2022년 6월 Gut 에 나온 내용입니다. 위의 만성적 염증상태인 gastritis는 크게 두 가지의 원인, Helicobacter pyloir (H. pylori)와 AIG 입니다. 특히, H. pylori에 의한 gastric cancer risk에 대해서는 많은 연구가 진행되었고, 중요한 원인으로 알려져 있습니다. AIG도 여러 연구에서 precancerous lesion으로 인식하고 있으나 많은 경우에서 H. pylori의 current 혹은 previous infection 환자가 포함되어 있기도 하고, atrophy 이전에 H. pylori gastritis 여부 등이 고려되지 않고 있습니다. AIG가 있는 환자에서 H. pylori가 Gastric cancer 발생에 어떠한 영향을 미치는지 아직 불분명한 상황에서, 여러 검사를 통해 H. pylori가 감염되지 않은 것이 확인된 AIG 환자에서의 natural history와 neoplastic 진화 과정을 알아보기 위한 연구입니다.
환자는 18세 이상, 위나 식도부위의 악성질환이 없는 환자에서 serologic test (anti parietal cell and/or anti intrinsic factor autoantibodies)와 함께 histological features (corpus-restricted or corpus-predominant infalmmation)를 보인 환자들을 대상으로 시행 하였는데, 처음 진단 당시 조직검사(update Sydney protocol)를 T1 (index biopsy set)으로 하고, 모든 환자들을 최소 12개월 이상, 평균 7년 이상 추적하였고 최소 2번 이상의 내시경 검사를 통해 얻은 마지막 조직검사를 T2 (last biopsy set)로 하여 둘 사이의 조직학적 차이를 비교 분석하였습니다.
조직학적 구분은 antral 과 oxyntic(corpus) mucosa의 조직소견을 토대로 non-atrophic (T1G0, T2G0) vs. atrophic (T1G1~G3), T2G1~G3)으로 구분했습니다.
*lamina propria에 mononuclear inflammatory infiltrate (lymphocytes, plasma cells, macrophage)에 따라,
N: within normal limits, LG: low grade, HG: high grade
*oxyntic/antrum atrophy의 histological phenotype에 따라,
Non-metaplastic atrophy, Pseudopyloric metaplasia (PPM), Intestinal metaplasia (IM)
*OLGA staging system
*oxyntic samples에서 Enterochromaffin like cell (ECL-cell)의 상태는
ECL-N: within normal limits, ECL-DH: diffuse linear and/or micronodular hyperplasia, ECL-AH/D: adenomatoid hyperplasia ('dysplasia': enlarged/fused micronodules adenomatous/fused micronodules even coexisting with strictly adjacent perinodular ECL), T1-NET: neopalsia (thyp 1 neuroendocrine tumors (NET), intramucosal or invasive)
로 구분하여 정리하였습니다. Neutrophil과 같은 polymorphism (PMN)의 경우는 activity에 따라 있음/없음으로 구분하였으나 이번 cohort 에서 high-grade PMN은 없었습니다.
H. pylori 상태에 대한 평가는 serological test를 base로 시행하였고, histological한 확인을 위해 조직에서 Giemsa stain과 anti-H. pylori immunohistochemical stain을 시행하였습니다. 그리고, 모든 환자에서 molecular techniques을 이용, 조직 sample의 real-time PCR을 수행하여 H. pylori DNA까지 확인 하였습니다. 이 모든 test에서 음성으로 확인된 환자를 이 연구에 포함시켜 진행하였습니다.
결론을 살펴 보겠습니다. 2002년부터 2020년까지 clinical, endoscopic findings, or histological pattern을 토대로 총 538명의 AIG 의심 환자에서 조건에 맞아 등록된 환자는 총 211명 (F;M=3.15:1) 이였습니다. Hematological data는 211명 중 162명에서 유용하였고, 이중 T1에서 normocytic or macrocytic anemia는 72명 (44.4%), T2에서 normocytic or macrocytic anemia는 81명 (50%) 였습니다. 조직학적 진단 당시 동반된 immune-mediated GI disorders는 총 22명/139명 (12 coeliac disease; 4 UC, 3 Crohn disease; 2 eosinophilic esophagitis; 1 primary biliary cirrhosis)있었고, autoimmune thyroiditis는 58명/153명, 이중 50명(86.2%)이 여성이였습니다. (Table 1)
<Histology>
Grading of the inflammatory lesions: Mononuclear infitrate
염증세포의 침범정도의 증감에는 oxyntic biopsy 안에서 grade 변화에 큰 차이가 없었습니다. 이것은 antral biopsy에서도 마찬가지 였습니다.
