2022년 7월 22일, Frontiers in immunology에 실린 내용입니다. 1개월도 안 되었는데요.. 상당히 중요하고, 관심있는 내용입니다. 현재 소화기 관련 약제 시장은 매우 많은 부분이 식도염이나 소화성궤양 등과 같은 위산관련 질환에 대한 치료제가 차지하고 있습니다. 많은 회사에서 앞다퉈 위산분비억제를 위한 약제를 개발하고 생산하고 마케팅이 이루어지고 있는게 현실이죠. 하지만, 작년부터 국제학술세미나 등을 통해 지속적이거나 강력한 위산분비억제제의 장기 사용, 혹은 오남용으로 인한 부작용에 대해 문제 제기가 되고 있으며, 특히 AIG의 경우 위산분비에 직접 관여하는 주 세포인 벽세포 (parietal cell)의 파괴로 인해 발생하는 질환이므로 위산분비억제제의 사용이 위산분비를 더욱 억제시킴으로써 문제점이 있을 것으로 생각되는게 사실입니다. 이러한 우려 속에 이번 논문은 case control study이긴 하지만, 많은 의미를 담고 있다고 볼 수 있겠습니다. 그러면 내용을 보겠습니다.
Proton pump inhibitors (PPIs)는 1980년대 개발된 이후 위산관련 질환으로 인한 여러 증상과 합병증 등을 성공적으로 호전시킬 수 있는 매우 효과적인 약물입니다. 하지만, 최근 대규모 cohort에서 위암 (Gastric cancer, GC) 발생의 위험인자로 확인되고 있으며, Histamine-2-receptor agonists (H2RAs) 보다 GC 발생 위험도가 약 45% 높은 것으로 보고 되었습니다.(1) 또한, 국내의 cohort 연구에서도 PPI 의 사용으로 인한 GC 발생률이 일반 인구에서 2.37배 높은 것으로 확인되었습니다(2). 그 이유는 크게 3가지 정도로 볼 수 있는데요, 1) Hypergastrinemia / 2) Gastric dysbiosis / 3) Progression of gastric corpus atrophy 입니다. 위산 분비 억제로 인한 전정부의 Gastrin 증가는 장크롬화친화성세포 (ECL cell)의 과증식을 초래하고, 위산 분비 저하로 pH가 올라가면 발암을 촉진하는 균주의 증식이 이루어지게 되며, 위 체부의 위축이 지속되어 이러한 과정의 악순환이 지속되는 거죠. AIG는 병태생리 상 위산 분비가 억제되는 질환이고, GC 발생의 중요한 위험 질환으로써, 이 둘의 관계가 GC 발생에 어떠한 영향을 주는지에 대한 것이 이번 연구의 목표 입니다.
Case control study의 진행을 위한 내시경 검사는 가이드라인에 따라, 2011년까지는 4년 간격, 그 이후로는 3년 간경의 내시경 주기로 시행되었습니다. 1992년부터 2021년까지 진단 된 총 560명의 AIG 환자들에 대해 prospective cohort를 진행하였습니다. 질문지를 통해 PPI 종류에 상관 없이 최소 12개월 이상 PPI를 복용한 경우, PPI 사용군으로 선택하였고 진단 시점 이후로는 중단하도록 하였습니다. 추적검사 기간 도중 gastric neoplastic lesions (GNLs, such as low- and high-grade dysplasia, and intestinal-type GC)이 발생한 군을 실험군으로 발생하지 않은 군을 대조군으로 하여 비교 하였습니다. 평균 추적검사 기간은 2.3년(range 1~13년) 이였고, GNLs이 발생한 군은 총 35명 이였습니다. 헬리코박터 균 감염은 총 18명으로 모두 추적검사 전에 치료를 완료 하였습니다. GNLs이 발생한 군의 임상적 특징과 flowchart 입니다.
Table 1. Baseline characteristics of 35 cases with autoimmune atrophic gastritis and gastric neoplastic lesions.
Figure 1. Flowchart of the study population of patients with autoimmune atrophic gastritis included in the case–control study.
