<Curr Issues Mol Biol. 2023 Jun 21;45(7):5263-5275>
Autoimmune gastritis (AIG)의 molecular aspect에서 살펴본 pathophysiology를 정리한 내용입니다.
1. Introduction
Auto-reactive T cells의 activation으로 parietal cell의 destruction이 발생하고, 이로 인해 HCl 분비 저하와 intrinsic factors 분비가 줄어 들어 atrophic gastritis, intestinal metaplasia를 유도하고 gastric cancer의 risk를 높일 뿐 아니라, vitamin B12 (RBC formation, DNA synthesis, nervous system 등에 중요한 역할을 하는 필수 영양소)의 결핍을 초래하여 pernicious anemia 발생의 원인이 되는 질환입니다. 최근까지 다양한 mechanisms (genetic factors, autoantibodies, inflammatory cells, pro-inflammatory cytokines 등)이 제시되고 있지만 아직 명확한 pathophysiological mechanism은 제시되지 못하고 있습니다.
진단 방법에 있어서도, 특정한 증상도 없고 생검 표본에 대한 해석도 모호하며 대표적인 biomarkers도 없습니다. 조직검사가 필요한 질환이지만 mild 또는 early stage의 염증상태를 가지고 있는 환자도 있어서, 적절한 샘플을 얻는 것도 어렵습니다. 이렇듯 임상적, 조직학적 표현형과 severity의 다양성으로 인해 screening 방법이나 표준화된 diagnostic criteria 개발에 어려움이 있습니다.
이번 review에서는 AIG와 연관된 진단 및 병태생리학에 대한 내용을, 특히 분자생물학적 분야를 중심으로 지금까지 발표된 내용들을 모아서 정리하였습니다.
2. Search strategy
2020년 1월부터 2023년 2월까지 PubMed database에 peer-review 된 articles (cases, animal & cell studies)를 정리하였으며, AIG에 focus가 되지 않거나 letters, editorials, correction notices, 및 영어로 작성되지 않은 경우는 배제하였습니다.
3. Search results
Figure 1. Flow diagram summarizing the identification, screening, eligibility checking, and exclusion processes of the literature search.
4. Molecular asepcts of the pathophysiology of AIG
4.1 Overview
Figure2. Potential pathophysiological mechanisms of autoimmune gastritis. The depicted associations of each factor are represented by varying degrees of color intensity. Question marks (?) signify that the extent of associations between each factor and the pathophysiological mechanisms of autoimmune gastritis remains ambiguous and/or undetermined. It should be noted that the authors of this article determined the colors of the grids, and the extent of these associations was not necessarily investigated in the original research studies. 
4.2 Genetic predisposition and epigenetic mechanisms
<Risk factors for the diseaes로 알려진 genetic predispostion>
(1) Gastric acid secretion과 연관된 genes: ATPase H+/K+ transporting subunit alpha (ATP4A) & beta (ATP4B)
: ATP4A mutation knock-in mouse model을 통해 gastric achlorhydria와 acid-base dysregulation을 유도하여 mitochondrial biogenesis에 장애를 초래하게 되고, 이는 reactive oxygen species (ROS) signaling을 trigger 하여 oxidative stress-induced damage, caspase-3-mediated apoptosis, inflammation 및 parietal cells의 atrophy를 초래하게 됩니다.
(2) Autoimmune polypendocrine syndrome (APS) 연관 genes (AIRE gene)
: APS는 multiple endocrine organ-specific autoimmune disease를 의미하며, AIG도 이 중에 하나로 보기도 합니다. Autoimmune regulator (AIRE)는 APS type 1 발생에 중요한 역할을 하는데, AIRE gene은 auto-reactive T cells를 억제하는 transcription factor 발현을 thymus에서 유도합니다. 그래서, AIRE gene의 mutation은 self-reactive T cells이 제거되지 않게 됩니다. APS type 1을 가진 158명의 환자에서 다양한 AIRE mutations이 관찰되는데, R139X (21.3%), R257X (11.8%), W78R(11.4%), C322fsX372(8.8%), T16M(6.2%), R203X(4%), A21V(2.9%) 으로 나타났습니다.
(3) Genome-wide association stidies
: Pernicious anemia와 연관되어 확인된 genes들은 immune regulation에 관여하고 있으며, protein tyrosine phosphatase non-receptor type 22 (PTPN22), polyribonucleotide nucleotidyltransferase 1 (PNPT1), major histocompatibility complex class II, DQ beta 1 (HLA-DQB1), interleukin 2 receptor subunit alpha (IL2RA), AIRE gnes 이 있습니다. Autoimmune thyrogastric disorders를 가진 five families의 whole exom sequencing 통해 확인된 pathogenic vairants에는 solute carrier family 4 member 2 (SLC4A2), solute carrier family 26 member 7 (SLC26A7), meber 9 (SLC26A9) genes이 있습니다. 이러한 solute carriers는 parietal cells에서 H+/K+ exchange에 필수적인 역할을 수행하여 acid-base balance를 유지하는데 중요한 역할을 수행합니다.
(4) BTB and CNC homology 2 (BACH2) polymorphisms
(5) Promoter CpG islands (cell cycle, cell adhesion, p53 & Wnt pathways와 연관된 tumor suppressor genes)의 aberrant methylation
4. 3 Lymphocystes and Cytokines
(1) T helper 17 cells
: IFN-γ (proinflammatory cytokines) 분비하는 T helper 1 (Th1) cells은 parietal cell destruction 시키고, AIG pathogenesis에 중요한 역할을 수행합니다. H+/K+ ATPase에 대한 autoantigen이 붙으면 gastric T cells이 이를 인식하고 Th1 cytokines 분비를 자극시기게 됩니다. 결국, parietal cells의 cytotoxic destruction이 발생하고 이는 perforin과 Fas ligands에 의해 매게되어 발생하며 결국 gastric atrophy가 일어나게 됩니다. 최근 연구에 따르면, Th17 effetor T cells이 AIG에 있어서 중요한 영향을 미치는데 여기서 분비되는 IL-17과 IL-21은 extracellular pathogens에 대한 host defense 특히, mucosal & epithelial barriers를 유지하는데 중요합니다. 하지만, 이러한 signal에 대한 비 정상적인 활성화로 인해 다양한 autoimmune diseases가 발생하게 됩니다. Th17 cells은 gastric mucosa에 있으며, H+/K+ ATPase에 의한 activation은 lymphocyte 증가를 가져오고 IL-17A, IL-17F의 levels이 상승하게 됩니다. 결국, IL-17A, IL-17E, IL-17F, IL-21의 증가가 AIG 환자에서 나타나는데, AIG pathogenesis에 Th17 cells이 관련되어 있음을 의미합니다.
