Zhang T, Zhou X, Meng X, Li J, Hou S, Wang J, Yin M, Cao L, Wang B.
BMC Gastroenterol. 2025 Jun 4;25(1):428.
AIG 관련 내용은 아니지만, serologic marker에 대한 최근 발표된 연구결과를 정리해 보았습니다. CAG에서의 serologic marker는 adjunctive indicator로 봐야 하며 확진이나 단독검사로 무언가를 얻기위함은 아닐 것입니다. 하지만, 그 가치는 분명히 있으며 AIG의 진단에서는 autoantibody와 함께 진단과 질환의 이해를 위한 보조적 수단으로써 더 큰 의미를 가지고 있으므로, 이를 공부하는 것은 필요할 것으로 생각됩니다.
Introduction
위암(Gastric cancer, GC)은 전 세계적으로 다섯 번째로 흔한 암이며 암 관련 사망의 주요 원인으로, 2022년에는 968,350건의 신규 발생과 659,853건의 사망이 보고되었다[1]. 전 세계 신규 발생과 사망의 약 40%가 중국에서 발생하며, 이 질환은 사망률 측면에서 세 번째로 높은 순위를 차지한다[2]. 진단 및 치료의 발전에도 불구하고 진행성 위암의 예후는 여전히 불량하며, 5년 생존율은 30% 미만이다[3]. 만성 위축성 위염(Chronic atrophic gastritis, CAG)은 세계보건기구(WHO)에 의해 위암의 전암성 병변으로 분류되어 있다[4]. CAG의 진행은 서서히 나타나며 진단이 어렵고, 경미한 점막 변화에서 중등도 혹은 중증의 점막 손상으로 서서히 발전할 수 있어 환자의 삶의 질을 크게 저하시킬 수 있다[5]. 여러 연구에서 CAG가 위암 발생 위험 증가와 관련이 있음이 입증되었으며[6,7], 따라서 CAG 환자는 위암 선별검사의 고위험군으로 간주된다[8]. 그러므로 특히 중등도 이상의 위축성 위염 위험이 높은 CAG 환자를 조기에 선별하고 진단하는 것은 위암 관련 사망률을 줄이고 생존율을 향상시키는 핵심 요인이다.
현재 내시경과 병리조직검사의 병합이 CAG 진단의 황금표준으로 간주된다. 그러나 중국에서는 내시경 장비와 전문 인력의 부족으로 인해 대규모 내시경 검진은 현실적으로 어렵다[9]. 또한 내시경은 침습적이고 개인에게 비용 부담이 크다[10]. 따라서 위암 고위험군을 정확히 선별할 수 있는 간단하고 비침습적인 선별검사법의 개발이 필수적이다.
혈청 펩시노겐(Pepsinogen, PG)은 펩시노겐 I (PGI), 펩시노겐 II (PGII), 그리고 PGI/PGII 비율(PGR)로 구성되며, 이는 위점막의 형태학적·기능적 상태를 반영하는 비침습적 생물표지자이다. 최근 여러 연구에서 혈청 PG와 가스트린-17(Gastrin-17, G-17)이 위암 및 위축성 위염 선별을 위한 잠재적 혈청학적 지표임이 보고되었다[11–13]. 그러나 다양한 인구 집단 간에 이들 지표의 진단 정확도에는 차이가 보고되었다[14].
헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori, H. pylori)는 전 세계 인구의 40% 이상에서 발견되며[15], 위 병변에서 위암으로 진행하는 연속적 병리 과정(cascade progression)에 인과적으로 관여하기 때문에 WHO에서 1군 발암인자(class I carcinogen)로 분류된다[16,17]. 그러나 현재까지 H. pylori 감염 상태가 CAG의 진행 단계별로 혈청 PG 및 G-17의 진단적 가치에 미치는 영향은 명확히 규명되지 않았다. 또한 대부분의 연구가 위축 상태를 단순히 이분화(dichotomize)하여 평가할 뿐, OLGA(Operative Link on Gastritis Assessment) 체계로 정의된 진행 단계에 따른 바이오마커의 변화를 동적으로 평가한 연구는 부족하다[11,13]. 더 나아가, H. pylori 감염이 이러한 바이오마커의 성능에 어떤 영향을 미치는지를 층화된 ROC 분석(stratified ROC analysis)으로 정량화한 연구는 거의 없다.
본 연구에서는 CAG의 점막 위축 정도에 따라 PG와 G-17 수치의 변화를 관찰하였다. 기존 연구들이 개별 지표나 특정 단계에 초점을 맞춘 것과 달리, 본 연구는 여러 바이오마커와 CAG의 여러 단계에 걸친 포괄적 평가를 수행하였다. 또한 H. pylori 감염 상태에 따라 층화하여 PG 및 G-17 수치의 진단 성능을 평가함으로써, 감염 여부가 이들 지표의 진단 가치에 어떤 영향을 미치는지를 규명하였다.
현재까지 알려진 바에 따르면, 본 연구는 중국 인구를 대상으로 OLGA 병기 체계에 따라 위축 정도가 구분된 CAG 단계별로 혈청 PG와 G-17의 변화를 평가한 최초의 연구이다. 본 연구 결과는 이러한 바이오마커와 CAG 진행 간의 관계에 대한 중요한 근거를 제시하며, 중국 인구에서 위암의 조기 발견 및 위험도 분류(risk stratification)에 있어 이들 지표의 잠재적 역할을 강조한다. 따라서 본 연구의 목적은 이러한 바이오마커들이 CAG 진단을 위한 비침습적 도구로서 활용 가능성이 있는지 평가함으로써, 내시경 생검에 대한 보다 접근성 높고 실용적인 조기 선별 및 진단 대안을 제시하는 데 있다.
