중국에서 2022년 3월 Scand J Gastroenterology에 발표한 내용입니다. Retrospective study (4년)이며, 총 135명이 등록되었고 진단 기준은 다음과 같습니다.
A diagnosis of AMAG had been based on a combination of (i) histologically confirmed atrophy and gastric enterochromaffin-like (ECL) cell hyperplasia in the fundus or corpus. Pseudo pyloric metaplasia or pancreatic acinar metaplasia may be visible, (ii) hypergastrinemia, (iii) the presence of anti-PCA or anti-intrinsic factor antibodies.
Inclusion criterion of AMAG patients were: pathological diagnosed with AMAG, with
(i) negative H. pylori test, or (ii) positive H. pylori test, but meanwhile 13C UBT value <6; endoscopic manifestation was without current H. pylori infection appearances according to endoscopic Kyoto classification of H. pylori infection; positive serum PCA, PGI/II ratio < 1; coexist with anemia or Hashimoto’s disease
결론에서 보면, 증상이 있거나 serological test에서 이상을 보인 경우에서 내시경 검사를 시행하였던 환자들이 등록되었습니다.
The initial indications for performing EGD were: bloating or abdominal pain (67/135), anemia (32/135), screening for early gastric cancer (29/135), hypergastrinemia (2/135), neurological symptoms (2/135), weight loss (2/135) and low level PGI(1/135).
또한, 내시경 검사 결과 68.9%의 환자(93/135)에서 종양성 질환을 가지고 있었습니다.
Serologic test에서 살펴보면, PG I/II ratio가 모두 <1.0 이었으며, Gastrin level은 병변이 없는 group 보다 병변을 가지고 있는 각 군에서 더 높은 경향성을 보였습니다. 
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이상의 연구를 살펴보면, 조직학적 진단이 된 환자들 중에서 H. pylori current infection 환자가 배제 되었는데 아마도 조직학적 진단 과정에서 AIG와 H. pylori 모두 위축성변화나 장상피화생을 일으키고 아직까지도 H. pylori가 AIG에 기여도에 대한 여부는 모호하기 때문인 것 같습니다. 또한, 종양발생에 대해 기여도가 AIG때문인지 H. pylroi 때문인지 구분이 어려워 일부 저널에서는 H. pylori 감염 환자를 제외 후 연구하기도 하는데, 이번 연구에서는 급성기 감염증 환자만 배제 하였습니다.
... Although the cases were with H. pylori infection, it was still critically considered to be included in this AMAG cohort. The correlation between H. pylori infection and AMAG remains controversial.
본 연구는 3차 병원에서 시행한 후향적 연구로, 빈혈이나 증상으로 인한 내시경 검사를 받은 환자의 수가 많았고 hypergastrinemia, low level PG I은 총 3명으로 serologic test 이상으로 내시경 검사를 받는 경우가 많지 않았습니다. 무증상의 AIG 환자가 포함되지 못했을 가능성도 배제할 수 없습니다. 또한, AIG 환자가 유럽에 많다고 생각하였으나 동양에서 이렇게 많은 환자가 등록된 것을 보면 우리나라에서도 보다 적극적인 관심을 갖고 살펴봐야 할 것 같습니다.
Introduction
자가면역성 화생성 위축성 위염(Autoimmune Metaplastic Atrophic Gastritis, AMAG)은 위 저부(fundus)와 체부(corpus)의 벽세포(parietal cell)를 면역 매개적으로 파괴하는 만성 염증성 질환으로, 철분과 비타민 B12의 흡수를 점차적으로 감소시키게 됩니다. AMAG의 조직학적 소견은 전층성 염증, 산분비선(oxyntic gland)의 파괴, 화생(장형, 유문선 모방, 또는 췌장선형), 그리고 벽세포의 가성 비대(parietal cell pseudohypertrophy)를 포함합니다 [1]. 위 벽세포의 파괴는 고가스트린혈증(hypergastrinemia)을 유발하며, 이로 인해 내분비세포의 자극과 함께 제1형 위 신경내분비종양(gastric neuroendocrine tumors, type 1 g-NETs) 및 위 과형성 용종(gastric hyperplastic polyps, GHPs) [2], 위암 등 연관 병변이 발생할 수 있습니다. 그러나 초기 단계에서는 전형적인 내시경 소견이 부족합니다. 위축의 진행 정도가 심해지면 체부의 주세포(chief cell)가 유문선으로 대체되고, 이로 인해 펩시노겐 I(pepsinogen I, PGI)의 농도가 감소하며, 결과적으로 PGI/II 비율이 크게 낮아지게 됩니다. 낮은 PGI 수치와 PGI/II 비율은 심한 위축성 위염과 연관되어 있으며, AMAG 진단의 예측 지표가 될 수 있습니다 [3].
AMAG의 유병률은 점차 증가하는 추세지만, 여전히 발병률은 과소평가되고 있습니다. 현재까지 알려진 바에 따르면, 이후 발생하는 제1형 g-NET는 AMAG와 밀접하게 관련되어 있지만, GHPs와 위암 또한 주의가 필요합니다. 그러나 AMAG와 연관된 병변의 발병률에 대한 문헌은 제한적입니다 [4]. 따라서 본 연구의 목적은 (i) 자가면역성 위염 환자에서 위 신생물의 유병률을 보고하고, (ii) PGI 수치 및 PGI/II 비율이 AMAG의 예측 지표가 될 수 있는 가능성을 탐색하는 데 있습니다.
Material and Methods
이 연구는 2017년 1월부터 2020년 12월까지 중국 수도의과대학 부속 베이징 우호병원(Beijing Friendship Hospital)에서 진료받은 자가면역성 화생성 위축성 위염(AMAG) 환자들을 대상으로 한 후향적 분석입니다. 본 연구는 베이징 우호병원 윤리위원회에서 승인되었으며(승인번호: 2020-P2-277-01), 중국 임상시험 등록센터에 등록되었습니다(등록번호: ChiCTR2000041163). 모든 참여자는 서면 동의서를 작성하였고, 연구 결과의 출판에 대한 동의도 함께 제공하였습니다.