(2) Cytokine profile
: Pernicious anemia 환자에서 IL-19가 증가되어 있는데 in vitro 실험에서 gastric lamina propria에 mononuclear cells이 유도 되어 IL-19 분비가 증가되어 있고 mononuclear cells 중에서 plasma cells이 통계적으로 의미있게 증가되어 있습니다. 또한 tumor necrosis factor-alpha (TNF-α), IL-15, transforming growth factor-beta 1(TGF-β1)도 높은 농도를 보이고 있습니다.
(3) TxA23 mouse model (H+/K+ APTase alpha chain에 대한 CD4+ T cells의 transgenic T-cell receptor model)
: TxA23 mice의 corpus에서 IL-27을 분비하는 macrophages와 dendritic cells이 관찰되는데, IL-27은 gastritis, atrophy, SPEM을 유도하는 역할을 합니다. 반대로 재조합 IL-27을 주입 하게 되면 infalmmation, atrophy, SPEM의 severity가 감소하게 됩니다. 염증 상태 gatric mucosa의 mast cells에서 분비되는 IL-13이 나타나기도 하는데, 이는 SPEM과 같은 metaplastic changes를 바로 유도하기도 합니다.
4.4 Oxydative stress
(1) ROS & ability of an organisms to detoxify them
: ROS는 직접적으로 gastric mucosa의 damage를 가져오고 parietal cell destruction과 atrophic gastritis를 일으킨다. TxA23 mice를 통한 parietal cell 내부의 acid-base equlibrium은 mitochondrial biogenesis의 process에 영향을 주는데, acid-base imalance는 mitochondria의 기능저하를 유도하고 ROS signaling을 자극시켜, parietal cells의 caspase-3-mediated apotosis를 유도합니다.
(2) Thiol-disulfide ratio (oxidative stress를 평가하는데 사용하는 지표)
: Reduced forms (thiol)과 oxidized forms (disulfide)의 비율로 oxidative stress의 정도를 의미하는 지표로써 AIG 환자에서 ratio가 감소되어 있어서, oxidative stress가 AIG pathogenesis에 관련이 있을 것으로 생각됩니다.
4.5 Infectious organisms
AIG에서 유전적 소인(genetic predisposition)도 중요하지만 환경적인 요인(virus, bacteria)도 중요한 역할을 미치게 됩니다.
(1) Neonatal infection with murine roseolovirus (MRV)
: Roseolovirus induced gastritis의 경우를 살펴보면, neonatal 시기에 MRV에 감염이 되면 thymus에서 비 정상적인 CD4+ T cells와 IL-17 의 replication에 관여하며, central tolerance (peripheral tolerance, or both)를 망가뜨려 AIG를 유발하게 됩니다. 그래서, human roseoloviruses (herpesviruses 6A, 6B, and 7 (HHV-6A, HHV-6B, and HHV-7, respectively))가 AIG 발생의 시작이 될 수 있습니다.
(2) Helicobacter pylori
: 처음에는 H. pylori infection이 AIG를 trigger 할 것이라고 생각 하였으나, 몇몇 연구에서 오히려 역 상관관계를 보여 AIG를 억제한다는 결과도 있어서 아직까지 이 둘사이의 관계는 복잡하고 충분한 연구가 필요합니다. pernicious anemia 환자에서 gastric cancer 발생은 7배 이상 높고, 연간 발생률도 0.27 per person으로 높습니다. 하지만, 7.5년간 H. pylori-negative AIG 환자에서 cancer가 발생하지 않았다는 연구도 있어, AIG 환자에서 발생하는 gastric cancer는 인식하지 못하는 과거 혹은 현재 H. pylori 감염이 영향을 줄것으로 보기도 합니다.
(3) Bacillus and Streptococcus spp.
: AIG 환자의 위 안에서의 bacteria 분포를 살펴보면, Bacillus와 Streptococcus spp.가 통계적으로 의미있게 증가되어 있습니다. 특히, Bacillus cereus의 경우 AIG 연관 위암 환자에서 위 microbiota의 가장 특징적인 세균총으로 알려져 있습니다. 이는 직접적인 bacterial metabolites의 영향도 있을 수 있고, 위의 미세환경변화, 종양의 immunity의 변화 등이 carcinogenesis의 시작이 될 수 있겠습니다.
4.6 Proteins
(1) 감소되어 있는 gene products - ATP synthase subunit alpha (ATP5F1A), pepsinogen A3 (PGA3), succinate dehydrogenase complex iron sulfur subunit B (SDHB), progastricsin (PGC)
(2) 증가되어 있는 gene products - protein disulfide isomerase family A member 3 (PDIA3), glutathione S-transferase pi 1 (GSTP)
** PDIA3: mammalian mechanistic target of rapamycin complex 1 (mTORC1) 를 stimulation 함으로써 산화/환원 과정의 센서(redox sensor) 역할을 수행하게 되는데, mTOR complexes 는 oxidative stress에 대한 세포 적응(cellular adpatation)을 의미합니다. 결국, AIG에서 PDIA3가 높아져 있다는 것은 oxidative stress 상황이라는 것을 의미합니다.
** GSTP proteins: 생체이물대사(xenobiotic metabolism)에 관여하고 cancer에 대한 감수성(susceptability)를 조절하는 역할을 수행합니다.
(3) Claudin 18.2
: 다른 cancer subtypes 보다 intestinal-type gastric cancers에서 특징적인 단백질로, intestinal metaplasia를 가진 AIG cases에서 18.9%에서 positive staining 보였으며, 반대로 AIG가 없는 cases에서는 71.4%에서 양성으로 확인되어, AIG에서 발생하는 intestinal metaplasia의 nature를 알 수 있는 indicater가 될 수 있겠습니다.
4.8 microRNA
MicroRNA (miR)-21
: Gastric cancer와 연관성 연구가 많이 되어 있으며, 대부분 up-regulated 되어 있는 microRNA 입니다. miR-21의 target은 several tumor suppressor genes의 발현을 억제시키게 되는데, 이는 다양한 biological processes를 조절함으로써 tumor growth, invasion, metastasis에 중요한 역할을 수행하게 됩니다. circulating miR-21의 levels은 AIG 및 H. pylori-associated atrophic gastritis 가진 환자에서 높게 올라가 있으며, miR223은 감소되어 있습니다. 이러한 결과는 miR-21이 AIG와 H. pylori-associated atrophic gastritis 의 pathogenesis에 관여하고 있으며 이 두 질환에서 공통된 mechanism을 수행하고 있음을 의미할 수 있겠습니다.
5. Diagnosis of Autoimmune Gastritis
5.1 Overview
현재 AIG에 대한 국제적으로 표준화된 진단 기준은 아직 없습니다. 진단을 위해서 임상적, 혈청학적 소견과 함께 확진을 위해서는 특징적인 조직학적 변화를 확인해야 합니다. 혈청학적 검사는 자가항체 여부와 혈청 pepsinogen과 gastrin의 levels을 통해 screening이나 diagnosis에 활용해 볼 수 있습니다.