결과를 살펴 보겠습니다. GNLs이 발생한 총 35명 중 저도이형성은 21명(60%), 고도이형성은 3명(8.6%), 장형위암은 11명(31.4%) 이였습니다. Matched 한 대조군과 비교한 연구 결과를 보겠습니다. AIG 진단 전에 PPI를 복용한 경우가 GNLs 발생한 군에서 높았습니다 (54.3% vs. 18.6%, p<0.001). Smoking은 대조군에서 높았고 (11.4% vs. 48.6%, p<0.001), 항응고제나 항혈소판제 사용은 발생군에서 높았습니다.(Figure 2)
Table 2. Comparison of main characteristics between patients with autoimmune atrophic gastritis with gastric neoplastic lesions (cases) and patients with autoimmune atrophic gastritis without gastric neoplastic lesions (controls).
Figure 2. Distribution of the use of antiplatelets/anticoagulants in patients with and without the development of gastric neoplastic lesions. *The use of antiplatelets/ anticoagulants was significantly more frequent in cases than in controls (40.0% vs. 15.7%, p=0.008).
통계적 의미를 가진 요인들과 50세 이상의 나이, 가족력을 포함하여 회귀분석을 실시하였습니다.(Table 3)
Table 3. Features associated with the development of gastric neoplastic lesions in autoimmune atrophic gastritis (logistic regression).
AIG 환자에서 진단되기 전에 PPI 사용 (12개월 이상)을 한 경우 GNLs 발생 위험도가 9.6배 높으며, 가족력, 50세 이상의 나이, 흡연력, 항응고제/항혈소판제 복용 등과는 통계적의미가 없었습니다. AIG 환자에서 장기간의 PPI 사용은 GC 위험성을 높이며, 이는 위에서 언급한 몇가지 발생기전을 촉진시키기 때문일 것입니다. 이번 연구에서 보면 항응고제/항혈소판제 복용하는 경우가 발생군에서 많았는데, 아무래도 출혈이나 급성위병증 발생을 줄이기 위한 목적으로 PPI 처방을 하는 경우가 많기 때문인 것으로 보입니다. 또한, 기능성 소화불량증이 있는 환자에서 증상 완화를 목적으로 PPI가 많이 사용됩니다. 하지만, 이러한 증상을 줄이기 위해 사용하는 PPI가 GC 발견을 위한 여러 유기적인 변화를 숨길 수도 있고, AIG의 진단을 늦출 수도 있으며 기저에 존재하는 위산분비에 대한 위축성 변화를 더욱 촉진 시킬 수 있는 사실을 반드시 생각해야 할 것입니다.
이번 연구의 몇가지 제한점이 있습니다. 우선, PPI의 종류나 용량이 뚜렷하지 않았습니다. 그리고 혈중 gastrin과 같은 혈청학적 검사를 하지 못했고, 조직학적으로 모든 환자들에서 immunohistochemical stain을 하지 못했기 때문에 숨겨진 신경내분비종양 여부 등도 평가하지 못했습니다. 하지만, 이번 연구는 약리학적 원인에 의한 GC 발생에 대한 새로운 퍼즐 중 하나일 것이며, 적절한 PPI 사용에 대해 반드시 돌아봐야 할 것을 제시한 연구 입니다.
...Nevertheless, our findings seem to add important pieces to the puzzle of the intriguing relationship between pharmacological acid suppression and GC risk, inviting us to reflect on the appropriate PPI use.
결론적으로, AIG가 진단 되기 전에 사용하는 PPI는 GC 발생에 대한 위험인자가 될 수 있습니다. PPIs의 오남용(misuse)을 고려하여, 지속적인 PPI 사용이 적절한지, 특히 AIG가 진단 되었거나 임상적으로 의심되는 경우 지속적으로 재평가가 이루어 져야 할 것입니다.