모든 환자에게서 다음 혈액검사를 시행하였습니다: 공복 혈청 가스트린-17 농도(35–100 pg/ml, ELISA), 혈청 펩시노겐(PG) I/II 비율(면역측정법), 혈색소(남성 120–160 g/l, 여성 110–150 g/l), 혈청 비타민 B12(비정상 <190 pg/ml), 혈청 철분(7.8–32.2 μmol/l), 혈청 페리틴(11.0–306.0 ng/ml), 혈청 벽세포항체(PCA, 비정상 >1:80, 간접면역형광법), 내인자항체(IF, 비정상 >1:20, ELISA), 갑상선 기능 검사(TFTs), 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 혈청 항체검사.
H. pylori 감염 여부는 혈청 IgG, 13C 요소호기검사(UBT), 또는 위 생검 조직검사를 통해 확인하였습니다. H. pylori 음성 환자는 검사 전 제균 치료 또는 양성자펌프억제제(PPI)/H2 수용체 길항제를 복용하지 않았습니다. 공복 혈청 가스트린 농도가 정상 상한의 두 배를 초과한 경우 고가스트린혈증으로 진단하였습니다.
모든 AMAG 환자들은 상부위장관내시경(EGD)을 시행하였으며, AMAG의 전형적인 내시경 소견은 체부 중심의 진행된 위축성 병변으로, 이는 H. pylori 유발 위축성 위염과 구분됩니다. 위축성 점막은 다양한 정도의 점막 위축, 위주름의 소실 또는 평탄화로 나타나며, 중등도 이상 위축에서는 점막하혈관이 격자무늬처럼 보이기도 합니다 [5]. 그 외 내시경 소견으로는 잔존 산분비 점막(remnant oxyntic mucosa) [6], 끈적이는 점액, 산재된 미세한 백색 융기 등이 있습니다 [7]. 내시경 소견에 따라 위축의 정도를 경도, 중등도, 고도로 분류하였습니다(그림 1–3). 모든 환자에서 위 바탕 점막(기저부, 체부, 전정부)과 병변(g-NETs, GHPs, 위이형성증, 위암 등)을 생검하였습니다(그림 4–6). 조기 위암 또는 표재성 병변의 내시경 분류는 파리 분류(Paris classification)에 따라 평가하였습니다 [8]. 대부분의 병변은 내시경 점막 절제술(EMR), 내시경 점막하 박리술(ESD), 또는 수술로 치료하였습니다.
조직학적 슬라이드는 소화기계 종양의 WHO 분류, 시드니 업데이트 시스템(Sydney system) [9], 그리고 AMAG 관련 문헌들 [10–13]을 바탕으로 경험이 풍부한 동일한 병리전문의가 평가하였습니다. AMAG의 진단은 다음 조건들을 조합하여 내려졌습니다:
(i) 위 저부 또는 체부에서의 조직학적으로 확진된 위축과 장크롬친화성(ECL) 세포 과증식. 유문선 화생 또는 췌장선형 화생이 동반될 수 있음,
(ii) 고가스트린혈증,
(iii) 벽세포 항체 또는 내인자항체 양성.
AMAG 환자의 포함 기준은 다음과 같았습니다: 조직학적으로 AMAG로 진단받은 환자로, (i) H. pylori 음성, 또는 (ii) H. pylori 양성이더라도 13C 요소호기검사 수치가 6 미만이며, 내시경 Kyoto 분류상 현재 감염 소견이 없는 경우, 혈청 PCA 양성, PGI/II 비율 < 1, 빈혈 또는 하시모토병을 동반한 경우.
통계 분석은 SPSS 22 버전(SPSS Inc., Chicago, IL)을 사용하여 수행하였습니다. 정량 변수는 평균 ± 표준편차로 나타내었고, 범주형 변수는 빈도 및 백분율로 기술하였습니다. 그룹 간 차이는 카이제곱 검정을 사용하였으며, 적절한 경우 Fisher의 정확 검정을 이용하였습니다. 연속형 변수는 t 검정으로 비교하였고, 정규분포를 따르지 않는 변수는 중앙값으로 기술하였으며, 세 그룹 간 비교는 Kruskal–Wallis 비모수 검정을 사용하였습니다. p 값이 0.05 미만인 경우 통계적으로 유의하다고 판단하였고, 모든 p 값은 양측 검정으로 처리하였습니다.
Results
Demographics features
총 135명의 자가면역성 화생성 위축성 위염(AMAG) 진단 환자가 본 연구에 포함되었으며, 이 중 여성은 105명, 남성은 30명으로 여성:남성 비율은 3.5:1이었습니다. 진단 당시 전체 환자의 평균 연령은 61.9 ± 10.9세였고(범위: 30–82세), 체질량지수(BMI)의 중앙값은 23.3 kg/m²(범위: 19.0–35.4)였습니다. 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 감염은 135명 중 128명(94.8%)에서 음성이었습니다.
내시경(EGD) 시행의 초기 적응증은 복부 팽만감 또는 복통(67명), 빈혈(32명), 조기 위암 선별검사(29명), 고가스트린혈증(2명), 신경학적 증상(2명), 체중 감소(2명), 낮은 PGI 수치(1명) 등이었습니다. 이들 중 45명은 빈혈 병력을, 25명은 하시모토병을, 4명은 아급성 척수변성증(subacute combined degeneration, SCD)을, 10명은 제2형 당뇨병 병력을 가지고 있었습니다. 양성자펌프억제제(PPI)를 복용한 환자는 5명에 불과했습니다.