5.2 Autoantibodies
(1) Anti-parietal cell antibody (APCA) 와 Anti-intrinsic factor antibody (AIFA)
: AIG에서 중요한 특징이며, AIFA는 진단에 대한 specificity가 높습니다. H+/K+ ATPase에 대한 autoantibodies의 존재는 AIG의 pathogenesis에 중요한 역할을 수행한다고 생각됩니다. 한 연구에 따르면, AIFA의 sensitivity는 27%, specificity는 100% 이며, APCA의 sensitivity는 81%, specificity는 90%로 보고 하였습니다. 하지만, early phase에서 end phase로 갈수록 점차 APCA titers는 감소하게 되며, APCA의 경우는 비교적 initial phase에서 인식되지만, AIFA의 경우는 parietal cells의 감소와 intrinsic factors의 결핍이 특징적인 advanced stages에 나타나게 됩니다.
(2) Luciperase immunoprecipitation assays (면역침전 분석) targeting ATP4A & ATP4B
: 조직학적으로 확진된 AIG환자에서 진단 정확도가 유용함을 확인하였으며, ATP4A와 ATP4B assays의 sensitivities는 75%, 77%이며 두가지 모두 specificities는 88%를 보였습니다. Partial ROC-pAUC90 analysis 에서는 ATP4B assay에서 보다 진단적 우위를 보였습니다. 하지만, AIFA에 대한 luciferase immunoprecipitation assays 에서는 AIG 환자에 대한 diagnostic sensitivity는 32%, specificity는 95%를 보였습니다.
5.3 Serum pepsinogen
: AIG에서는 pathophysiologic process에서 oxyntic gastric atrophy가 진행되고 chief cells의 파괴가 동반되어 hydrochloric acid와 pepsinogens의 합성이 저하되게 됩니다. 그래서, AIG 환자에서는 주로 pepsinogen I (PG I)이 저하되고, PG I/II ratio가 감소되게 됩니다. 한 연구에 따르면 florid 또는 end stage AIG환자에서 PG I과 PG II 값보다 PG I/II ratio가 <2.1 경우 sensitivity는 1.00, specificity는 0.95로 확인되었으며, 다른 연구에서는 PG I/II ratio가 <1.8 인 경우 sensitivity는 96.3%, specificity는 67.7%를 보였습니다. Turkey에서 진행된 연구에서는 PG I/II ratio가 ≤ 1.9 인 경우 AIG 진단에서 sensitivity와 specificity가 100%를 보이기도 하였습니다. 그래서, PG I/II ratio가 screening에 유용할 수 있습니다. 최근 연구에 따르면 AIG와 H. pylori-associated gastritis 의 mixed form을 포함한 extensive atrophy보이는 AIG 환자에서 PG I과 PG I/II ratio의 감소를 확인할 수 있는데, 이러한 소견은 AIG 환자에서 H. pylori infection 여부에 따라 PG I과 PG I/II ratio가 차이가 날 수 있음을 의미합니다.
GastroPanel® (PG I, PG II, gastrin-17, and H. pylori antibodies) 은 상업적으로 유용한 serological biomarker panel로써 특히 유럽을 포함한 많은 나라에서 사용되어지고 있습니다. 이를 이용하면, PG I 감소와 낮은 PG I/II ratio를 통해 AIG 를 유추해 볼 수 있고, AIG와 H. pylori-associated gastritis의 screening에도 사용할 수 있습니다.
5.4 Gastrin
: AIG의 경우 body에서 acid secretion이 감소하게 되면 parietal cells에서 gastric acid 분비를 촉진시키는 gastrin levels이 상승하게 됩니다. early phase에서 advanced stages로 진행하게 되면 혈청 gastrin levels도 서서히 감소하게 됩니다. gastrin levels의 측정은 AIG의 진단과 monitoring에 도움을 줄 수 있습니다. 앞선 연구에서 gastrin이 355 pg/mL 를 넘는 경우 AIG를 의심해 볼 수 있다고 하였습니다. PG I/II ratio 및 APCA와 함께 gastrin은 corpus-restricted atrophic gastritis를 찾는 non-invasive biomarkers로 볼수 있지만 임상적 유용성은 아직 적은 상태 입니다. Gastrin은 gastric neuroendocrine tumors의 발생과 진행에 중요한 역할을 하는 것으로 여겨집니다. neuroendocrine tumor 발생에 있어서 gastrin의 주요 mechanism은 enterochromaffin-like cells의 증식을 stimulation 하는 것 입니다. 이전 연구에서 AIG 환자 중 neuroendocrine tumors의 동반여부를 PG I/II ratio <2.3, gastrin-17 >29.6 pmol/L 인 경우 구분할 수 있다고 하였습니다. 이렇게 정해진 값을 토대로 수행된 연구에서 88.9%에서 통계적 일치율을 보이기도 했습니다.
5.5 Esophagogastroduodenoscopy
: 내시경과 내시경을 통한 조직검사를 이용한 조직학적 평가는 AIG 진단에 매우 중요한 역할을 수행하게 됩니다. Corpus-predominant atrophy는 AIG의 중요한 특징입니다. 하지만, 245명의 AIG 환자를 대상으로 내시경 검사를 해 보았더니 sticky adherent dense mucus (32.4%), scattered minute whitish protrusions (32.0%), remnants of oxyntic mucosa (31.5%), patchy redness (22.1%), circular wrinkle-like patterns (22.1%), hyperplastic polyps (21.1%), red streaks (10.4%)와 같은 다양한 소견들이 관찰되었습니다. 최근 early-stage AIG의 경우 body의 현저한 atrophy를 보이는 일반적인 AIG와 다른 연구들이 보고되고 있습니다. Early-stage AIG의 경우 slight swelling을 보이는 mosaic pattern, diffuse reddened & edematous 한 gastric fundig gland mucosa, pseudopolyp-like nodules 등이 보일 수 있습니다.
** AIG 환자의 lymphocyte 구성에 대한 연구 (저자들의 연구): gastric body와 antrum에서 T-cell population (CD3+ cells)의 CD8+ 와 CD4+ cells의 구성을 비교하였습니다.
- Body의 CD4+/CD3+ ratio 와 antrum의 CD4+/CD3+ ratio 비교 (body CD4+/antrum CD4+) 했을 때 AIG 환자에서 H. pylori-associated gastritis보다 높게 나타났습니다.
- Antrum 의 CD8+/CD3+ ratio 와 CD4+/CD3+ ratio 비교 (antrum CD8+/CD4+) 했을 때 AIG 환자에서 높게 나타났습니다.
- Receiver-operating characteristic 분석 결과, body CD4+/antrum CD4+ 보다 antrum CD8+/CD4+ 이 보다 효과적인 방법으로 확인되었고, antrum CD8+/CD4+ ratio > 4.0 인 경우 AIG 진단에 있어서 sensitivity는 71.4%, specificity는 93.3% 를 보였습니다.