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매우 흥미롭고, 중요한 연구 입니다. 속쓰림, 소화불량 등의 위장관 증상을 완화하기 위해, 또는 진통제나 항응고제/항혈소판제 등 다른 약제와 병행하면서 발생할지 모를 출혈이나 증상이 생기지 않도록 오늘도, 내일도 아마 많은 병/의원에서 PPI 가 처방이 될 것입니다. 사실, 저도 많은 환자에서 처방이 이루어 지고 있는게 사실입니다. 하지만, PPI의 사용이 꼭 필요한지, 적절한 기간 동안 사용되고 있는지, 혹시 이로 인해 문제가 생기지는 않을 것인지 반드시 고려되어야 할 것입니다. 특히, 우리나라는 아직도 AIG에 대한 진단이나 논의가 충분하지 않고 있으며 이로 인해 숨겨진 환자가 많을 것으로 예상되고 있습니다. 또한, 이들이 호소하는 증상이 기능성 소화불량증과 매우 유사하여 우선적으로 진단 전에 PPI나 P-CAB부터 처방하는 경우가 많지 않을까 생각됩니다. 앞으로 이와 관련된 연구나 자료들이 많이 발표 될 것으로 보입니다. 환자를 대하는 의사들이 자신의 처방전을 들여다 보고 꼭, 이번 연구의 의미를 생각해 봤으면 좋겠다는 생각이 듭니다.
Introduction: Proton pump inhibitors (PPIs) have been widely prescribed as a primary treatment for acid-related disorders. A large body of literature reported several adverse outcomes due to PPI therapy, including an increased risk of gastric cancer (GC). Autoimmune atrophic gastritis (AAG) is a chronic inflammatory disorder affecting the oxyntic mucosa, leading to mucosal atrophy, intestinal metaplasia, and reduced gastric acid secretion, up to the possible development of dysplasia and intestinal-type GC. Whether PPI use may increase the GC risk in AAG patients has not yet been investigated. We conducted a case–control study in AAG patients to assess the association between the PPI use before AAG diagnosis and the development of GC at follow-up (FU).
Materials and Methods: Patients were included from a prospective cohort of AAG patients (diagnosed 1992–2021) in a referral center for gastric autoimmunity; all patients adhered to an endoscopic–histological FU program according to Management of precancerous conditions and lesions in the stomach (MAPS) I/II (management of epithelial precancerous conditions) guidelines. At diagnosis, clinical/biochemical data and PPI use before AAG diagnosis (withdrawn at the time of diagnosis), for at least 12 months, were evaluated. Patients who developed gastric neoplastic lesions (GNLs) at FU were considered as cases; patients without a diagnosis of GNLs at FU were considered as controls. At a total FU of 2.3 years (1–13), 35 cases were identified, and controls were matched 2:1 by age ( ± 3 years), gender, and years of FU (n=70); therefore, a total of n=105 patients were included in the study.
Results: The proportion of PPI users before AAG diagnosis was significantly higher in cases than in controls (54.3% vs. 18.6%, p<0.001). At logistic regression, considering as a dependent variable the development of GNLs at FU, a positive association was shown for PPI use before AAG diagnosis (OR 9.6, 95%CI 2.3–40.3), while other independent variables as the use of antiplatelets/anticoagulants (OR 2.8, 95%CI 0.7–12.0), age ≥ 50 years (OR 2.0, 95%CI 0.2–18.1), 1st-degree family history for GC (OR 2.4, 95%CI 0.4– 15.2), and smoking habit (OR 0.4, 95%CI 0.1–2.1) were not associated.
Conclusions: PPI use before the diagnosis of AAG appears to considerably increase the risk of subsequent GNL development. Considering the common misuse of PPIs, physicians should regularly reevaluate the appropriateness of ongoing PPI therapy, in particular in patients with a clinical suspicion of or already diagnosed AAG.
Keywords: autoimmune atrophic gastritis, gastric cancer, proton pump inhibitor (PPI), gastric neoplastic lesion, gastric autoimmunity
<참고문헌>
1. Abrahami D, McDonald EG, Schnitzer ME, Barkun AN, Suissa S, Azoulay L. Proton Pump Inhibitors and Risk of Gastric Cancer: Population-Based Cohort Study. Gut (2022) 71(1):16–24. doi: 10.1136/gutjnl-2021-325097.
2. Seo SI, Park CH, You SC, Kim JY, Lee KJ, Kim J, et al. Association Between Proton Pump Inhibitor Use and Gastric Cancer: A Population-Based Cohort Study Using Two Different Types of Nationwide Databases in Korea. Gut (2021) 70(11):2066–75. doi: 10.1136/gutjnl-2020-323845.