EGD 및 병리학적 소견에 따라 135명의 환자를 다음의 6개 군으로 분류하였습니다:
(표 1 참조)
Endoscopic characteristics of AMAG and associated neoplasia
135명의 모든 환자는 상부위장관 내시경 검사(EGD)를 받았습니다. EGD 소견에서 위 저부(fundus) 및 체부(corpus) 점막은 다양한 정도의 점막 위축(얇아짐), 위 주름의 평탄화 또는 소실, 그리고 점막하 격자 혈관이 관찰되었으며, 이에 비해 전정부(antrum) 점막은 비교적 정상이었습니다. 위축성 위염은 경증 27예, 중등도 64예, 중증 44예로 분류되었습니다. 위 황색종(gastric xanthoma)은 10예에서 발견되었고, 끈적한 점액이 위 저부 점막에 강하게 부착된 소견은 18예에서 관찰되었으며 이는 헬리코박터 감염에서 보이는 희뿌연 점액과는 달랐습니다.
총 50예(37%)에서 다발성 g-NETs가 발견되었으며, 이 중 9예는 GHPs와 동반, 1예는 위 선종과 동반, 2예는 조기 위암과 동반되었습니다. 위 과형성 용종(GHPs)은 43예(31.9%)에서 발견되었으며, 이 중 33예는 단독 GHPs였고(그중 15예는 신생물성 변화가 있었음), 1예는 조기 위암과 동반, 9예는 NET과 동반되었습니다. 저등급 이형성/선종(LGD/adenoma)은 5예(3.7%)에서 발견되었고, 이 중 1예는 NET과 동반되었습니다. 조기 위암은 8예(5.9%)에서 발견되었고, 그 중 2예는 이중 병변(double lesion)이어서 총 10개의 병변이 있었습니다. 병변 분포는 표 1에 나와 있습니다.
g-NETs의 중앙 직경은 5 mm(범위: 1–25 mm), 병변 수의 중앙값은 3개(범위: 1–20개)였고, 45예에서는 다발성 병변이었습니다. 모든 g-NETs는 위 저부와 체부에 위치하였고, 형태학적으로는 주로 융기된 폴립 양상이었습니다. 병변의 중심 함몰은 6예에서, 궤양과 림프절 전이는 1예에서 관찰되었으며, 40예는 황색의 외형을 보였습니다. 18예에서 확대 내시경-협대역 영상(ME-NBI)이 시행되었으며, 모두 점막하 청록색 ‘나무 가지 모양(tree-like)’ 혈관이 관찰되었습니다.
GHPs의 중앙 직경은 14.5 mm(범위: 3–50 mm), 병변 수의 중앙값은 3개(범위: 1–17개)였고, 23예는 다발성 병변이었습니다. 폴립은 주로 위 저부와 체부에 분포하였으며, 좌상형(sessile) 또는 융기형(protruding) 형태였습니다. 폴립은 종종 홍반성이고 충혈되어 있었으며, 신생물성 변화가 동반된 경우 폴립의 머리 부분에 미란이나 화농성 표면을 동반한 ‘딸기 모양(strawberry-like)’ 외형을 보였습니다.
위 저등급 이형성 또는 선종의 중앙 직경은 5 mm(범위: 3–15 mm)였고, 모두 단일 병변이었으며 경계가 뚜렷했습니다. 4예는 위 저부 및 체부에, 1예는 전정부에 위치했습니다. 육안형태는 3예에서 0-Is형, 2예에서 0-IIa형이었습니다.
위 고등급 이형성 또는 분화도가 좋은 선암의 중앙 직경은 15 mm(범위: 8–43 mm)였고, 2예는 이중 병변으로 총 10개의 병변이 있었습니다. 병변은 위 저부, 체부, 또는 전정부에 분포하였으며, 육안형태는 1예에서 0-Is형, 4예에서 0-IIa형, 2예에서 0-IIc형, 1예에서 0-IIa+IIc형, 2예에서 측방형 확장 종양(lateral spreading tumor)이었습니다. 총 10개의 병변에서 ME-NBI가 시행되었으며, 모두에서 명확한 경계선, 불규칙한 미세혈관 및 미세표면 구조가 관찰되었습니다. 내시경 소견에 대한 자세한 내용은 표 2에 정리되어 있습니다.
Serum tests in patients of AMAG and associated neoplasia
전체 135명의 환자 중 약 92.6% (125명)는 고가스트린혈증(hypergastrinemia)을 보였고, 혈청 항위벽세포항체(PCA)의 양성률은 85.9% (116명), 항내인성인자항체(IF)의 양성률은 28.1% (38명)였습니다. 빈혈은 67명(49.6%)에서 진단되었고, 이 중 거대적아구성 빈혈(megaloblastic anemia)은 63명(46.7%)으로 평균 연령은 63.9 ± 9.5세였으며, 철결핍성 빈혈(iron deficiency anemia)은 45명(33.3%)에서 나타났고 평균 연령은 58.9 ± 12.2세였습니다. 모든 환자는 엽산 수치는 정상이었습니다.
총 80명(59.3%)에서 PGI 수치 감소 및 PGI/II 비율 <3이 관찰되었고, 55명(40.7%)은 PGI 수치가 10 ng/ml 미만이었습니다. 이 중 62명(45.9%)은 PGI/II 비율이 1 이하였습니다(표 3 참조).
조기 위암 환자의 평균 연령은 g-NETs 환자보다 유의하게 높았으며(71.75 ± 8.12세 vs 57.53 ± 11.06세, p = 0.004), 다른 그룹 간 연령 차이는 통계적으로 유의하지 않았습니다. 각 그룹에서 혈청 가스트린, 혈색소(헤모글로빈), 비타민 B12 및 PGI/II 비율 값에 대한 통계 분석 결과, 혈청 가스트린 수치에는 그룹 간 유의한 차이가 있었지만(p = 0.041), 사후(pairwise) 비교에서는 통계적으로 유의한 차이가 나타나지 않았습니다(표 4 참조).
