문은 제외되었다.
연구 선정 과정은 체계적 문헌 고찰 및 메타분석을 위한 보고 지침(PRISMA, Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses) 가이드라인을 참고하여 서술적 문헌 고찰 방식으로 진행되었다. 우선, 잠재적으로 적합한 논문을 식별한 후, 중복된 논문을 제거하였으며, 참고 문헌 관리 소프트웨어를 사용하여 이를 수행하였다.
이후, 두 명의 검토자가 독립적으로 논문의 제목과 초록을 검토한 후, 포함 및 제외 기준에 따라 전문을 평가하여 최종적으로 적격성을 확인하였다. 만약 의견 불일치가 발생한 경우, 논의를 통해 조율하거나 제3의 검토자와 협의하여 결정하였다.
선정된 연구들은 CG 및 GC에서의 대사체 프로파일링(metabolomic profiling)과 관련된 연구 방법론, 연구 결과, 그리고 임상적 의미를 중심으로 분석되었다. 또한, 연구 선별 과정을 보다 투명하게 제시하기 위해, PRISMA 스타일의 흐름도(flow diagram)를 포함하여, 검색된 논문의 수, 검토된 논문의 수, 제외된 논문의 수 및 최종적으로 포함된 논문의 수를 시각적으로 나타내었다(Fig. 1).
<Pathophysiology>
Chronic atrophic gastritis:
만성 위축성 위염(CAG, Chronic Atrophic Gastritis)은 위 점막 선(gastric mucosal glands)이 감소하거나 소실되는 만성 염증성 질환으로, 종종 장형화생(intestinal metaplasia) 또는 유문선화생(pyloric gland metaplasia)이 동반된다. CAG의 주요 원인 중 하나는 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori) 감염으로, 이는 나선형 형태의 그람음성균(Gram-negative bacterium)이다. H. pylori 감염은 위 점막에서 심각한 염증 반응을 유발하며, 이로 인해 조직 손상과 위암(GC, Gastric Cancer) 발생 위험 증가로 이어질 수 있다. 비록 많은 H. pylori 감염자가 무증상 상태로 남아 있지만, 이들은 여전히 만성 위염(CG, Chronic Gastritis) 발생 위험을 가지고 있다. H. pylori는 전 세계 성인 인구의 약 50%에서 발견될 만큼 널리 퍼져 있으며, 선진국에서는 감염률이 약 30%, 개발도상국(특히 동아시아 지역)에서는 최대 90%에 이를 정도로 감염률이 높다[7].
Autoimmune atrophic gastritis
자가면역 위축성 위염(AAG, Autoimmune Atrophic Gastritis)은 만성 위염(CG, Chronic Gastritis)의 한 형태로, 면역 체계가 위의 벽세포(oxyntic mucosa)를 공격하고 손상시키는 질환이다. 주로 위체(body)와 기저부(fundus)에서 발생하며, 전정부(antrum) 점막은 보존되는 특징이 있다. 또한 벽세포 항체(anti-parietal cell antibodies) 및 내인성인자 항체(anti-intrinsic factor antibodies) 생성과 관련이 있다. AAG의 병리 기전은 완전히 밝혀지지 않았지만, 연구에 따르면 CD4+ Th1 면역 반응이 중요한 역할을 하며, 자가반응성 Th1 세포가 위 벽세포의 H+/K+ ATPase를 손상시킬 가능성이 있음이 제시되었다. 이러한 면역 반응은 벽세포 파괴 및 소실을 초래하며, 결과적으로 내인성인자 및 위산 생산 감소로 이어진다[7].
AAG와 비자가면역성 위염(NAIG)의 차이점
비자가면역성 위염(NAIG, Non-Autoimmune Gastritis)은 주로 H. pylori 감염과 관련이 있으며, 처음에는 전정부(antrum)에서 시작하여 이후 위체(corpus)로 확산되면서 범위염(pangastritis)으로 발전하는 경향이 있다. 반면, 자가면역성 위염(AIG, Autoimmune Gastritis)은 위체(corpus)와 기저부(fundus)에 영향을 미치며, 전정부는 보존되는 패턴을 보인다. AIG는 H. pylori 감염이 아닌 자가면역 기전에 의해 발생하는 드문 질환으로, 위축성 위염이 독특한 형태로 나타남이 특징이다[8].
AAG의 위험 요인 및 증상
AAG는 60세 이상 고령층에서 흔하며, 여성에서 더 높은 발생률을 보인다. 특히 제1형 당뇨병(type 1 diabetes) 및 자가면역성 갑상선염(autoimmune thyroiditis) 등의 개인적 또는 가족력이 있는 경우 위험이 증가한다.
AAG의 증상은 비특이적이며, 다음과 같은 증상이 포함될 수 있다.
소화기 증상: 식후 포만감(postprandial fullness), 조기 포만감(early satiety), 복부 팽만감(bloating), 복부 불편감(abdominal discomfort), 상복부 통증(epigastric pain)
악성 빈혈(pernicious anemia, 비타민 B12 결핍으로 인한 빈혈): 피로, 쇠약, 호흡곤란
혈액학적 이상: 철 결핍으로 인한 미세 또는 정상 적혈구 빈혈(micro/normocytic anemia)
신경학적 증상: 말초 신경병증(peripheral neuropathy), 척수병증(myelopathy), 자율신경 기능 장애(autonomic dysfunction) → 손발 저림, 무감각, 마비
정신적 증상: 정신병(psychosis), 우울증(depression), 인지 기능 저하(cognitive impairment)
골다공증 위험 증가: 위산 분비 저하(hypochlorhydria 또는 achlorhydria)로 인해 비타민 D(25-OH vitamin D) 및 칼슘 흡수 저하가 발생하며, 이로 인해 골밀도가 감소할 수 있음
질병 초기에는 오심(nausea), 복부 팽만감(bloating), 상복부 불편감(upper abdominal discomfort)과 같은 비특이적 소화기 증상이 나타날 수 있다[9].
AAG와 위암(GC) 위험
장형화생(intestinal metaplasia) 및 만성 위축성 위염(CAG)은 위암(GC)의 전암성 병변(precancerous conditions)으로 간주되며, 이 질환들은 독립적으로 이형성(dysplasia) 및 위암 발생 위험을 증가시킨다[7]. 위암의 주요 위험 요인 중 하나는 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 감염으로, 이는 비분문(non-cardia) 위암 발생 위험을 약 3배 증가시키며, 위암 사례의 약 75%가 H. pylori 감염과 관련이 있다[8].
H. pylori와 위암 발생 기전 (Correa’s Cascade)
H. pylori 감염은 위암 발병 과정에서 중요한 역할을 하며, "Correa's Cascade"라 불리는 위암 발생 모델(gastric carcinogenesis model)과 관련이 있다. 이 모델에 따르면, 만성 H. pylori 감염으로 인한 비위축성 위염(non-CAG)이 정상 위점막에서 점진적으로 전암성 병변으로 진행한다. 진행 단계는 다음과 같다.
정상 위점막 (Normal gastric mucosa)
비위축성 만성 위염 (Non-atrophic chronic gastritis, Non-CAG)
위축성 위염 (Atrophic gastritis, CAG)
장형화생 (Intestinal metaplasia)
이형성 (Dysplasia)
위암 (Adenocarcinoma, GC)
이 염증-위축-화생-이형성-암(carcinoma) 진행 과정은 위암 발생의 중요한 경로로 알려져 있다[8].
H. pylori 박멸 치료와 위암 예방
연구에 따르면, CAG 및 비위축성 위염(Non-CAG) 환자에서 H. pylori를 박멸하면 Non-CAG를 치료할 수 있으며, 위암 발생 위험을 줄일 수 있다.
따라서 H. pylori 박멸 치료는 위암 예방의 핵심 전략으로 간주된다[8].
요약
AAG(자가면역 위축성 위염)은 자가면역 기전으로 인해 위체(corpus)와 기저부(fundus)의 벽세포가 파괴되는 질환이다.
AAG는 H. pylori 감염과 관련 없는 드문 질환이며, 전정부(antrum)는 보존되는 특징이 있다.
비타민 B12 결핍으로 인한 악성 빈혈, 신경학적 이상, 정신적 증상, 골다공증 위험 증가 등이 나타날 수 있다.
장형화생 및 CAG는 전암성 병변이며, 위암 발생 위험을 증가시킨다.
H. pylori 감염은 위암 발생의 주요 원인이며, 위염 → 위축 → 장형화생 → 이형성 → 위암으로 진행하는 Correa’s Cascade 모델로 설명된다.
H. pylori 박멸 치료는 Non-CAG 치료 및 위암 예방에 효과적이다.
담배 사용은 위암(GC) 발생에 있어 두 번째로 중요한 환경적 요인으로, 전체 위암 사례의 약 11%를 차지한다. 흡연은 장형화생(intestinal metaplasia)이 이형성(dysplasia)으로 진행될 가능성을 크게 증가시키며, 장형화생 자체의 발생 위험도 높인다[7].
또한, 담즙산(bile acid)이 위 내강(gastric lumen)으로 역류하는 것은 특히 H. pylori 감염이 있는 환자에서 장형화생 및 위암 발생 위험을 증가시키는 요인이다. 담즙산은 여러 가지 기전을 통해 위암 발생을 촉진한다.