- 결국, lymphocyte composition이 AIG 진단을 위한 하나의 marker로 사용될 수도 있겠습니다.
5.6 Microscopic Findings
: AIG는 특징적인 histopathological 변화를 가지고 있습니다. 전형적인 형태는 gastric mucosa의 chronic inflammation, lymphocytic infiltration 그리고, parietal cells의 destruction 입니다. 이러한 조직학적 변화는 AIG 진단과 분류에 도움을 주게 되는데, 조직병리학적으로 early, florid, 그리고 end stages로 나뉘게 됩니다.
* Early stage: Gastric mucosa에 chronic inflammation과 lymphocytic infiltration의 증거가 보이고, parietal cell destruction과 glandular atrophy는 미미하거나 거의 없을 수 있습니다.
* Florid stage: 보다 분명하고 현저한 inflammation, extensive lymphocytic infiltration, 그리고 significant destruction of parietal cells이 관찰됩니다. Glandular atrophy도 보다 분명해지고 SPEM과 같은 metaplastic changes가 나타나기 시작합니다.
* End stage: severe inflammation과 extensive glandular atrophy, 그리고 현저한 parietal cells의 소실을 보입니다. Metaplastic changes도 보다 넓은 범위로 나타나며, metaplasia의 진행과 dysplasia도 보일 수 있습니다.
이러한 단계별 조직병리학적 변화는 질환이 progressive 한 성격을 보인다는 것과 병의 발생과 임상적 상태를 예측하는 중요한 소견을 제공합니다.
5.7 Risk of Gastric Neoplasm (Gastric adenocarcinoma / Neuroendocrine tumors)
135명의 Chinese 환자를 대상으로 시행한 cohort 검사에서, multiple type 1 gastric neuroendocrine tumors (37.0%), gastric hyperplastic polyps exhibiting neoplastic transformation (11.1%), high-grade dysplasia or adenocarcinoma (5.9%), low-grade dysplasia or adenoma (3.7%)를 보였습니다.
Japan에서 시행한 cohort 검사에서는 type 1 neuroendocrine tumors (11.4%), adenocarcinomas (9.8%)를 보였습니다. 특히, gastric cancer를 가지고 있었던 환자들의 특징은 위치별로 upper (28.1%), middle (53.1%), lower (18.8%) 였으며, 형태학적으로 분류하였을 때 flat depressed (46.9%), flat elevated (28.1%), flat (15.6%), elevated (9.4%) 으로 구분되어 졌습니다. AIG가 동반된 gastric cancers는 upper region에 localized 된 protruding tumor types, larger tumor sizes, 조직병리학적으로 papillary tumors의 경향을 보였습니다.
Italy에서 160명의 환자(AIG를 가진 122명, multifocal atrophic gastritis를 가진 38명)를 대상으로 3년간 내시경적 추적검사를 진행하였고, 이 중 3명에서 gastric cancers, 4명에서 low-grade dysplasia, 2명에서 low-grade dysplasia adneomas, 7명에서 type 1 neuroendocrine tumors가 확인되었습니다. 내시경 혹은 수술적 치료를 진행하였고 결과는 좋았습니다. 이러한 결과를 바탕으로 AIG 환자에서 3년 간격의 내시경 추적검사가 적절하다고 제시되기도 하였습니다.
6. Autoimmune Gastritis without Typical Features
최근 autoantibodies 음성이거나 소아와 같이 전형적인 특징을 보이지 않는 AIG 환자에 대한 보고도 있습니다. Italy에서 시행한 51명의 AIG 의심환자(조직검사에서는 특이소견 없지만 APCA가 양성인 경우)에 대한 observational study 결과 47.1%에서 평균 2년 안에 조직학적으로 명확한 AIG로 진행한다고 하였습니다. Autoimmune disorders가 동반된 경우 AIG로 진행되는 상당한 위험인자(Hazard ratio: 4.09)로 작용하기도 합니다.
같은 연구 team의 다른 연구에서 oxyntic glands의 deep regions에 있는 CD3+ lymphocytes가 증가된 경우 AIG 가능성이 있는 indicative marker로 볼수 있습니다. 최근, 소아에서 AIG의 유병률을 0.15%로 보고하였고, 이러한 소아 환자는 평균 나이 10.9세, 여성(68.2%)이였고, 다수의 환자(59.1%)에서 extragastric immune disorders를 가지고 있었습니다. 소아 AIG 환자에서의 long term prognosis 아직 연구가 더 필요한 분야 입니다.
7. Conclusions
AIG는 parietal cells의 파괴와 atrophic gastritis를 발생시키는 복잡한 자가면역 질환입니다. 최근 연구 결과들을 토대로 유전적인 요인 (genetic predisposition)과 후생유전학적 변형(epigenetic modifications), lymphocytes, cytokines, oxidative stress, infectious agents, proteins, microRNAs의 잠재적 영향들 사이에서 유발됩니다. 추가적인 연구를 통해 AIG 환자에서 inflammation과 neoplasms의 발생과 지속, 진행 등에 대한 mechanisms을 밝히기 위한 노력이 필요하겠습니다.
Abstract: Recent studies have advanced our understanding of the pathophysiology of autoimmune gastritis, particularly its molecular aspects. The most noteworthy recent advancement lies in the identification of several candidate genes implicated in the pathogenesis of pernicious anemia through genome-wide association studies. These genes include PTPN22, PNPT1, HLA-DQB1, and IL2RA. Recent studies have also directed attention towards other genes such as ATP4A, ATP4B, AIRE, SLC26A7, SLC26A9, and BACH2 polymorphism. In-depth investigations have been conducted on lymphocytes and cytokines, including T helper 17 cells, interleukin (IL)-17A, IL-17E, IL-17F, IL-21, IL-19, tumor necrosis factor-α, IL-15, transforming growth factor-β1, IL-13, and diminished levels of IL-27. Animal studies have explored the involvement of roseolovirus and H. pylori in relation to the onset of the disease and the process of carcinogenesis, respectively. Recent studies have comprehensively examined the involvement of autoantibodies, serum pepsinogen, and esophagogastroduodenoscopy in the diagnosis of autoimmune gastritis. The current focus lies on individuals demonstrating atypical presentations of the disease, including those diagnosed in childhood, those yielding negative results for autoantibodies, and those lacking the typical endoscopic characteristics of mucosal atrophy. Here, we discuss the recent developments in this field, focusing on genetic predisposition, epigenetic modifications, lymphocytes, cytokines, oxidative stress, infectious agents, proteins, microRNAs, autoantibodies, serum pepsinogen, gastrin, esophagogastroduodenoscopy and microscopic findings, and the risk of gastric neoplasm.
