Autoimmunity, 56:1, 2174531, DOI: 10.1080/08916934.2023.2174531
2023년 1월, <Autoimmunity>에 발표된 Review article 입니다. 최근까지 발표된 논문들을 중심으로 AIG의 immunological process에 대해 정리한 내용으로 중국에서 발표하였습니다. 최근 중국, 일본 등에서 AIG 관련 논문이 많이 나오고 있는 시점에 이러한 review article 이 갖는 의미는 우리에게도 중요하다고 볼 수 있습니다. 더 이상 type A gastritis 로 알려진 AIG가 서양에서 흔한, 우리와 관계가 매우 적은 질환이 아니라는 것이죠. 살펴 보겠습니다.
AIG는 non-self-limiting, chronic inflammatory disorder로써 이러한 inflammatory reaction site는 corpus와 fundus glands에 국한되어 일어나게 됩니다 (Figure 1).
Figure 1. Inflammatory location and deterioration of AIG. the stomach is mainly divided into four parts, namely the cardia, fundus, corpus, and antrum glands. the area of inflammation of AIG is concentrated in the fundus and corpus glands of the stomach. Allowing the development of AiG disease will eventually lead to cancer.
Gastric parietal cells을 조절하는 과정에서 다양한 cytokines 또는 immune cells 이 중심적인 역할을 수행하게 됩니다. AIG는 immune cells, inflammatory cells, 그리고 infiltrating intercellular material 을 포함하는 stomach 의 immune environment에 의해 조절되며, 이러한 cell-to-cell interactions 은 immune 또는 inflammatory responses에 의해 유도 되어진 cytokines (families of interleukins, interferons, and growth factors) 에 의해 이루어 집니다 (Figure 2).
Figure 2. Interaction of immune cells and cytokines in AIG. the gastric mucosa consists of many cells, including chief cells, mucous neck cells and parietal cells. As the major target autoantigen on parietal cells, the gastric proton pump, H+/K+ AtPase is recognised by anti-parietal cell antibodies (PCAs). AIG is attributed to the abnormal mode of the immune system, and the mode of action of cytokines and immune cells leads to changes in AIG, including positive and negative regulation.
AIG에 관여하는 immune cells: T helper (Th)1, Th2, Th17, T regulatory cells (Tregs), CD4+ T cells, B cells, mast cells, dendritic cells (DCs), macrophages, natural killer cells (NK cells), and CD8+ cells
이러한 Immune cells에서 분비되는 cytokines: Interleukin (IL)-9, IL-10, IL-13, IL-17, IL-21, IL-27, interferon (IFN)-γ, transforming growth factor (TGF)-β, and thymic stromal lymphopoietin (TSLP)
<Immune environment>
* Innate immunity (Innate cells: macrophages, DCs, NK cell): Natural initial line of defense (prevents viruses, microorganisms, or tissue damage)
* Adaptive immunity (T cells and B cells mediated immune responses): Specific immunity occurs after innate immunity
* AIG (Immune system plays a dual role)
(1) Innate immunity & acquired immunity
: Inflammatory substances에 대한 방어, body의 stability 유지
(2) Inflammatory progression & tumor cells의 immune escape를 유도
: Immune cells & cystokines의 축적 및 많은 수의 immune cells의 stomach 내 미세환경에 축적되어 발생
AIG의 immune environment는 여전히 실험실적인 단계에 머물러 있습니다. APCA의 proton pump H+/K+ ATPase (autoantigen)에 대한 main target은 secretory membrane의 cytosolic side 360~535 사이에 위치하고 있으며, APCA는 serum에서 IgG4-positive plasma cells은 조직에서 확인되는데 이는 T cells의 parietal B cell-dependent activation에 의해 이루어 집니다. 위 점막에서 Th1 subtype인 CD4+ T cells의 proliferating clones은 antigen-presenting cells에 대한 perforin-mediated cytotoxicity를 발현하고 T-cells에서 Fas-Fas ligand-mediated apoptosis를 유도하게 됩니다. 이러한 과정에서 CD4+ T cell의 분화로 생성되는 Th2, Th17, Treg이 AIG와 밀접한 관련이 있습니다.
<Immune cells>
1. T helper cells (Th)
* Th1: IFN-γ and TNF-α / Th2: IL-4, IL-5 and IL-13 / Th17: IL-17
<Helper T cells>
(1) Th1: cellular immunity, macrophages의 phagocytosis와 NK cells의 killing 능력을 촉진
* IFN-γ, IL-2 & TNF-α를 분비하여 CD8+ T cells (cytotoxicity)의 proliferation, differentiation, maturation
* Gastric epithelial cell death: IFN-γ와 밀접한 연관성이 있는 Fas-Flas ligand와 perforin/granzyme B pathway를 통해 발생
* Excessive secretion of IFN-γ:
a) gastric epithelial cell에 대한 inflammation의 infiltration (antigen-prsenting cell (APC) activation -> gastric H+/K+ ATPase peptide 에 대한 autoreacative T cells의 activation)
b) IFNγR1를 통한 direct CD4+ T cell apoptosis와 Beclin-1의 up-regulation에 의한 gastric epithelial cell의 autophagy를 유도
(2) Th2: humoral immunity, polymorphonuclear lymphocytes와 eosinophils의 mixed infiltration을 유도
* IL-4, IL-13을 분비하여 B cells의 proliferation, differentiation, maturation
* IL-4와 Th2 반응은 Treg 이후 이루어지는 gastric mucosal damage 에서 중요한 역할을 수행
* IL-4, IL-13 모두 Th2 의 subgroup에서 분비되고 allergic reaction에서 주로 나타나지만, IL-13의 경우는 Th2보다는 mast cell에서 분비되어 AIG 관련성은 아직 명확하지 않습니다.
(3) Th1 & Th2: 서로 rivals 처럼, Th1의 IFN-γ는 naïve T cells이 Th2로의 분화를 방해하고, Th2의 IL-4는 Th1-activated macrophages를 억제하고 다양한 pro-inflammatory mediators의 분비를 억제시키기도 합니다. Th2 cytokines은 IL-4/IL-13을 통해 직접적으로 Th1/Th17를 억제시키기도 합니다. Th1의 과한 분화는 tissues 손상을 초래하고, Th2의 과한 분화는 hypersensitivity reactions을 일으킵니다. 결국, Th1/Th2의 장기적인 imbalance는 AIG와 같은 autoimmune diseaes를 일으키고, 결국 tumors 가 발생하게 됩니다.