Histological subtyping and grading of oxyntic & antral/angular atrophy
복잡합니다. A, B, C.. 순서로 보시면 되겠습니다.
A: Metaplasia가 없는 군에서는 시간이 지나도 atrophy가 30% 미만 정도 였습니다. G0 에서 G1으로 진행된 42명이 있었지만 통계적 의미는 없었습니다.
B: PPM은 처음 조직검사에서 200/211(94.8%)에서 있었지만 추적관찰 후 시행한 조직검사 결과에서는 201/211(95.2%)로 약간 늘어나 보였습니다만, 보다 자세히 살펴보면, PPM의 grade가 낮아진 경우는 56/211 (25.5%), 높아진 경우는 44/211 (20.8%)로 통계적으로 유의하게 PPM score는 줄었습니다(p<0.001).
C: IM는 처음 조직검사에서 160/211(75.8%)에서 있었지만 추적관찰 후 시행한 조직검사 결과에서는 179/211(84.8%)로 증가하였습니다. 보다 자세히 살펴보면, IM의 grade가 낮아진 경우는 30/211(14.3%), 높아진 경우는 44/211(20.8%)로 통계적으로 유의하게 IM score는 높아졌습니다 (p<0.001)
D: oxynticm mucosa의 global atrophic score (combining non-metaplastic, PPM, and IM)를 살펴보면, 진행 된 경우가 많았고 통계적 의미가 있있었습니다 (progression: 25/211 (11.8%); regression 17/211 (8.0%); p<0.0001).
Figure (아래): oxyntic mucosa에 atrophy 자체가 없었던 경우는 변화가 시간이 지나도 변화가 없었습니다 (T1 vs. T2; 19.6% vs. 19.9%). Metaplasia가 없는 atrophy를 가진 경우, PPM을 가지고 있던 atrophy에서는 T1에서 더 많았고, IM는 T2에서 더 많았고 통계적으로 의미도 있었습니다 (negative correlation between PMM and IM: -0.502; p<0.0001).
OLGA staging
OLGA stage의 변화 입니다. OLGA stage는 과거 hepatitis의 histologic reporting이 나온 이후, 이러한 형식으로 stomach에 적용한 위축성 위염 분류입니다. Update Sydney system을 기준으로 시행한 조직검사 후 visual analogue scale (육안적 위축변화 확인)을 통해 구분해서 atrophy 정도를 나타내었습니다.(아래 표).
Rugge M, et al. Gastritis staging in clinical practice: the OLGA staging system. Gut 2007 May; 56(5): 631–636.
이번 연구에서 보면, 대부분이 stage II gastritis (T1: 179/211, T2: 175/211)에 모여 있으며, stage II에 있던 165명은 변함이 없었고, 추적검사 기간동안 179/211 (84.8%, gray zone) 에서는 변화가 없었습니다. 또한, 추적기간 전/후로 stage IV환자는 없었습니다. (개인적 생각: antrum의 변화는 역시 H. pylori에 의한 원인으로 생각할 수 있는 부분입니다. Stage II 의 경우 antrum의 변화보다는 corpus의 atrophy 변화가 stage 결정에 중요했을 것으로 생각됩니다.) 하지만, 진행된 그룹 (24/211, 11.4%)이 호전된 그룹 (8/211, 3.8%) 보다 더 많았습니다 (p<0.0001).