산화 스트레스(oxidative stress)와 활성 산소종(reactive oxygen species, ROS) 생성을 유도하여 세포 DNA를 간접적으로 손상시킨다.
→ 이로 인해 장형화생이 진행되며, 돌연변이가 축적되어 최종적으로 암 발생 위험이 증가한다.
CDX2 발현 증가: CDX2는 장 특이적 전사인자(intestinal-specific transcription factor)로, 위점막에서 장형화생을 유지하고 촉진하는 역할을 한다.
→ 담즙산은 CDX2 발현을 증가시켜 장형화생의 진행을 더욱 촉진한다[7].
식이 요인(dietary factors)도 위암 위험에 중요한 영향을 미친다.
가공육 또는 염장·훈제육(특히 소금에 절이거나 훈제한 육류) 섭취는 비분문(non-cardia) 위암의 발생 위험을 용량 의존적(dose-dependent)으로 증가시키는 것으로 나타났다. 이러한 식품의 발암 가능성은 질산염(nitrates), 아질산염(nitrites) 및 기타 화학 물질 때문이며,
→ 이들 화합물은 위에서 발암성 N-니트로소 화합물(N-nitroso compounds)로 변환되어 위암 발생 위험을 높인다[7].
Gastric cancer
위암(GC)은 이질적인 질환(heterogeneous disease)으로, 해부학적 위치에 따라 크게 두 가지 유형으로 분류된다.
근위부(proximal) 위암: 분문(cardia) 위암
원위부(distal) 위암: 비분문(non-cardia) 위암
이러한 분류는 위암의 발병 원인(etiology), 위험 요인(risk factors), 임상적 특징(clinical features)이 다름을 반영한다.
또한, 조직학적(histolological) 관점에서 위암은 Laurén 분류법에 따라 두 가지 주요 아형(subtypes)으로 나뉜다.
장형(intestinal type) 위암
전 세계적으로 가장 흔한 유형(전체 위암의 약 80%)[8]
주로 위의 원위부(비분문 위암)에서 발생
만성 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 감염과 강한 연관성이 있음
위암의 전암성 진행 과정(precancerous cascade)을 따르는 특징이 있음
미만형(diffuse type) 위암
상대적으로 드문 유형
조직학적으로 잘 응집되지 않는 암세포(poorly cohesive cells)가 위벽을 침윤하는 형태
더 공격적인 질병 특성을 가지며 예후가 나쁨
H. pylori 감염과의 연관성이 장형 위암만큼 강하지 않으며, 전암성 진행 과정도 다름[8]
위암의 치료 및 병기 설정(Staging & Treatment)
정확한 수술 전 병기 설정(preoperative staging)은 효과적인 위암 관리에 있어 필수적이다.
종양 절제(tumor resection)는 위암의 주요 치료법이지만,
임상 병기(clinical staging)의 정확성 부족이 적절한 치료법 선택을 어렵게 만들 수 있다[10].
1. 조기 위암(early-stage GC) 치료 옵션
내시경 치료(endoscopic procedures)
내시경 점막하 박리술(ESD, Endoscopic Submucosal Dissection)
내시경 점막 절제술(EMR, Endoscopic Mucosal Resection)
복강경 수술(laparoscopic surgery)
→ 위벽 깊숙이 침범하지 않고 림프절 전이가 없는 경우에 적합
2. 중간 단계(intermediate-stage) 위암 치료
암이 깊은 층을 침범하거나 국소 림프절로 전이된 경우
수술 전 항암화학요법(neo-adjuvant chemotherapy) 시행
→ 종양 크기를 줄이고, 이후 **외과적 절제(surgical resection)**를 시행하는 방식[10].
위암의 임상 병기 평가(Clinical Staging & Imaging)
위암 치료의 두 가지 핵심 요소:
종양 침윤 깊이(depth of tumor invasion) 평가
악성 림프절(malignant lymph nodes) 존재 여부 평가
이를 위해 다양한 다중 모드 영상 기술(multimodal imaging techniques)이 사용된다.
전산화 단층 촬영(CT, Computed Tomography)
내시경 초음파 검사(EUS, Endoscopic Ultrasonography)
특히, 다중 검출기 전산화 단층 촬영(MDCT, Multi-Detector Computed Tomography)은 국소 침범(loco-regional involvement) 및 원격 전이(distant metastases) 평가에 중요한 역할을 한다[10].
만성 위염(CG)과 위암(GC)의 임상적·병리학적 차이를 비교한 개요 -> 주요 차이점 비교는 표 1(Table 1)에 제시됨[8,9].
<Systemic and metabolic alterations of H. pylori infection>
Systemic impacts of H. pylori infection
헬리코박터 파일로리(H. pylori)의 존재는 소화성 궤양과 위염의 발병과 밀접한 관련이 있습니다. 치료하지 않을 경우, H. pylori에 의해 유발된 위염은 만성 상태로 진행될 수 있습니다[11].
Massarrat 등은 코호트 연구에서 만성 위염(CG)이 활성산소종(reactive oxygen species, ROS)을 생성하여 위 상피 세포의 DNA를 손상시킬 수 있음을 밝혔으며, 이로 인해 암으로 이어지는 연쇄 반응이 시작될 가능성이 있다고 설명했습니다. 이러한 진행 과정은 만성 위염(CG), 위축성 위염(CAG), 장상피화생, 이형성(dysplasia), 그리고 최종적으로 선암(adenocarcinoma)으로 발전할 수 있습니다[12,13].
위 환경에서는 H. pylori가 아닌 다른 미생물에서 유래한 지속적인 항원 자극이 발생할 수 있으며, H. pylori가 이에 시너지 효과를 일으켜 염증 반응을 악화시킬 수 있습니다. 이 미생물 생태계에서의 장내 미생물 균형 붕괴(디스바이오시스, dysbiosis)는 다양한 병원성 미생물의 침입과 증식을 허용하여 면역 체계와 점막 장벽의 무결성을 손상시킬 수 있습니다[12,13].
H. pylori와 관련된 질환은 위장관계에 국한되지 않습니다.
H. pylori 감염이 특발성 혈소판 감소성 자반병(idiopathic thrombocytopenic purpura), 철결핍성 빈혈(iron deficiency anemia), 비타민 B12 결핍(vitamin B12 deficiency)과 같은 혈액 질환과 관련이 있다는 상당한 증거가 존재합니다[14].
또한, 최근 연구에서는 H. pylori가 신경계 질환(예: 파킨슨병, 알츠하이머병, 연령 관련 인지 저하), 심혈관 질환, 간 질환, 그리고 대사 질환(예: 당뇨병, 비만, 대사 증후군)뿐만 아니라 자가면역 및 염증성 질환(예: 자가면역 위염, 면역성 혈소판 감소성 자반병, 자가면역 갑상선 질환, 염증성 장질환)과도 연관이 있다는 증거가 증가하고 있습니다[15].
H. pylori로 인해 위에서 발생한 국소 염증이 전신적으로 확산될 수 있으며, 이는 염증성 사이토카인(proinflammatory cytokines)의 분비를 통해 전신적인 저등급 만성 염증을 유발할 가능성이 있습니다[16,17]. 이러한 염증은 당뇨병, 동맥경화, 이상지질혈증과 같은 심혈관-대사질환(cardiometabolic diseases)과 관련이 있을 수 있습니다[16,17]. 그러나 이 가설은 아직 명확히 입증되지 않았으며, H. pylori가 대사 질환과 어떻게 연관되는지에 대한 이해는 아직 불완전한 상태입니다. 특히, H. pylori 감염이 장내 미생물총(gut microbiota)의 조절 변화를 유발할 수 있으며, 이것이 대사 질환의 유발과 악화에 영향을 미칠 가능성이 있지만, 이에 대한 인간 대상 연구는 아직 제한적입니다[18].
Role of H. pylori in metabolic health
H. pylori 감염과 에너지 조절, 체중 증가, 대사 항상성 간의 연관성은 여전히 논쟁 중입니다[15]. H. pylori 감염으로 인해 위장관 미세환경이 변화하면 영양소 흡수가 저해되어 미량영양소 결핍으로 이어질 수 있다는 주장이 제기되어 왔습니다. 철분, 비타민 B12, 비타민 A, 비타민 C, 비타민 E, 엽산(folic acid) 등의 흡수 장애는 H. pylori 감염과 연관되어 있습니다[19]. 그 결과, H. pylori 양성 환자는 비감염자에 비해 철분 및 비타민 B12 결핍성 빈혈의 발생률이 더 높습니다. 또한, 미량영양소 결핍과 관련된 기타 질환들 또한 H. pylori 감염과 연관이 있는 것으로 보고되었습니다[19].
Role of H. pylori in hormonal imbalances and weight management
H. pylori 감염은 식욕 촉진성 위 호르몬인 그렐린(ghrelin)의 수치를 낮추고, 식욕 억제성 지방세포 사이토카인인 렙틴(leptin)의 수치를 높이는 것과 관련이 있습니다[17]. 이러한 호르몬 변화는 H. pylori 감염이 소아에서 성장 지연과 영양결핍을 유발할 수 있음을 시사합니다[17]. 하지만 성인에서의 H. pylori 감염과 체중 조절 간의 관계는 여전히 논란이 있습니다. Suki 등과 같은 코호트 연구에서는 H. pylori 감염과 체질량지수(BMI) 증가 사이에 양의 상관관계, 음의 상관관계, 혹은 무관계 등 상반된 결과가 보고되고 있습니다[20,21].