(4) Th17: neutrophils and bacterial immunity (esp. mucosal surface)
* IL-17A: gastric mucosal parietal cells의 loss에 있어 directly tissue damage에 관여함
* Defense against invading bacteria & Key effetor T cells (multiple sclerosis, rheumatoid arthritis, respiratory diseases, systemic lupus erythematosus and chronic inflammatory bowel disease)
* TGF-β1: Treg cells or Th17에서 분비, Th17의 stability에 관여하는 IL-12 receptor β2 및 IL-27 receptor α의 분화를 억제하여 Th17의 differentiation에 필수적인 cytokines
* 항 염증반응에도 관여: production of anti-inflammatory cytokine "IL-10"
2. Regulatory T cells (Tregs, type of CD4+ T cell subset)
* Inhibit autoimmune response (esp. express Foxp3)
* Main phenotype: CD4+CD25+ T cells
* Tregs (IL-10 & TGF-β secretion) : reduction of the incidence and severity of this autoimmune disease
* RAG-2−/− mice 연구 (AIG를 induction 하거나 prevention 하는데 CD4+CD25+T cells이 필요함)
* Transient Treg deletion 연구 (H+/K+ ATPase and intrinsic factor autoantibody reaction 에 의한 AIG 가 유발됨)
* 하지만, normal adult mice without CD4+CD25+ regulatory T cells 연구에서 AIG activation은 30% 미만에서 발생하는 것을 보면, adult mice에서의 Treg의 역할은 local inflammatory event가 발생한 이후 autoimmune response를 억제시키는 것으로 생각되며, AIG 발생에 있어 선행 원인이 추가로 있을 것으로 추측됩니다.
* Natural regulatory T cells (nTregs): inhibit the differentiation of naïve T cells into Th1 in the early stages of the disease, preventing the migration of effector cells to target organs, specific killing of antigen-presenting B cells (antigen-presenting cells의 induction을 억제하므로 결국, autoimmune disease의 long term inhibition 역할)
* TGF-β-induced Tregs (iTregs): repair and restore the function of severely damaged gastric tissue in advanced AIG, recruits additional iTregs into the gastric mucosa, maintained the function of Foxp3 (inhibition of effector T cells from entering the gastric mucosa)
3. Cytokine signaling
* Cytokine (Interleukins, Interferons, growth factors)은 세포 사이의 communication을 연결하는 역할을 수행합니다.
* specific cytokine이 specific immune cells에 binding 하므로써, second messenger에 의해 intracellular signal 이 전달되고, 결국 transcription factor 의 activation이 일어나게 됩니다.
(1) Interleukin-10
* Anti-inflammatory factor: pro-inflammatory cytokines, chemokines & chemokine receptors의 expression을 억제합니다.
* 반대로, IL-10 gene knockout mouse model에서 mouse의 gastritis가 cure 되는 연구도 있습니다.
(2) Interleukin-13
* Pro-inflammatory cytokine : allergic responses & IgE분비에 관여합니다.
* IL-4/IL-13 signal pathway: up-regulating of inflammation
* IL-33/IL-13 signal pathway: M2 macrophage polarisation and metaplsia progression
* AIG 환자의 SPEM 진행에 있어서도 IL-13이 관여하게 됩니다.
* 가장 최근 연구결과, AIG와 inflammatory-induced metaplasia를 가지고 있는 mice의 gastric mucosa에서 IL-13의 largest producers로써 mast cells이 작용한다는 것을 알 수 있었습니다.
* 주변 immune cells을 피해서, gastric epithelial cells의 size, viability, MUC6 expression을 증가 시키는데 직접적인 역할을 수행합니다.
(참고: MUC6: oxyntic mucosa의 cell growth, survival & differentiation에 관여, MUC2/MUC5AC: surface epithelium derived lesion과 관계 됨)
(3) Interleukin-17
* Inflammatory cytokine로써 Th17로 불리는 CD4+ Th 에서 에서 secretion
* IL-17 over-expression은 AIG를 포함한 autoimmune diseases에서 중요한 역할을 수행합니다.
: IL-23/IL-17 axis는 long stading autoimmune disease, kidney inflammation, intestinal inflammation을 유발하는데 관여합니다.
: CD4+ T cell에 의해 유발된 IL-17은 H+/K+ ATPase를 인식하고 NLRP3 inflammasome-reactive oxygen species pathway를 활성화 시켜 parietal cell death와 AIG를 유발하게 됩니다.
* IL-17 family 중에서 IL-17A와 IL-17F가 stomach inflammation의 중요한 역할을 합니다.
(특히, IL-17A의 경우 AIG나 GC 환자에서도 상승되어 있고, 여러 연구에서 IL-17A와 gastric mucosal inflammation사이에 close connection이 있음을 의미함)
* AIG mice model의 in vivo에서 gastric epithelium에 direct하게 작용하여 pairetal cell apoptosis를 포함한 capase-dependent apotosis를 유도합니다.
(4) Interleukin-21
* Multifunctional cytokine으로 CD4+ T & NK cells에서 secretion: regulating the proliferation and function of other immune cells
* IL-21/IL-21R은 JAK/STAT, MAPK, PI3K pathways를 통해 T & B cell에 영향을 주는데, 특히 JAK/STAT signalling을 활성화 시켜 immune disease나 GC pathogenesis에 관여 하게 됩니다.
* NTx-PD-1-/- mice 에서 IL-21은 염증이 진행된 gastric mucosa에서 높게 발현되는데, 실험실적 연구에서 anti-IL-21의 투여는 AIG 악화를 억제시키며, 반대로 IL-21의 overexpression은 AIG를 유발할 수 있어 여전히 연구 중에 있습니다.
(5) Interleukin-27
* IL-12 faimily에 속하며, adaptive & innate immune 반응에 관여하는 DCs, monocytes, macrophage (CD4+ T cells를 포함한)에서 생성되는 새로운 cytokines입니다.
* H. pylori infection에서도 IL-27의 발현은 일반적으로 높게 나타나고, parietal cell atrophy를 일으키고 gastric epithelium에 직접 작용하는 IFN-γ와 IL-17A를 조절하기도 합니다.
* Kevin A. Bockerstett’s team 에서는 TxA23 AIG mice의 macrophages와 DCs에서 분비되는 IL-27을 확인하였습니다.
* 반대로, IL-27 gene defect mice에서 심한 gastritis symptoms과 SPEM을 동반한 atrophy가 발생하였고, IL-27을 주입 하였을 때 AIG 상태에서 effector CD4+ T cells의 활동에 의한 질환의 진행이 억제되기도 하였습니다.
(6) Interferon-γ
* CD4+ 또는 CD8+ T cells에서 대부분 분비되는 중요한 proinflammatory mediator
* AIG의 시작은 H+/K+ ATPase 에 대한 CD4+ T cells (CD8+ T cells이 아닌) 이며, CD8+ T cells은 target tissue로 들어가기 위해 CD4+ T cells의 도움이 필요합니다.