ECL-cell status
A (T1): Normal ECL: 20/211 (9.5%) // Diffuse hyperplasia: 167/211 (79.1%) // Adenomatoid hyperplasia/dysplasia: 14/211 (6.6%), Type1 NETs: 10/211 (4.7%)
B (T2): Normal ECL: 24/211 (11.4%) // Diffuse hyperplasia: 151/211(71.6%) // Adenomatoid hyperplasia/dysplasia: 25/211 (11.8%), Type1 NETs: 11/211 (5.2%)
Neuroendocrine cancer는 T1, T2 모두에서 없었습니다. T1과 T2에서 ECL cell의 상태는 oxyntic atrophic score와 OLGA stage모두 연관성을 가지고 있었습니다 (p=0.00001). T1에서 Oxyntic atrophy가 없었지만 ECL diffuse hyperplasia가 3명 (1.4%) 있었습니다. ECL-cell diffuse 및 adenomatoid hyperplasia는 oxyntic atrophic score가 높을 수록 통계적으로 의미있게 증가하였고, Type1 NETs를 가지는 군은 모두 oxyntic biopsy 에서 60% 이상의 atrophic changes 를 보이는 군에서 나타났습니다 (p=0.00001). ECL adenomatoid hyperplasia와 Type1 NETs는 OLGA stage II와 통계적 연관성을 가지고 있었는데, 이는 OLGA stage II가 Type1 NETs의 high risk 가 될 수 있음을 보여 줍니다 (p=0.0001).
Neoplastic lesions (excluding NETs)
이번 연구 기간동안 invasive gastric malignancies는 없었습니다. T1에서 polypoid lesion에서 low-grade intraepithelial gastric neoplasm (LG-IEN, harbouring FAP)환자가 1명 있었고, 추적관찰 동안 2번의 resection을 하였으나 마지막 check-up에서도 남아 있었습니다. 추적관찰 기간 동안에 5명의 LG-IEN환자 (3명 greater curvature, 1명 post. wall, 1명 no information)가 있었으며, 그 중 4명은 endoscopic resection 후 최소 18개월 이상 재발은 없었으며, 1명은 non-radical endoscopic resection 을 받았으며, 마지막 관찰했던 22개월 뒤에 여전히 남아 있었습니다.
추후 2020년 12월까지의 등록된 결과를 토대로 확인한 결과, 211명중 25명에서 extragastric primary malignancies가 확인 되었습니다. (breast [10, all females]; thyroid [5, all females]; duodenum [2, both female]; cutaneous melanoma [2, both male]; kidney [1, female]; liver [1, female]; ovary [1]; pancreas [1; male]; urinary bladder [1, female]; vulva [1]) Standardised incident ratio (SIR) 계산 결과 thyroid cancer에서만 통계적 의미가 있었으며 (SIR=3.09; 95% CI 1.001 to 7.20), 모두 follicular thyroiditis와 연관이 있었습니다.
이번 연구는 AIG의 진행에 있어 H. pylori의 과거 감염 또는 동반되어 있으나 발견되지 않는 경우가 Gastric cancer 발생에 관련성이 있을 것이라는 가정 하에서 시작되었습니다. 20년간 AIG의심 환자를 대상으로 H. pylori에 대한 과거/현재 감염증을 가능한 검사 방법으로 제외하고 시행한 연구 입니다.
<AIG on the development of epithelial malignancies>
Naive H. pylori-negative AIG 환자에서 10,541pesion year 동안 high-grade IEN이나 invasive gastric cancer 는 없었습니다. LG-IEN 환자에서 FAP를 가진 환자 외 1명은 T1 단계에서 적절한 resection을 수행하지 못했으나 22개월 뒤에도 진행하지 않아서, AIG 자체가 gastric cancer의 위험도에 대한 관련성이 나타나지 않았다고 볼 수 있습니다. 이번 연구에서 AIG 여성 환자에서 thyroid cancer 위험성이 높았는데, autoimmune thyroiditis와 primary thyroid malignancies을 가지고 있는 경우 AIG 가능성에 대한 평가 (serum gastrin & cobalamin level) 가 필요할 것 같습니다.
<The progression of neuroendocrine proliferations>
이번 연구에서 ECL cell이 정상인 경우는 T1에서 9.4%, T2에서 11.4% 였는데, 이러한 환자들은 모두 위 체부에 국한된 염증성 변화와 함께 PPM가 함께 동반되어 있었습니다. 이번 연구에서도 모든 NETsatrophy가 60% 이상 진행된 상태였는데, oxyntic atrophy와 ECL cell의 adenomatoid hyperplasia 나 NET 발생에 대해서는 잘 알려져 있습니다. Type1 NET 에 대한 indicator는 oxyntic atrophy의 global score입니다. No Type1 NETs were detected in the absence of high-grade (>60%) oxyntic atrophy.