H. pylori 제균 치료는 식후 소화불량 증상의 개선, 그렐린과 렙틴 수치의 변화 등을 통해 체중 증가와 연관된 것으로 보이며, 이는 Lane 등의 무작위 대조 연구(RCT)에서 입증된 Level 1 의 근거를 통해 뒷받침됩니다[22,23]. 한 연구에서는 H. pylori 양성이면서 과거에 성장 지연과 낮은 그렐린 수치를 보였던 소아 환자에게 제균 치료를 시행한 결과, 그렐린 수치가 회복되고 체중 증가가 나타난 것으로 보고되었습니다[24]. 반면, 일부 연구에서는 성인에서 H. pylori 제균 후 체중 감소, 체지방률 감소, 제지방량 증가를 보고하거나, 체중에 아무런 영향이 없었다고 밝히기도 했습니다[25]. 또한, GLP-1(글루카곤 유사 펩타이드-1)과 같은 호르몬의 불균형과 염증 유발 환경의 형성은 대사 항상성과 체중 조절에 부정적인 영향을 미칠 수 있으며, 저등급 만성 염증은 비만, 당뇨병, 인슐린 저항성, 이상지질혈증, 심혈관 질환 등과도 관련이 있습니다[17,26].
Lipid profile alterations
H. pylori에 감염된 환자들은 종종 동맥경화 촉진성(pro-atherogenic) 지질 프로필을 보이며, 이는 높은 중성지방(triglycerides), 총 콜레스테롤(total cholesterol), LDL-C(저밀도 지단백 콜레스테롤)과 낮은 HDL-C(고밀도 지단백 콜레스테롤) 수치로 특징지어집니다[27]. Zhao 등은 이러한 이상지질혈증(dyslipidemia) 프로필 외에도, 강력한 항산화 특성을 가지고 있으며 심혈관 질환 및 대사 증후군의 위험과 반비례하는 빌리루빈 수치가 H. pylori 감염 환자에서 감소되어 있음을 보고했습니다[28]. 또한 27개의 연구를 포함한 메타분석 결과, 대부분의 증거가 H. pylori 감염 환자에서의 비정상적이고 불리한 지질 프로필을 지지하는 것으로 나타났습니다[29]. 이러한 지질 이상을 유발하는 원인은 아직 완전히 밝혀지지 않았지만, 장내 흡수 장애와 담즙산 대사의 변화가 영향을 미칠 수 있는 것으로 보입니다[30]. 특히, 장내 미생물(gut microbiota)은 이 과정들을 조절하는 역할을 하며, H. pylori 감염 환자에서의 이상지질혈증 프로필 형성에 관여하는 매개체 역할을 할 수 있습니다.
Glucose homeostasis and diabetes
H. pylori 감염과 혈당 항상성(glucose homeostasis) 간의 연관성 또한 연구되어 왔습니다[31]. 여러 근거에 따르면, H. pylori는 당뇨병의 발병과 당뇨 환자의 혈당 조절 장애 모두에 관여할 수 있습니다[31]. 하지만, H. pylori 감염과 제2형 당뇨병 사이에 명확한 연관성이 없거나 상반된 결과를 보인 연구들도 존재합니다. 제시된 한 가지 가능한 기전은, H. pylori 감염이 유발하는 전신적인 염증 환경으로 인해 위의 염증과 사이토카인 분비가 증가한다는 것입니다. 실제로 H. pylori 감염은 C-반응성 단백질(CRP)과 인터루킨-6(IL-6) 수치의 상승과 연관이 있습니다[32].
H. pylori와 제2형 당뇨병 간의 연관성은 1989년 Simon 등에 의해 처음 분석되었으며, 그들은 제2형 당뇨병 환자에서 H. pylori 감염률이 무증상 성인보다 높다고 보고했습니다[33]. 또한, H. pylori에 감염된 당뇨병 환자들은 감염되지 않은 환자들보다 당화혈색소(HbA1c) 수치가 높았으며, Yang 등은 H. pylori 감염이 있는 당뇨병 환자들이 감염이 없는 환자들보다 심혈관 질환 위험이 높고, 말초 동맥 경직도도 더 심하다고 결론 내렸습니다[34].
반면, H. pylori 감염이 있는 당뇨병 환자들은 위장 관련 증상이 더 심하게 나타났다는 보고도 있습니다[35]. 여러 인구 집단을 대상으로 한 연구들에서, H. pylori 감염 환자들이 더 높은 인슐린 저항성을 보인다는 결과도 확인되었습니다[17]. 이러한 연관성은 체계적 문헌고찰(systematic review)에 포함된 거의 모든 연구에서 확인되었으며, 단 한 건을 제외하고 일관된 결과를 보였습니다[36].
비록 일부 연구에서는 H. pylori 감염과 제2형 당뇨병 간의 관계에 대해 논란이 있었지만,전반적인 경향은 당뇨병 환자들이 H. pylori 감염에 더 취약하고,
H. pylori 감염이 제2형 당뇨병의 발병, 혈당 조절 악화, 인슐린 반응성 저하 등을 촉진할 수 있음을 시사합니다. 이는 염증 반응의 증가와 관련이 있을 가능성이 큽니다[36].
Metabolomic and microbiota changes in H. pylori-infected gastritis
Zang 등의 코호트 연구에 따르면, H. pylori 감염은 위염 환자의 혈청 대사산물을 변화시킨다고 보고되었습니다[2]. 특정 대사산물의 수치는 위염 증상의 심각도와 밀접한 관련이 있으며, 이러한 변화는 질환이 위암(GC)으로 진행하는 데 기여할 가능성이 있습니다[2].
예를 들어, H. pylori 음성 환자와 비교했을 때, H. pylori 양성 위염 환자들은 카프로산(caproic acid)과 아라키돈산(arachidonic acid) 혈청 수치가 증가하는 것으로 나타났습니다.
카프로산은 중간사슬 지방산(MCFA, Medium-Chain Fatty Acid)으로, p38 MAPK 신호 경로를 활성화하여 TH1 및 TH17 세포의 분화를 촉진함으로써 염증 반응을 유도합니다[37,38].
아라키돈산은 다중불포화 지방산(PUFA, Polyunsaturated Fatty Acid)으로, 프로스타글란딘 E2(Prostaglandin E2)로 전환될 수 있으며, 이는 염증성 지질 매개체로서 종양 진행을 촉진하는 것으로 알려져 있습니다[39].
반대로, H. pylori 양성 위염 환자에서는 인돌-3-카복실산(indole-3-carboxylic acid)과 3-인돌프로피온산(3-indole-propionic acid)과 같은 특정 대사산물의 수치가 감소하는 경향이 있었습니다. 이러한 인돌(indole) 대사산물은
위장관에서의 스트레스 유발 손상을 방지하고,
상피 세포의 장벽 기능을 강화하며,
IL-8과 같은 염증성 경로를 조절하는 동시에 IL-10과 같은 항염증 경로를 활성화하는 역할을 합니다[40,41].
H. pylori 감염 진단 및 위 점막 상태 평가
H. pylori 감염과 위 점막의 병리학적 특징을 확인하기 위해 내시경 생검(endoscopic biopsy)이 사용될 수 있지만, 이는 침습적이고 비용이 많이 들며 환자들이 잘 견디지 못하는 단점이 있습니다[42]. 따라서, 위 점막 분비 기능을 평가하는 혈청 검사(serological assay)가 비침습적 대안으로 연구되고 있습니다. 이 혈청 검사에서는 펩시노겐 I (PGI), 펩시노겐 II (PGII), 가스트린(G-17) 수치 및 PGI/PGII 비율을 측정합니다[43,44]. PGI/PGII 비율은 위점막 위축성 변화(atropic changes)를 평가하는 데 유용하지만, CAG(만성 위축성 위염)과 비(非)CAG를 명확히 구별하지는 못할 수 있습니다[45,46]. 다양한 임상 연구에서는 Hp-IgG, PG, G-17 수치를 포함한 혈청 위 기능 지표 검사가 위점막 질환의 위치(topographic location) 및 예후(prognosis) 평가에 유용한 생체표지자(biomarker)임을 확인하였습니다[12]. 특히, H. pylori 감염 환자에서 G-17, PGI, PGII 수치가 증가하는 경향을 보이며, PGI/PGII 비율이 감소하는 것으로 보고되었습니다[12]. 하지만, PGI, PGII, 가스트린 수치 및 PGI/PGII 비율은 위 점막 상태를 평가하는 중요한 바이오마커이지만, H. pylori 감염을 확진하는 도구로는 한계가 있습니다. Yu 등과 Shan 등의 연구에 따르면, 이들 바이오마커는 Hp 유발 위염과 관련된 위점막 변화와 상관관계를 보이지만, 감염 여부를 특정할 수 있는 충분한 특이성을 갖고 있지는 않습니다[12,47].