* IFN-γ+ CD4+ T cells 은 mid stage gastritis 상태의 mice에서 높게 나타나는데, 이는 위 조직으로 T cells을 끌어 모으기 위해 높은 IFN-γ의 생산을 초래하여 단일 세포의 침윤을 가져오는 것으로 추측됩니다.
* CD8+ T cells에서 생산되는 IFN-γ가 증가되는 이유는 전체 IFN-γ 에 의한 T cells의 수가 크게 늘어나기 때문입니다.
* 높은 IFN-γ의 발현은 Treg cells에 의해 억제 되는데, 결국 IFN-γ는 AIG를 유도하고 SPEM을 형성하는데 중요한 역할을 수행합니다.
* TXA23 mouse model에서 IFN-γ는 직접적으로 gastric epithelial cells을 사멸시키기도 하고, gastric cancer를 유발하는 결정적인 요인인 chronic atrophic gastritis와 SPEM을 유발하게 됩니다.
* NTx-PD-1-/- mice or human 에서 IFN-γ inhibitors 를 투여하게 되면 AIG의 진행이 줄어들게 됩니다. 하지만, IFN-γ의 감소로 인한 anti-T cell proliferation의 소실은 autoimmune hepatitis에서 hepatic T cell infiltration을 증가시키는 결과를 보이기도 합니다.
(7) Transforming growth factor-β
* TGF-β는 T cells을 조절함으로써 immune heomeostasis에 중요한 역할을 하는 효과적인 immunosuppressant 입니다.
* Foxp3+ regulatory T cell-mediated immune suppression 에서 중요한 역할을 수행합니다.
* TGF-β는 연속되는 inflammation을 조절하는 Tregs의 역할을 갖지만, antigen-specific TGF-β-induced regulatory T cells은 T cell transport를 조절하기 위한 chemokines을 분비하게 되고, iTreg는 AIG 발생을 예방하거나 감소 시키게 됩니다.
* TXA23 mice 에서 autoantigen-specific TGF-induced Foxp3+ regulatory T cells 의 특징에 따라 활성화 된 autoreactive T cells의 활성화로 인한 DCs를 억제함으로써 AIG를 예방하게 됩니다.
* TGF-β에 의해 유도된 Ag-specific iTregs의 co-transfer는 gastric mucosa의 조직 손상을 예방하고, gastric lymph nodes에서 transgenic effector T cells의 수를 줄이며, Th17-mediated AIG를 억제합니다.
* TGF-β1은 추가적으로 gastric glands의 benign growth를 예방할 수 있고 myofibroblasts를 smooth muscle cells로 전환시키기도 합니다.
* 결국, TGF-β는 gastric diseases를 조절하는 중요한 역할을 수행하고 stomach의 homeostasis를 조절하는 역할을 수행합니다.
(8) Thymic stromal lymphopoietin (TSLP)
* IL-2 family에 속한 중요한 cytokine으로 IL-7과 같이 thymocytes를 stimulation 시키고 B cell lymphoiesis(림프구증식)를 촉진시킵니다.
* 주로 epithelial cells에서 expression 되며 DCs, mast cells, T cells, B cells을 포함한 많은 haematopoietic derived cells을 활성화 시키고, Th2 type inflammation immune responses에 참여하는 master regulator 입니다.
* Th 17 mediated autoimmune responses에도 관여를 합니다.
* TSLP는 inflammation aggravation시키기도 하고 homeostasis를 유지하는데도 발현되는데, gastric system에서도 tumor promoting gene과 tumor suppressor gene로써 작용합니다. GC는 면역체계와 밀접한 관계를 가지고 있는데, thymus를 제거한 BALB/c mice에 의해 유도된 AIG model에서 3일 후 TSLPR의 손상은 APCA를 생성하고, 이른 시기에 위 점막의 염증반응을 일으키고 AIG를 악화 시킵니다.
* AIG mice에서 TSLP가 위의 Th1-type autoimmunity를 촉진시키는 DCs을 통한 IL-12/23p40의 생산을 억제합니다. 하지만, TLSP의 유도가 AIG inflammation이 시작된 이후 inflammation을 줄이지 못하므로 아직 알려지지 않은 조절효과가 있을 것으로 추측됩니다.
<Cytokines potentially involved in AIG>
(1) IL-2
: T cell 의 growh factor이며 antigen에 의해 활성화 된 T cells의 clonal expansion을 촉진시키는 가장 중요한 cytokine 입니다.
: Mouse 모델에서, IL-2 deficiency는 fatal한 lymphoproliferative inflammatory disease인 "IL-2 deficiency syndrome"을 유발할 수 있는데, inflammatory bowel disease, autoimmune anaemia, splenomegaly, lymphadenopathy & lymphocyte infiltration of multiple organs 의 형태로 나타납니다.
: Treg cell 기능의 활성화에 필수적인 cytokine이지만, IL-2가 natural Treg의 thymogenesis나 peripheral expansion에 필수적인지 여부는 아직 불분명 합니다.
: Self reactive T cells인 CD25low CD4+ T cells 은 IL-2를 분비하여 CD25+ CD4+ natural T cells 의 증식과 생존을 유지하는데, IL-2의 loss는 이러한 feedback control을 방해하고, 특정한 시간 동안 natural T cells의 감소 시킵니다. IL-2의 장애로 인한 negative feedback의 연결 고리는 autoimmune diseases의 유발 원인이 될 수 있습니다.
(2) IL-4
: Th2에서 분비되고 mRNA 및 protein levels에서 human monocytes의 TNF-α, IL-1, PG E2 발현을 억제시킵니다.
: Chronic gastritis에서 macrophages의 activation에 관여하는 JAK/STAT6 & PI3K signalling pathway의 활성을 유도합니다. 이러한 과정은 macrophages의 endocytosis능력을 향상시키지만, motility와 cytotoxic activity를 감소시켜서 anti-inflammatory activity와 tissue repair function으로 나타납니다. 하지만, 대부분의 연구에는 H. pyloir에 의한 영향도 포함되어 있고 autoimmune actors로 인한 systematic studies는 부족합니다.
: 최근 DEREG model에서 유발된 AIG에서, IL-4는 Th2 우세형의 autoimmune response에 의존하며, parietal cells의 파괴를 포함한 AIG의 pathogenesis에 주요한 역할을 합니다.
(3) IL-9
: Th2에서 주로 생산되고 lung과 GI tract에서 중요한 regulatory cytokine입니다. (key pathogetic factor)
: 하지만, anti-inflammatory와 pro-inflammatory 를 포함하여 다양한 활동 특성을 보입니다.
