최신연구소개 7번에 소개한 논문 <Autoimmune gastritis: long-term natural history in naive Helicobacter pylori-negative patients>에 대하여 2022년 7월 Gut에 실린 James R Goldenring의 Commentary 입니다. 눈이 번쩍 뜨이게 하는 내용이 아닌가 싶습니다. 7번 논문을 쓴 이탈리아의 Dr. Massimo Rugge교수는 gastritis분야의 세계적인 석학입니다. 이분의 논문에 commentary를 실은 Dr. Goldenring J. 또한, 미국 Neshiville 의과대학 교수로써 gastric cancer 및 gastritis의 세계적인 석학입니다. 이 두분의 논문과 commentary를 읽어 보면, AIG에 대한 가장 최신지견과 앞으로의 연구 방향 등을 짐작해 볼 수 있지 않나 생각이 듭니다. 정리해 보겠습니다.
Atrophic gastritis는 gastric adenocarcinoma의 진행과 관련된 가장 대표적인 pathologic finding입니다. 전 세계적으로 Helicobacter pylori (H. pylori)가 가장 흔한 원인이죠. H. pylori 감염으로 진행된 염증성 변화로 인해 (위산을 분비하는) parietal cells의 지속적인 소실은 atrophy에 대한 직접적인 후유증 (sequelae)로써 위 체부의 metaplastic 일련의 변화 (lineages)를 가져오게 되는데, pyloric metaplasia (spasmolytic polypeptide-expressiong metaplasia (SPEM) or pseudopyloric metaplasia)와 intestinal metaplasia (IM, complete or incomplete)의 과정을 모두 포함하여 이루어지게 됩니다. 또한, IM의 경우는 corpus와 antrum 모두에서 발생합니다. 반면, AIG의 경우 antrum은 sparing 되고 corpus에서 atrophy를 유발하는 질환입니다. ECL cell carcinoid의 높은 incidence와는 관련이 있지만, adenocarcinoma의 risk로써는 아직 논란이 많은 (controversial) 상태 입니다. 많은 연구에서 H. pylori로 부터 발생하는 cancer와 AIG의 우선적인 결과로써 cancer 발생에 대한 차이에 대해서는 구분하지 못했습니다.
Dr. Rugge의 연구는 AIG환자에서 adenocarcinoma와 carcinoid의 관계를 명확히 할 수 있는 중요한 결과를 제시했습니다. AIG 환자 211명을 prospective로 추적을 했지만 H. pylori 감염의 증거가 없는 경우 AIG가 adenocarcinoma의 전구병변이 아님을 보여 주고 있습니다. 하지만, ECL cell carcinoids의 발병률은 증가시킨다고 하였습니다. 이러한 결과는 현재까지, H. pylori 감염이 없는 경우 AIG가 adenocarcinoma의 risk는 아니다는 확실한 데이터를 제공하고 있습니다.
Parietal cell의 광범위한 소실로 인한 atrophic gastritis가 전암병변으로 간주되고 있으나, H. pylori 음성의 AIG환자에서는 adenocarcinoma의 증가가 나타나지 않는 것인가? 그 답은, 전암성 환경 (precancerous milieu)과 그 환경이 위의 일련의 변화(gastric lineages)에 미치는 영향 때문이라고 할 수 있습니다. AIG환자에서는 pyloric 또는 pseudopyloric metaplasia가 IM보다 흔하게 관찰되었습니다. Pyloric metaplasia/SPEM은 심각한 위 점막 손상에 대한 즉각적인 반응으로 나타나기 때문에, 이러한 변화는 손상에 대한 회복과정의 결과라고 볼 수 있습니다. 위 체부의 pyloric metaplasia는 IM로 진행한다고 잘 알려져 있습니다. IM는 incomplete metaplasia (intestinal lineages 와 SPEM lineages를 포함)와 complete metaplasia (absorptive 와 Paneth cell lineages)로 하위분류를 할 수 있습니다.