<The dignostic impact of the biopsy sampling protocol>
AIG 환자의 추적관찰을 위해서는 반드시 대표할 수 있는 biopsy sampling protocol이 중요합니다. 이번 연구는 Update Sydney System protocol에 따라 진행되었고 incisura angularis의 표본은 antral mucosa로 분류하여 진행되었습니다. 그러나, 최근 oxyntic-pyloric border (acid-alkaine border)에 대한 새로운 제안이 나왔는데, natively mucosecreting area는 아래 그림의 C0 부분을 의미하고 incisura angularis (IS)는 oxyntic mucosa에 포함된다는 것입니다. (Nakajima S, Watanabe H, Shimbo T, et al. Incisura angularis belongs to fundic or transitional gland regions in Helicobacter pylori-naive normal stomach: Sub-analysis of the prospective multi-center study. Dig Endosc 2021;33:125-32.)
이번 연구에서 IS가 antral mucosa에 포함되어 (40 samples: low grade inflammation, 11/40 samples: OLGA G1) 되었으며, 보다 정확한 평가를 위해서는 anti-pepsinogen I immunostain 과 같은 immunophenotyping을 했으면 되겠지만, 이는 불가능했습니다. 다만, 이로 인해 AIG 진단에는 전혀 영향을 미치지 않았습니다. 앞으로 IS 조직검사 결과를 어떻게 다룰지는 계속 논의가 필요할 것 같습니다.
<Phenotypes, scores and topography of inflammation and atrophy>
Oxyntic mcosa의 대부분의 염증세포는 mononuclear cells 이였으며, 드물게 eosinophils과 neutrophils 이 나타났습니다. 또한 등록 단계 (T1)에서 94%가 PPM을 가지고 있었고, 이는 IM (84.8%)보다 높은 빈도를 보이는 것으로 PPM과 corpus restricted mononuclear inflammation은 ECL diffuse and adenomatoid hyperplasia/dysplasia와 함께 atrophic AIG stage의 조직학적 hallmark가 되겠습니다. 또한, 위 Figure에서 나타난, pseudopyloric score가 시간이 지나면서 IM score와 역전되는 현상을 보였는데, 이는 time-dependent 하게 antralised 에서 intestinalised epithelia로 변화된다는 가설을 보완하는 결과라고 할 수 있겠습니다.
<The clinical relevance of staging gastritis>
T1과 T2에서 대부분(78.2%)에서 OLGA stage II gastritis로 나타났습니다. 이는 atrophy가 처음 corpus atrophy 진단 당시에 이미 완성되었고, atrophy가 oxyntic 분절로 제한되어 AIG 환자에서 antral 분절로 atrophy가 진행하려면 H. pylori 과 같은 감염이 있어야 한다는 것을 의미합니다. OLGA stage III (T1: 1명(0.5%), T2: 10명(4.7%))는 매우 적은 숫자에서 나타났는데, 이들은 모두 antrum이나 IS에서 조직검사 결과로 나타났기 때문에 아마도 보다 distal oxyntinc mucosa가 아닐까 생각됩니다.
결론입니다. PPM, corpus restricted mononuclear infiltrate, and ECL hyperplasia 는 AIG에서 histologic hallmarks입니다. 또한, corpus-restricted inflammation과 atrophy는 gastric cancer risk를 증가시키지 않았습니다. 앞으로 antrum의 H. pylori infection으로 인한 inflammation과 atrophy를 가진 AIG 환자에서 gastric cancer risk가 증가하는지에 대한 연구가 필요할 것으로 보입니다.
----------------------------------------------------------------------------------------------------------
20년간 간섭을 최소화 하고 일관된 protocol을 유지하면서 질환의 history를 연구한 의학자 분들께 박수를 보냅니다. AIG가 gastric cancer를 일으킨다는 막연한 의심을 잠재우는 연구입니다. 감염률이 높은 우리나라를 생각하면, 앞으로 진행될 H. pylori에 감염이 된 AIG 환자에서 gastric cancer risk 연구 결과가 더욱 기다려집니다.
* Rugge M, Bricca L, Guzzinati S, et al. Autoimmune gastritis: long-term natural history in naive Helicobacter pylori-negative patients. Gut. 2022 Jun 30;gutjnl-2022-327827.