Pathological characteristics of AMAG and associated neoplasia
모든 환자에서 위 체부(corpus)에 위축성 위염이 관찰되었습니다. 모든 사례는 서로 다른 정도의 위축 또는 배경 점막에서의 장상피화생(intestinal metaplasia)을 보였으며, 경도 위축성 위염은 18예, 중등도 63예, 고도 위축성 위염은 54예였습니다. 체부에서 장상피화생이 진단된 경우는 총 108예였습니다.
조직학적 소견에서는 위 체부 또는 기저부(fundus)에서 다양한 정도의 위 ECL(Enterochromaffin-like) 세포 증식을 보였는데, 선형 증식(linear hyperplasia) 51예, 미세결절성(micronodular) 증식 67예, 이형성(dysplasia) 4예, 선종양성(adenomatoid) 증식 9예, 미세 카르시노이드(micro carcinoid) 4예였습니다. 유문선화생(pseudo-pyloric metaplasia)은 30예, 췌장유선형화생(pancreatic acinar metaplasia)은 10예에서 관찰되었습니다. 전체 132예에서 유문부(antrum) 점막은 보존되었고, 헬리코박터 파일로리 감염이 있었던 3예는 유문부에서 장상피화생이 관찰되었습니다.
총 50예에서 제1형 위 신경내분비종양(gastric NET)이 있었으며, 그중 G1 등급이 36예, G2 등급이 14예였고, Ki-67 증식지수는 3%에서 15% 사이였습니다. 배경 점막에서는 다양한 정도의 ECL 세포 증식과 벽세포선(oxyntic gland)의 위축이 동반되었습니다.
총 43예의 위 과형성 용종(GHP)이 진단되었으며, 이 중 15예는 신생물로의 변화를 동반했고, 28예는 신생물 변화 없이 존재하였습니다. 그중 3예는 저등급 이형성(LGD), 3예는 고등급 이형성(HGD), 7예는 고분화 암(well-differentiated carcinoma), 2예는 중등도 분화 암(moderately differentiated carcinoma)이 동반된 GHP였습니다.
저등급 관상선종(tubular adenoma)은 1예, LGD는 4예에서 관찰되었습니다. 배경 점막 조직학에서는 ECL 세포 증식, 경미한 벽세포선 위축 및 장상피화생(1예), 고도 위축과 장상피화생(4예)이 확인되었습니다.
조기 위암은 8예에서 확인되었으며, 그중 고등급 이형성 병변이 2개, 고분화 선암 병변이 8개 있었습니다. 배경 점막에서는 ECL 세포 증식이 관찰되었습니다. 병리학적 특성은 표 5에 요약되어 있습니다.
Treatments
총 95명의 환자가 내시경 절제술을 받았으며, 이 중 위 신경내분비종양(g-NET)이 있었던 25명은 EMR(내시경 점막 절제술)을, 16명은 ESD(내시경 점막하 박리술)를 받았습니다. 위 과형성 용종(GHP)이 있었던 26명은 EMR을, 15명은 ESD를 시행받았습니다. 위의 저등급 이형성(LGD)/선종(adenoma)이 있었던 3명은 EMR을, 2명은 ESD를 받았습니다. 조기 위암이 있었던 1명은 EMR, 7명은 ESD를 시행받았습니다.
1명의 g-NET 환자와 2명의 GHP 환자는 수술이 필요했습니다. 8명의 g-NET 환자는 추가 치료 없이 정기적인 추적관찰을 받았습니다. 다양한 치료 방법은 표 6에 정리되어 있습니다.
거대적아구성 빈혈 또는 철결핍성 빈혈이 있었던 AMAG 환자들은 근육주사 형태의 비타민 B12 또는 경구 철분제(황산철)를 투여받았습니다. 갑상선 기능저하증이 있었던 환자들은 경구로 갑상선 호르몬(티록신)을 복용했습니다.
Abstract
Objectives: The presence of autoimmune metaplastic atrophic gastritis (AMAG) may lead to an increased risk of associated gastric neoplastic lesions. This study aims to investigate the prevalence of gastric neoplasia in AMAG patients and to explore the possibility of PGI/II ratio as a predictor for AMAG diagnosis.
Patients and methods: Retrospective audit of 135 patients diagnosed with AMAG on endoscopic gastric biopsy between January 2017 and December 2020 at Beijing Friendship Hospital. The study was registered in Chinese Clinical Trial Registry (ChiCTR2000041163).
Results: A total of 135 patients (the mean age 61.9 ± 10.9 years,109 female) had histologically confirmed AMAG. 31.1% (42/135) had AMAG without neoplasia on the initial biopsy; 37% (50/135) had multiple type 1 gastric neuroendocrine tumors (g-NETs), 36 grade 1 and 14 grade 2, the median diameter was 5 mm (range 1-25); 31.9% (43/135) had multiple gastric hyperplastic polyps (GHPs), including 15 cases of GHPs with neoplastic transformation, the median diameter was 14.5 mm (range 3-50). 3.7% (5/135) had single gastric low-grade dysplasia/adenoma, the median diameter was 5 mm (range 3-15). 5.9% (8/135) had single or double gastric high-grade dysplasia or adenocarcinoma, the median diameter was 15 mm (range 8-43). 40.7% (55/135) had pepsinogen (PG) I< 10 ng/ml, 45.9% (62/135) had PG I/II ratio ≤1 and each group had a median of PG I/II ratio <1.
Conclusions: Lower serum PG I level and PGI/II ratio may be a predictor to indicate the diagnosis of AMAG. It's necessary to perform regular endoscopic surveillance for AMAG patients to recognize associated gastric neoplasia timely.
중국에서 2022년 3월 Scand J Gastroenterology에 발표한 내용입니다. Retrospective study (4년)이며, 총 135명이 등록되었고 진단 기준은 다음과 같습니다.