Di Mario 등은 이러한 바이오마커를 요소호기검사(urea breath test), 대변 항원 검사(stool antigen test), 조직학적 확인(histological confirmation)과 함께 해석해야 한다고 강조하였습니다[48]. 또한, Dondov 등은 진단 정확도를 높이기 위해 H. pylori 특이적 검사와 다중 모달(multimodal) 접근법을 병행해야 한다고 주장하였습니다[49]. 따라서, PGI/PGII 비율은 위 건강 상태를 모니터링하는 데 유용하지만, 다른 보완적인 진단 방법 없이 단독으로 H. pylori 감염을 확진할 수는 없습니다.
H. pylori 감염과 장내 미생물 및 대사 변화
최근 연구에 따르면, H. pylori 감염은 위 내 미생물뿐만 아니라 장내 및 구강 미생물에도 영향을 미칠 수 있는 것으로 나타났습니다[50]. H. pylori 감염으로 인해 지방산 대사 등 혈청 대사산물의 변화가 관찰되었으며, 장내 미생물은 혈액 내 순환하는 대사산물의 수치를 조절하는 역할을 합니다[51]. 따라서, 혈청 대사체 분석(serum metabolomics)은 장내 미생물과 원거리 기관(distant organs), 대사 경로 간의 상호작용을 이해하는 데 중요한 역할을 합니다. H. pylori 감염은 장내 미생물 조성의 변화를 유도하며, 이러한 변화는 숙주의 대사 과정에 영향을 미쳐 유전적 및 후성유전학적 변화(epigenetic alterations)를 유발할 수 있습니다[2].
<Gastric cancer: metabolic alterations>
Overview of gastric cancer
위암(Gastric cancer, GC)은 전 세계적으로 심각한 보건 문제이며, 높은 사망률로 인해 여전히 임상적으로 큰 장애물로 남아 있다. 그 병인은 복합적이며, 일부 지역에서는 발병률이 감소하고 있지만, 늦은 진단과 제한된 치료 옵션이 여전히 임상적인 도전 과제로 작용하고 있다[52]. 2020년 발표에 의하면 위암은 전 세계적으로 연간 100만 건 이상의 신규 발생과 769,000명의 사망자가 발생하며, 다섯 번째로 흔한 암이자 네 번째 주요 사망 원인이다(Fig. 2)[53].
Figure 2. Global distribution of gastric cancer incidence in 2020. This map illustrates the age-standardized incidence rates of gastric cancer per 100,000 individuals worldwide[53] .
또한, 위암은 50세 이상 남성에서 여성보다 더 흔하게 발생하며, 심부(non-cardia) 위암과 만성 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 감염 간에는 강한 연관성이 있고 이는 위 점막의 만성 염증과 손상을 초래하여 악성 변화의 가능성을 높인다[54,55]. 기타 영향 요인으로는 음주, 흡연, 식습관이 있으며, 위암 발생률의 감소는 식품 저장 방식의 변화 및 H. pylori 감염률 감소와 관련이 있다.
하지만 최근에는 젊은 연령층에서의 위암 발생 증가라는 우려스러운 추세가 나타나고 있는데, 이는 자가면역성 위염(AIG) 및 위장 내 미생물 군집(microbiome)의 변화와 관련이 있을 수 있다[56]. 지리적 차이도 뚜렷하게 나타나며, 아시아 국가들에서 부담이 크고, 유럽과 아메리카 대륙에서는 상대적으로 낮은 발병률을 보인다.
위암은 조직학적으로 크게 장형(intestinal type)과 미만형(diffuse type)의 두 아형으로 나뉘며, 각각 고유의 역학적 및 병인학적 특성을 가진다[57].
최근 연구는 종양 발생에서 대사 재프로그래밍(metabolic reprogramming)의 중요성에 주목하고 있으며, 대사체학(metabolomics)은 독특한 종양 세포의 대사 프로파일을 제시함으로써 진단 방식, 전이 추적, 치료 반응 예측 등에 있어 혁신을 가져왔다[58].
특히, 워버그 효과(Warburg effect) — 종양 세포가 주 에너지원으로 포도당을 사용하는 현상 — 는 잘 알려진 대사 적응 기전이다. 이러한 오믹스(omics) 기술의 통합, 특히 대사체학의 도입은 암 생물학에 대한 이해를 근본적으로 진전시키며, 맞춤형 치료와 새로운 치료 전략 개발에 중대한 영향을 미칠 것이다[58,59].
Metabolic pathways implicated in gastric cancer development
위암의 발생에는 다양한 대사 경로가 관여한다. 포도당 결핍 상태에서는 해당과정(glycolysis)의 증가로 인해 젖산(lactate) 수치가 상승하고, 포도당은 감소하며, TCA 회로 중간산물이 증가하는 현상이 관찰된다. 세린(serine), 글리신(glycine), 글루타민(glutamine)의 농도는 조직과 위액에서는 증가하는 반면, 혈중에서는 감소하며, 이러한 변화는 세포 증식과 면역 조절에 영향을 미친다. 지질 대사와 관련된 지표들은 지방 생합성(lipogenesis) 및 지방산 산화(fatty acid oxidation)의 증가를 나타내며, 이는 종양 세포막 합성과 세포 신호 전달에 필수적인 과정이다.
초기 위암에서는 포도당 섭취와 해당과정이 증가하며, 진행된 단계에서는 글루타민 분해(glutaminolysis) 및 지질 대사가 더욱 활성화된다. 핵산 대사 또한 변화가 나타나는데, 핵산 분해산물 중 하나인 요산(uric acid)이 상승하며, 이는 세포 증식을 지지하는 피리미딘 분해 산물이다. 또한 UHMK1의 발현 증가는 de novo 퓨린 합성을 촉진함으로써 암 진행을 유도하는 데 중요한 역할을 한다.
이러한 대사 변화는 워버그 효과에 의해 유도되며, 아미노산 운반체와 de novo 대사 경로의 활성화는 위암의 발병과 진행 과정에서 발생하는 종양 형질 변화의 기초를 이룬다.
Untargeted metabolomics in gastric cancer
위암(GC)은 포도당, 아미노산, 지질, 핵산 대사에서 뚜렷한 대사적 특성을 보인다 [58].
특히 위암 환자의 혈청 대사체를 분석하기 위한 비 표적 대사체학(untargeted metabolomics)의 활용은 이 분야의 발전에 중요한 역할을 해왔다. 다양한 대사 경로가 위암에서 밝혀졌으며, 이 중 글루타민 대사(glutamine metabolism)는 세포 에너지 생산과 환원 등가물 제공에 중심적인 경로로, 위암의 맥락에서 필수적인 요소로 확인되었다 [58]. 이 외에도 N-글라이칸 생합성(N-glycan biosynthesis)은 암세포의 성장, 침윤, 전이를 유도하는 데 중요하며, 리놀레산 대사(linoleic acid metabolism)는 암세포의 이동성을 조절하는 핵심적인 역할을 한다. 아미노당 및 뉴클레오타이드당 대사(amino sugar and nucleotide sugar metabolism)는 단백질과 지질 생성을 통해 종양 성장에 필수적인 기전을 제공한다. 또한, 판토텐산과 CoA 생합성(pantothenate and CoA biosynthesis)은 항종양 면역 수준에서 면역세포를 조절하는 데 중요한 기능을 한다.
위암에서 나타나는 이러한 대사 변화들을 전체적으로 조망하는 동시에, 각각의 경로가 단독으로 어떻게 작용하는지를 파악하는 것도 중요하다 [61]. 예를 들어, 시트르산(citrate)과 숙시네이트(succinate) 수치의 증가는 위암에서 항암화학요법에 대한 내성과 연관되어 있으며, 이는 향후 연구에서 위암의 진행을 억제하거나 역전시킬 수 있는 다양한 신규 표적 개발의 가능성을 제시한다 [62].
Identification of biomarkers and metabolic signatures in gastric cancer
위암(GC)의 진행과 함께 나타나는 대사 변화는 종양의 진행 및 전이를 촉진하는 관련 분자 경로를 이해하는 데 중요한 단서를 제공한다. 특히 아스파르트산(Asp), 아르기닌(Arg), 글라이신(Gly) 등 아미노산 대사에서의 주요 변화는 뉴클레오시드 합성과 종양 세포의 빠른 증식 지원에 관여하는 것으로 시사된다.
또한, 카르니틴/아실카르니틴(carnitine/acylcarnitine) 대사 경로의 변화(C2, C3DC, C4-OH, C5, C18:1 등의 다섯 가지 대사체)는 위암에서 지방산 산화를 촉진하는 대사 재편성을 보여준다 [63].
전통적인 진단 마커인 CEA, CA19-9, CA72-4 외에도, RT-PCR을 통한 CEA mRNA 검출, OSNA(one-step nucleic acid amplification)기술 등 분자 기반의 새로운 진단 방법이 위암의 조기 진단 및 재발, 전이의 추적 관찰에 도움을 주고 있다 [64].
단백질체(proteomic) 연구를 통해 위암에서 특정 단백질을 확인하고, 종양 발생 메커니즘을 규명하려는 시도가 이루어졌다. 예를 들어, 알파-태아단백(alpha-fetoprotein, AFP), 표피 성장 인자 수용체(epidermal growth factor receptor, EGFR) 등의 단백질 수치가 위암 환자에서 상승되어 있으며, 이는 암의 병기와 예후와 관련이 있음이 보고되었다 [65]. 또한, 요중 사르코신(sarcosine)과 스퍼민(spermine)과 같은 대사체 기반 바이오마커는 비침습적 선별 검사 및 조기 진단 도구로서 유망한 가능성을 보여주고 있다 [66].