Materials and methods
Participants
본 연구에는 2023년 8월부터 2024년 5월까지 중국 산둥성(Shandong, China)의 리즈하오 전통의학병원(Rizhao Hospital of Traditional Chinese Medicine)에서 연속적으로 정기 건강검진을 받은 대상자들이 등록되었다.
포함 기준(inclusion criteria)은 다음과 같다:
(1) 건강검진 중 위내시경 또는 병리조직검사를 받을 의사가 있는 경우
(2) 성별에 관계없이 18세 이상인 경우
제외 기준(exclusion criteria)은 다음과 같다:
(1) 과거에 위 수술, 항암화학요법, 또는 방사선 치료를 받은 환자
(2) 최근 2주 이내에 양성자 펌프 억제제(PPI) 또는 산 억제제(acid inhibitor)를 복용한 환자
(3) H. pylori 제균 치료의 병력이 있는 환자
(4) 출혈 경향이 있거나 혈액 응고 장애가 있는 환자
(5) 불완전한 데이터를 가진 대상자
본 연구는 리즈하오 전통의학병원 윤리위원회(Ethics Committee of the Rizhao Hospital of Traditional Chinese Medicine)의 승인을 받았으며, 1996년 헬싱키 선언(Declaration of Helsinki)의 윤리 원칙에 따라 수행되었다. 윤리 승인 번호는 AF/SX-08/01.0.2024-139이다.
Serological tests
각 대상자로부터 공복 상태에서 5 mL의 정맥혈을 채취하여, 3,000 rpm으로 10분간 원심분리하여 혈청을 분리하였다.
혈청 내 펩시노겐 I (PGI), 펩시노겐 II (PGII), 그리고 가스트린-17 (G-17) 농도는 화학발광 미세입자 면역분석법(chemiluminescent microparticle immunoassay)을 이용하여 MAGLUMI X8 분석기에서 측정하였으며, 측정에는 Snibe PGI, PGII, G-17 시약 키트(Shenzhen New Industries Biomedical Engineering Co., Ltd., China)를 사용하였다. 이후 PGI/PGII 비율(PGR)을 계산하였다.
H. pylori test
H. pylori 감염 여부 검사는 다음 세 가지 방법 중 하나 이상을 사용하여 시행하였다.
① 콜로이드 금법(Colloidal Gold Method)을 이용한 H. pylori 항체 검사 키트(Maccura Biotechnology Co., Ltd, China),
② 13C-요소호기검사(13C-urea breath test) 또는 14C-요소호기검사(14C-urea breath test),
③ 병리학적 검사(pathological screening)였다.
이 중 하나라도 양성(positive)일 경우 해당 환자는 H. pylori 감염 양성(H. pylori-positive)으로 진단하였다.
반대로 모든 검사 결과가 음성(negative)일 경우, 해당 환자는 H. pylori 음성(H. pylori-negative)으로 간주하였다.
Gastroscopy and pathological diagnosis
위내시경 검사는 숙련된 내시경 전문의에 의해 시행되었으며, 검사자는 피검자의 혈청학적 데이터(serological data)에 대해 눈가림(blinded) 처리되었다. 위내시경 검사에서 점막 병변(mucosal lesion)이 발견된 경우, 해당 부위에서 조직 생검(biopsy)을 시행하였다.
생검된 조직은 두 명의 병리의사가 개정된 시드니 분류(updated Sydney classification system)[18]에 따라 점수를 매기고, 이를 OLGA(Operative Link on Gastritis Assessment) 체계와 함께 평가하였다. 두 병리의사 간에 의견 불일치가 있을 경우, 상호 논의를 통해 합의(consensus)에 이를 때까지 검토하였다.
위내시경 소견과 조직병리학적 소견을 종합하여, 대상자들은 다음의 세 군으로 분류되었다.
비위축성 위염군 (Non-atrophic gastritis, NAG군): OLGA 병기 0단계, 179명/300명
경도 위축성 위염군 (Mild atrophic gastritis, MAG군): OLGA 병기 I단계, 62명/300명
중등도 및 중증 위축성 위염군 (Moderate–Severe atrophic gastritis, MSAG군): OLGA 병기 II–IV단계, 59명/300명
Statistical analysis
통계 분석은 SPSS 25.0 (IBM SPSS, Chicago, IL, USA)를 이용하여 수행하였다. 연속형 자료의 정규성은 Kolmogorov–Smirnov 검정을 통해 확인하였다. 정규분포를 따르는 자료는 평균 ± 표준편차(mean ± SD)로, 비정규분포를 보이는 자료는 중앙값(사분위 범위, IQR)으로 표시하였다.
모든 펩시노겐 변수(PG I, PG II, PGR) 및 가스트린-17 (G-17)과 연령 간의 상관관계는, 자료의 분포 특성에 따라 이변량 피어슨 상관분석(Pearson correlation test) 또는 스피어만 상관분석(Spearman correlation test)을 각각 적용하여 평가하였다. 수신자조작특성곡선(Receiver Operating Characteristic, ROC)과 곡선하면적(Area Under the Curve, AUC)을 이용하여 PGI, PGII, PGR, G-17의 진단적 가치를 평가하였다.
AUC 값은 one-vs-rest 이진 분류(one-vs-rest binary classification) 방식을 사용하여 계산하였는데, 예를 들어 MAG군을 양성 집단(positive class)으로, 나머지 NAG + MSAG군을 음성 집단(negative class)으로 설정하였다. 이 방법을 통해 각 바이오마커가 위축성 위염의 서로 다른 단계들을 구별하는 진단적 성능을 평가할 수 있었다. p < 0.05는 통계적으로 유의한 차이(statistically significant difference)로 간주하였다.