* https://gut.bmj.com/content/early/2022/06/30/gutjnl-2022-327827
2022년 6월 Gut 에 나온 내용입니다. 위의 만성적 염증상태인 gastritis는 크게 두 가지의 원인, Helicobacter pyloir (H. pylori)와 AIG 입니다. 특히, H. pylori에 의한 gastric cancer risk에 대해서는 많은 연구가 진행되었고, 중요한 원인으로 알려져 있습니다. AIG도 여러 연구에서 precancerous lesion으로 인식하고 있으나 많은 경우에서 H. pylori의 current 혹은 previous infection 환자가 포함되어 있기도 하고, atrophy 이전에 H. pylori gastritis 여부 등이 고려되지 않고 있습니다. AIG가 있는 환자에서 H. pylori가 Gastric cancer 발생에 어떠한 영향을 미치는지 아직 불분명한 상황에서, 여러 검사를 통해 H. pylori가 감염되지 않은 것이 확인된 AIG 환자에서의 natural history와 neoplastic 진화 과정을 알아보기 위한 연구입니다.
환자는 18세 이상, 위나 식도부위의 악성질환이 없는 환자에서 serologic test (anti parietal cell and/or anti intrinsic factor autoantibodies)와 함께 histological features (corpus-restricted or corpus-predominant infalmmation)를 보인 환자들을 대상으로 시행 하였는데, 처음 진단 당시 조직검사(update Sydney protocol)를 T1 (index biopsy set)으로 하고, 모든 환자들을 최소 12개월 이상, 평균 7년 이상 추적하였고 최소 2번 이상의 내시경 검사를 통해 얻은 마지막 조직검사를 T2 (last biopsy set)로 하여 둘 사이의 조직학적 차이를 비교 분석하였습니다.
조직학적 구분은 antral 과 oxyntic(corpus) mucosa의 조직소견을 토대로 non-atrophic (T1G0, T2G0) vs. atrophic (T1G1~G3), T2G1~G3)으로 구분했습니다.
*lamina propria에 mononuclear inflammatory infiltrate (lymphocytes, plasma cells, macrophage)에 따라,
N: within normal limits, LG: low grade, HG: high grade
*oxyntic/antrum atrophy의 histological phenotype에 따라,
Non-metaplastic atrophy, Pseudopyloric metaplasia (PPM), Intestinal metaplasia (IM)
*OLGA staging system
*oxyntic samples에서 Enterochromaffin like cell (ECL-cell)의 상태는
ECL-N: within normal limits, ECL-DH: diffuse linear and/or micronodular hyperplasia, ECL-AH/D: adenomatoid hyperplasia ('dysplasia': enlarged/fused micronodules adenomatous/fused micronodules even coexisting with strictly adjacent perinodular ECL), T1-NET: neopalsia (thyp 1 neuroendocrine tumors (NET), intramucosal or invasive)
로 구분하여 정리하였습니다. Neutrophil과 같은 polymorphism (PMN)의 경우는 activity에 따라 있음/없음으로 구분하였으나 이번 cohort 에서 high-grade PMN은 없었습니다.
H. pylori 상태에 대한 평가는 serological test를 base로 시행하였고, histological한 확인을 위해 조직에서 Giemsa stain과 anti-H. pylori immunohistochemical stain을 시행하였습니다. 그리고, 모든 환자에서 molecular techniques을 이용, 조직 sample의 real-time PCR을 수행하여 H. pylori DNA까지 확인 하였습니다. 이 모든 test에서 음성으로 확인된 환자를 이 연구에 포함시켜 진행하였습니다.
결론을 살펴 보겠습니다. 2002년부터 2020년까지 clinical, endoscopic findings, or histological pattern을 토대로 총 538명의 AIG 의심 환자에서 조건에 맞아 등록된 환자는 총 211명 (F;M=3.15:1) 이였습니다. Hematological data는 211명 중 162명에서 유용하였고, 이중 T1에서 normocytic or macrocytic anemia는 72명 (44.4%), T2에서 normocytic or macrocytic anemia는 81명 (50%) 였습니다. 조직학적 진단 당시 동반된 immune-mediated GI disorders는 총 22명/139명 (12 coeliac disease; 4 UC, 3 Crohn disease; 2 eosinophilic esophagitis; 1 primary biliary cirrhosis)있었고, autoimmune thyroiditis는 58명/153명, 이중 50명(86.2%)이 여성이였습니다. (Table 1)
<Histology>
Grading of the inflammatory lesions: Mononuclear infitrate
염증세포의 침범정도의 증감에는 oxyntic biopsy 안에서 grade 변화에 큰 차이가 없었습니다. 이것은 antral biopsy에서도 마찬가지 였습니다.