유전체(genomic) 연구에서는 유전자 돌연변이와 다형성(polymorphisms)을 통해 위암의 생물학적 지표를 확인하고, 개별화된 치료 전략 개선에 활용할 수 있는 가능성을 제시하고 있다. 유전체 시퀀싱을 통해 TP53, HER2, CDH1 등의 유전자 변이가 확인되었으며, 이들 유전자의 변이는 치료 표적 또는 예후 지표로 활용될 수 있다 [67].
대사체학 연구에서는 위암의 진행과 연관된 뚜렷한 대사 프로파일이 확인되었으며, 이 영역에서 유망한 바이오마커 탐색의 가능성이 크다. 예를 들어, 젖산(lactate), 글루타민(glutamine), 시트르산(citrate) 등의 대사체 변화는 위암 종양의 성장성과 침습성 증가와 관련이 있다. 이러한 발견을 바탕으로 멀티오믹스(multi-omics) 도구들을 통합함으로써, 전통적인 바이오마커를 넘어선 정확한 진단 및 개인 맞춤형 치료에 기여할 수 있을 것으로 기대된다 [68].
<Comparative analysis>
현대 임상에서 만성위염(CG)의 진단은 주로 위내시경, 생검, 병리학적 검사를 통해 이루어진다 [69]. 위액이나 혈액에서 유래한 가스트린(gastrin), 펩시노겐(pepsinogen)과 같은 생화학적 지표는 침습성이 높고 비용이 많이 든다는 한계가 있다 [70]. 이러한 문제를 해결하기 위해, 최근에는 만성위염 조기 진단을 위한 비침습적 바이오마커 개발에 대한 관심이 증가하고 있다 [69]. 특히 비 표적 대사체학(untargeted metabolomics)은 신규 종양 바이오마커 발굴과 종양과 관련된 복잡한 대사 변화의 규명에 유망한 방법으로 주목받고 있다 [5,71].
최근의 관찰 연구들에서는 위암(GC)과 만성위염(CG)의 대사 프로파일 유사성이 강조되고 있으며, 리놀레아마이드(linoleamide), N-하이드록시 아라키도노일 아민(N-hydroxy arachidonoyl amine), 헥사데카스핑가닌(hexadecasphinganine) 등 지질 대사체가 두 질환 모두에서 증가된 것으로 나타났다. 이는 GC 및 CG의 바이오마커 가능성을 시사한다 (Table 2)[5].
위암의 조기 진단 및 신속한 개입은 예후 개선에 핵심적이다. GC와 CG 간의 혈청 대사 프로파일 비교는 질병 특이적인 대사 변화 규명에 있어 대사체학의 중요성을 강조하며, 이를 통해 새로운 비침습적 바이오마커 개발, 조기 진단 향상, 치료 전략 최적화, 위장 질환의 위험도 분류 정밀화로 이어질 수 있다.
PGI, PGII, PGI/PGII 비율(PGR)과 같은 혈청 바이오마커는 위축성 위염의 아형 감별과 조기 위암(GC)의 진단에서 그 성능이 폭넓게 평가되어 왔다.
예를 들어, Koc 등의 연구에서는 자가면역성 위축성 위염(AAG) 예측을 위한 최적의 PGR 기준값을 ≤1.9로 제시하였으며, 민감도(sensitivity)와 특이도(specificity) 모두 100%로 나타났다. 반면, 환경성 위축성 위염(EAG)의 경우 PGR 기준값 ≤9.2에서 민감도 47.5%, 특이도 90.6%를 기록하였다 [77].
또한, ROC(Receiver Operating Characteristic) 분석 결과, PGR 및 펩시노겐 수치는 전암성 병변 감별에 효과적인 것으로 나타났으며, PGR 기준값 ≤11.9는 민감도 45.6%, 특이도 84.4%의 진단 성능을 보였다 [77]. Dondov 등의 위축성 위염에 대한 연구에서는, PGI의 진단 기준값을 ≤75.07 ng/mL로 설정했을 때 민감도 75%, 특이도 50%, PGR 기준값을 ≤6.25로 설정했을 때 민감도 85%, 특이도 44.7%의 결과를 보였다.
위암 진단에서는, PGI ≤35.25 ng/mL에서 민감도 47.2%, 특이도 86.8%, PGR ≤5.27에서 민감도 75%, 특이도 60.5%로 나타났다 [49]. 또한, PGI와 PGR의 곡선 아래 면적(AUC)은 각각 65.2 (95% CI: 53.0–77.3, P < 0.05) 및 62.7 (95% CI: 50.1–75.3, P < 0.05)로, 이들의 중등도 수준의 진단 가능성을 보여준다 [49]. Wang 등의 코호트 연구(Level II evidence)에서는 조기 위암의 진단을 위한 기준값으로 PGI: 71.85 µg/L (AUC 0.625, 민감도 80%, 특이도 59%), PGR: 5.04 (AUC 0.828, 민감도 100%, 특이도 70.4%), G17: 15.65 pmol/L (AUC 0.755, 민감도 80%, 특이도 69.3%)를 보고하였다 [78].
진행성 위암의 경우, PGI: 42.55 µg/L (AUC 0.966, 민감도 100%, 특이도 95.3%), PGR: 2.79 (AUC 0.964, 민감도 100%, 특이도 92.1%), G17: 20.55 pmol/L (AUC 0.958, 민감도 100%, 특이도 89.7%)가 최적 기준값으로 제시되었다 [78].
이러한 결과는 PGI, PGR, G17 수치의 조합이 위암의 조기 진단 및 병기 구분에 효과적임을 보여주며, 위축성 위염, 조기 위암, 진행성 위암 간의 지표 수치에서 유의미한 차이(P < 0.05)가 나타났음을 시사한다.
<Methodological considerations>
Metabolomics
대사체학(Metabolomics)은 세포, 생체액, 조직 또는 유기체 내의 대사체(metabolome)를 연구하여, 1 kDa 이하의 내인성 및 외인성 저분자 물질(대사체)을 고속 분석 기술을 활용해 정량 및 정성적으로 총망라하여 규명하는 학문이다 [79]. 유전체학(genomics), 전사체학(transcriptomics), 단백질체학(proteomics)과 달리, 대사체학은 생화학적 활성을 직접 반영하는 바이오마커로 작용하므로 표현형(phenotype)과의 상관성을 보다 쉽게 파악할 수 있다 [80].
대사체학은 크게 비 표적 대사체학(untargeted metabolomics)과 표적 대사체학(targeted metabolomics)으로 구분된다(Table 3 참조) [81].
비표적 대사체학은 검출 가능한 모든 대사체를 포함하여 알려지지 않은 물질까지도 분석하는 것을 목표로 하며, 새로운 가설을 설정하거나 기존 지식의 범위를 확장하는 데 유용하다 [82]. 그러나 이 방식의 성공 여부는 기존의 데이터와 생물학적 지식의 수준에 크게 의존한다 [83].
반면, 표적 대사체학(targeted metabolomics) 또는 글로벌 대사체학(global metabolomics)은 특정 범주의 대사체를 높은 선택성과 민감도로 분석하는 방식이다 [84]. 이 방법은 편향 없는 스크리닝 기법을 사용하여 수천 개의 대사체를 단일 실험에서 탐색할 수 있어, 미지의 대사체에 대한 탐색 연구에 적합하다 [85]. 이후 조건 또는 집단 간의 대사체 프로파일을 비교하여 신규 대사체를 발굴하며, 복잡한 생물학적 과정을 이해하는 데 있어 강력한 도구로 활용된다 [86]. 대사체학의 다양한 과학 분야에서의 활용 예시는 Fig. 3에 나타나 있으며 [83], 현재 이 분야는 바이오마커 발굴, 약물 작용 기전, 약물 유도 독성, 대사 경로 규명 등 다양한 연구 분야에서 점점 더 활발하게 사용되고 있다 [87].
Figure 3. The distribution of recent publications on the applications of metabolomics across various scientific fields.
Techniques and tools in untargeted metabolomics
비표적 대사체학(untargeted metabolomics)에서는 핵자기 공명(NMR), 기체 크로마토그래피-질량 분석(GC-MS), 액체 크로마토그래피-질량 분석(LC-MS) 등의 플랫폼이 사용된다. 각 플랫폼은 고유의 장점과 한계를 가지며, 이에 대한 상세 내용은 Table 4에 제시되어 있다 [80].
비표적 분석 접근 방식은 조직 용해물(tissue lysates), 세포, 혈액, 기타 생체 유체와 같은 생물학적 시료를 채취하여 분석을 진행한다. 이들 시료는 먼저 액체 크로마토그래피를 통해 분리되고, 이후 질량 분석기(mass spectrometry)를 통해 분석되어 대사체 데이터를 수집한다. 수집된 데이터는 생물정보학 소프트웨어를 이용하여 처리되며, 이를 통해 시료의 전체 대사체 프로파일(global metabolic profile)이 생성된다(Fig. 4) [80].