Results
Patient characteristics and H. pylori infection status
총 300명의 환자가 본 연구에 포함되었다. 참가자들의 평균 연령은 62.50 ± 8.19세였으며, 연령 범위는 42세에서 79세였다. 성별 분포는 남성 179명, 여성 121명으로, 남녀 비율(M/F)은 1.48:1이었다.
전체 대상자의 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 감염률은 25.67% (77/300)로 나타났다. MSAG군(중등도~중증 위축성 위염군)의 H. pylori 감염률은 MAG군(경도 위축성 위염군) 및 NAG군(비위축성 위염군)보다 유의하게 높았다 (p < 0.001). 세 군 간 연령과 성별에서는 통계적으로 유의한 차이가 없었다(Table 1).
Serum PG and G-17 differences among the various groups
NAG군(비위축성 위염군) 내에서, H. pylori 양성군은 혈청 PGII 수치가 유의하게 높고, PGI/PGII 비율(PGR)은 뚜렷하게 낮았다(p < 0.05). 이와 동일한 경향은 MAG군(경도 위축성 위염군)과 MSAG군(중등도–중증 위축성 위염군)에서도 관찰되었다. 또한 혈청 G-17 수치는 H. pylori 양성군에서 음성군보다 유의하게 높았으며(p < 0.05), 이러한 차이는 NAG군과 MAG군 모두에서 확인되었다.
같은 H. pylori 감염 상태에서 비교했을 때, MSAG군의 PGII 수치는 NAG군 및 MAG군보다 유의하게 높았고(p < 0.05), PGR은 MAG군과 MSAG군에서 NAG군보다 유의하게 낮았다(p < 0.05) (Table 2).
이후 대상자들은 위점막 상태에 따라 NAG군, MAG군, MSAG군으로 분류되었다. 그림 1(Fig. 1)에 제시된 바와 같이, 세 군에서 PG 및 G-17 수치를 비교 분석하였다. 그 결과, PGII와 G-17은 점막 손상 정도가 심해질수록 유의하게 증가하였으며(p < 0.001, r = 0.364 및 p < 0.001, r = 0.304), 반면 PGR은 점막 손상 정도가 심해질수록 감소하였다(p < 0.001, r = –0.407). 정상 점막과 비교했을 때, MSAG군에서는 PGII와 G-17 수치가 유의하게 높고, PGR은 낮았다(p < 0.001). 한편, PGI 수치는 점막 손상 정도와 유의한 상관관계가 없었다(p = 0.858, r = 0.025).
Fig. 1 PGI, PGII, PGR, and G-17 are among the different histology status groups
H. pylori 감염 상태에 따른 분석에서는, H. pylori 양성 환자에서 PGII 및 G-17 수치가 유의하게 높았고(각각 p < 0.001), PGR은 음성 환자보다 유의하게 낮았다(p < 0.001) (Table 3).
또한, PGI와 PGII 수치는 연령과 약한 양의 상관관계(positive correlation)를 보였으며, 각각 p < 0.001, r = 0.227과 p = 0.0002, r = 0.216으로 나타났다(Fig. 2).
Fig. 2 Correlation of PGI, PGII, PGR, and G-17 with age. The X-axis represents the age, and the Y-axis represents levels
Diagnostic value of PG and G-17 for atrophic gastritis
본 연구에서는 CAG(만성 위축성 위염)의 존재 여부를 진단하기 위한 혈청 바이오마커의 진단 성능을 평가하였다.
PGI, PGII, PGR, G-17의 조합을 이용한 경우, AUC는 0.723 (95% 신뢰구간: 0.662–0.784)로 나타났으며, CAG 존재를 진단하기 위한 민감도(sensitivity)는 65.29%, 특이도(specificity)는 73.18%였다(Fig. 3a).
진행된 CAG(OLGA II–IV 단계)를 대상으로 한 경우, AUC는 0.759 (95% CI: 0.683–0.836)로 증가하였고, 민감도는 66.10%, 특이도는 83.40%로 나타나 더 높은 진단 능력의 가능성을 보였다(Fig. 3c).
H. pylori 양성 집단 전체에서, PGII 단독의 AUC는 PGI, PGII, PGR, G-17을 조합한 진단의 AUC보다 더 높았다 (CAG: 0.656 vs. 0.654, MAG: 0.589 vs. 0.571, MSAG: 0.707 vs. 0.706) (Fig. 3d–f).
Fig. 3 ROC curve for PG and G-17 for diagnosis of different levels of atrophic gastritis. (a) ROC curve of CAG. (b) ROC curve of MAG. (c) ROC curve of MSAG. (d) ROC curve of CAG in H. pylori-positive. (e) ROC curve of MAG in H. pylori-positive. (f) ROC curve of MSAG in H. pylori-positive. (g) ROC curve of CAG in H. pylori-negative. (h) ROC curve of MAG in H. pylori-negative. (i) ROC curve of MSAG in H. pylori-negative 
진행된 CAG(OLGA II–IV) 진단에서 PGR의 AUC는 0.752 (95% CI: 0.671–0.833)이었으며, 이에 해당하는 절단값(cut-off value)은 7.08이었다.
절단값 7.08을 기준으로 했을 때, PGR을 이용한 진행성 CAG 진단의 민감도(sensitivity)는 67.80%, 특이도(specificity)는 84.23%, 양성예측도(PPV)는 51.28%, 음성예측도(NPV)는 91.44%, 전체 정확도(accuracy)는 81.00%로 나타났다(Table 4).