: Th17 cells은 human과 mice에서 IL-9의 중요한 source이지만, IL-9은 AIG를 포함한 organ-specific autoimmune diseases의 pathogenic activity를 제한 하는데 Th17 cells이 질병을 일으키는 것을 억제하는 점막의 mast cells 촉진하는 제한된 역할을 수행합니다.
: IL-9과 연관된 pathway는 아직 불분명 하지만, AIG와 autoimmune-mediated diseases에서 IL-9의 biological 연구는 여전히 중요합니다.
(4) IL-12
: mouse models에서 adrenomodulullin은 macrophages에서 IL-12를 유도하고, IFN-γ 생성하는 T cell 반응을 촉진시키며, H. pylori related gastritis의 발병을 가속화시킵니다.
: Gastritis환자의 epithelial cells에서 유도된 IL-12의 발현은 immunohistochemistry로 확인 되었습니다.
: Epithelial-derieved mediators를 통한 immune response의 type이 주요한 영향을 미치지만, 아직 정확한 기능은 불분명합니다.
: 하지만, Gastric epithelia-derived cytokine인 IL-12가 T cells을 Th1 또는 Th17 type의 면역 반응으로 분화시키는 것으로 추측하고 있습니다.
<Challenge>
(1) H. pylori
현재 위 점막의 면역학적 미세환경에 대한 연구는 Th1, Th2, Th17 그리고 Treg에 제한되어 있을 뿐만 아니라 다양한 immune cells 사이의 상호작용에 대한 추가적인 연구가 필요한 상태 입니다. 이러한 mechanism은 매우 복잡하고 모호하지만, 무시할 수 없는 한 가지 중요한 point는 위험인자로써 H. pylori가 매우 중요하다는 것입니다. 이 두 질환에서 보이는 면역세포의 유도가 매우 유사하고 일관된 pathological process를 갖습니다. H. pylori 와 연관되어 반응하는 peptides는 T cells의 증식과 Th1을 발현시키고 증식을 유도하는 특정한 H+/K+ ATPase peptides만큼 강력합니다. 두 peptides 모두 perforin-mediatted cytotoxicity와 Fas-Fas ligand-mediated pro-apoptotic activey를 발현시켜 gastric atrophy를 초래합니다. H. pylori 감염과 AIG 발생의 상관관계는 아직도 불분명합니다. Ohana 등에 따르면, H. pylori에 감염된 AIG mice의 gland atrophy, hyperplasia, gastric pH value, serum gastrin level은 감염되지 않은 AIG mice에 비해 매우 낮아서 H. pylori 감염이 AIG 발생을 억제시킨다고 가정하였습니다. 최근 meta분석에서도 H. pylori infection이 antrum의 stimulating inflammation에 의해 AIG 발생이 억제될 수 있다고 보고 하였습니다. 그러므로 아직 H. pylori와 AIG 사이의 관례를 확정하기에는 더 많은 연구가 필요할 것으로 보입니다.
(2) Dysregulation of other GI microbes
H. pylori gastritis, chronic atrophic gastritis, AIG 에서 규명된 특정 gastric microbiota는 아직 없습니다. 한 연구에서 총 266가지의 gastric microbial genera가 확인되었으며, Helicobacter, Streptococcus, Prevotella가 가장 많은 수를 차지하였습니다. H. pylori related atrophic gastritis에서 정상 stomach에서 보다 gastric microbial abundance나 diversity는 매우 저하되어 있는데, 많은 학자들은 acid secretion의 차이나 다른 면역학적 특징 때문으로 생각하고 있습니다. 하지만, gastric acid 분비는 defensive barrier의 기능을 가지는데, H. pylori보다 다른 microbial groups의 overgrowth를 감소시키기 때문에 이러한 가정은 모순되며 데이터가 충분하지 않습니다. 한 연구에 따르면, AIG 환자에서 가장 우세한 bacterial group은 Streptococcaceae (38%)였습니다. 하지만 stomach에서 non-H. pylori community가 carcinogenesis에 직접적인 영향을 준다는 결정적 증거는 없으며 앞으로 질환의 진행에 따른 gastric microbiome의 연속적인 변화에 대한 연구가 추가적으로 필요하겠습니다.
(3) "Autoimmune Mosaic"
(Selective and Non-selective immune defects combined with Genetic, Environmental, Hormonal factors)
AIG에 대한 pathogenesis에 관여하는 수 많은 과정들은 아직 이해하기에는 매우 부족한 상태 입니다. AIG에 대한 pathogenic mechanism과 therapeutic effect에 대한 중요한 정보들은 기본적으로 transgemic mice를 이용하여 연구되고 있습니다. 이러한 transgenmic animal models에서의 gastric system의 immune diseases는 neonatal thymectomized mice로 부터 splenocytes에 노출시켜 유도하거나 animal's immune system에 대해 인공적인 조작을 통해 유도하여 얻게 됩니다. 비록, animal models에서 다양한 Th subpopulations와 cytokines의 역할이 논란이 되기는 하지만, humans에서의 AIG는 Th1/Th17 sustained autoimmune disese 입니다.
<Conclusion>
AIG is an organ-specific immune-mediated chronic progressive inflammation characterised by hypoxic mucosal atrophy, which leads to the production of anti-apical cell antibodies, parietal cell atrophy and replacement of metaplastic mucosa. This review aims to emphasise the important role of AIG’s cytokines and immune cells in regulating gastric mucosal inflammation, atrophy and AIG progression, and more work will still be needed to clarify the complex mechanisms of how immune cells and cytokines form AIG. The analysis of the important cytokines will also be conducive to develop preventive and therapeutic therapies to reduce the development of AIG induced by inflammation-induced parietal cell apoptosis and avoid the risk of GC.
ABSTRACT
Gastric cancer (GC) is a type of the most common cancers. Autoimmune gastritis (AIG) and infection with Helicobacter pylori (HP) are the risk factors of triggering GC. With the emphasis on the treatment of HP, the incidence and prevalence of HP infection in population is decreasing. However, AIG lacks accurate diagnosis and treatment methods, which occupies high cancer risk factors. AIG is controlled by the immune environment of the stomach, including immune cells, inflammatory cells, and infiltrating intercellular material. Various immune cells or cytokines play a central role in the process of regulating gastric parietal cells. Abnormal expression levels of cytokines involved in immunity are bound to face the risk of tumorigenesis. Therefore, it is particularly important for preventing or treating AIG and avoiding the risk of gastric cancer to clarify the confirmed action mode of immune cells and cytokines in the gastric system. Herein, we briefly reviewed the role of the immune environment under AIG, focussing on describing these double-edged effects between immune cells and cytokines, and pointing out potential research challenges
Autoimmunity, 56:1, 2174531, DOI: 10.1080/08916934.2023.2174531
2023년 1월, <Autoimmunity>에 발표된 Review article 입니다. 최근까지 발표된 논문들을 중심으로 AIG의 immunological process에 대해 정리한 내용으로 중국에서 발표하였습니다. 최근 중국, 일본 등에서 AIG 관련 논문이 많이 나오고 있는 시점에 이러한 review article 이 갖는 의미는 우리에게도 중요하다고 볼 수 있습니다. 더 이상 type A gastritis 로 알려진 AIG가 서양에서 흔한, 우리와 관계가 매우 적은 질환이 아니라는 것이죠. 살펴 보겠습니다.