2022년 7월 22일, Frontiers in immunology에 실린 내용입니다. 1개월도 안 되었는데요.. 상당히 중요하고, 관심있는 내용입니다. 현재 소화기 관련 약제 시장은 매우 많은 부분이 식도염이나 소화성궤양 등과 같은 위산관련 질환에 대한 치료제가 차지하고 있습니다. 많은 회사에서 앞다퉈 위산분비억제를 위한 약제를 개발하고 생산하고 마케팅이 이루어지고 있는게 현실이죠. 하지만, 작년부터 국제학술세미나 등을 통해 지속적이거나 강력한 위산분비억제제의 장기 사용, 혹은 오남용으로 인한 부작용에 대해 문제 제기가 되고 있으며, 특히 AIG의 경우 위산분비에 직접 관여하는 주 세포인 벽세포 (parietal cell)의 파괴로 인해 발생하는 질환이므로 위산분비억제제의 사용이 위산분비를 더욱 억제시킴으로써 문제점이 있을 것으로 생각되는게 사실입니다. 이러한 우려 속에 이번 논문은 case control study이긴 하지만, 많은 의미를 담고 있다고 볼 수 있겠습니다. 그러면 내용을 보겠습니다.
Proton pump inhibitors (PPIs)는 1980년대 개발된 이후 위산관련 질환으로 인한 여러 증상과 합병증 등을 성공적으로 호전시킬 수 있는 매우 효과적인 약물입니다. 하지만, 최근 대규모 cohort에서 위암 (Gastric cancer, GC) 발생의 위험인자로 확인되고 있으며, Histamine-2-receptor agonists (H2RAs) 보다 GC 발생 위험도가 약 45% 높은 것으로 보고 되었습니다.(1) 또한, 국내의 cohort 연구에서도 PPI 의 사용으로 인한 GC 발생률이 일반 인구에서 2.37배 높은 것으로 확인되었습니다(2). 그 이유는 크게 3가지 정도로 볼 수 있는데요, 1) Hypergastrinemia / 2) Gastric dysbiosis / 3) Progression of gastric corpus atrophy 입니다. 위산 분비 억제로 인한 전정부의 Gastrin 증가는 장크롬화친화성세포 (ECL cell)의 과증식을 초래하고, 위산 분비 저하로 pH가 올라가면 발암을 촉진하는 균주의 증식이 이루어지게 되며, 위 체부의 위축이 지속되어 이러한 과정의 악순환이 지속되는 거죠. AIG는 병태생리 상 위산 분비가 억제되는 질환이고, GC 발생의 중요한 위험 질환으로써, 이 둘의 관계가 GC 발생에 어떠한 영향을 주는지에 대한 것이 이번 연구의 목표 입니다.
Case control study의 진행을 위한 내시경 검사는 가이드라인에 따라, 2011년까지는 4년 간격, 그 이후로는 3년 간경의 내시경 주기로 시행되었습니다. 1992년부터 2021년까지 진단 된 총 560명의 AIG 환자들에 대해 prospective cohort를 진행하였습니다. 질문지를 통해 PPI 종류에 상관 없이 최소 12개월 이상 PPI를 복용한 경우, PPI 사용군으로 선택하였고 진단 시점 이후로는 중단하도록 하였습니다. 추적검사 기간 도중 gastric neoplastic lesions (GNLs, such as low- and high-grade dysplasia, and intestinal-type GC)이 발생한 군을 실험군으로 발생하지 않은 군을 대조군으로 하여 비교 하였습니다. 평균 추적검사 기간은 2.3년(range 1~13년) 이였고, GNLs이 발생한 군은 총 35명 이였습니다. 헬리코박터 균 감염은 총 18명으로 모두 추적검사 전에 치료를 완료 하였습니다. GNLs이 발생한 군의 임상적 특징과 flowchart 입니다.
Table 1. Baseline characteristics of 35 cases with autoimmune atrophic gastritis and gastric neoplastic lesions.
Figure 1. Flowchart of the study population of patients with autoimmune atrophic gastritis included in the case–control study.