Discussion
만성 위축성 위염(CAG)은 가장 흔한 만성 위장 질환 중 하나로, 1970년부터 2022년까지 아시아 지역의 추정 발병률은 26.1%에 이른다[19]. 대부분의 CAG 환자는 무증상(asymptomatic)이기 때문에 진단이 어렵다. 적절하고 신속한 치료가 이루어지지 않으면 CAG는 결국 위암(GC)으로 진행할 수 있으며, 이는 환자의 생존에 심각한 위협이 된다[6,20]. 현재 CAG와 GC의 진단은 주로 내시경 생검에 의존하고 있다. 그러나 위점막 병변은 국소적(focal)으로 분포하기 때문에, 생검 시 병변이 누락될 가능성이 있다. 또한 내시경은 침습적, 비용이 높으며, 합병증 위험이 존재한다[9].
최근 혈청학적 바이오마커의 발전으로 혈청 펩시노겐(PG)과 가스트린-17(G-17)이 “혈청 생검(serological biopsy)”으로 불리며, 특히 위암 선별검사에서 비침습적 진단 방법으로 주목받고 있다[11–13]. 그러나 이러한 혈청 수치는 다양한 요인에 의해 영향을 받기 때문에 동일한 검사 기준을 적용하더라도 지역 간 결과의 불일치가 보고되고 있다[21–23]. 본 연구는 중국 인구를 대상으로 위축 단계별(OLGA 병기 기준)로 혈청 PG 및 G-17의 유용성을 평가한 최초의 연구로서, 위축 진행과 위암 위험 간의 관계를 보다 정밀하게 이해하는 근거를 제시한다.
🔬 H. pylori 감염과 CAG의 연관성
본 연구 결과, H. pylori 감염률은 CAG 병변의 중증도와 비례하여 증가하는 것으로 나타났다. 전체 감염률은 25.67%로, 이는 베트남 병원 기반 연구(34.1%)[24]보다는 낮지만, 핀란드 연구(19%)[25]보다는 높았다. H. pylori의 유병률은 경제 수준, 식습관, 생활습관, 의료 환경 등 지역적 요인에 따라 큰 차이를 보인다. 특히 본 연구에서는 MSAG군(55.93%) > MAG군(29.03%) 순으로 감염률이 높았으며, 이는 H. pylori 감염이 위축성 위염의 주요 유발인자임을 시사한다. 여러 연구에서 H. pylori 제균 치료가 위암의 이시성(metachronous) 발생 위험을 낮추고 위축 점수 개선에 효과적임이 입증되었다[26,27]. 따라서 전 인구 수준의 제균(screening & eradication)이 권장된다.
🧪 H. pylori 감염이 혈청 마커에 미치는 영향
본 연구에서 H. pylori 감염은 혈청 PG 및 G-17 수치에 유의한 영향을 미쳤다. 감염 양성군에서는 PGII와 G-17이 상승하고, PGR은 감소하였다. 이는 Tong 등[28]의 결과와 일치한다. 또한 모든 위축 단계에서 H. pylori 양성군의 PGII 수치가 음성군보다 유의하게 높았으며, PGR은 낮았으나 MAG군과 MSAG군 간에는 유의한 차이가 없었다. PGI는 MSAG군에서만 감염 양성군이 음성군보다 높았으며, G-17은 NAG군과 MAG군에서만 유의한 증가를 보였다. 이 결과는 PGII가 H. pylori 유발 염증에 더 민감한 지표임을 시사한다. 중국의 대규모 연구(40,383명)에서도 H. pylori 양성 무증상자에서 PGII 수치가 약 두 배 증가함이 보고되었으며[29], 본 연구에서도 동일한 경향을 확인했다.
H. pylori는 전정부(antrum)의 G세포(G cell)를 자극하여 가스트린 분비를 증가시키고, 이는 다시 위의 PG 합성과 분비를 촉진한다[30]. 이로 인해 PGI와 PGII가 모두 상승하지만, 질병이 진행되어 체부(corpus) 위축이 심해지면 PGI 분비세포가 소실되어 PGI는 감소하고, PGII는 유지 혹은 상승 상태를 보인다[28]. 또한 H. pylori 감염은 요소(urea)와 암모니아 농도 증가, 산 분비 억제, G-17 분비 자극을 유발한다[31].
본 연구는 H. pylori 감염이 혈청 마커에 미치는 영향을 규명했지만, 표본 수의 한계로 세부 하위군 분석의 통계적 유의성이 제한될 수 있다. 향후 더 큰 규모의 연구가 필요하며, 연령·식습관 등 교란 요인(confounders)을 보정한 분석이 요구된다. 실제로 본 연구에서도 PG 수치는 연령과 약한 양의 상관관계를 보였으며, Sun 등[32]은 PGI와 PGII는 연령 증가와 함께 상승하고, PGR은 감소한다고 보고하였다. 따라서 연령별 기준값(age-specific threshold)의 설정이 권장된다.
🧬 병리 단계별 혈청 변화
본 연구에서 CAG 병리 단계가 진행될수록 PGII와 G-17 수치는 상승하고, PGR은 감소하였다. PGI 수치는 유의한 차이가 없었으나, 초기 위염의 조기 경고 지표로서 잠재적 가치가 제시된다. PGI는 주로 위저부(fundic gland)의 주세포(chief cell)와 점액경부세포(mucous neck cell)에서 발현되며, 병리학적 변화의 위치에 따라 영향을 받는다[33]. 반면, PGII는 위 전정부·체부·Brunner선(Brunner’s gland) 등 전반에서 분비되며, 위저부 위축·장상피화생·이형성(dysplasia)과 관련된다[34,35,36].