A diagnosis of AMAG had been based on a combination of (i) histologically confirmed atrophy and gastric enterochromaffin-like (ECL) cell hyperplasia in the fundus or corpus. Pseudo pyloric metaplasia or pancreatic acinar metaplasia may be visible, (ii) hypergastrinemia, (iii) the presence of anti-PCA or anti-intrinsic factor antibodies.
Inclusion criterion of AMAG patients were: pathological diagnosed with AMAG, with
(i) negative H. pylori test, or (ii) positive H. pylori test, but meanwhile 13C UBT value <6; endoscopic manifestation was without current H. pylori infection appearances according to endoscopic Kyoto classification of H. pylori infection; positive serum PCA, PGI/II ratio < 1; coexist with anemia or Hashimoto’s disease
결론에서 보면, 증상이 있거나 serological test에서 이상을 보인 경우에서 내시경 검사를 시행하였던 환자들이 등록되었습니다.
The initial indications for performing EGD were: bloating or abdominal pain (67/135), anemia (32/135), screening for early gastric cancer (29/135), hypergastrinemia (2/135), neurological symptoms (2/135), weight loss (2/135) and low level PGI(1/135).
또한, 내시경 검사 결과 68.9%의 환자(93/135)에서 종양성 질환을 가지고 있었습니다.
Serologic test에서 살펴보면, PG I/II ratio가 모두 <1.0 이었으며, Gastrin level은 병변이 없는 group 보다 병변을 가지고 있는 각 군에서 더 높은 경향성을 보였습니다.
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이상의 연구를 살펴보면, 조직학적 진단이 된 환자들 중에서 H. pylori current infection 환자가 배제 되었는데 아마도 조직학적 진단 과정에서 AIG와 H. pylori 모두 위축성변화나 장상피화생을 일으키고 아직까지도 H. pylori가 AIG에 기여도에 대한 여부는 모호하기 때문인 것 같습니다. 또한, 종양발생에 대해 기여도가 AIG때문인지 H. pylroi 때문인지 구분이 어려워 일부 저널에서는 H. pylori 감염 환자를 제외 후 연구하기도 하는데, 이번 연구에서는 급성기 감염증 환자만 배제 하였습니다.
... Although the cases were with H. pylori infection, it was still critically considered to be included in this AMAG cohort. The correlation between H. pylori infection and AMAG remains controversial.
본 연구는 3차 병원에서 시행한 후향적 연구로, 빈혈이나 증상으로 인한 내시경 검사를 받은 환자의 수가 많았고 hypergastrinemia, low level PG I은 총 3명으로 serologic test 이상으로 내시경 검사를 받는 경우가 많지 않았습니다. 무증상의 AIG 환자가 포함되지 못했을 가능성도 배제할 수 없습니다. 또한, AIG 환자가 유럽에 많다고 생각하였으나 동양에서 이렇게 많은 환자가 등록된 것을 보면 우리나라에서도 보다 적극적인 관심을 갖고 살펴봐야 할 것 같습니다.
Introduction
자가면역성 화생성 위축성 위염(Autoimmune Metaplastic Atrophic Gastritis, AMAG)은 위 저부(fundus)와 체부(corpus)의 벽세포(parietal cell)를 면역 매개적으로 파괴하는 만성 염증성 질환으로, 철분과 비타민 B12의 흡수를 점차적으로 감소시키게 됩니다. AMAG의 조직학적 소견은 전층성 염증, 산분비선(oxyntic gland)의 파괴, 화생(장형, 유문선 모방, 또는 췌장선형), 그리고 벽세포의 가성 비대(parietal cell pseudohypertrophy)를 포함합니다 [1]. 위 벽세포의 파괴는 고가스트린혈증(hypergastrinemia)을 유발하며, 이로 인해 내분비세포의 자극과 함께 제1형 위 신경내분비종양(gastric neuroendocrine tumors, type 1 g-NETs) 및 위 과형성 용종(gastric hyperplastic polyps, GHPs) [2], 위암 등 연관 병변이 발생할 수 있습니다. 그러나 초기 단계에서는 전형적인 내시경 소견이 부족합니다. 위축의 진행 정도가 심해지면 체부의 주세포(chief cell)가 유문선으로 대체되고, 이로 인해 펩시노겐 I(pepsinogen I, PGI)의 농도가 감소하며, 결과적으로 PGI/II 비율이 크게 낮아지게 됩니다. 낮은 PGI 수치와 PGI/II 비율은 심한 위축성 위염과 연관되어 있으며, AMAG 진단의 예측 지표가 될 수 있습니다 [3].
AMAG의 유병률은 점차 증가하는 추세지만, 여전히 발병률은 과소평가되고 있습니다. 현재까지 알려진 바에 따르면, 이후 발생하는 제1형 g-NET는 AMAG와 밀접하게 관련되어 있지만, GHPs와 위암 또한 주의가 필요합니다. 그러나 AMAG와 연관된 병변의 발병률에 대한 문헌은 제한적입니다 [4]. 따라서 본 연구의 목적은 (i) 자가면역성 위염 환자에서 위 신생물의 유병률을 보고하고, (ii) PGI 수치 및 PGI/II 비율이 AMAG의 예측 지표가 될 수 있는 가능성을 탐색하는 데 있습니다.
Material and Methods
이 연구는 2017년 1월부터 2020년 12월까지 중국 수도의과대학 부속 베이징 우호병원(Beijing Friendship Hospital)에서 진료받은 자가면역성 화생성 위축성 위염(AMAG) 환자들을 대상으로 한 후향적 분석입니다. 본 연구는 베이징 우호병원 윤리위원회에서 승인되었으며(승인번호: 2020-P2-277-01), 중국 임상시험 등록센터에 등록되었습니다(등록번호: ChiCTR2000041163). 모든 참여자는 서면 동의서를 작성하였고, 연구 결과의 출판에 대한 동의도 함께 제공하였습니다.