IM는 adenocarcinoma로 진행될 위험이 가장 높은 병변입니다. 물론, Dr. Rugge 연구에서 IM를 하위분류하지는 않았습니다. 하지만, H. pylori 음성 throiditis/gastritis 환자에서 모두 complete IM만 발견 되었으며, gastritis에서 adenocarcinoma로 진행된 환자는 incomplete IM으로 확인되었습니다. (Shao L, Li P, Ye J, ef al. Risk of gastric cancer among patients with gastric intestinal metaplasia. Int J Cancer 2018:143:1671-7) 그래서, AIG환자에서의 metaplastic lineage는 대부분 pyloric metaplasia와 complete IM로 분화되지 않나 짐작해 볼 수 있습니다. (Figeure 1)
Parietal cell-specific toxic drug인 DMP-777을 처리하여 심한 면역학적 침착(환경)을 일으키지 않고 parietal cell 손실을 유발한 동물(설치류)실험연구에서 IM나 dysplasia 진행 없이 SPEM을 유도할 수 있었습니다. 이는 procarcinogenic 면역학적 침착이 필요하다는 것을 의미할 수 있습니다. Mouse연구에서, M2 대식세포 (macrophage)는 metaplasia의 촉진과 dysplasia의 진행에 중요한 역할을 합니다. 만성적인 H. pylori gastritis가 있는 adenocarcinoma환자에서는 이 대식세포의 침윤이 현저하게 관찰되었으나, H. pylori가 없는 AIG 환자에서는 훨씬 적은 수의 대식세포만이 있었습니다. 그래서 AIG 환자에서는 확실히 림프구 침윤(lymphocytic infiltration)이 두드러지는 반면, 적은 수의 대식세포 침윤은 benign pattern의 metaplasia나 adenocarcinoma 위험성을 줄일 수 있다는 것입니다. 하지만, AIG환자에서 H. pylori감염에 의한 parietal cells의 만성적 감소와 anti-parietal cell antibodies에 의한 만성적 감소의 면역학적 반응의 차이는 아직까지 mystery 로 남아 있습니다.
AIG는 adenocarcinoma에 대한 risk를 증가시키지는 않지만, H. pylori와 동시에 감염이 되게 되면 높은 위험성을 제공할 수 있습니다. 또한, H. pylori 감염이 없는 AIG에서는 ECL cell carcinoid 종양 발생의 위험성이 지속적으로 증가됩니다. Dr. Rugge의 연구에서 보면 시간이 지남에 따라서 atrophy와 ECL cell hyperplasia에서 enteroendocrine cell dysplasia로 현저히 진행 된다는 것을 보여주고 있습니다. 많은 연구에서 높은 gastrin levels이 histamine을 분비하는 ECL cell에서 carcinoid tumour가 발생한다고 하지만, 이런 변화에 대한 정확한 mechanisms은 아직 불분명 합니다. Parietal cell을 target으로 하여 autoimmune 손상을 일으킨 mouse 연구에서 현저한 oxyntic atrophy에서 SPEM으로의 유도는 연관성이 있지만, 이러한 model에서 ECL cell carcinoids로 변화되는 것이 인간에서도 관찰되는지 여부는 아직 불분명 합니다. 그래서, AIG 환자에서 위 점막의 atrophy에서 ECL cell hyperplasia로 진행되고 실제로 carcinoid tumours가 발생하는지 추적관찰을 위한 내시경검사는 매우 중요합니다.
이번 Dr. Rugge의 연구는 AIG 환자에서 H. pylori가 존재한다면 erradication을 해야 한다는 것과 carcinoid 종양성 질환으로 진행여부에 대한 내시경적 screening이 필요하다는 것에 대해 분명히 재조명 하고 있다고 하겠습니다.
Figure 1. Comparison of lineages changes in Hp-associated and autoimmune gastritisassociated atrophic gastritis. Chronic Hp infection induces parietal cell loss (atrophic gastritis) followed by induction of pyloric metaplasia. Continued inflammation induces incomplete intestinal metaplasia, which can then develop into gastric adenocarcinoma. In patients with autoimmune gastritis, antiparietal cell antibodies cause atrophic gastritis. Loss of parietal cells leads to subsequent induction of pyloric metaplasia, which may progress to complete intestinal metaplasia. Additionally, the atrophic milieu in patients with autoimmune gastritis can promote the evolution of ECL cell hyperplasia and eventually carcinoid tumours, ECL, enterochromaffinlike; Hp, Helicobacter pylori.