초기 염증 단계에서는 H. pylori 유발 과가스트린혈증(hypergastrinemia)이 PGI와 PGII를 동시에 자극하므로[30], PGI는 위축이 시작되기 전 염증의 민감 지표로 기능할 수 있다. 그러나 위축이 심해질수록 PGI 분비세포의 소실로 인해 수치가 감소하여, 후기 진단 지표로서는 제한적이다[21].
PGR은 위축 진행과 위암으로의 이행 과정에서 점진적으로 감소하며, 위암 전단계 병변의 민감 지표로 간주된다[36,37]. 본 연구에서도 PGI 변화는 크지 않았지만, PGII 상승 → PGR 감소 → G-17 상승의 전형적 패턴이 확인되었다.
위축이 진행되면 산 분비가 감소하고, 이에 따른 피드백 메커니즘으로 G-17이 상승한다[38]. 이전 연구들에서도 질병이 진행될수록 G-17이 증가한다고 보고되었으며[37,39], 본 연구 결과와 일치한다. 따라서 PG 및 G-17은 CAG와 GC 예방을 위한 유용한 선별 지표가 될 수 있다. 다만, 식습관, 흡연, 음주, 지리적 환경 등 잠재적 교란 요인을 고려해야 하며, 향후 연구에서는 표준화된 교정 분석이 필요하다.
📈 PGR과 PGII의 진단적 가치 비교
본 연구에서 PGR은 모든 하위군에서 PGI보다 높은 진단 효율을 보였다. 이는 Nguyen 등[24]의 결과와 일치하며, 세 가지 펩시노겐 지표 중 PGR이 가장 신뢰도 높은 바이오마커로 제시되었다. PGR은 PGI와 PGII의 비율을 사용함으로써 연령, 위산 분비 등의 개인차 영향을 최소화하며, 특이도(specificity)와 안정성을 향상시킨다.
또한, H. pylori 양성군에서는 PGII의 진단 효율이 PGR, PGI, G-17보다 높았으며, 이는 PGII가 초기 염증 및 감염 탐지에 더 민감함을 시사한다.
ROC 분석 결과, 모든 단계의 CAG 진단을 위한 PGI, PGII, PGR, G-17 조합의 AUC는 0.723 (95% CI: 0.662–0.784)로, 민감도 65.29%, 특이도 73.18%를 보였다. 진행성 CAG(OLGA II–IV)에서는 민감도 66.10%, 특이도 83.40%로 상승하였다. 이는 바이오마커들이 진행된 병변에서 진단력이 더 강하다는 점을 보여준다.
그러나 이러한 혈청 마커들은 비침습적이고 단계 구분에 유용하지만, AUC가 0.90 이상인 수준에 도달하지 못했기 때문에, 내시경을 대체할 정도의 정확도에는 미치지 못한다. 특히 경도 위축(MAG) 단계의 AUC는 0.613 (95% CI: 0.538–0.689)로, 민감도 50.00%, 특이도 73.53%, PPV 32.98%, NPV 84.95%, 정확도 68.67%로 중등 수준의 판별력만을 보였다.이는 조기 병변의 점막 변화가 미세하고 감별이 어렵기 때문으로 해석된다. 따라서 절단값(cutoff)의 최적화 또는 다른 진단기법과의 병합 전략이 필요하다.
흥미롭게도, H. pylori 양성군 전체에서 PGII 단독의 AUC가 PGI, PGII, PGR, G-17 조합보다 일관되게 높았으며 (CAG: 0.656 vs. 0.654, MAG: 0.589 vs. 0.571, MSAG: 0.707 vs. 0.706), 이는 PGII 단독 측정만으로도 충분히 진단적 가치가 있음을 시사한다.
따라서 중등도~중증 위축 단계에서는 내시경 대체보다는 고위험군 선별(triage) 도구로 활용하는 것이 타당하며, MAG 단계에서는 보조적 방법(병리조직검사, 추적 모니터링 등)이 반드시 병행되어야 한다.
⚠️ 연구의 한계점
단일 기관(single-center) 연구로, 다른 지역·민족의 식습관·유전적 배경·환경 요인에 따라 결과의 일반화에는 한계가 있다.
건강검진 참여자 중 내시경 시행 동의자만 포함되어 선택 편향(selection bias) 가능성이 존재한다.
단면 연구(cross-sectional design)이므로 인과관계 추정이나 위축 진행의 시간적 변화를 추적할 수 없다.
→ 향후 종단 연구(longitudinal study)를 통해 특정 바이오마커가 위축 진행을 예측할 수 있는지 확인이 필요하다.
H. pylori 감염 자체가 혈청 마커에 독립적으로 영향을 미칠 수 있어, 위축 변화와의 구분이 어렵다.
→ 따라서 바이오마커 해석 시 H. pylori 감염 여부를 병행 평가하는 것이 필수적이다.
본 연구에서는 위 병변의 위치(전정부/체부)나 장상피화생(IM) 여부를 분석하지 않았는데, IM은 위암 전단계 병변으로 바이오마커 결과에 영향을 줄 수 있다.
기존의 국제적 기준치(PGI ≤ 70 ng/mL, PGR ≤ 3)와의 비교가 이루어지지 않아, 향후 연구에서 이 기준과의 직접적 비교가 필요하다.