모든 환자에게서 다음 혈액검사를 시행하였습니다: 공복 혈청 가스트린-17 농도(35–100 pg/ml, ELISA), 혈청 펩시노겐(PG) I/II 비율(면역측정법), 혈색소(남성 120–160 g/l, 여성 110–150 g/l), 혈청 비타민 B12(비정상 <190 pg/ml), 혈청 철분(7.8–32.2 μmol/l), 혈청 페리틴(11.0–306.0 ng/ml), 혈청 벽세포항체(PCA, 비정상 >1:80, 간접면역형광법), 내인자항체(IF, 비정상 >1:20, ELISA), 갑상선 기능 검사(TFTs), 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 혈청 항체검사.
H. pylori 감염 여부는 혈청 IgG, 13C 요소호기검사(UBT), 또는 위 생검 조직검사를 통해 확인하였습니다. H. pylori 음성 환자는 검사 전 제균 치료 또는 양성자펌프억제제(PPI)/H2 수용체 길항제를 복용하지 않았습니다. 공복 혈청 가스트린 농도가 정상 상한의 두 배를 초과한 경우 고가스트린혈증으로 진단하였습니다.
모든 AMAG 환자들은 상부위장관내시경(EGD)을 시행하였으며, AMAG의 전형적인 내시경 소견은 체부 중심의 진행된 위축성 병변으로, 이는 H. pylori 유발 위축성 위염과 구분됩니다. 위축성 점막은 다양한 정도의 점막 위축, 위주름의 소실 또는 평탄화로 나타나며, 중등도 이상 위축에서는 점막하혈관이 격자무늬처럼 보이기도 합니다 [5]. 그 외 내시경 소견으로는 잔존 산분비 점막(remnant oxyntic mucosa) [6], 끈적이는 점액, 산재된 미세한 백색 융기 등이 있습니다 [7]. 내시경 소견에 따라 위축의 정도를 경도, 중등도, 고도로 분류하였습니다(그림 1–3). 모든 환자에서 위 바탕 점막(기저부, 체부, 전정부)과 병변(g-NETs, GHPs, 위이형성증, 위암 등)을 생검하였습니다(그림 4–6). 조기 위암 또는 표재성 병변의 내시경 분류는 파리 분류(Paris classification)에 따라 평가하였습니다 [8]. 대부분의 병변은 내시경 점막 절제술(EMR), 내시경 점막하 박리술(ESD), 또는 수술로 치료하였습니다.
조직학적 슬라이드는 소화기계 종양의 WHO 분류, 시드니 업데이트 시스템(Sydney system) [9], 그리고 AMAG 관련 문헌들 [10–13]을 바탕으로 경험이 풍부한 동일한 병리전문의가 평가하였습니다. AMAG의 진단은 다음 조건들을 조합하여 내려졌습니다:
(i) 위 저부 또는 체부에서의 조직학적으로 확진된 위축과 장크롬친화성(ECL) 세포 과증식. 유문선 화생 또는 췌장선형 화생이 동반될 수 있음,
(ii) 고가스트린혈증,
(iii) 벽세포 항체 또는 내인자항체 양성.
AMAG 환자의 포함 기준은 다음과 같았습니다: 조직학적으로 AMAG로 진단받은 환자로, (i) H. pylori 음성, 또는 (ii) H. pylori 양성이더라도 13C 요소호기검사 수치가 6 미만이며, 내시경 Kyoto 분류상 현재 감염 소견이 없는 경우, 혈청 PCA 양성, PGI/II 비율 < 1, 빈혈 또는 하시모토병을 동반한 경우.
통계 분석은 SPSS 22 버전(SPSS Inc., Chicago, IL)을 사용하여 수행하였습니다. 정량 변수는 평균 ± 표준편차로 나타내었고, 범주형 변수는 빈도 및 백분율로 기술하였습니다. 그룹 간 차이는 카이제곱 검정을 사용하였으며, 적절한 경우 Fisher의 정확 검정을 이용하였습니다. 연속형 변수는 t 검정으로 비교하였고, 정규분포를 따르지 않는 변수는 중앙값으로 기술하였으며, 세 그룹 간 비교는 Kruskal–Wallis 비모수 검정을 사용하였습니다. p 값이 0.05 미만인 경우 통계적으로 유의하다고 판단하였고, 모든 p 값은 양측 검정으로 처리하였습니다.
Results
Demographics features
총 135명의 자가면역성 화생성 위축성 위염(AMAG) 진단 환자가 본 연구에 포함되었으며, 이 중 여성은 105명, 남성은 30명으로 여성:남성 비율은 3.5:1이었습니다. 진단 당시 전체 환자의 평균 연령은 61.9 ± 10.9세였고(범위: 30–82세), 체질량지수(BMI)의 중앙값은 23.3 kg/m²(범위: 19.0–35.4)였습니다. 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 감염은 135명 중 128명(94.8%)에서 음성이었습니다.
내시경(EGD) 시행의 초기 적응증은 복부 팽만감 또는 복통(67명), 빈혈(32명), 조기 위암 선별검사(29명), 고가스트린혈증(2명), 신경학적 증상(2명), 체중 감소(2명), 낮은 PGI 수치(1명) 등이었습니다. 이들 중 45명은 빈혈 병력을, 25명은 하시모토병을, 4명은 아급성 척수변성증(subacute combined degeneration, SCD)을, 10명은 제2형 당뇨병 병력을 가지고 있었습니다. 양성자펌프억제제(PPI)를 복용한 환자는 5명에 불과했습니다.