AIG는 non-self-limiting, chronic inflammatory disorder로써 이러한 inflammatory reaction site는 corpus와 fundus glands에 국한되어 일어나게 됩니다 (Figure 1).
Figure 1. Inflammatory location and deterioration of AIG. the stomach is mainly divided into four parts, namely the cardia, fundus, corpus, and antrum glands. the area of inflammation of AIG is concentrated in the fundus and corpus glands of the stomach. Allowing the development of AiG disease will eventually lead to cancer.
Gastric parietal cells을 조절하는 과정에서 다양한 cytokines 또는 immune cells 이 중심적인 역할을 수행하게 됩니다. AIG는 immune cells, inflammatory cells, 그리고 infiltrating intercellular material 을 포함하는 stomach 의 immune environment에 의해 조절되며, 이러한 cell-to-cell interactions 은 immune 또는 inflammatory responses에 의해 유도 되어진 cytokines (families of interleukins, interferons, and growth factors) 에 의해 이루어 집니다 (Figure 2).
Figure 2. Interaction of immune cells and cytokines in AIG. the gastric mucosa consists of many cells, including chief cells, mucous neck cells and parietal cells. As the major target autoantigen on parietal cells, the gastric proton pump, H+/K+ AtPase is recognised by anti-parietal cell antibodies (PCAs). AIG is attributed to the abnormal mode of the immune system, and the mode of action of cytokines and immune cells leads to changes in AIG, including positive and negative regulation.
AIG에 관여하는 immune cells: T helper (Th)1, Th2, Th17, T regulatory cells (Tregs), CD4+ T cells, B cells, mast cells, dendritic cells (DCs), macrophages, natural killer cells (NK cells), and CD8+ cells
이러한 Immune cells에서 분비되는 cytokines: Interleukin (IL)-9, IL-10, IL-13, IL-17, IL-21, IL-27, interferon (IFN)-γ, transforming growth factor (TGF)-β, and thymic stromal lymphopoietin (TSLP)
<Immune environment>
* Innate immunity (Innate cells: macrophages, DCs, NK cell): Natural initial line of defense (prevents viruses, microorganisms, or tissue damage)
* Adaptive immunity (T cells and B cells mediated immune responses): Specific immunity occurs after innate immunity
* AIG (Immune system plays a dual role)
(1) Innate immunity & acquired immunity
: Inflammatory substances에 대한 방어, body의 stability 유지
(2) Inflammatory progression & tumor cells의 immune escape를 유도
: Immune cells & cystokines의 축적 및 많은 수의 immune cells의 stomach 내 미세환경에 축적되어 발생
AIG의 immune environment는 여전히 실험실적인 단계에 머물러 있습니다. APCA의 proton pump H+/K+ ATPase (autoantigen)에 대한 main target은 secretory membrane의 cytosolic side 360~535 사이에 위치하고 있으며, APCA는 serum에서 IgG4-positive plasma cells은 조직에서 확인되는데 이는 T cells의 parietal B cell-dependent activation에 의해 이루어 집니다. 위 점막에서 Th1 subtype인 CD4+ T cells의 proliferating clones은 antigen-presenting cells에 대한 perforin-mediated cytotoxicity를 발현하고 T-cells에서 Fas-Fas ligand-mediated apoptosis를 유도하게 됩니다. 이러한 과정에서 CD4+ T cell의 분화로 생성되는 Th2, Th17, Treg이 AIG와 밀접한 관련이 있습니다.
<Immune cells>
1. T helper cells (Th)
* Th1: IFN-γ and TNF-α / Th2: IL-4, IL-5 and IL-13 / Th17: IL-17
<Helper T cells>
(1) Th1: cellular immunity, macrophages의 phagocytosis와 NK cells의 killing 능력을 촉진
* IFN-γ, IL-2 & TNF-α를 분비하여 CD8+ T cells (cytotoxicity)의 proliferation, differentiation, maturation
* Gastric epithelial cell death: IFN-γ와 밀접한 연관성이 있는 Fas-Flas ligand와 perforin/granzyme B pathway를 통해 발생
* Excessive secretion of IFN-γ:
a) gastric epithelial cell에 대한 inflammation의 infiltration (antigen-prsenting cell (APC) activation -> gastric H+/K+ ATPase peptide 에 대한 autoreacative T cells의 activation)
b) IFNγR1를 통한 direct CD4+ T cell apoptosis와 Beclin-1의 up-regulation에 의한 gastric epithelial cell의 autophagy를 유도
(2) Th2: humoral immunity, polymorphonuclear lymphocytes와 eosinophils의 mixed infiltration을 유도
* IL-4, IL-13을 분비하여 B cells의 proliferation, differentiation, maturation
* IL-4와 Th2 반응은 Treg 이후 이루어지는 gastric mucosal damage 에서 중요한 역할을 수행
* IL-4, IL-13 모두 Th2 의 subgroup에서 분비되고 allergic reaction에서 주로 나타나지만, IL-13의 경우는 Th2보다는 mast cell에서 분비되어 AIG 관련성은 아직 명확하지 않습니다.
(3) Th1 & Th2: 서로 rivals 처럼, Th1의 IFN-γ는 naïve T cells이 Th2로의 분화를 방해하고, Th2의 IL-4는 Th1-activated macrophages를 억제하고 다양한 pro-inflammatory mediators의 분비를 억제시키기도 합니다. Th2 cytokines은 IL-4/IL-13을 통해 직접적으로 Th1/Th17를 억제시키기도 합니다. Th1의 과한 분화는 tissues 손상을 초래하고, Th2의 과한 분화는 hypersensitivity reactions을 일으킵니다. 결국, Th1/Th2의 장기적인 imbalance는 AIG와 같은 autoimmune diseaes를 일으키고, 결국 tumors 가 발생하게 됩니다.