Histological subtyping and grading of oxyntic & antral/angular atrophy
복잡합니다. A, B, C.. 순서로 보시면 되겠습니다.
A: Metaplasia가 없는 군에서는 시간이 지나도 atrophy가 30% 미만 정도 였습니다. G0 에서 G1으로 진행된 42명이 있었지만 통계적 의미는 없었습니다.
B: PPM은 처음 조직검사에서 200/211(94.8%)에서 있었지만 추적관찰 후 시행한 조직검사 결과에서는 201/211(95.2%)로 약간 늘어나 보였습니다만, 보다 자세히 살펴보면, PPM의 grade가 낮아진 경우는 56/211 (25.5%), 높아진 경우는 44/211 (20.8%)로 통계적으로 유의하게 PPM score는 줄었습니다(p<0.001).
C: IM는 처음 조직검사에서 160/211(75.8%)에서 있었지만 추적관찰 후 시행한 조직검사 결과에서는 179/211(84.8%)로 증가하였습니다. 보다 자세히 살펴보면, IM의 grade가 낮아진 경우는 30/211(14.3%), 높아진 경우는 44/211(20.8%)로 통계적으로 유의하게 IM score는 높아졌습니다 (p<0.001)
D: oxynticm mucosa의 global atrophic score (combining non-metaplastic, PPM, and IM)를 살펴보면, 진행 된 경우가 많았고 통계적 의미가 있있었습니다 (progression: 25/211 (11.8%); regression 17/211 (8.0%); p<0.0001).
Figure (아래): oxyntic mucosa에 atrophy 자체가 없었던 경우는 변화가 시간이 지나도 변화가 없었습니다 (T1 vs. T2; 19.6% vs. 19.9%). Metaplasia가 없는 atrophy를 가진 경우, PPM을 가지고 있던 atrophy에서는 T1에서 더 많았고, IM는 T2에서 더 많았고 통계적으로 의미도 있었습니다 (negative correlation between PMM and IM: -0.502; p<0.0001).
OLGA staging
OLGA stage의 변화 입니다. OLGA stage는 과거 hepatitis의 histologic reporting이 나온 이후, 이러한 형식으로 stomach에 적용한 위축성 위염 분류입니다. Update Sydney system을 기준으로 시행한 조직검사 후 visual analogue scale (육안적 위축변화 확인)을 통해 구분해서 atrophy 정도를 나타내었습니다.(아래 표).
Rugge M, et al. Gastritis staging in clinical practice: the OLGA staging system. Gut 2007 May; 56(5): 631–636.
이번 연구에서 보면, 대부분이 stage II gastritis (T1: 179/211, T2: 175/211)에 모여 있으며, stage II에 있던 165명은 변함이 없었고, 추적검사 기간동안 179/211 (84.8%, gray zone) 에서는 변화가 없었습니다. 또한, 추적기간 전/후로 stage IV환자는 없었습니다. (개인적 생각: antrum의 변화는 역시 H. pylori에 의한 원인으로 생각할 수 있는 부분입니다. Stage II 의 경우 antrum의 변화보다는 corpus의 atrophy 변화가 stage 결정에 중요했을 것으로 생각됩니다.) 하지만, 진행된 그룹 (24/211, 11.4%)이 호전된 그룹 (8/211, 3.8%) 보다 더 많았습니다 (p<0.0001).