EGD 및 병리학적 소견에 따라 135명의 환자를 다음의 6개 군으로 분류하였습니다:
신생물이 동반되지 않은 AMAG 42예
제1형 위 신경내분비종양(type 1 g-NETs) 38예
위 과형성 용종(GHPs) 33예
g-NETs 및 GHPs 동반 9예
저등급 이형성 또는 선종 5예
고등급 이형성 또는 분화도가 좋은 선암(2예는 g-NETs 동반) 8예
(표 1 참조)
Endoscopic characteristics of AMAG and associated neoplasia
135명의 모든 환자는 상부위장관 내시경 검사(EGD)를 받았습니다. EGD 소견에서 위 저부(fundus) 및 체부(corpus) 점막은 다양한 정도의 점막 위축(얇아짐), 위 주름의 평탄화 또는 소실, 그리고 점막하 격자 혈관이 관찰되었으며, 이에 비해 전정부(antrum) 점막은 비교적 정상이었습니다. 위축성 위염은 경증 27예, 중등도 64예, 중증 44예로 분류되었습니다. 위 황색종(gastric xanthoma)은 10예에서 발견되었고, 끈적한 점액이 위 저부 점막에 강하게 부착된 소견은 18예에서 관찰되었으며 이는 헬리코박터 감염에서 보이는 희뿌연 점액과는 달랐습니다.
총 50예(37%)에서 다발성 g-NETs가 발견되었으며, 이 중 9예는 GHPs와 동반, 1예는 위 선종과 동반, 2예는 조기 위암과 동반되었습니다. 위 과형성 용종(GHPs)은 43예(31.9%)에서 발견되었으며, 이 중 33예는 단독 GHPs였고(그중 15예는 신생물성 변화가 있었음), 1예는 조기 위암과 동반, 9예는 NET과 동반되었습니다. 저등급 이형성/선종(LGD/adenoma)은 5예(3.7%)에서 발견되었고, 이 중 1예는 NET과 동반되었습니다. 조기 위암은 8예(5.9%)에서 발견되었고, 그 중 2예는 이중 병변(double lesion)이어서 총 10개의 병변이 있었습니다. 병변 분포는 표 1에 나와 있습니다.
g-NETs의 중앙 직경은 5 mm(범위: 1–25 mm), 병변 수의 중앙값은 3개(범위: 1–20개)였고, 45예에서는 다발성 병변이었습니다. 모든 g-NETs는 위 저부와 체부에 위치하였고, 형태학적으로는 주로 융기된 폴립 양상이었습니다. 병변의 중심 함몰은 6예에서, 궤양과 림프절 전이는 1예에서 관찰되었으며, 40예는 황색의 외형을 보였습니다. 18예에서 확대 내시경-협대역 영상(ME-NBI)이 시행되었으며, 모두 점막하 청록색 ‘나무 가지 모양(tree-like)’ 혈관이 관찰되었습니다.
GHPs의 중앙 직경은 14.5 mm(범위: 3–50 mm), 병변 수의 중앙값은 3개(범위: 1–17개)였고, 23예는 다발성 병변이었습니다. 폴립은 주로 위 저부와 체부에 분포하였으며, 좌상형(sessile) 또는 융기형(protruding) 형태였습니다. 폴립은 종종 홍반성이고 충혈되어 있었으며, 신생물성 변화가 동반된 경우 폴립의 머리 부분에 미란이나 화농성 표면을 동반한 ‘딸기 모양(strawberry-like)’ 외형을 보였습니다.
위 저등급 이형성 또는 선종의 중앙 직경은 5 mm(범위: 3–15 mm)였고, 모두 단일 병변이었으며 경계가 뚜렷했습니다. 4예는 위 저부 및 체부에, 1예는 전정부에 위치했습니다. 육안형태는 3예에서 0-Is형, 2예에서 0-IIa형이었습니다.
위 고등급 이형성 또는 분화도가 좋은 선암의 중앙 직경은 15 mm(범위: 8–43 mm)였고, 2예는 이중 병변으로 총 10개의 병변이 있었습니다. 병변은 위 저부, 체부, 또는 전정부에 분포하였으며, 육안형태는 1예에서 0-Is형, 4예에서 0-IIa형, 2예에서 0-IIc형, 1예에서 0-IIa+IIc형, 2예에서 측방형 확장 종양(lateral spreading tumor)이었습니다. 총 10개의 병변에서 ME-NBI가 시행되었으며, 모두에서 명확한 경계선, 불규칙한 미세혈관 및 미세표면 구조가 관찰되었습니다. 내시경 소견에 대한 자세한 내용은 표 2에 정리되어 있습니다.
Serum tests in patients of AMAG and associated neoplasia
전체 135명의 환자 중 약 92.6% (125명)는 고가스트린혈증(hypergastrinemia)을 보였고, 혈청 항위벽세포항체(PCA)의 양성률은 85.9% (116명), 항내인성인자항체(IF)의 양성률은 28.1% (38명)였습니다. 빈혈은 67명(49.6%)에서 진단되었고, 이 중 거대적아구성 빈혈(megaloblastic anemia)은 63명(46.7%)으로 평균 연령은 63.9 ± 9.5세였으며, 철결핍성 빈혈(iron deficiency anemia)은 45명(33.3%)에서 나타났고 평균 연령은 58.9 ± 12.2세였습니다. 모든 환자는 엽산 수치는 정상이었습니다.
총 80명(59.3%)에서 PGI 수치 감소 및 PGI/II 비율 <3이 관찰되었고, 55명(40.7%)은 PGI 수치가 10 ng/ml 미만이었습니다. 이 중 62명(45.9%)은 PGI/II 비율이 1 이하였습니다(표 3 참조).
조기 위암 환자의 평균 연령은 g-NETs 환자보다 유의하게 높았으며(71.75 ± 8.12세 vs 57.53 ± 11.06세, p = 0.004), 다른 그룹 간 연령 차이는 통계적으로 유의하지 않았습니다. 각 그룹에서 혈청 가스트린, 혈색소(헤모글로빈), 비타민 B12 및 PGI/II 비율 값에 대한 통계 분석 결과, 혈청 가스트린 수치에는 그룹 간 유의한 차이가 있었지만(p = 0.041), 사후(pairwise) 비교에서는 통계적으로 유의한 차이가 나타나지 않았습니다(표 4 참조).