<Curr Issues Mol Biol. 2023 Jun 21;45(7):5263-5275>
Autoimmune gastritis (AIG)의 molecular aspect에서 살펴본 pathophysiology를 정리한 내용입니다.
1. Introduction
Auto-reactive T cells의 activation으로 parietal cell의 destruction이 발생하고, 이로 인해 HCl 분비 저하와 intrinsic factors 분비가 줄어 들어 atrophic gastritis, intestinal metaplasia를 유도하고 gastric cancer의 risk를 높일 뿐 아니라, vitamin B12 (RBC formation, DNA synthesis, nervous system 등에 중요한 역할을 하는 필수 영양소)의 결핍을 초래하여 pernicious anemia 발생의 원인이 되는 질환입니다. 최근까지 다양한 mechanisms (genetic factors, autoantibodies, inflammatory cells, pro-inflammatory cytokines 등)이 제시되고 있지만 아직 명확한 pathophysiological mechanism은 제시되지 못하고 있습니다.
진단 방법에 있어서도, 특정한 증상도 없고 생검 표본에 대한 해석도 모호하며 대표적인 biomarkers도 없습니다. 조직검사가 필요한 질환이지만 mild 또는 early stage의 염증상태를 가지고 있는 환자도 있어서, 적절한 샘플을 얻는 것도 어렵습니다. 이렇듯 임상적, 조직학적 표현형과 severity의 다양성으로 인해 screening 방법이나 표준화된 diagnostic criteria 개발에 어려움이 있습니다.
이번 review에서는 AIG와 연관된 진단 및 병태생리학에 대한 내용을, 특히 분자생물학적 분야를 중심으로 지금까지 발표된 내용들을 모아서 정리하였습니다.
2. Search strategy
2020년 1월부터 2023년 2월까지 PubMed database에 peer-review 된 articles (cases, animal & cell studies)를 정리하였으며, AIG에 focus가 되지 않거나 letters, editorials, correction notices, 및 영어로 작성되지 않은 경우는 배제하였습니다.
3. Search results
Figure 1. Flow diagram summarizing the identification, screening, eligibility checking, and exclusion processes of the literature search.
4. Molecular asepcts of the pathophysiology of AIG
4.1 Overview
Figure2. Potential pathophysiological mechanisms of autoimmune gastritis. The depicted associations of each factor are represented by varying degrees of color intensity. Question marks (?) signify that the extent of associations between each factor and the pathophysiological mechanisms of autoimmune gastritis remains ambiguous and/or undetermined. It should be noted that the authors of this article determined the colors of the grids, and the extent of these associations was not necessarily investigated in the original research studies.
4.2 Genetic predisposition and epigenetic mechanisms
<Risk factors for the diseaes로 알려진 genetic predispostion>
(1) Gastric acid secretion과 연관된 genes: ATPase H+/K+ transporting subunit alpha (ATP4A) & beta (ATP4B)
: ATP4A mutation knock-in mouse model을 통해 gastric achlorhydria와 acid-base dysregulation을 유도하여 mitochondrial biogenesis에 장애를 초래하게 되고, 이는 reactive oxygen species (ROS) signaling을 trigger 하여 oxidative stress-induced damage, caspase-3-mediated apoptosis, inflammation 및 parietal cells의 atrophy를 초래하게 됩니다.
(2) Autoimmune polypendocrine syndrome (APS) 연관 genes (AIRE gene)
: APS는 multiple endocrine organ-specific autoimmune disease를 의미하며, AIG도 이 중에 하나로 보기도 합니다. Autoimmune regulator (AIRE)는 APS type 1 발생에 중요한 역할을 하는데, AIRE gene은 auto-reactive T cells를 억제하는 transcription factor 발현을 thymus에서 유도합니다. 그래서, AIRE gene의 mutation은 self-reactive T cells이 제거되지 않게 됩니다. APS type 1을 가진 158명의 환자에서 다양한 AIRE mutations이 관찰되는데, R139X (21.3%), R257X (11.8%), W78R(11.4%), C322fsX372(8.8%), T16M(6.2%), R203X(4%), A21V(2.9%) 으로 나타났습니다.
(3) Genome-wide association stidies
: Pernicious anemia와 연관되어 확인된 genes들은 immune regulation에 관여하고 있으며, protein tyrosine phosphatase non-receptor type 22 (PTPN22), polyribonucleotide nucleotidyltransferase 1 (PNPT1), major histocompatibility complex class II, DQ beta 1 (HLA-DQB1), interleukin 2 receptor subunit alpha (IL2RA), AIRE gnes 이 있습니다. Autoimmune thyrogastric disorders를 가진 five families의 whole exom sequencing 통해 확인된 pathogenic vairants에는 solute carrier family 4 member 2 (SLC4A2), solute carrier family 26 member 7 (SLC26A7), meber 9 (SLC26A9) genes이 있습니다. 이러한 solute carriers는 parietal cells에서 H+/K+ exchange에 필수적인 역할을 수행하여 acid-base balance를 유지하는데 중요한 역할을 수행합니다.
(4) BTB and CNC homology 2 (BACH2) polymorphisms
(5) Promoter CpG islands (cell cycle, cell adhesion, p53 & Wnt pathways와 연관된 tumor suppressor genes)의 aberrant methylation
4. 3 Lymphocystes and Cytokines
(1) T helper 17 cells
: IFN-γ (proinflammatory cytokines) 분비하는 T helper 1 (Th1) cells은 parietal cell destruction 시키고, AIG pathogenesis에 중요한 역할을 수행합니다. H+/K+ ATPase에 대한 autoantigen이 붙으면 gastric T cells이 이를 인식하고 Th1 cytokines 분비를 자극시기게 됩니다. 결국, parietal cells의 cytotoxic destruction이 발생하고 이는 perforin과 Fas ligands에 의해 매게되어 발생하며 결국 gastric atrophy가 일어나게 됩니다. 최근 연구에 따르면, Th17 effetor T cells이 AIG에 있어서 중요한 영향을 미치는데 여기서 분비되는 IL-17과 IL-21은 extracellular pathogens에 대한 host defense 특히, mucosal & epithelial barriers를 유지하는데 중요합니다. 하지만, 이러한 signal에 대한 비 정상적인 활성화로 인해 다양한 autoimmune diseases가 발생하게 됩니다. Th17 cells은 gastric mucosa에 있으며, H+/K+ ATPase에 의한 activation은 lymphocyte 증가를 가져오고 IL-17A, IL-17F의 levels이 상승하게 됩니다. 결국, IL-17A, IL-17E, IL-17F, IL-21의 증가가 AIG 환자에서 나타나는데, AIG pathogenesis에 Th17 cells이 관련되어 있음을 의미합니다.