최신연구소개 7번에 소개한 논문 <Autoimmune gastritis: long-term natural history in naive Helicobacter pylori-negative patients>에 대하여 2022년 7월 Gut에 실린 James R Goldenring의 Commentary 입니다. 눈이 번쩍 뜨이게 하는 내용이 아닌가 싶습니다. 7번 논문을 쓴 이탈리아의 Dr. Massimo Rugge교수는 gastritis분야의 세계적인 석학입니다. 이분의 논문에 commentary를 실은 Dr. Goldenring J. 또한, 미국 Neshiville 의과대학 교수로써 gastric cancer 및 gastritis의 세계적인 석학입니다. 이 두분의 논문과 commentary를 읽어 보면, AIG에 대한 가장 최신지견과 앞으로의 연구 방향 등을 짐작해 볼 수 있지 않나 생각이 듭니다. 정리해 보겠습니다.
Atrophic gastritis는 gastric adenocarcinoma의 진행과 관련된 가장 대표적인 pathologic finding입니다. 전 세계적으로 Helicobacter pylori (H. pylori)가 가장 흔한 원인이죠. H. pylori 감염으로 진행된 염증성 변화로 인해 (위산을 분비하는) parietal cells의 지속적인 소실은 atrophy에 대한 직접적인 후유증 (sequelae)로써 위 체부의 metaplastic 일련의 변화 (lineages)를 가져오게 되는데, pyloric metaplasia (spasmolytic polypeptide-expressiong metaplasia (SPEM) or pseudopyloric metaplasia)와 intestinal metaplasia (IM, complete or incomplete)의 과정을 모두 포함하여 이루어지게 됩니다. 또한, IM의 경우는 corpus와 antrum 모두에서 발생합니다. 반면, AIG의 경우 antrum은 sparing 되고 corpus에서 atrophy를 유발하는 질환입니다. ECL cell carcinoid의 높은 incidence와는 관련이 있지만, adenocarcinoma의 risk로써는 아직 논란이 많은 (controversial) 상태 입니다. 많은 연구에서 H. pylori로 부터 발생하는 cancer와 AIG의 우선적인 결과로써 cancer 발생에 대한 차이에 대해서는 구분하지 못했습니다.
Dr. Rugge의 연구는 AIG환자에서 adenocarcinoma와 carcinoid의 관계를 명확히 할 수 있는 중요한 결과를 제시했습니다. AIG 환자 211명을 prospective로 추적을 했지만 H. pylori 감염의 증거가 없는 경우 AIG가 adenocarcinoma의 전구병변이 아님을 보여 주고 있습니다. 하지만, ECL cell carcinoids의 발병률은 증가시킨다고 하였습니다. 이러한 결과는 현재까지, H. pylori 감염이 없는 경우 AIG가 adenocarcinoma의 risk는 아니다는 확실한 데이터를 제공하고 있습니다.
Parietal cell의 광범위한 소실로 인한 atrophic gastritis가 전암병변으로 간주되고 있으나, H. pylori 음성의 AIG환자에서는 adenocarcinoma의 증가가 나타나지 않는 것인가? 그 답은, 전암성 환경 (precancerous milieu)과 그 환경이 위의 일련의 변화(gastric lineages)에 미치는 영향 때문이라고 할 수 있습니다. AIG환자에서는 pyloric 또는 pseudopyloric metaplasia가 IM보다 흔하게 관찰되었습니다. Pyloric metaplasia/SPEM은 심각한 위 점막 손상에 대한 즉각적인 반응으로 나타나기 때문에, 이러한 변화는 손상에 대한 회복과정의 결과라고 볼 수 있습니다. 위 체부의 pyloric metaplasia는 IM로 진행한다고 잘 알려져 있습니다. IM는 incomplete metaplasia (intestinal lineages 와 SPEM lineages를 포함)와 complete metaplasia (absorptive 와 Paneth cell lineages)로 하위분류를 할 수 있습니다.