Pathological characteristics of AMAG and associated neoplasia
모든 환자에서 위 체부(corpus)에 위축성 위염이 관찰되었습니다. 모든 사례는 서로 다른 정도의 위축 또는 배경 점막에서의 장상피화생(intestinal metaplasia)을 보였으며, 경도 위축성 위염은 18예, 중등도 63예, 고도 위축성 위염은 54예였습니다. 체부에서 장상피화생이 진단된 경우는 총 108예였습니다.
조직학적 소견에서는 위 체부 또는 기저부(fundus)에서 다양한 정도의 위 ECL(Enterochromaffin-like) 세포 증식을 보였는데, 선형 증식(linear hyperplasia) 51예, 미세결절성(micronodular) 증식 67예, 이형성(dysplasia) 4예, 선종양성(adenomatoid) 증식 9예, 미세 카르시노이드(micro carcinoid) 4예였습니다. 유문선화생(pseudo-pyloric metaplasia)은 30예, 췌장유선형화생(pancreatic acinar metaplasia)은 10예에서 관찰되었습니다. 전체 132예에서 유문부(antrum) 점막은 보존되었고, 헬리코박터 파일로리 감염이 있었던 3예는 유문부에서 장상피화생이 관찰되었습니다.
총 50예에서 제1형 위 신경내분비종양(gastric NET)이 있었으며, 그중 G1 등급이 36예, G2 등급이 14예였고, Ki-67 증식지수는 3%에서 15% 사이였습니다. 배경 점막에서는 다양한 정도의 ECL 세포 증식과 벽세포선(oxyntic gland)의 위축이 동반되었습니다.
총 43예의 위 과형성 용종(GHP)이 진단되었으며, 이 중 15예는 신생물로의 변화를 동반했고, 28예는 신생물 변화 없이 존재하였습니다. 그중 3예는 저등급 이형성(LGD), 3예는 고등급 이형성(HGD), 7예는 고분화 암(well-differentiated carcinoma), 2예는 중등도 분화 암(moderately differentiated carcinoma)이 동반된 GHP였습니다.
저등급 관상선종(tubular adenoma)은 1예, LGD는 4예에서 관찰되었습니다. 배경 점막 조직학에서는 ECL 세포 증식, 경미한 벽세포선 위축 및 장상피화생(1예), 고도 위축과 장상피화생(4예)이 확인되었습니다.
조기 위암은 8예에서 확인되었으며, 그중 고등급 이형성 병변이 2개, 고분화 선암 병변이 8개 있었습니다. 배경 점막에서는 ECL 세포 증식이 관찰되었습니다. 병리학적 특성은 표 5에 요약되어 있습니다.
Treatments
총 95명의 환자가 내시경 절제술을 받았으며, 이 중 위 신경내분비종양(g-NET)이 있었던 25명은 EMR(내시경 점막 절제술)을, 16명은 ESD(내시경 점막하 박리술)를 받았습니다. 위 과형성 용종(GHP)이 있었던 26명은 EMR을, 15명은 ESD를 시행받았습니다. 위의 저등급 이형성(LGD)/선종(adenoma)이 있었던 3명은 EMR을, 2명은 ESD를 받았습니다. 조기 위암이 있었던 1명은 EMR, 7명은 ESD를 시행받았습니다.
1명의 g-NET 환자와 2명의 GHP 환자는 수술이 필요했습니다. 8명의 g-NET 환자는 추가 치료 없이 정기적인 추적관찰을 받았습니다. 다양한 치료 방법은 표 6에 정리되어 있습니다.
거대적아구성 빈혈 또는 철결핍성 빈혈이 있었던 AMAG 환자들은 근육주사 형태의 비타민 B12 또는 경구 철분제(황산철)를 투여받았습니다. 갑상선 기능저하증이 있었던 환자들은 경구로 갑상선 호르몬(티록신)을 복용했습니다.
Abstract
Objectives: The presence of autoimmune metaplastic atrophic gastritis (AMAG) may lead to an increased risk of associated gastric neoplastic lesions. This study aims to investigate the prevalence of gastric neoplasia in AMAG patients and to explore the possibility of PGI/II ratio as a predictor for AMAG diagnosis.
Patients and methods: Retrospective audit of 135 patients diagnosed with AMAG on endoscopic gastric biopsy between January 2017 and December 2020 at Beijing Friendship Hospital. The study was registered in Chinese Clinical Trial Registry (ChiCTR2000041163).
Results: A total of 135 patients (the mean age 61.9 ± 10.9 years,109 female) had histologically confirmed AMAG. 31.1% (42/135) had AMAG without neoplasia on the initial biopsy; 37% (50/135) had multiple type 1 gastric neuroendocrine tumors (g-NETs), 36 grade 1 and 14 grade 2, the median diameter was 5 mm (range 1-25); 31.9% (43/135) had multiple gastric hyperplastic polyps (GHPs), including 15 cases of GHPs with neoplastic transformation, the median diameter was 14.5 mm (range 3-50). 3.7% (5/135) had single gastric low-grade dysplasia/adenoma, the median diameter was 5 mm (range 3-15). 5.9% (8/135) had single or double gastric high-grade dysplasia or adenocarcinoma, the median diameter was 15 mm (range 8-43). 40.7% (55/135) had pepsinogen (PG) I< 10 ng/ml, 45.9% (62/135) had PG I/II ratio ≤1 and each group had a median of PG I/II ratio <1.
Conclusions: Lower serum PG I level and PGI/II ratio may be a predictor to indicate the diagnosis of AMAG. It's necessary to perform regular endoscopic surveillance for AMAG patients to recognize associated gastric neoplasia timely.