(2) Cytokine profile
: Pernicious anemia 환자에서 IL-19가 증가되어 있는데 in vitro 실험에서 gastric lamina propria에 mononuclear cells이 유도 되어 IL-19 분비가 증가되어 있고 mononuclear cells 중에서 plasma cells이 통계적으로 의미있게 증가되어 있습니다. 또한 tumor necrosis factor-alpha (TNF-α), IL-15, transforming growth factor-beta 1(TGF-β1)도 높은 농도를 보이고 있습니다.
(3) TxA23 mouse model (H+/K+ APTase alpha chain에 대한 CD4+ T cells의 transgenic T-cell receptor model)
: TxA23 mice의 corpus에서 IL-27을 분비하는 macrophages와 dendritic cells이 관찰되는데, IL-27은 gastritis, atrophy, SPEM을 유도하는 역할을 합니다. 반대로 재조합 IL-27을 주입 하게 되면 infalmmation, atrophy, SPEM의 severity가 감소하게 됩니다. 염증 상태 gatric mucosa의 mast cells에서 분비되는 IL-13이 나타나기도 하는데, 이는 SPEM과 같은 metaplastic changes를 바로 유도하기도 합니다.
4.4 Oxydative stress
(1) ROS & ability of an organisms to detoxify them
: ROS는 직접적으로 gastric mucosa의 damage를 가져오고 parietal cell destruction과 atrophic gastritis를 일으킨다. TxA23 mice를 통한 parietal cell 내부의 acid-base equlibrium은 mitochondrial biogenesis의 process에 영향을 주는데, acid-base imalance는 mitochondria의 기능저하를 유도하고 ROS signaling을 자극시켜, parietal cells의 caspase-3-mediated apotosis를 유도합니다.
(2) Thiol-disulfide ratio (oxidative stress를 평가하는데 사용하는 지표)
: Reduced forms (thiol)과 oxidized forms (disulfide)의 비율로 oxidative stress의 정도를 의미하는 지표로써 AIG 환자에서 ratio가 감소되어 있어서, oxidative stress가 AIG pathogenesis에 관련이 있을 것으로 생각됩니다.
4.5 Infectious organisms
AIG에서 유전적 소인(genetic predisposition)도 중요하지만 환경적인 요인(virus, bacteria)도 중요한 역할을 미치게 됩니다.
(1) Neonatal infection with murine roseolovirus (MRV)
: Roseolovirus induced gastritis의 경우를 살펴보면, neonatal 시기에 MRV에 감염이 되면 thymus에서 비 정상적인 CD4+ T cells와 IL-17 의 replication에 관여하며, central tolerance (peripheral tolerance, or both)를 망가뜨려 AIG를 유발하게 됩니다. 그래서, human roseoloviruses (herpesviruses 6A, 6B, and 7 (HHV-6A, HHV-6B, and HHV-7, respectively))가 AIG 발생의 시작이 될 수 있습니다.
(2) Helicobacter pylori
: 처음에는 H. pylori infection이 AIG를 trigger 할 것이라고 생각 하였으나, 몇몇 연구에서 오히려 역 상관관계를 보여 AIG를 억제한다는 결과도 있어서 아직까지 이 둘사이의 관계는 복잡하고 충분한 연구가 필요합니다. pernicious anemia 환자에서 gastric cancer 발생은 7배 이상 높고, 연간 발생률도 0.27 per person으로 높습니다. 하지만, 7.5년간 H. pylori-negative AIG 환자에서 cancer가 발생하지 않았다는 연구도 있어, AIG 환자에서 발생하는 gastric cancer는 인식하지 못하는 과거 혹은 현재 H. pylori 감염이 영향을 줄것으로 보기도 합니다.
(3) Bacillus and Streptococcus spp.
: AIG 환자의 위 안에서의 bacteria 분포를 살펴보면, Bacillus와 Streptococcus spp.가 통계적으로 의미있게 증가되어 있습니다. 특히, Bacillus cereus의 경우 AIG 연관 위암 환자에서 위 microbiota의 가장 특징적인 세균총으로 알려져 있습니다. 이는 직접적인 bacterial metabolites의 영향도 있을 수 있고, 위의 미세환경변화, 종양의 immunity의 변화 등이 carcinogenesis의 시작이 될 수 있겠습니다.
4.6 Proteins
(1) 감소되어 있는 gene products - ATP synthase subunit alpha (ATP5F1A), pepsinogen A3 (PGA3), succinate dehydrogenase complex iron sulfur subunit B (SDHB), progastricsin (PGC)
(2) 증가되어 있는 gene products - protein disulfide isomerase family A member 3 (PDIA3), glutathione S-transferase pi 1 (GSTP)
** PDIA3: mammalian mechanistic target of rapamycin complex 1 (mTORC1) 를 stimulation 함으로써 산화/환원 과정의 센서(redox sensor) 역할을 수행하게 되는데, mTOR complexes 는 oxidative stress에 대한 세포 적응(cellular adpatation)을 의미합니다. 결국, AIG에서 PDIA3가 높아져 있다는 것은 oxidative stress 상황이라는 것을 의미합니다.
** GSTP proteins: 생체이물대사(xenobiotic metabolism)에 관여하고 cancer에 대한 감수성(susceptability)를 조절하는 역할을 수행합니다.
(3) Claudin 18.2
: 다른 cancer subtypes 보다 intestinal-type gastric cancers에서 특징적인 단백질로, intestinal metaplasia를 가진 AIG cases에서 18.9%에서 positive staining 보였으며, 반대로 AIG가 없는 cases에서는 71.4%에서 양성으로 확인되어, AIG에서 발생하는 intestinal metaplasia의 nature를 알 수 있는 indicater가 될 수 있겠습니다.
4.8 microRNA
MicroRNA (miR)-21
: Gastric cancer와 연관성 연구가 많이 되어 있으며, 대부분 up-regulated 되어 있는 microRNA 입니다. miR-21의 target은 several tumor suppressor genes의 발현을 억제시키게 되는데, 이는 다양한 biological processes를 조절함으로써 tumor growth, invasion, metastasis에 중요한 역할을 수행하게 됩니다. circulating miR-21의 levels은 AIG 및 H. pylori-associated atrophic gastritis 가진 환자에서 높게 올라가 있으며, miR223은 감소되어 있습니다. 이러한 결과는 miR-21이 AIG와 H. pylori-associated atrophic gastritis 의 pathogenesis에 관여하고 있으며 이 두 질환에서 공통된 mechanism을 수행하고 있음을 의미할 수 있겠습니다.
5. Diagnosis of Autoimmune Gastritis
5.1 Overview
현재 AIG에 대한 국제적으로 표준화된 진단 기준은 아직 없습니다. 진단을 위해서 임상적, 혈청학적 소견과 함께 확진을 위해서는 특징적인 조직학적 변화를 확인해야 합니다. 혈청학적 검사는 자가항체 여부와 혈청 pepsinogen과 gastrin의 levels을 통해 screening이나 diagnosis에 활용해 볼 수 있습니다.