IM는 adenocarcinoma로 진행될 위험이 가장 높은 병변입니다. 물론, Dr. Rugge 연구에서 IM를 하위분류하지는 않았습니다. 하지만, H. pylori 음성 throiditis/gastritis 환자에서 모두 complete IM만 발견 되었으며, gastritis에서 adenocarcinoma로 진행된 환자는 incomplete IM으로 확인되었습니다. (Shao L, Li P, Ye J, ef al. Risk of gastric cancer among patients with gastric intestinal metaplasia. Int J Cancer 2018:143:1671-7) 그래서, AIG환자에서의 metaplastic lineage는 대부분 pyloric metaplasia와 complete IM로 분화되지 않나 짐작해 볼 수 있습니다. (Figeure 1)
Parietal cell-specific toxic drug인 DMP-777을 처리하여 심한 면역학적 침착(환경)을 일으키지 않고 parietal cell 손실을 유발한 동물(설치류)실험연구에서 IM나 dysplasia 진행 없이 SPEM을 유도할 수 있었습니다. 이는 procarcinogenic 면역학적 침착이 필요하다는 것을 의미할 수 있습니다. Mouse연구에서, M2 대식세포 (macrophage)는 metaplasia의 촉진과 dysplasia의 진행에 중요한 역할을 합니다. 만성적인 H. pylori gastritis가 있는 adenocarcinoma환자에서는 이 대식세포의 침윤이 현저하게 관찰되었으나, H. pylori가 없는 AIG 환자에서는 훨씬 적은 수의 대식세포만이 있었습니다. 그래서 AIG 환자에서는 확실히 림프구 침윤(lymphocytic infiltration)이 두드러지는 반면, 적은 수의 대식세포 침윤은 benign pattern의 metaplasia나 adenocarcinoma 위험성을 줄일 수 있다는 것입니다. 하지만, AIG환자에서 H. pylori감염에 의한 parietal cells의 만성적 감소와 anti-parietal cell antibodies에 의한 만성적 감소의 면역학적 반응의 차이는 아직까지 mystery 로 남아 있습니다.
AIG는 adenocarcinoma에 대한 risk를 증가시키지는 않지만, H. pylori와 동시에 감염이 되게 되면 높은 위험성을 제공할 수 있습니다. 또한, H. pylori 감염이 없는 AIG에서는 ECL cell carcinoid 종양 발생의 위험성이 지속적으로 증가됩니다. Dr. Rugge의 연구에서 보면 시간이 지남에 따라서 atrophy와 ECL cell hyperplasia에서 enteroendocrine cell dysplasia로 현저히 진행 된다는 것을 보여주고 있습니다. 많은 연구에서 높은 gastrin levels이 histamine을 분비하는 ECL cell에서 carcinoid tumour가 발생한다고 하지만, 이런 변화에 대한 정확한 mechanisms은 아직 불분명 합니다. Parietal cell을 target으로 하여 autoimmune 손상을 일으킨 mouse 연구에서 현저한 oxyntic atrophy에서 SPEM으로의 유도는 연관성이 있지만, 이러한 model에서 ECL cell carcinoids로 변화되는 것이 인간에서도 관찰되는지 여부는 아직 불분명 합니다. 그래서, AIG 환자에서 위 점막의 atrophy에서 ECL cell hyperplasia로 진행되고 실제로 carcinoid tumours가 발생하는지 추적관찰을 위한 내시경검사는 매우 중요합니다.
이번 Dr. Rugge의 연구는 AIG 환자에서 H. pylori가 존재한다면 erradication을 해야 한다는 것과 carcinoid 종양성 질환으로 진행여부에 대한 내시경적 screening이 필요하다는 것에 대해 분명히 재조명 하고 있다고 하겠습니다.
Figure 1. Comparison of lineages changes in Hp-associated and autoimmune gastritisassociated atrophic gastritis. Chronic Hp infection induces parietal cell loss (atrophic gastritis) followed by induction of pyloric metaplasia. Continued inflammation induces incomplete intestinal metaplasia, which can then develop into gastric adenocarcinoma. In patients with autoimmune gastritis, antiparietal cell antibodies cause atrophic gastritis. Loss of parietal cells leads to subsequent induction of pyloric metaplasia, which may progress to complete intestinal metaplasia. Additionally, the atrophic milieu in patients with autoimmune gastritis can promote the evolution of ECL cell hyperplasia and eventually carcinoid tumours, ECL, enterochromaffinlike; Hp, Helicobacter pylori.