(4) Th17: neutrophils and bacterial immunity (esp. mucosal surface)
* IL-17A: gastric mucosal parietal cells의 loss에 있어 directly tissue damage에 관여함
* Defense against invading bacteria & Key effetor T cells (multiple sclerosis, rheumatoid arthritis, respiratory diseases, systemic lupus erythematosus and chronic inflammatory bowel disease)
* TGF-β1: Treg cells or Th17에서 분비, Th17의 stability에 관여하는 IL-12 receptor β2 및 IL-27 receptor α의 분화를 억제하여 Th17의 differentiation에 필수적인 cytokines
* 항 염증반응에도 관여: production of anti-inflammatory cytokine "IL-10"
2. Regulatory T cells (Tregs, type of CD4+ T cell subset)
* Inhibit autoimmune response (esp. express Foxp3)
* Main phenotype: CD4+CD25+ T cells
* Tregs (IL-10 & TGF-β secretion) : reduction of the incidence and severity of this autoimmune disease
* RAG-2−/− mice 연구 (AIG를 induction 하거나 prevention 하는데 CD4+CD25+T cells이 필요함)
* Transient Treg deletion 연구 (H+/K+ ATPase and intrinsic factor autoantibody reaction 에 의한 AIG 가 유발됨)
* 하지만, normal adult mice without CD4+CD25+ regulatory T cells 연구에서 AIG activation은 30% 미만에서 발생하는 것을 보면, adult mice에서의 Treg의 역할은 local inflammatory event가 발생한 이후 autoimmune response를 억제시키는 것으로 생각되며, AIG 발생에 있어 선행 원인이 추가로 있을 것으로 추측됩니다.
* Natural regulatory T cells (nTregs): inhibit the differentiation of naïve T cells into Th1 in the early stages of the disease, preventing the migration of effector cells to target organs, specific killing of antigen-presenting B cells (antigen-presenting cells의 induction을 억제하므로 결국, autoimmune disease의 long term inhibition 역할)
* TGF-β-induced Tregs (iTregs): repair and restore the function of severely damaged gastric tissue in advanced AIG, recruits additional iTregs into the gastric mucosa, maintained the function of Foxp3 (inhibition of effector T cells from entering the gastric mucosa)
3. Cytokine signaling
* Cytokine (Interleukins, Interferons, growth factors)은 세포 사이의 communication을 연결하는 역할을 수행합니다.
* specific cytokine이 specific immune cells에 binding 하므로써, second messenger에 의해 intracellular signal 이 전달되고, 결국 transcription factor 의 activation이 일어나게 됩니다.
(1) Interleukin-10
* Anti-inflammatory factor: pro-inflammatory cytokines, chemokines & chemokine receptors의 expression을 억제합니다.
* 반대로, IL-10 gene knockout mouse model에서 mouse의 gastritis가 cure 되는 연구도 있습니다.
(2) Interleukin-13
* Pro-inflammatory cytokine : allergic responses & IgE분비에 관여합니다.
* IL-4/IL-13 signal pathway: up-regulating of inflammation
* IL-33/IL-13 signal pathway: M2 macrophage polarisation and metaplsia progression
* AIG 환자의 SPEM 진행에 있어서도 IL-13이 관여하게 됩니다.
* 가장 최근 연구결과, AIG와 inflammatory-induced metaplasia를 가지고 있는 mice의 gastric mucosa에서 IL-13의 largest producers로써 mast cells이 작용한다는 것을 알 수 있었습니다.
* 주변 immune cells을 피해서, gastric epithelial cells의 size, viability, MUC6 expression을 증가 시키는데 직접적인 역할을 수행합니다.
(참고: MUC6: oxyntic mucosa의 cell growth, survival & differentiation에 관여, MUC2/MUC5AC: surface epithelium derived lesion과 관계 됨)
(3) Interleukin-17
* Inflammatory cytokine로써 Th17로 불리는 CD4+ Th 에서 에서 secretion
* IL-17 over-expression은 AIG를 포함한 autoimmune diseases에서 중요한 역할을 수행합니다.
: IL-23/IL-17 axis는 long stading autoimmune disease, kidney inflammation, intestinal inflammation을 유발하는데 관여합니다.
: CD4+ T cell에 의해 유발된 IL-17은 H+/K+ ATPase를 인식하고 NLRP3 inflammasome-reactive oxygen species pathway를 활성화 시켜 parietal cell death와 AIG를 유발하게 됩니다.
* IL-17 family 중에서 IL-17A와 IL-17F가 stomach inflammation의 중요한 역할을 합니다.
(특히, IL-17A의 경우 AIG나 GC 환자에서도 상승되어 있고, 여러 연구에서 IL-17A와 gastric mucosal inflammation사이에 close connection이 있음을 의미함)
* AIG mice model의 in vivo에서 gastric epithelium에 direct하게 작용하여 pairetal cell apoptosis를 포함한 capase-dependent apotosis를 유도합니다.
(4) Interleukin-21
* Multifunctional cytokine으로 CD4+ T & NK cells에서 secretion: regulating the proliferation and function of other immune cells
* IL-21/IL-21R은 JAK/STAT, MAPK, PI3K pathways를 통해 T & B cell에 영향을 주는데, 특히 JAK/STAT signalling을 활성화 시켜 immune disease나 GC pathogenesis에 관여 하게 됩니다.
* NTx-PD-1-/- mice 에서 IL-21은 염증이 진행된 gastric mucosa에서 높게 발현되는데, 실험실적 연구에서 anti-IL-21의 투여는 AIG 악화를 억제시키며, 반대로 IL-21의 overexpression은 AIG를 유발할 수 있어 여전히 연구 중에 있습니다.
(5) Interleukin-27
* IL-12 faimily에 속하며, adaptive & innate immune 반응에 관여하는 DCs, monocytes, macrophage (CD4+ T cells를 포함한)에서 생성되는 새로운 cytokines입니다.
* H. pylori infection에서도 IL-27의 발현은 일반적으로 높게 나타나고, parietal cell atrophy를 일으키고 gastric epithelium에 직접 작용하는 IFN-γ와 IL-17A를 조절하기도 합니다.
* Kevin A. Bockerstett’s team 에서는 TxA23 AIG mice의 macrophages와 DCs에서 분비되는 IL-27을 확인하였습니다.
* 반대로, IL-27 gene defect mice에서 심한 gastritis symptoms과 SPEM을 동반한 atrophy가 발생하였고, IL-27을 주입 하였을 때 AIG 상태에서 effector CD4+ T cells의 활동에 의한 질환의 진행이 억제되기도 하였습니다.
(6) Interferon-γ
* CD4+ 또는 CD8+ T cells에서 대부분 분비되는 중요한 proinflammatory mediator
* AIG의 시작은 H+/K+ ATPase 에 대한 CD4+ T cells (CD8+ T cells이 아닌) 이며, CD8+ T cells은 target tissue로 들어가기 위해 CD4+ T cells의 도움이 필요합니다.