요약하자면, 본 연구는 중국 인구에서 OLGA 병기 기반의 단계별 CAG 진단을 위한 혈청 PG 및 G-17의 가치를 평가한 중요한 연구이며, 특히 PGII와 PGR의 유용성, H. pylori 감염의 영향, 그리고 진행 단계별 진단 성능의 차이를 명확히 제시하였다. 다만, 실제 임상 적용을 위해서는 절단값 최적화, 다기관 검증, IM 포함 분석, 그리고 표준화된 연령·감염 보정 모델이 필요하다.
Conclusions
혈청 펩시노겐(PG)과 가스트린-17(G-17)은 CAG(만성 위축성 위염) 및 MSAG(중등도–중증 위축성 위염)을 식별하는 데 잠재력이 있지만, MAG(경도 위축성 위염) 단계에서는 진단 정확도가 여전히 제한적이다. 따라서 이러한 바이오마커들은 단독 진단 도구라기보다 보조적 지표(adjunctive indicators)로 활용하는 것이 더 적절하다. 임상 적용 시에는 반드시 내시경적 확인(endoscopic confirmation)을 병행해야 한다. 또한 대규모 다기관 연구(multi-center cohorts)를 통한 추가 검증이 이루어져야, 이들 마커의 조기 단계 진단(early-stage detection)에서의 임상적 유용성이 확립될 수 있을 것이다.
<Abstract>
Background: Pepsinogen (PG) and gastrin-17 (G-17) are crucial in the gastric digestive processes. This study aimed to assess the diagnostic value of the serum PG and G-17 in identifying chronic atrophic gastritis (CAG) at different stages of severity under varying Helicobacter pylori (H. pylori) infection statuses.
Methods: We enrolled 300 participants from August 2023 to May 2024. All participants underwent gastroscopy with biopsy, and blood samples were taken for pepsinogen I (PGI), pepsinogen II (PGII), G-17, and H. pylori tests. The differences in G-17 and PG-related parameters were analyzed across groups, taking H. pylori infection status into account. The diagnostic performance of these markers was then evaluated both individually and in combination to distinguish CAG stages of severity. Statistical analysis was performed using SPSS statistical software.
Results: According to pathological results, patients were divided into the non-atrophic gastritis group (NAG, n = 179), the mild atrophic gastritis group (MAG, n = 62), and the moderate and severe atrophic gastritis group (MSAG, n = 59). In the same pathological groups (NAG, MAG, and MSAG), PGII levels were higher in the H. pylori-positive subgroup, while the PGI/PGII ratio (PGR) was lower (p < 0.05). Serum PGII and G-17 levels increased with the pathological severity of the mucosa (p < 0.001, r = 0.364 and p < 0.001, r = 0.304, respectively), while PGR levels decreased with mucosal deterioration (p < 0.001, r = -0.407). Combination of PGI, PGII, PGR, and G-17 showed an area under the curve (AUC) of 0.723 (95% CI: 0.662-0.784), with a sensitivity of 65.29% and a specificity of 73.18% for detecting the presence of any CAG. For progressive CAG, which was defined by MSAG and classified into stages II-IV according to the Operative Link on Gastritis Assessment (OLGA) system, the AUC was 0.759 (95% CI: 0.683-0.836), with a sensitivity of 66.10% and a specificity of 83.40%, demonstrating the potential for even higher diagnostic ability. Among all the H. pylori-positive cohorts, PGII exhibited a higher AUC compared to the combined diagnostic approach using PGI, PGII, PGR, and G-17 (CAG: 0.656 vs. 0.654, MAG: 0.589 vs. 0.571, MSAG: 0.707 vs. 0.706, respectively).
Conclusion: Serum PG and G-17 show potential in identifying CAG and MSAG. However, their diagnostic accuracy for MAG remains limited and would be better used as adjunctive indicators in conjunction with endoscopic examination. Further validation in larger, multi-center studies is needed to assess their utility in clinical practice.
Keywords: Chronic atrophic gastritis; Gastrin-17; H. pylori; Pepsinogen; Severity.
Zhang T, Zhou X, Meng X, Li J, Hou S, Wang J, Yin M, Cao L, Wang B.
BMC Gastroenterol. 2025 Jun 4;25(1):428.
AIG 관련 내용은 아니지만, serologic marker에 대한 최근 발표된 연구결과를 정리해 보았습니다. CAG에서의 serologic marker는 adjunctive indicator로 봐야 하며 확진이나 단독검사로 무언가를 얻기위함은 아닐 것입니다. 하지만, 그 가치는 분명히 있으며 AIG의 진단에서는 autoantibody와 함께 진단과 질환의 이해를 위한 보조적 수단으로써 더 큰 의미를 가지고 있으므로, 이를 공부하는 것은 필요할 것으로 생각됩니다.
Introduction
위암(Gastric cancer, GC)은 전 세계적으로 다섯 번째로 흔한 암이며 암 관련 사망의 주요 원인으로, 2022년에는 968,350건의 신규 발생과 659,853건의 사망이 보고되었다[1]. 전 세계 신규 발생과 사망의 약 40%가 중국에서 발생하며, 이 질환은 사망률 측면에서 세 번째로 높은 순위를 차지한다[2]. 진단 및 치료의 발전에도 불구하고 진행성 위암의 예후는 여전히 불량하며, 5년 생존율은 30% 미만이다[3]. 만성 위축성 위염(Chronic atrophic gastritis, CAG)은 세계보건기구(WHO)에 의해 위암의 전암성 병변으로 분류되어 있다[4]. CAG의 진행은 서서히 나타나며 진단이 어렵고, 경미한 점막 변화에서 중등도 혹은 중증의 점막 손상으로 서서히 발전할 수 있어 환자의 삶의 질을 크게 저하시킬 수 있다[5]. 여러 연구에서 CAG가 위암 발생 위험 증가와 관련이 있음이 입증되었으며[6,7], 따라서 CAG 환자는 위암 선별검사의 고위험군으로 간주된다[8]. 그러므로 특히 중등도 이상의 위축성 위염 위험이 높은 CAG 환자를 조기에 선별하고 진단하는 것은 위암 관련 사망률을 줄이고 생존율을 향상시키는 핵심 요인이다.