Figure 4. The workflow for untargeted liquid chromatography-mass spectrometry (LC-MS)-based metabolomics involves several key steps.
Sample preparation and data acquisition:
샘플 준비 및 데이터 수집 과정에서는 NMR(핵자기 공명)과 질량 분석(MS)을 사용하여 대사체 데이터를 생성한다. NMR은 수소-1(1H)과 같은 동위원소의 핵으로부터 신호를 측정하여, 용액 상태에서 분자의 상세한 구조를 규명할 수 있으며, 정해진 온도에서 실시간 반응 모니터링이 가능하다. 그러나, 민감도는 질량 분석기보다 낮은 한계가 있다 [85,88].
질량 분석(MS)은 전하를 띤 분자 또는 분자 조각의 질량 대 전하비(m/z)를 측정하고, 기체 또는 액체 크로마토그래피와 같은 분리 기술을 통해 이온화된 대사체를 식별한다 [85].
(1) GC-MS(기체 크로마토그래피-질량 분석)는 우수한 민감도를 제공하지만, 시료 준비 과정이 번거롭고, 가열된 분리 컬럼을 통과할 수 있는 휘발성과 안정성을 가진 대사체에만 적용 가능하다. 이 경우, 유도체화(derivatization) 과정이 종종 필요하다 [89].
(2) LC-MS(액체 크로마토그래피-질량 분석)는 추출 또는 유도체화 과정 없이도 가장 높은 민감도와 광범위한 대사체 검출 범위를 제공한다. 그러나 대사체의 정확한 식별은 NMR이나 GC-MS보다 더 어려울 수 있다는 한계가 있다 [90].
이러한 분석 플랫폼의 발전과 함께, MathDAMP, MetAlign, MzMine과 같은 대사체학 분석 소프트웨어의 개발은 방대한 대사체 프로파일의 식별, 해석, 분석에 있어 획기적인 진전을 이루었다. 이를 통해 복잡한 생물학적 시료 분석 능력이 향상되었으며, 다양한 과학 분야에서의 대사 과정에 대한 깊은 통찰을 가능하게 했다 [80].
Data processing, analysis, and interpretation
비 표적 대사체학(untargeted metabolomics)의 방법론적 파이프라인은 스펙트럼 데이터를 처리하여 대사 정보(=metabolic features)를 생성하는 것으로 시작된다. 이 과정은 여러 단계를 포함하며, 스펙트럼 전처리, 피처(feature) 검출, 스펙트럼 정렬, 피처 정규화 등이 포함된다 [91].
전처리(pre-processing) 단계에서는 신호 품질을 향상시키며, 피처 검출(feature detection)은 피크 기반 분석을 통해 대사체를 식별하고 정량화한다. 스펙트럼 정렬(spectral alignment)은 각 시료 간의 피크 위치 이동을 보정하여 일관성을 확보하며, 정규화(normalization)는 체계적인 편향(systematic bias)을 제거하는 역할을 한다 [92]. 또한 스펙트럼 탈혼합(spectral deconvolution)은 중첩된 피크를 분리하는 데 사용된다.
정렬 단계에서는 상관 최적화 워핑(Correlation Optimized Warping, COW), 동적 시간 워핑(Dynamic Time Warping, DTW) 등의 방법이 사용되며,
질량 분석 연구에서는 XCMS(extracted ion chromatogram mass spectrometry)와 같은 피크 기반 정렬 방법이 널리 활용된다 [93,94].
데이터 분석 단계에서는 스펙트럼 피크 면적, 대사체 농도, 스펙트럼 빈(bin) 면적 등의 정량적 평가가 이루어진다. 단변량 분석(univariate analysis) 방법인 t-검정이나 ANOVA는 개별 피처를 독립적으로 분석하지만, 변수 간 상호작용이나 교란 요인(confounding factor)을 간과할 수 있다 [95,96].
다변량 분석(multivariate analysis)은 모든 피처를 동시에 분석하여 패턴을 탐색하고 예측 모델을 구축한다. 여기에는 비지도학습 방법(예: 주성분 분석 PCA)과 지도학습 방법(예: 부분 최소제곱 PLS, 서포트 벡터 머신 SVM)이 포함된다 [91,95,96]. 다중 방식 분석(multiway methods)으로는 병렬 인자 분석(PARAFAC) 및 다변량 곡선 분해(MCR) 등이 있으며, 종단적 연구의 다차원 데이터 처리에 적합하다.
바이오마커 발굴은 주로 지도학습 기반 모델을 활용하여 임상적으로 유의한 바이오마커를 식별하는 데 사용되며, 이때 엄격한 성능 평가와 모델 검증이 매우 중요하다 [91].
마지막으로, 분석 결과의 해석 단계에서는 식별된 패턴을 생리적 또는 병리적 상태와 연관짓고, 잠재적 바이오마커를 도출하며, 대사 경로를 설명하는 것을 목표로 한다. 또한, 대사체학 데이터를 유전체학(genomics), 전사체학(transcriptomics) 등의 다른 오믹스 데이터와 통합함으로써, 질병 기전, 약물 반응, 생물학적 과정에 대한 심층적이고 통합적인 이해를 가능하게 한다 [91].
Challenges and limitations
대사체학(metabolomics) 분야는 여러 가지 도전 과제와 한계점에 직면해 있다. 그 시작은 시료 수집(sample collection) 과정으로, 시료의 보존성과 일관성을 확보하는 것이 핵심이다. 생물학적 시료는 환경 변화, 시간 지연, 처리 절차 등에 민감하게 반응하기 때문에, 이러한 요소의 변화는 중대한 편향(bias)을 초래할 수 있으며, 이는 재현성(reproducibility) 확보에 큰 문제를 야기한다 [97].
데이터 분석 단계에서는 대사체 데이터가 방대하고 복잡한 특성을 가지기 때문에, 이를 처리하기 위해서는 고도화된 생물정보학 도구와 높은 수준의 계산 능력(computational power)이 요구된다. 또한, 스펙트럼 데이터 내에서의 피크 중첩(peak overlap), 노이즈(noise), 정렬 오류(alignment error) 등은 정확한 피처 검출과 정량 분석을 방해할 수 있다.
게다가, 대사체 프로파일의 해석은 다양한 오믹스 계층의 데이터 통합과 검출된 대사체의 생물학적 의미 파악이 동시에 필요하기 때문에 매우 복잡하다. 표준화된 분석 프로토콜 부재와 포괄적인 대사체 데이터베이스의 부족 역시 대사체 피처의 식별과 해석을 더욱 어렵게 만들며, 명확한 생물학적 결론 도출에 한계를 초래하고 있다 [97].
Suggestions
이러한 문제를 극복하기 위해 연구 설계와 방법론 측면에서 여러 개선이 가능하다. 무엇보다도, 연구실 간 및 연구 간 시료 수집 절차를 표준화함으로써 변동성을 최소화하고 재현성을 향상시킬 수 있다. 이는 시료의 정확한 처리 방식, 보관 조건, 처리 시간 범위를 명확히 정의하는 것을 포함한다.
또한, 데이터 처리와 분석 능력을 향상시킬 수 있는 생물정보학 도구의 발전도 중요하다. 피크 검출, 스펙트럼 정렬, 피처 정량화를 위한 보다 정교한 알고리즘 개발은 대사체 데이터의 정확도와 신뢰성을 크게 향상시킬 수 있다.
데이터 정규화와 체계적 편향 수정에는 품질 관리 지표(QC) 도입과 내부 표준물질 사용이 도움이 되며, 포괄적이고 정확한 참조 스펙트럼을 갖춘 대사체 데이터베이스의 확장은 대사체의 정확한 식별 및 해석에 크게 기여할 수 있다.
마지막으로, 생물학자, 화학자, 데이터 과학자 간의 학제 간 협력을 강화함으로써 보다 통합적이고 총체적인 접근 방식이 가능해지고, 이는 다양한 생물학적 맥락에서 대사 프로파일에 대한 이해와 활용도를 높이는 데 결정적인 역할을 할 것이다.
<Clinical applications>
대사 프로파일링(metabolic profiling)은 영양소, 장내 대사, 미생물 군집 구성 간의 상호작용을 건강 상태와 질병 상태에서 탐색할 수 있는 강력한 도구로, 대사 경로에 대한 깊이 있는 통찰을 제공한다 [98]. 최근에는 대사체학이 질병 진단 [98,99], 바이오마커 선별 [100], 생물학적 경로 특성 규명 [101] 등에 널리 활용되고 있다. 특히 암은 고유한 대사 프로파일을 가지므로, 대사체학을 활용해 특정 혈청 바이오마커를 식별하는 것은 비침습적이며 조기 진단과 예후 평가에 유용한 도구가 될 수 있다 [102].
최근 연구들은 장내 대사체가 장의 다양한 부위에서 병원체 감염에 영향을 미친다는 사실을 보여주고 있으며, 이는 주로 유전체 기반 세균 분석과 고속 대사체학(high-throughput metabolomics)을 통해 입증되고 있다 [103,104]. 많은 대사체가 세포 부착(cell adhesion) 및 바이오필름 형성에 영향을 미치는 것으로 나타났다 [105].