* IFN-γ+ CD4+ T cells 은 mid stage gastritis 상태의 mice에서 높게 나타나는데, 이는 위 조직으로 T cells을 끌어 모으기 위해 높은 IFN-γ의 생산을 초래하여 단일 세포의 침윤을 가져오는 것으로 추측됩니다.
* CD8+ T cells에서 생산되는 IFN-γ가 증가되는 이유는 전체 IFN-γ 에 의한 T cells의 수가 크게 늘어나기 때문입니다.
* 높은 IFN-γ의 발현은 Treg cells에 의해 억제 되는데, 결국 IFN-γ는 AIG를 유도하고 SPEM을 형성하는데 중요한 역할을 수행합니다.
* TXA23 mouse model에서 IFN-γ는 직접적으로 gastric epithelial cells을 사멸시키기도 하고, gastric cancer를 유발하는 결정적인 요인인 chronic atrophic gastritis와 SPEM을 유발하게 됩니다.
* NTx-PD-1-/- mice or human 에서 IFN-γ inhibitors 를 투여하게 되면 AIG의 진행이 줄어들게 됩니다. 하지만, IFN-γ의 감소로 인한 anti-T cell proliferation의 소실은 autoimmune hepatitis에서 hepatic T cell infiltration을 증가시키는 결과를 보이기도 합니다.
(7) Transforming growth factor-β
* TGF-β는 T cells을 조절함으로써 immune heomeostasis에 중요한 역할을 하는 효과적인 immunosuppressant 입니다.
* Foxp3+ regulatory T cell-mediated immune suppression 에서 중요한 역할을 수행합니다.
* TGF-β는 연속되는 inflammation을 조절하는 Tregs의 역할을 갖지만, antigen-specific TGF-β-induced regulatory T cells은 T cell transport를 조절하기 위한 chemokines을 분비하게 되고, iTreg는 AIG 발생을 예방하거나 감소 시키게 됩니다.
* TXA23 mice 에서 autoantigen-specific TGF-induced Foxp3+ regulatory T cells 의 특징에 따라 활성화 된 autoreactive T cells의 활성화로 인한 DCs를 억제함으로써 AIG를 예방하게 됩니다.
* TGF-β에 의해 유도된 Ag-specific iTregs의 co-transfer는 gastric mucosa의 조직 손상을 예방하고, gastric lymph nodes에서 transgenic effector T cells의 수를 줄이며, Th17-mediated AIG를 억제합니다.
* TGF-β1은 추가적으로 gastric glands의 benign growth를 예방할 수 있고 myofibroblasts를 smooth muscle cells로 전환시키기도 합니다.
* 결국, TGF-β는 gastric diseases를 조절하는 중요한 역할을 수행하고 stomach의 homeostasis를 조절하는 역할을 수행합니다.
(8) Thymic stromal lymphopoietin (TSLP)
* IL-2 family에 속한 중요한 cytokine으로 IL-7과 같이 thymocytes를 stimulation 시키고 B cell lymphoiesis(림프구증식)를 촉진시킵니다.
* 주로 epithelial cells에서 expression 되며 DCs, mast cells, T cells, B cells을 포함한 많은 haematopoietic derived cells을 활성화 시키고, Th2 type inflammation immune responses에 참여하는 master regulator 입니다.
* Th 17 mediated autoimmune responses에도 관여를 합니다.
* TSLP는 inflammation aggravation시키기도 하고 homeostasis를 유지하는데도 발현되는데, gastric system에서도 tumor promoting gene과 tumor suppressor gene로써 작용합니다. GC는 면역체계와 밀접한 관계를 가지고 있는데, thymus를 제거한 BALB/c mice에 의해 유도된 AIG model에서 3일 후 TSLPR의 손상은 APCA를 생성하고, 이른 시기에 위 점막의 염증반응을 일으키고 AIG를 악화 시킵니다.
* AIG mice에서 TSLP가 위의 Th1-type autoimmunity를 촉진시키는 DCs을 통한 IL-12/23p40의 생산을 억제합니다. 하지만, TLSP의 유도가 AIG inflammation이 시작된 이후 inflammation을 줄이지 못하므로 아직 알려지지 않은 조절효과가 있을 것으로 추측됩니다.
<Cytokines potentially involved in AIG>
(1) IL-2
: T cell 의 growh factor이며 antigen에 의해 활성화 된 T cells의 clonal expansion을 촉진시키는 가장 중요한 cytokine 입니다.
: Mouse 모델에서, IL-2 deficiency는 fatal한 lymphoproliferative inflammatory disease인 "IL-2 deficiency syndrome"을 유발할 수 있는데, inflammatory bowel disease, autoimmune anaemia, splenomegaly, lymphadenopathy & lymphocyte infiltration of multiple organs 의 형태로 나타납니다.
: Treg cell 기능의 활성화에 필수적인 cytokine이지만, IL-2가 natural Treg의 thymogenesis나 peripheral expansion에 필수적인지 여부는 아직 불분명 합니다.
: Self reactive T cells인 CD25low CD4+ T cells 은 IL-2를 분비하여 CD25+ CD4+ natural T cells 의 증식과 생존을 유지하는데, IL-2의 loss는 이러한 feedback control을 방해하고, 특정한 시간 동안 natural T cells의 감소 시킵니다. IL-2의 장애로 인한 negative feedback의 연결 고리는 autoimmune diseases의 유발 원인이 될 수 있습니다.
(2) IL-4
: Th2에서 분비되고 mRNA 및 protein levels에서 human monocytes의 TNF-α, IL-1, PG E2 발현을 억제시킵니다.
: Chronic gastritis에서 macrophages의 activation에 관여하는 JAK/STAT6 & PI3K signalling pathway의 활성을 유도합니다. 이러한 과정은 macrophages의 endocytosis능력을 향상시키지만, motility와 cytotoxic activity를 감소시켜서 anti-inflammatory activity와 tissue repair function으로 나타납니다. 하지만, 대부분의 연구에는 H. pyloir에 의한 영향도 포함되어 있고 autoimmune actors로 인한 systematic studies는 부족합니다.
: 최근 DEREG model에서 유발된 AIG에서, IL-4는 Th2 우세형의 autoimmune response에 의존하며, parietal cells의 파괴를 포함한 AIG의 pathogenesis에 주요한 역할을 합니다.
(3) IL-9
: Th2에서 주로 생산되고 lung과 GI tract에서 중요한 regulatory cytokine입니다. (key pathogetic factor)
: 하지만, anti-inflammatory와 pro-inflammatory 를 포함하여 다양한 활동 특성을 보입니다.