현재 내시경과 병리조직검사의 병합이 CAG 진단의 황금표준으로 간주된다. 그러나 중국에서는 내시경 장비와 전문 인력의 부족으로 인해 대규모 내시경 검진은 현실적으로 어렵다[9]. 또한 내시경은 침습적이고 개인에게 비용 부담이 크다[10]. 따라서 위암 고위험군을 정확히 선별할 수 있는 간단하고 비침습적인 선별검사법의 개발이 필수적이다.
혈청 펩시노겐(Pepsinogen, PG)은 펩시노겐 I (PGI), 펩시노겐 II (PGII), 그리고 PGI/PGII 비율(PGR)로 구성되며, 이는 위점막의 형태학적·기능적 상태를 반영하는 비침습적 생물표지자이다. 최근 여러 연구에서 혈청 PG와 가스트린-17(Gastrin-17, G-17)이 위암 및 위축성 위염 선별을 위한 잠재적 혈청학적 지표임이 보고되었다[11–13]. 그러나 다양한 인구 집단 간에 이들 지표의 진단 정확도에는 차이가 보고되었다[14].
헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori, H. pylori)는 전 세계 인구의 40% 이상에서 발견되며[15], 위 병변에서 위암으로 진행하는 연속적 병리 과정(cascade progression)에 인과적으로 관여하기 때문에 WHO에서 1군 발암인자(class I carcinogen)로 분류된다[16,17]. 그러나 현재까지 H. pylori 감염 상태가 CAG의 진행 단계별로 혈청 PG 및 G-17의 진단적 가치에 미치는 영향은 명확히 규명되지 않았다. 또한 대부분의 연구가 위축 상태를 단순히 이분화(dichotomize)하여 평가할 뿐, OLGA(Operative Link on Gastritis Assessment) 체계로 정의된 진행 단계에 따른 바이오마커의 변화를 동적으로 평가한 연구는 부족하다[11,13]. 더 나아가, H. pylori 감염이 이러한 바이오마커의 성능에 어떤 영향을 미치는지를 층화된 ROC 분석(stratified ROC analysis)으로 정량화한 연구는 거의 없다.
본 연구에서는 CAG의 점막 위축 정도에 따라 PG와 G-17 수치의 변화를 관찰하였다. 기존 연구들이 개별 지표나 특정 단계에 초점을 맞춘 것과 달리, 본 연구는 여러 바이오마커와 CAG의 여러 단계에 걸친 포괄적 평가를 수행하였다. 또한 H. pylori 감염 상태에 따라 층화하여 PG 및 G-17 수치의 진단 성능을 평가함으로써, 감염 여부가 이들 지표의 진단 가치에 어떤 영향을 미치는지를 규명하였다.
현재까지 알려진 바에 따르면, 본 연구는 중국 인구를 대상으로 OLGA 병기 체계에 따라 위축 정도가 구분된 CAG 단계별로 혈청 PG와 G-17의 변화를 평가한 최초의 연구이다. 본 연구 결과는 이러한 바이오마커와 CAG 진행 간의 관계에 대한 중요한 근거를 제시하며, 중국 인구에서 위암의 조기 발견 및 위험도 분류(risk stratification)에 있어 이들 지표의 잠재적 역할을 강조한다. 따라서 본 연구의 목적은 이러한 바이오마커들이 CAG 진단을 위한 비침습적 도구로서 활용 가능성이 있는지 평가함으로써, 내시경 생검에 대한 보다 접근성 높고 실용적인 조기 선별 및 진단 대안을 제시하는 데 있다.
Materials and methods
Participants
본 연구에는 2023년 8월부터 2024년 5월까지 중국 산둥성(Shandong, China)의 리즈하오 전통의학병원(Rizhao Hospital of Traditional Chinese Medicine)에서 연속적으로 정기 건강검진을 받은 대상자들이 등록되었다.
포함 기준(inclusion criteria)은 다음과 같다:
(1) 건강검진 중 위내시경 또는 병리조직검사를 받을 의사가 있는 경우
(2) 성별에 관계없이 18세 이상인 경우
제외 기준(exclusion criteria)은 다음과 같다:
(1) 과거에 위 수술, 항암화학요법, 또는 방사선 치료를 받은 환자
(2) 최근 2주 이내에 양성자 펌프 억제제(PPI) 또는 산 억제제(acid inhibitor)를 복용한 환자
(3) H. pylori 제균 치료의 병력이 있는 환자
(4) 출혈 경향이 있거나 혈액 응고 장애가 있는 환자
(5) 불완전한 데이터를 가진 대상자
본 연구는 리즈하오 전통의학병원 윤리위원회(Ethics Committee of the Rizhao Hospital of Traditional Chinese Medicine)의 승인을 받았으며, 1996년 헬싱키 선언(Declaration of Helsinki)의 윤리 원칙에 따라 수행되었다. 윤리 승인 번호는 AF/SX-08/01.0.2024-139이다.
Serological tests
각 대상자로부터 공복 상태에서 5 mL의 정맥혈을 채취하여, 3,000 rpm으로 10분간 원심분리하여 혈청을 분리하였다.