결과를 살펴 보겠습니다. GNLs이 발생한 총 35명 중 저도이형성은 21명(60%), 고도이형성은 3명(8.6%), 장형위암은 11명(31.4%) 이였습니다. Matched 한 대조군과 비교한 연구 결과를 보겠습니다. AIG 진단 전에 PPI를 복용한 경우가 GNLs 발생한 군에서 높았습니다 (54.3% vs. 18.6%, p<0.001). Smoking은 대조군에서 높았고 (11.4% vs. 48.6%, p<0.001), 항응고제나 항혈소판제 사용은 발생군에서 높았습니다.(Figure 2)
Table 2. Comparison of main characteristics between patients with autoimmune atrophic gastritis with gastric neoplastic lesions (cases) and patients with autoimmune atrophic gastritis without gastric neoplastic lesions (controls).
Figure 2. Distribution of the use of antiplatelets/anticoagulants in patients with and without the development of gastric neoplastic lesions. *The use of antiplatelets/ anticoagulants was significantly more frequent in cases than in controls (40.0% vs. 15.7%, p=0.008).
통계적 의미를 가진 요인들과 50세 이상의 나이, 가족력을 포함하여 회귀분석을 실시하였습니다.(Table 3)
Table 3. Features associated with the development of gastric neoplastic lesions in autoimmune atrophic gastritis (logistic regression).
AIG 환자에서 진단되기 전에 PPI 사용 (12개월 이상)을 한 경우 GNLs 발생 위험도가 9.6배 높으며, 가족력, 50세 이상의 나이, 흡연력, 항응고제/항혈소판제 복용 등과는 통계적의미가 없었습니다. AIG 환자에서 장기간의 PPI 사용은 GC 위험성을 높이며, 이는 위에서 언급한 몇가지 발생기전을 촉진시키기 때문일 것입니다. 이번 연구에서 보면 항응고제/항혈소판제 복용하는 경우가 발생군에서 많았는데, 아무래도 출혈이나 급성위병증 발생을 줄이기 위한 목적으로 PPI 처방을 하는 경우가 많기 때문인 것으로 보입니다. 또한, 기능성 소화불량증이 있는 환자에서 증상 완화를 목적으로 PPI가 많이 사용됩니다. 하지만, 이러한 증상을 줄이기 위해 사용하는 PPI가 GC 발견을 위한 여러 유기적인 변화를 숨길 수도 있고, AIG의 진단을 늦출 수도 있으며 기저에 존재하는 위산분비에 대한 위축성 변화를 더욱 촉진 시킬 수 있는 사실을 반드시 생각해야 할 것입니다.
이번 연구의 몇가지 제한점이 있습니다. 우선, PPI의 종류나 용량이 뚜렷하지 않았습니다. 그리고 혈중 gastrin과 같은 혈청학적 검사를 하지 못했고, 조직학적으로 모든 환자들에서 immunohistochemical stain을 하지 못했기 때문에 숨겨진 신경내분비종양 여부 등도 평가하지 못했습니다. 하지만, 이번 연구는 약리학적 원인에 의한 GC 발생에 대한 새로운 퍼즐 중 하나일 것이며, 적절한 PPI 사용에 대해 반드시 돌아봐야 할 것을 제시한 연구 입니다.
...Nevertheless, our findings seem to add important pieces to the puzzle of the intriguing relationship between pharmacological acid suppression and GC risk, inviting us to reflect on the appropriate PPI use.
결론적으로, AIG가 진단 되기 전에 사용하는 PPI는 GC 발생에 대한 위험인자가 될 수 있습니다. PPIs의 오남용(misuse)을 고려하여, 지속적인 PPI 사용이 적절한지, 특히 AIG가 진단 되었거나 임상적으로 의심되는 경우 지속적으로 재평가가 이루어 져야 할 것입니다.