5.2 Autoantibodies
(1) Anti-parietal cell antibody (APCA) 와 Anti-intrinsic factor antibody (AIFA)
: AIG에서 중요한 특징이며, AIFA는 진단에 대한 specificity가 높습니다. H+/K+ ATPase에 대한 autoantibodies의 존재는 AIG의 pathogenesis에 중요한 역할을 수행한다고 생각됩니다. 한 연구에 따르면, AIFA의 sensitivity는 27%, specificity는 100% 이며, APCA의 sensitivity는 81%, specificity는 90%로 보고 하였습니다. 하지만, early phase에서 end phase로 갈수록 점차 APCA titers는 감소하게 되며, APCA의 경우는 비교적 initial phase에서 인식되지만, AIFA의 경우는 parietal cells의 감소와 intrinsic factors의 결핍이 특징적인 advanced stages에 나타나게 됩니다.
(2) Luciperase immunoprecipitation assays (면역침전 분석) targeting ATP4A & ATP4B
: 조직학적으로 확진된 AIG환자에서 진단 정확도가 유용함을 확인하였으며, ATP4A와 ATP4B assays의 sensitivities는 75%, 77%이며 두가지 모두 specificities는 88%를 보였습니다. Partial ROC-pAUC90 analysis 에서는 ATP4B assay에서 보다 진단적 우위를 보였습니다. 하지만, AIFA에 대한 luciferase immunoprecipitation assays 에서는 AIG 환자에 대한 diagnostic sensitivity는 32%, specificity는 95%를 보였습니다.
5.3 Serum pepsinogen
: AIG에서는 pathophysiologic process에서 oxyntic gastric atrophy가 진행되고 chief cells의 파괴가 동반되어 hydrochloric acid와 pepsinogens의 합성이 저하되게 됩니다. 그래서, AIG 환자에서는 주로 pepsinogen I (PG I)이 저하되고, PG I/II ratio가 감소되게 됩니다. 한 연구에 따르면 florid 또는 end stage AIG환자에서 PG I과 PG II 값보다 PG I/II ratio가 <2.1 경우 sensitivity는 1.00, specificity는 0.95로 확인되었으며, 다른 연구에서는 PG I/II ratio가 <1.8 인 경우 sensitivity는 96.3%, specificity는 67.7%를 보였습니다. Turkey에서 진행된 연구에서는 PG I/II ratio가 ≤ 1.9 인 경우 AIG 진단에서 sensitivity와 specificity가 100%를 보이기도 하였습니다. 그래서, PG I/II ratio가 screening에 유용할 수 있습니다. 최근 연구에 따르면 AIG와 H. pylori-associated gastritis 의 mixed form을 포함한 extensive atrophy보이는 AIG 환자에서 PG I과 PG I/II ratio의 감소를 확인할 수 있는데, 이러한 소견은 AIG 환자에서 H. pylori infection 여부에 따라 PG I과 PG I/II ratio가 차이가 날 수 있음을 의미합니다.
GastroPanel® (PG I, PG II, gastrin-17, and H. pylori antibodies) 은 상업적으로 유용한 serological biomarker panel로써 특히 유럽을 포함한 많은 나라에서 사용되어지고 있습니다. 이를 이용하면, PG I 감소와 낮은 PG I/II ratio를 통해 AIG 를 유추해 볼 수 있고, AIG와 H. pylori-associated gastritis의 screening에도 사용할 수 있습니다.
5.4 Gastrin
: AIG의 경우 body에서 acid secretion이 감소하게 되면 parietal cells에서 gastric acid 분비를 촉진시키는 gastrin levels이 상승하게 됩니다. early phase에서 advanced stages로 진행하게 되면 혈청 gastrin levels도 서서히 감소하게 됩니다. gastrin levels의 측정은 AIG의 진단과 monitoring에 도움을 줄 수 있습니다. 앞선 연구에서 gastrin이 355 pg/mL 를 넘는 경우 AIG를 의심해 볼 수 있다고 하였습니다. PG I/II ratio 및 APCA와 함께 gastrin은 corpus-restricted atrophic gastritis를 찾는 non-invasive biomarkers로 볼수 있지만 임상적 유용성은 아직 적은 상태 입니다. Gastrin은 gastric neuroendocrine tumors의 발생과 진행에 중요한 역할을 하는 것으로 여겨집니다. neuroendocrine tumor 발생에 있어서 gastrin의 주요 mechanism은 enterochromaffin-like cells의 증식을 stimulation 하는 것 입니다. 이전 연구에서 AIG 환자 중 neuroendocrine tumors의 동반여부를 PG I/II ratio <2.3, gastrin-17 >29.6 pmol/L 인 경우 구분할 수 있다고 하였습니다. 이렇게 정해진 값을 토대로 수행된 연구에서 88.9%에서 통계적 일치율을 보이기도 했습니다.
5.5 Esophagogastroduodenoscopy
: 내시경과 내시경을 통한 조직검사를 이용한 조직학적 평가는 AIG 진단에 매우 중요한 역할을 수행하게 됩니다. Corpus-predominant atrophy는 AIG의 중요한 특징입니다. 하지만, 245명의 AIG 환자를 대상으로 내시경 검사를 해 보았더니 sticky adherent dense mucus (32.4%), scattered minute whitish protrusions (32.0%), remnants of oxyntic mucosa (31.5%), patchy redness (22.1%), circular wrinkle-like patterns (22.1%), hyperplastic polyps (21.1%), red streaks (10.4%)와 같은 다양한 소견들이 관찰되었습니다. 최근 early-stage AIG의 경우 body의 현저한 atrophy를 보이는 일반적인 AIG와 다른 연구들이 보고되고 있습니다. Early-stage AIG의 경우 slight swelling을 보이는 mosaic pattern, diffuse reddened & edematous 한 gastric fundig gland mucosa, pseudopolyp-like nodules 등이 보일 수 있습니다.
** AIG 환자의 lymphocyte 구성에 대한 연구 (저자들의 연구): gastric body와 antrum에서 T-cell population (CD3+ cells)의 CD8+ 와 CD4+ cells의 구성을 비교하였습니다.
- Body의 CD4+/CD3+ ratio 와 antrum의 CD4+/CD3+ ratio 비교 (body CD4+/antrum CD4+) 했을 때 AIG 환자에서 H. pylori-associated gastritis보다 높게 나타났습니다.
- Antrum 의 CD8+/CD3+ ratio 와 CD4+/CD3+ ratio 비교 (antrum CD8+/CD4+) 했을 때 AIG 환자에서 높게 나타났습니다.
- Receiver-operating characteristic 분석 결과, body CD4+/antrum CD4+ 보다 antrum CD8+/CD4+ 이 보다 효과적인 방법으로 확인되었고, antrum CD8+/CD4+ ratio > 4.0 인 경우 AIG 진단에 있어서 sensitivity는 71.4%, specificity는 93.3% 를 보였습니다.