또한, 최근 연구에서는 대사체가 면역계 조절, 특히 T 림프구와 같은 적응 면역 세포(adaptive immune cells)의 발달에 중요한 역할을 한다는 점이 강조되고 있다 [106]. 이는 위장관 종양(GI tumors)의 발생과 밀접한 관련이 있다 [107].
암세포에서 흔히 나타나는 대사 변화로는 아미노산과 포도당 흡수 조절 변화, 질소 수요 증가, 동화작용 경로(anabolic pathways)의 활성화 등이 있다 [108]. Ikeda 등의 연구에서는, TCA 회로(tricarboxylic acid cycle)에 관여하는 특정 분자의 혈청 수치가 식도암, 위암, 대장암 환자에서 상승되어 있음을 확인하였다 [109]. 이러한 결과는 암세포의 공격적인 증식이 많은 에너지를 요구하며, 이로 인해 TCA 회로 관련 대사물질의 수치 변화가 발생할 수 있음을 시사한다 [109].
<Future research directions>
Molecular and metabolomic advancements
위암(GC)은 전 세계적으로 공격적인 진행 양상을 보이는 암종이며, 5년 생존율이 낮은 질환으로 여전히 간주된다 [110]. 임상 데이터와 종합적인 유전체 분석을 기반으로 한 바이오마커 발굴은 진단, 예후 평가, 재발 예측, 치료 반응 예측을 향상시키는 데 도움이 될 수 있다 [18].
Matsuoka 등은 위암 진단에 활용될 수 있는 현재까지 보고된 바이오마커 기반 접근법과 분석법을 종합적으로 정리하였으며, 이러한 바이오마커는 조기 진단과 치료 전략 예측에 있어 정밀한 수단이 될 가능성이 있다고 강조했다. 또한 이들은 GC의 분자 분류와 종양 프로파일링을 바탕으로 한 향후 연구 방향에 대해서도 논의하였다 [111].
이상적인 조기 암 진단용 바이오마커는 대부분의 환자에서 높은 발현률을 보이며, 암 조직에서 강하게 발현되는 특징을 가져야 한다. 따라서, 향후 전략은 GC에 대해 분자 분류와 종양 프로파일링을 치료 표적과 예측 바이오마커로 전환하는 데 중점을 두는 것이 중요하다 [111].
암 전사체에 대한 전장 유전체 수준의 연구를 통해 수많은 새로운 후보 유전자가 확인되었으나, 연구마다 보고된 후보 유전자 목록이 상당히 달라 일관성이 부족하다. 따라서, 임상적으로 활용 가능한 핵심 유전자를 식별하고 이를 바이오마커로 발전시켜 암 관리의 효율을 높이는 것이 필수적이다 [111].
Yu 등은 건강인과 위염(CG) 또는 위암(GC) 환자를 구별할 수 있는 잠재적 바이오마커를 확인하기 위해 100개의 차등 대사체에 대한 진단 가능성을 평가하였다. 그 결과, 헥사데카스핑가닌(hexadecasphinganine), 리놀레아마이드(linoleamide), N-하이드록시 아라키도노일 아민(N-hydroxy arachidonoyl amine)이 CG 또는 GC 환자와 건강인을 효과적으로 구별할 수 있는 바이오마커로 제시되었다 [5]. 해당 연구에서 제시된 대부분의 후보 바이오마커는 지질 관련 분자였으며, 관련된 대사 경로는 스핑고지질 대사, 글리세로인지질 대사, 아라키돈산 대사 등 지질 대사와 밀접한 관련이 있는 것으로 나타났다 [5].
또한, 공복 상태의 지질 프로파일(fasting lipid profile)을 통해 지질 대사와 위암 사이의 관련성을 탐색한 전향적 평가도 수행되었다. 그 결과, 위암 환자군에서는 총 콜레스테롤(TC), 고밀도 지단백 콜레스테롤(HDL-C), 아포지단백 A1(Apo-A1)의 혈청 농도가 위염(CG) 환자군보다 유의미하게 낮은 수치를 보였다 [5]. 이러한 비표적 대사체 분석 결과와 공복 지질 프로파일은 지질 대사가 위염(CG)에서 위암(GC)으로의 진행에 기여할 수 있음을 시사한다 [5].
따라서, 위염을 조기에 진단하여 위암으로의 진행을 차단하는 것은 사망률 감소를 위한 핵심 전략이다. 이를 위해, 위에서 언급된 바이오마커를 기반으로 한 공복 지질 검사와 비표적 대사체 분석을 함께 수행하는 것이 바람직하다. 향후에는 위염이 의심되는 모든 환자에게 혈청 대사체 분석을 적용하는 전략이 매우 유용한 접근법으로 평가될 것이다.
Importance of translational research
이러한 바이오마커는 질병 진단과 치료 반응 평가에 필수적이며, 이를 통해 정밀 치료가 가능해진다 [112,113]. 반면, 적절한 바이오마커의 부족은 개인 맞춤형 의학의 광범위한 도입을 저해하고 있다 [113]. 이와 관련해 대사체학(metabolomics)은 신규 바이오마커 발굴, 다양하고 대규모 인구집단에서의 검증, 빠르고 비용 효율적인 검출법 개발을 통해 정확하고 실용적인 진단 기술을 가능하게 하며, 보다 많은 사람들에게 접근 가능한 도구를 제공한다 [114].
그러나 바이오마커 탐색의 초점은 질병 치료에 국한되어서는 안 되며, 건강한 개인을 대상으로 한 예방적 선별검사까지 포함되어야 한다. 바이오마커를 조기에 발견함으로써 식습관 및 생활습관 개선을 유도하여 더욱 침습적인 외과적 치료를 회피할 수 있다 [113].
바이오마커를 임상 검사용으로 전환하는 데 있어 가장 큰 장애물 중 하나는 통일된 대사체 분석 프로토콜이 부재하여 각 연구 기관이 자체 최적화된 방법을 사용한다는 점이다 [113]. 따라서 대사체학의 임상 적용을 위해서는 탄탄한 실험 설계, 데이터 수집, 데이터 마이닝, 해석, 그리고 후보 바이오마커의 검증이 체계적으로 수행되어야 하며, 이 중 어느 한 단계라도 오류가 발생하면 대사체학의 임상 및 산업적 전환이 크게 저해될 수 있다 [115].
대부분의 초기 인구 기반 대사체 연구에서는 독립적인 검증 코호트의 부재가 주요한 한계였지만, 최근에는 이를 보완하기 위해 대규모 전향적 종단 연구가 활발히 수행되고 있다. 이러한 연구는 더 많은 표본 수, 장기 추적 기간, nested case-control, case-cohort, 임상시험 등 효율적인 설계를 포함하여 바이오마커 발굴과 검증에 활용되고 있다 [116]. 비용과 시간이 많이 들긴 하지만, 표준화된 바이오뱅크를 플랫폼으로 포함하는 전향적 설계는 단면 연구의 한계를 극복하는 데 효과적이다 [117].
많은 제약회사 및 임상 기관은 대사체 기반 바이오마커 발굴에 관심을 갖고 학계와의 협력 또는 자체 연구팀을 구성해 간단한 임상 검사에 사용할 수 있는 바이오마커를 찾고 있다. 그러나 대사체 데이터에서 후보 바이오마커를 식별하더라도, 적절한 검증이 부족하면 실제 임상 전환 능력은 매우 제한적일 수밖에 없다 [115]. 한번 검증이 완료되면 이러한 바이오마커는 진단 도구뿐만 아니라 치료 반응 평가 도구로서도 의사와 의료진에 의해 활용될 수 있다 [113]. 또한, 바이오마커의 광범위한 적용성과 신뢰성을 확보하려면 유전적 배경과 환경이 다른 인구집단에서의 검증이 필수적이다. 현재 바이오마커 탐색은 인구집단 특이적 유전 변이, 생활 습관 차이, 질병 표현형의 다양성으로 인해 정확도와 재현성에 제약을 받고 있다 [80].
게다가, 대사체학을 연구 환경에서 임상 실무로 전환하는 과정에는 상당한 도전과제가 따른다. 대사체 데이터의 복잡성, 표준화된 프로토콜의 필요성, 강력한 생물정보학 도구의 요구 등은 실제 임상 환경에서 일관된 적용을 어렵게 만든다. 이를 해결하기 위해서는 다민족 대규모 코호트 연구, 데이터 공유 플랫폼, 표준화된 분석 프레임워크 구축이 지속적으로 이루어져야 한다. 또한, 기계학습(Machine Learning) 기반 모델을 대사체 분석에 통합하는 최근 연구는 바이오마커 검증을 효율화하고 예측력을 향상시킬 수 있는 가능성을 제시하고 있다 [80].