: Th17 cells은 human과 mice에서 IL-9의 중요한 source이지만, IL-9은 AIG를 포함한 organ-specific autoimmune diseases의 pathogenic activity를 제한 하는데 Th17 cells이 질병을 일으키는 것을 억제하는 점막의 mast cells 촉진하는 제한된 역할을 수행합니다.
: IL-9과 연관된 pathway는 아직 불분명 하지만, AIG와 autoimmune-mediated diseases에서 IL-9의 biological 연구는 여전히 중요합니다.
(4) IL-12
: mouse models에서 adrenomodulullin은 macrophages에서 IL-12를 유도하고, IFN-γ 생성하는 T cell 반응을 촉진시키며, H. pylori related gastritis의 발병을 가속화시킵니다.
: Gastritis환자의 epithelial cells에서 유도된 IL-12의 발현은 immunohistochemistry로 확인 되었습니다.
: Epithelial-derieved mediators를 통한 immune response의 type이 주요한 영향을 미치지만, 아직 정확한 기능은 불분명합니다.
: 하지만, Gastric epithelia-derived cytokine인 IL-12가 T cells을 Th1 또는 Th17 type의 면역 반응으로 분화시키는 것으로 추측하고 있습니다.
<Challenge>
(1) H. pylori
현재 위 점막의 면역학적 미세환경에 대한 연구는 Th1, Th2, Th17 그리고 Treg에 제한되어 있을 뿐만 아니라 다양한 immune cells 사이의 상호작용에 대한 추가적인 연구가 필요한 상태 입니다. 이러한 mechanism은 매우 복잡하고 모호하지만, 무시할 수 없는 한 가지 중요한 point는 위험인자로써 H. pylori가 매우 중요하다는 것입니다. 이 두 질환에서 보이는 면역세포의 유도가 매우 유사하고 일관된 pathological process를 갖습니다. H. pylori 와 연관되어 반응하는 peptides는 T cells의 증식과 Th1을 발현시키고 증식을 유도하는 특정한 H+/K+ ATPase peptides만큼 강력합니다. 두 peptides 모두 perforin-mediatted cytotoxicity와 Fas-Fas ligand-mediated pro-apoptotic activey를 발현시켜 gastric atrophy를 초래합니다. H. pylori 감염과 AIG 발생의 상관관계는 아직도 불분명합니다. Ohana 등에 따르면, H. pylori에 감염된 AIG mice의 gland atrophy, hyperplasia, gastric pH value, serum gastrin level은 감염되지 않은 AIG mice에 비해 매우 낮아서 H. pylori 감염이 AIG 발생을 억제시킨다고 가정하였습니다. 최근 meta분석에서도 H. pylori infection이 antrum의 stimulating inflammation에 의해 AIG 발생이 억제될 수 있다고 보고 하였습니다. 그러므로 아직 H. pylori와 AIG 사이의 관례를 확정하기에는 더 많은 연구가 필요할 것으로 보입니다.
(2) Dysregulation of other GI microbes
H. pylori gastritis, chronic atrophic gastritis, AIG 에서 규명된 특정 gastric microbiota는 아직 없습니다. 한 연구에서 총 266가지의 gastric microbial genera가 확인되었으며, Helicobacter, Streptococcus, Prevotella가 가장 많은 수를 차지하였습니다. H. pylori related atrophic gastritis에서 정상 stomach에서 보다 gastric microbial abundance나 diversity는 매우 저하되어 있는데, 많은 학자들은 acid secretion의 차이나 다른 면역학적 특징 때문으로 생각하고 있습니다. 하지만, gastric acid 분비는 defensive barrier의 기능을 가지는데, H. pylori보다 다른 microbial groups의 overgrowth를 감소시키기 때문에 이러한 가정은 모순되며 데이터가 충분하지 않습니다. 한 연구에 따르면, AIG 환자에서 가장 우세한 bacterial group은 Streptococcaceae (38%)였습니다. 하지만 stomach에서 non-H. pylori community가 carcinogenesis에 직접적인 영향을 준다는 결정적 증거는 없으며 앞으로 질환의 진행에 따른 gastric microbiome의 연속적인 변화에 대한 연구가 추가적으로 필요하겠습니다.
(3) "Autoimmune Mosaic"
(Selective and Non-selective immune defects combined with Genetic, Environmental, Hormonal factors)
AIG에 대한 pathogenesis에 관여하는 수 많은 과정들은 아직 이해하기에는 매우 부족한 상태 입니다. AIG에 대한 pathogenic mechanism과 therapeutic effect에 대한 중요한 정보들은 기본적으로 transgemic mice를 이용하여 연구되고 있습니다. 이러한 transgenmic animal models에서의 gastric system의 immune diseases는 neonatal thymectomized mice로 부터 splenocytes에 노출시켜 유도하거나 animal's immune system에 대해 인공적인 조작을 통해 유도하여 얻게 됩니다. 비록, animal models에서 다양한 Th subpopulations와 cytokines의 역할이 논란이 되기는 하지만, humans에서의 AIG는 Th1/Th17 sustained autoimmune disese 입니다.
<Conclusion>
AIG is an organ-specific immune-mediated chronic progressive inflammation characterised by hypoxic mucosal atrophy, which leads to the production of anti-apical cell antibodies, parietal cell atrophy and replacement of metaplastic mucosa. This review aims to emphasise the important role of AIG’s cytokines and immune cells in regulating gastric mucosal inflammation, atrophy and AIG progression, and more work will still be needed to clarify the complex mechanisms of how immune cells and cytokines form AIG. The analysis of the important cytokines will also be conducive to develop preventive and therapeutic therapies to reduce the development of AIG induced by inflammation-induced parietal cell apoptosis and avoid the risk of GC.
ABSTRACT
Gastric cancer (GC) is a type of the most common cancers. Autoimmune gastritis (AIG) and infection with Helicobacter pylori (HP) are the risk factors of triggering GC. With the emphasis on the treatment of HP, the incidence and prevalence of HP infection in population is decreasing. However, AIG lacks accurate diagnosis and treatment methods, which occupies high cancer risk factors. AIG is controlled by the immune environment of the stomach, including immune cells, inflammatory cells, and infiltrating intercellular material. Various immune cells or cytokines play a central role in the process of regulating gastric parietal cells. Abnormal expression levels of cytokines involved in immunity are bound to face the risk of tumorigenesis. Therefore, it is particularly important for preventing or treating AIG and avoiding the risk of gastric cancer to clarify the confirmed action mode of immune cells and cytokines in the gastric system. Herein, we briefly reviewed the role of the immune environment under AIG, focussing on describing these double-edged effects between immune cells and cytokines, and pointing out potential research challenges