ECL-cell status
A (T1): Normal ECL: 20/211 (9.5%) // Diffuse hyperplasia: 167/211 (79.1%) // Adenomatoid hyperplasia/dysplasia: 14/211 (6.6%), Type1 NETs: 10/211 (4.7%)
B (T2): Normal ECL: 24/211 (11.4%) // Diffuse hyperplasia: 151/211(71.6%) // Adenomatoid hyperplasia/dysplasia: 25/211 (11.8%), Type1 NETs: 11/211 (5.2%)
Neuroendocrine cancer는 T1, T2 모두에서 없었습니다. T1과 T2에서 ECL cell의 상태는 oxyntic atrophic score와 OLGA stage모두 연관성을 가지고 있었습니다 (p=0.00001). T1에서 Oxyntic atrophy가 없었지만 ECL diffuse hyperplasia가 3명 (1.4%) 있었습니다. ECL-cell diffuse 및 adenomatoid hyperplasia는 oxyntic atrophic score가 높을 수록 통계적으로 의미있게 증가하였고, Type1 NETs를 가지는 군은 모두 oxyntic biopsy 에서 60% 이상의 atrophic changes 를 보이는 군에서 나타났습니다 (p=0.00001). ECL adenomatoid hyperplasia와 Type1 NETs는 OLGA stage II와 통계적 연관성을 가지고 있었는데, 이는 OLGA stage II가 Type1 NETs의 high risk 가 될 수 있음을 보여 줍니다 (p=0.0001).
Neoplastic lesions (excluding NETs)
이번 연구 기간동안 invasive gastric malignancies는 없었습니다. T1에서 polypoid lesion에서 low-grade intraepithelial gastric neoplasm (LG-IEN, harbouring FAP)환자가 1명 있었고, 추적관찰 동안 2번의 resection을 하였으나 마지막 check-up에서도 남아 있었습니다. 추적관찰 기간 동안에 5명의 LG-IEN환자 (3명 greater curvature, 1명 post. wall, 1명 no information)가 있었으며, 그 중 4명은 endoscopic resection 후 최소 18개월 이상 재발은 없었으며, 1명은 non-radical endoscopic resection 을 받았으며, 마지막 관찰했던 22개월 뒤에 여전히 남아 있었습니다.
추후 2020년 12월까지의 등록된 결과를 토대로 확인한 결과, 211명중 25명에서 extragastric primary malignancies가 확인 되었습니다. (breast [10, all females]; thyroid [5, all females]; duodenum [2, both female]; cutaneous melanoma [2, both male]; kidney [1, female]; liver [1, female]; ovary [1]; pancreas [1; male]; urinary bladder [1, female]; vulva [1]) Standardised incident ratio (SIR) 계산 결과 thyroid cancer에서만 통계적 의미가 있었으며 (SIR=3.09; 95% CI 1.001 to 7.20), 모두 follicular thyroiditis와 연관이 있었습니다.
이번 연구는 AIG의 진행에 있어 H. pylori의 과거 감염 또는 동반되어 있으나 발견되지 않는 경우가 Gastric cancer 발생에 관련성이 있을 것이라는 가정 하에서 시작되었습니다. 20년간 AIG의심 환자를 대상으로 H. pylori에 대한 과거/현재 감염증을 가능한 검사 방법으로 제외하고 시행한 연구 입니다.
<AIG on the development of epithelial malignancies>
Naive H. pylori-negative AIG 환자에서 10,541pesion year 동안 high-grade IEN이나 invasive gastric cancer 는 없었습니다. LG-IEN 환자에서 FAP를 가진 환자 외 1명은 T1 단계에서 적절한 resection을 수행하지 못했으나 22개월 뒤에도 진행하지 않아서, AIG 자체가 gastric cancer의 위험도에 대한 관련성이 나타나지 않았다고 볼 수 있습니다. 이번 연구에서 AIG 여성 환자에서 thyroid cancer 위험성이 높았는데, autoimmune thyroiditis와 primary thyroid malignancies을 가지고 있는 경우 AIG 가능성에 대한 평가 (serum gastrin & cobalamin level) 가 필요할 것 같습니다.
<The progression of neuroendocrine proliferations>
이번 연구에서 ECL cell이 정상인 경우는 T1에서 9.4%, T2에서 11.4% 였는데, 이러한 환자들은 모두 위 체부에 국한된 염증성 변화와 함께 PPM가 함께 동반되어 있었습니다. 이번 연구에서도 모든 NETsatrophy가 60% 이상 진행된 상태였는데, oxyntic atrophy와 ECL cell의 adenomatoid hyperplasia 나 NET 발생에 대해서는 잘 알려져 있습니다. Type1 NET 에 대한 indicator는 oxyntic atrophy의 global score입니다. No Type1 NETs were detected in the absence of high-grade (>60%) oxyntic atrophy.