- 결국, lymphocyte composition이 AIG 진단을 위한 하나의 marker로 사용될 수도 있겠습니다.
5.6 Microscopic Findings
: AIG는 특징적인 histopathological 변화를 가지고 있습니다. 전형적인 형태는 gastric mucosa의 chronic inflammation, lymphocytic infiltration 그리고, parietal cells의 destruction 입니다. 이러한 조직학적 변화는 AIG 진단과 분류에 도움을 주게 되는데, 조직병리학적으로 early, florid, 그리고 end stages로 나뉘게 됩니다.
* Early stage: Gastric mucosa에 chronic inflammation과 lymphocytic infiltration의 증거가 보이고, parietal cell destruction과 glandular atrophy는 미미하거나 거의 없을 수 있습니다.
* Florid stage: 보다 분명하고 현저한 inflammation, extensive lymphocytic infiltration, 그리고 significant destruction of parietal cells이 관찰됩니다. Glandular atrophy도 보다 분명해지고 SPEM과 같은 metaplastic changes가 나타나기 시작합니다.
* End stage: severe inflammation과 extensive glandular atrophy, 그리고 현저한 parietal cells의 소실을 보입니다. Metaplastic changes도 보다 넓은 범위로 나타나며, metaplasia의 진행과 dysplasia도 보일 수 있습니다.
이러한 단계별 조직병리학적 변화는 질환이 progressive 한 성격을 보인다는 것과 병의 발생과 임상적 상태를 예측하는 중요한 소견을 제공합니다.
5.7 Risk of Gastric Neoplasm (Gastric adenocarcinoma / Neuroendocrine tumors)
135명의 Chinese 환자를 대상으로 시행한 cohort 검사에서, multiple type 1 gastric neuroendocrine tumors (37.0%), gastric hyperplastic polyps exhibiting neoplastic transformation (11.1%), high-grade dysplasia or adenocarcinoma (5.9%), low-grade dysplasia or adenoma (3.7%)를 보였습니다.
Japan에서 시행한 cohort 검사에서는 type 1 neuroendocrine tumors (11.4%), adenocarcinomas (9.8%)를 보였습니다. 특히, gastric cancer를 가지고 있었던 환자들의 특징은 위치별로 upper (28.1%), middle (53.1%), lower (18.8%) 였으며, 형태학적으로 분류하였을 때 flat depressed (46.9%), flat elevated (28.1%), flat (15.6%), elevated (9.4%) 으로 구분되어 졌습니다. AIG가 동반된 gastric cancers는 upper region에 localized 된 protruding tumor types, larger tumor sizes, 조직병리학적으로 papillary tumors의 경향을 보였습니다.
Italy에서 160명의 환자(AIG를 가진 122명, multifocal atrophic gastritis를 가진 38명)를 대상으로 3년간 내시경적 추적검사를 진행하였고, 이 중 3명에서 gastric cancers, 4명에서 low-grade dysplasia, 2명에서 low-grade dysplasia adneomas, 7명에서 type 1 neuroendocrine tumors가 확인되었습니다. 내시경 혹은 수술적 치료를 진행하였고 결과는 좋았습니다. 이러한 결과를 바탕으로 AIG 환자에서 3년 간격의 내시경 추적검사가 적절하다고 제시되기도 하였습니다.
6. Autoimmune Gastritis without Typical Features
최근 autoantibodies 음성이거나 소아와 같이 전형적인 특징을 보이지 않는 AIG 환자에 대한 보고도 있습니다. Italy에서 시행한 51명의 AIG 의심환자(조직검사에서는 특이소견 없지만 APCA가 양성인 경우)에 대한 observational study 결과 47.1%에서 평균 2년 안에 조직학적으로 명확한 AIG로 진행한다고 하였습니다. Autoimmune disorders가 동반된 경우 AIG로 진행되는 상당한 위험인자(Hazard ratio: 4.09)로 작용하기도 합니다.
같은 연구 team의 다른 연구에서 oxyntic glands의 deep regions에 있는 CD3+ lymphocytes가 증가된 경우 AIG 가능성이 있는 indicative marker로 볼수 있습니다. 최근, 소아에서 AIG의 유병률을 0.15%로 보고하였고, 이러한 소아 환자는 평균 나이 10.9세, 여성(68.2%)이였고, 다수의 환자(59.1%)에서 extragastric immune disorders를 가지고 있었습니다. 소아 AIG 환자에서의 long term prognosis 아직 연구가 더 필요한 분야 입니다.
7. Conclusions
AIG는 parietal cells의 파괴와 atrophic gastritis를 발생시키는 복잡한 자가면역 질환입니다. 최근 연구 결과들을 토대로 유전적인 요인 (genetic predisposition)과 후생유전학적 변형(epigenetic modifications), lymphocytes, cytokines, oxidative stress, infectious agents, proteins, microRNAs의 잠재적 영향들 사이에서 유발됩니다. 추가적인 연구를 통해 AIG 환자에서 inflammation과 neoplasms의 발생과 지속, 진행 등에 대한 mechanisms을 밝히기 위한 노력이 필요하겠습니다.
Abstract: Recent studies have advanced our understanding of the pathophysiology of autoimmune gastritis, particularly its molecular aspects. The most noteworthy recent advancement lies in the identification of several candidate genes implicated in the pathogenesis of pernicious anemia through genome-wide association studies. These genes include PTPN22, PNPT1, HLA-DQB1, and IL2RA. Recent studies have also directed attention towards other genes such as ATP4A, ATP4B, AIRE, SLC26A7, SLC26A9, and BACH2 polymorphism. In-depth investigations have been conducted on lymphocytes and cytokines, including T helper 17 cells, interleukin (IL)-17A, IL-17E, IL-17F, IL-21, IL-19, tumor necrosis factor-α, IL-15, transforming growth factor-β1, IL-13, and diminished levels of IL-27. Animal studies have explored the involvement of roseolovirus and H. pylori in relation to the onset of the disease and the process of carcinogenesis, respectively. Recent studies have comprehensively examined the involvement of autoantibodies, serum pepsinogen, and esophagogastroduodenoscopy in the diagnosis of autoimmune gastritis. The current focus lies on individuals demonstrating atypical presentations of the disease, including those diagnosed in childhood, those yielding negative results for autoantibodies, and those lacking the typical endoscopic characteristics of mucosal atrophy. Here, we discuss the recent developments in this field, focusing on genetic predisposition, epigenetic modifications, lymphocytes, cytokines, oxidative stress, infectious agents, proteins, microRNAs, autoantibodies, serum pepsinogen, gastrin, esophagogastroduodenoscopy and microscopic findings, and the risk of gastric neoplasm.