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매우 흥미롭고, 중요한 연구 입니다. 속쓰림, 소화불량 등의 위장관 증상을 완화하기 위해, 또는 진통제나 항응고제/항혈소판제 등 다른 약제와 병행하면서 발생할지 모를 출혈이나 증상이 생기지 않도록 오늘도, 내일도 아마 많은 병/의원에서 PPI 가 처방이 될 것입니다. 사실, 저도 많은 환자에서 처방이 이루어 지고 있는게 사실입니다. 하지만, PPI의 사용이 꼭 필요한지, 적절한 기간 동안 사용되고 있는지, 혹시 이로 인해 문제가 생기지는 않을 것인지 반드시 고려되어야 할 것입니다. 특히, 우리나라는 아직도 AIG에 대한 진단이나 논의가 충분하지 않고 있으며 이로 인해 숨겨진 환자가 많을 것으로 예상되고 있습니다. 또한, 이들이 호소하는 증상이 기능성 소화불량증과 매우 유사하여 우선적으로 진단 전에 PPI나 P-CAB부터 처방하는 경우가 많지 않을까 생각됩니다. 앞으로 이와 관련된 연구나 자료들이 많이 발표 될 것으로 보입니다. 환자를 대하는 의사들이 자신의 처방전을 들여다 보고 꼭, 이번 연구의 의미를 생각해 봤으면 좋겠다는 생각이 듭니다.
Introduction: Proton pump inhibitors (PPIs) have been widely prescribed as a primary treatment for acid-related disorders. A large body of literature reported several adverse outcomes due to PPI therapy, including an increased risk of gastric cancer (GC). Autoimmune atrophic gastritis (AAG) is a chronic inflammatory disorder affecting the oxyntic mucosa, leading to mucosal atrophy, intestinal metaplasia, and reduced gastric acid secretion, up to the possible development of dysplasia and intestinal-type GC. Whether PPI use may increase the GC risk in AAG patients has not yet been investigated. We conducted a case–control study in AAG patients to assess the association between the PPI use before AAG diagnosis and the development of GC at follow-up (FU).
Materials and Methods: Patients were included from a prospective cohort of AAG patients (diagnosed 1992–2021) in a referral center for gastric autoimmunity; all patients adhered to an endoscopic–histological FU program according to Management of precancerous conditions and lesions in the stomach (MAPS) I/II (management of epithelial precancerous conditions) guidelines. At diagnosis, clinical/biochemical data and PPI use before AAG diagnosis (withdrawn at the time of diagnosis), for at least 12 months, were evaluated. Patients who developed gastric neoplastic lesions (GNLs) at FU were considered as cases; patients without a diagnosis of GNLs at FU were considered as controls. At a total FU of 2.3 years (1–13), 35 cases were identified, and controls were matched 2:1 by age ( ± 3 years), gender, and years of FU (n=70); therefore, a total of n=105 patients were included in the study.
Results: The proportion of PPI users before AAG diagnosis was significantly higher in cases than in controls (54.3% vs. 18.6%, p<0.001). At logistic regression, considering as a dependent variable the development of GNLs at FU, a positive association was shown for PPI use before AAG diagnosis (OR 9.6, 95%CI 2.3–40.3), while other independent variables as the use of antiplatelets/anticoagulants (OR 2.8, 95%CI 0.7–12.0), age ≥ 50 years (OR 2.0, 95%CI 0.2–18.1), 1st-degree family history for GC (OR 2.4, 95%CI 0.4– 15.2), and smoking habit (OR 0.4, 95%CI 0.1–2.1) were not associated.
Conclusions: PPI use before the diagnosis of AAG appears to considerably increase the risk of subsequent GNL development. Considering the common misuse of PPIs, physicians should regularly reevaluate the appropriateness of ongoing PPI therapy, in particular in patients with a clinical suspicion of or already diagnosed AAG.
Keywords: autoimmune atrophic gastritis, gastric cancer, proton pump inhibitor (PPI), gastric neoplastic lesion, gastric autoimmunity
<참고문헌>
1. Abrahami D, McDonald EG, Schnitzer ME, Barkun AN, Suissa S, Azoulay L. Proton Pump Inhibitors and Risk of Gastric Cancer: Population-Based Cohort Study. Gut (2022) 71(1):16–24. doi: 10.1136/gutjnl-2021-325097.
2. Seo SI, Park CH, You SC, Kim JY, Lee KJ, Kim J, et al. Association Between Proton Pump Inhibitor Use and Gastric Cancer: A Population-Based Cohort Study Using Two Different Types of Nationwide Databases in Korea. Gut (2021) 70(11):2066–75. doi: 10.1136/gutjnl-2020-323845.