대사체 연구의 변동성은 식이 요인, 장내 미생물 구성, 환경 노출 등 다양한 교란 요인(confounding factors)의 영향을 받는다. 식이 섭취는 특정 대사체의 농도에 직접 영향을 미치며, 이는 질병 특이적인 신호를 가리거나 왜곡할 수 있기 때문에 식이 차이를 통제하는 것이 바이오마커 탐색에서 매우 중요하다 [118]. 또한, 장내 미생물군(gut microbiota)은 대사체 형성에 중요한 영향을 미치며, 개인별 미생물 구성의 차이는 유전, 생활습관, 식이 등에 따라 달라져 고유한 대사 산물을 생성하고, 이것이 건강과 질병 상태에 큰 영향을 줄 수 있다. Turnbaugh 등은 미생물군이 대사체 프로파일에 미치는 영향을 정량적으로 분석하여 이를 입증하였다 [119]. 뿐만 아니라, 환경 오염물질이나 독성물질과 같은 외인성 노출은 대사체계에 외부 화합물을 유입시키며, 이로 인해 바이오마커의 안정성이 저하될 수 있다는 점도 문제를 복잡하게 만든다 [120]. 이러한 요소들은 다중 코호트 접근법 등 정교한 연구 설계를 요구하며, 이를 통해 바이오마커가 외부 요인이 아닌 질병 상태를 반영하도록 해야 한다 [121]. 특히, 단기적인 식이 변화만으로도 장내 미생물이 빠르게 변할 수 있다는 점은 바이오마커 신뢰성을 유지하기 위해 식이와 미생물 요인을 통제하는 것의 중요성을 강조한다 [122].
종합하면, 이러한 모든 발견들은 바이오마커의 재현성과 적용 가능성을 향상시키기 위해 교란 요인을 철저히 통제해야 할 필요성을 뒷받침하고 있다.
위암 진단에서 대사체학을 검증하는 임상시험과 신기술을 활용한 데이터 분석 도입은 이러한 연구 결과의 임상적 활용 가능성을 높이는 데 기여할 수 있다. 예를 들어, 다기관 임상시험(multi-center trials)을 통해 특정 지질 또는 아미노산 대사 프로파일을 다양한 인구집단에 적용하고, 질병 진행과 일관된 패턴을 식별할 수 있다. 또한, AI 및 기계학습 알고리즘을 도입하면 대규모 데이터셋을 효율적으로 처리하고 대사체 내 미묘한 패턴을 감지할 수 있어, 대사체학의 임상 전환을 촉진하고 진단 도구의 민감도와 특이도를 향상시킬 수 있다. 이러한 접근은 개인 맞춤 치료 전략을 강화하고, 궁극적으로 위암 환자의 예후 개선에 기여할 수 있을 것이다.
<Conclusion>
만성위염(CG), 특히 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 감염과 관련된 경우는 단순한 위장 질환을 넘어, 위암(GC)을 포함한 더욱 심각한 질환의 중요한 전구 단계로 간주된다. CG에서 장기간 지속되는 위점막의 염증은 활성산소종(reactive oxygen species) 생성을 유도하고, 이는 DNA 손상을 일으켜 종양 발생으로 이어질 수 있는 병리적 연쇄 반응을 촉발시킨다. 자가면역성 위축성 위염과 H. pylori 관련 위축성 위염이라는 이중적인 양상은 이 질환의 복합성을 잘 보여주며, 특히 흡연, 식습관 등 특정 위험 요인이 존재할 경우 위암으로의 진행 가능성이 더욱 높아진다.
전 세계적으로 위암은 높은 사망률과 함께, 진단 시기에 따라 예후가 크게 달라지는 질병이기 때문에 조기 발견과 정밀한 중재는 무엇보다 중요하다.
이러한 배경에서 대사체학(metabolomics) 기술의 발전은 GC 조기 진단을 위한 바이오마커 발굴에 있어 획기적인 전환점이 될 수 있다. 대사체학은 주요 대사 경로에 관련된 대사물질의 정밀한 프로파일링을 가능하게 하며, CG에서 GC로의 진행에 동반되는 생화학적 변화를 체계적으로 이해할 수 있도록 해준다. 이러한 접근은 위암의 병태생리학적 이해를 심화시킬 뿐만 아니라, 비침습적 진단 도구 개발 및 개인 맞춤형 치료 전략 수립에도 새로운 가능성을 제시한다. 특히, 대사체학은 GC의 진행 과정에서 나타나는 특이적인 대사 변화를 조명하며, 포도당, 지질, 아미노산 대사와 관련된 주요 대사체를 조기에 식별함으로써, 양성 위염과 악성 병변을 구분하는 데 효과적인 바이오마커로 활용될 수 있다. 또한, 기존 진단 방법과 대사체 데이터를 통합하면 GC 병기 결정 및 예후 평가의 정확성을 향상시켜, 더 나은 임상 결과로 이어질 수 있다. 다만, 이러한 연구 결과를 임상에 적용하기 위해서는 다양한 인구집단에서의 바이오마커 검증, 대사체 분석 방법의 표준화 등 여러 과제를 극복해야 한다. 향후 GC 관리의 핵심은 대사체 프로파일링을 일상적인 진단 도구로 정착시키는 것이며, 이를 통해 더 이른 개입과 효과적인 치료가 가능해지고, 치명적인 이 질환의 세계적 부담을 줄이는 데 크게 기여할 수 있다.
결론적으로, 특히 만성적이고 위축성 양상을 보이는 CG는 GC로의 진행을 예방하기 위한 조기 개입의 핵심 대상이다. 이러한 맥락에서 대사체학 기술의 적용은 조기 진단 및 정밀의학 실현을 위한 강력한 도구로 기능할 수 있다. 앞으로의 연구는 이러한 바이오마커를 검증하고, 대사체 데이터를 임상 진료 흐름에 통합하는 데 집중해야 하며, 이를 통해 CG 및 GC에 대한 우리의 이해를 실제 환자 치료 향상으로 연결시켜야 한다. 이러한 혁신을 적극적으로 수용한다면,
우리는 위암을 더 이르게 진단하고 치료할 수 있는 미래로 나아갈 수 있으며, 이는 궁극적으로 전 세계 위암 환자의 생존율과 삶의 질을 향상시키는 데 기여할 것이다.
<Abstract>
Chronic gastritis (CG), particularly when associated with Helicobacter pylori (H. pylori) infection, is a significant precursor to gastric cancer (GC), a leading cause of cancer-related deaths worldwide. The persistent inflammation in CG, driven by factors such as H. pylori, induces oxidative stress and DNA damage in gastric epithelial cells, which can lead to malignant transformation. Atrophic gastritis, a form of CG, can be categorized into autoimmune and H. pylori-associated types, both of which increase the risk of GC development, particularly when compounded by external factors like smoking and dietary habits. This manuscript explores the pathophysiological mechanisms underlying CG and its progression to GC, highlighting the critical role of metabolomics in advancing our understanding of these processes. Metabolomics, the comprehensive study of metabolites, offers a novel approach to identifying biomarkers that could facilitate early detection and improve the accuracy of GC diagnosis and prognosis. The analysis of metabolic alterations, particularly in glucose, lipid, and amino acid metabolism, reveals distinct biochemical pathways associated with the progression from benign gastritis to malignancy. Integrating metabolomic profiling with traditional diagnostic methods can revolutionize GC management, enabling more personalized treatment strategies and improving clinical outcomes. However, significant challenges remain, including the need to validate biomarkers across diverse populations and standardize metabolomic techniques. Future research should address these challenges to fully realize the potential of metabolomics in early GC detection and treatment, ultimately aiming to reduce the global burden of this deadly disease.
Keywords: Helicobacter pylori; atrophic gastritis; biomarkers; chronic gastritis; gastric cancer; metabolomics.
만성 위염(CG)은 특히 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 감염과 관련이 있을 때 위암(GC)의 중요한 전구질환으로 간주되며, 위암은 전 세계적으로 암 관련 사망의 주요 원인 중 하나입니다. CG에서 지속적인 염증은 H. pylori와 같은 요인에 의해 유발되며, 이는 위 상피 세포의 산화 스트레스와 DNA 손상을 증가시켜 악성 변화를 초래할 수 있습니다. CG의 한 형태인 위축성 위염은 자가면역성과 H. pylori 감염과 관련된 두 가지 유형으로 분류되며, 특히 흡연 및 식이 습관과 같은 외부 요인과 결합될 경우 위암 발생 위험을 증가시킵니다.
본 논문에서는 CG의 병리생리학적 기전과 위암으로의 진행 과정을 탐구하며, 이러한 과정의 이해를 발전시키는 데 있어 대사체학(metabolomics)의 중요한 역할을 강조합니다. 대사체학은 대사 산물을 포괄적으로 연구하는 분야로, 조기 발견을 가능하게 하고 위암 진단 및 예후의 정확성을 향상시킬 수 있는 바이오마커를 식별하는 새로운 접근법을 제공합니다. 특히 포도당, 지질 및 아미노산 대사의 변화 분석을 통해 양성 위염에서 악성으로 진행되는 과정과 관련된 특정 생화학적 경로를 밝힐 수 있습니다.
전통적인 진단 방법과 대사체학적 프로파일링을 통합하면 위암 관리에 혁신을 가져올 수 있으며, 보다 개인 맞춤형 치료 전략을 가능하게 하고 임상 결과를 개선할 수 있습니다. 그러나 다양한 인구집단에서 바이오마커를 검증하고 대사체학적 기술을 표준화하는 등의 중요한 과제가 남아 있습니다. 향후 연구에서는 이러한 도전 과제를 해결하여 위암 조기 발견 및 치료에서 대사체학의 잠재력을 완전히 실현하는 것을 목표로 해야 하며, 궁극적으로 이 치명적인 질병의 세계적 부담을 줄이는 데 기여할 것입니다.