<The dignostic impact of the biopsy sampling protocol>
AIG 환자의 추적관찰을 위해서는 반드시 대표할 수 있는 biopsy sampling protocol이 중요합니다. 이번 연구는 Update Sydney System protocol에 따라 진행되었고 incisura angularis의 표본은 antral mucosa로 분류하여 진행되었습니다. 그러나, 최근 oxyntic-pyloric border (acid-alkaine border)에 대한 새로운 제안이 나왔는데, natively mucosecreting area는 아래 그림의 C0 부분을 의미하고 incisura angularis (IS)는 oxyntic mucosa에 포함된다는 것입니다. (Nakajima S, Watanabe H, Shimbo T, et al. Incisura angularis belongs to fundic or transitional gland regions in Helicobacter pylori-naive normal stomach: Sub-analysis of the prospective multi-center study. Dig Endosc 2021;33:125-32.)
이번 연구에서 IS가 antral mucosa에 포함되어 (40 samples: low grade inflammation, 11/40 samples: OLGA G1) 되었으며, 보다 정확한 평가를 위해서는 anti-pepsinogen I immunostain 과 같은 immunophenotyping을 했으면 되겠지만, 이는 불가능했습니다. 다만, 이로 인해 AIG 진단에는 전혀 영향을 미치지 않았습니다. 앞으로 IS 조직검사 결과를 어떻게 다룰지는 계속 논의가 필요할 것 같습니다.
<Phenotypes, scores and topography of inflammation and atrophy>
Oxyntic mcosa의 대부분의 염증세포는 mononuclear cells 이였으며, 드물게 eosinophils과 neutrophils 이 나타났습니다. 또한 등록 단계 (T1)에서 94%가 PPM을 가지고 있었고, 이는 IM (84.8%)보다 높은 빈도를 보이는 것으로 PPM과 corpus restricted mononuclear inflammation은 ECL diffuse and adenomatoid hyperplasia/dysplasia와 함께 atrophic AIG stage의 조직학적 hallmark가 되겠습니다. 또한, 위 Figure에서 나타난, pseudopyloric score가 시간이 지나면서 IM score와 역전되는 현상을 보였는데, 이는 time-dependent 하게 antralised 에서 intestinalised epithelia로 변화된다는 가설을 보완하는 결과라고 할 수 있겠습니다.
<The clinical relevance of staging gastritis>
T1과 T2에서 대부분(78.2%)에서 OLGA stage II gastritis로 나타났습니다. 이는 atrophy가 처음 corpus atrophy 진단 당시에 이미 완성되었고, atrophy가 oxyntic 분절로 제한되어 AIG 환자에서 antral 분절로 atrophy가 진행하려면 H. pylori 과 같은 감염이 있어야 한다는 것을 의미합니다. OLGA stage III (T1: 1명(0.5%), T2: 10명(4.7%))는 매우 적은 숫자에서 나타났는데, 이들은 모두 antrum이나 IS에서 조직검사 결과로 나타났기 때문에 아마도 보다 distal oxyntinc mucosa가 아닐까 생각됩니다.
결론입니다. PPM, corpus restricted mononuclear infiltrate, and ECL hyperplasia 는 AIG에서 histologic hallmarks입니다. 또한, corpus-restricted inflammation과 atrophy는 gastric cancer risk를 증가시키지 않았습니다. 앞으로 antrum의 H. pylori infection으로 인한 inflammation과 atrophy를 가진 AIG 환자에서 gastric cancer risk가 증가하는지에 대한 연구가 필요할 것으로 보입니다.
----------------------------------------------------------------------------------------------------------
20년간 간섭을 최소화 하고 일관된 protocol을 유지하면서 질환의 history를 연구한 의학자 분들께 박수를 보냅니다. AIG가 gastric cancer를 일으킨다는 막연한 의심을 잠재우는 연구입니다. 감염률이 높은 우리나라를 생각하면, 앞으로 진행될 H. pylori에 감염이 된 AIG 환자에서 gastric cancer risk 연구 결과가 더욱 기다려집니다.
* Rugge M, Bricca L, Guzzinati S, et al. Autoimmune gastritis: long-term natural history in naive Helicobacter pylori-negative patients. Gut. 2022 Jun 30;gutjnl-2022-327827.
* https://gut.bmj.com/content/early/2022/06/30/gutjnl-2022-327827