혈청 내 펩시노겐 I (PGI), 펩시노겐 II (PGII), 그리고 가스트린-17 (G-17) 농도는 화학발광 미세입자 면역분석법(chemiluminescent microparticle immunoassay)을 이용하여 MAGLUMI X8 분석기에서 측정하였으며, 측정에는 Snibe PGI, PGII, G-17 시약 키트(Shenzhen New Industries Biomedical Engineering Co., Ltd., China)를 사용하였다. 이후 PGI/PGII 비율(PGR)을 계산하였다.
H. pylori test
H. pylori 감염 여부 검사는 다음 세 가지 방법 중 하나 이상을 사용하여 시행하였다.
① 콜로이드 금법(Colloidal Gold Method)을 이용한 H. pylori 항체 검사 키트(Maccura Biotechnology Co., Ltd, China),
② 13C-요소호기검사(13C-urea breath test) 또는 14C-요소호기검사(14C-urea breath test),
③ 병리학적 검사(pathological screening)였다.
이 중 하나라도 양성(positive)일 경우 해당 환자는 H. pylori 감염 양성(H. pylori-positive)으로 진단하였다.
반대로 모든 검사 결과가 음성(negative)일 경우, 해당 환자는 H. pylori 음성(H. pylori-negative)으로 간주하였다.
Gastroscopy and pathological diagnosis
위내시경 검사는 숙련된 내시경 전문의에 의해 시행되었으며, 검사자는 피검자의 혈청학적 데이터(serological data)에 대해 눈가림(blinded) 처리되었다. 위내시경 검사에서 점막 병변(mucosal lesion)이 발견된 경우, 해당 부위에서 조직 생검(biopsy)을 시행하였다.
생검된 조직은 두 명의 병리의사가 개정된 시드니 분류(updated Sydney classification system)[18]에 따라 점수를 매기고, 이를 OLGA(Operative Link on Gastritis Assessment) 체계와 함께 평가하였다. 두 병리의사 간에 의견 불일치가 있을 경우, 상호 논의를 통해 합의(consensus)에 이를 때까지 검토하였다.
위내시경 소견과 조직병리학적 소견을 종합하여, 대상자들은 다음의 세 군으로 분류되었다.
비위축성 위염군 (Non-atrophic gastritis, NAG군): OLGA 병기 0단계, 179명/300명
경도 위축성 위염군 (Mild atrophic gastritis, MAG군): OLGA 병기 I단계, 62명/300명
중등도 및 중증 위축성 위염군 (Moderate–Severe atrophic gastritis, MSAG군): OLGA 병기 II–IV단계, 59명/300명
Statistical analysis
통계 분석은 SPSS 25.0 (IBM SPSS, Chicago, IL, USA)를 이용하여 수행하였다. 연속형 자료의 정규성은 Kolmogorov–Smirnov 검정을 통해 확인하였다. 정규분포를 따르는 자료는 평균 ± 표준편차(mean ± SD)로, 비정규분포를 보이는 자료는 중앙값(사분위 범위, IQR)으로 표시하였다.
모든 펩시노겐 변수(PG I, PG II, PGR) 및 가스트린-17 (G-17)과 연령 간의 상관관계는, 자료의 분포 특성에 따라 이변량 피어슨 상관분석(Pearson correlation test) 또는 스피어만 상관분석(Spearman correlation test)을 각각 적용하여 평가하였다. 수신자조작특성곡선(Receiver Operating Characteristic, ROC)과 곡선하면적(Area Under the Curve, AUC)을 이용하여 PGI, PGII, PGR, G-17의 진단적 가치를 평가하였다.
AUC 값은 one-vs-rest 이진 분류(one-vs-rest binary classification) 방식을 사용하여 계산하였는데, 예를 들어 MAG군을 양성 집단(positive class)으로, 나머지 NAG + MSAG군을 음성 집단(negative class)으로 설정하였다. 이 방법을 통해 각 바이오마커가 위축성 위염의 서로 다른 단계들을 구별하는 진단적 성능을 평가할 수 있었다. p < 0.05는 통계적으로 유의한 차이(statistically significant difference)로 간주하였다.
Results
Patient characteristics and H. pylori infection status
총 300명의 환자가 본 연구에 포함되었다. 참가자들의 평균 연령은 62.50 ± 8.19세였으며, 연령 범위는 42세에서 79세였다. 성별 분포는 남성 179명, 여성 121명으로, 남녀 비율(M/F)은 1.48:1이었다.
전체 대상자의 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 감염률은 25.67% (77/300)로 나타났다. MSAG군(중등도~중증 위축성 위염군)의 H. pylori 감염률은 MAG군(경도 위축성 위염군) 및 NAG군(비위축성 위염군)보다 유의하게 높았다 (p < 0.001). 세 군 간 연령과 성별에서는 통계적으로 유의한 차이가 없었다(Table 1).
Serum PG and G-17 differences among the various groups
NAG군(비위축성 위염군) 내에서, H. pylori 양성군은 혈청 PGII 수치가 유의하게 높고, PGI/PGII 비율(PGR)은 뚜렷하게 낮았다(p < 0.05). 이와 동일한 경향은 MAG군(경도 위축성 위염군)과 MSAG군(중등도–중증 위축성 위염군)에서도 관찰되었다. 또한 혈청 G-17 수치는 H. pylori 양성군에서 음성군보다 유의하게 높았으며(p < 0.05), 이러한 차이는 NAG군과 MAG군 모두에서 확인되었다.
같은 H. pylori 감염 상태에서 비교했을 때, MSAG군의 PGII 수치는 NAG군 및 MAG군보다 유의하게 높았고(p < 0.05), PGR은 MAG군과 MSAG군에서 NAG군보다 유의하게 낮았다(p < 0.05) (Table 2).
이후 대상자들은 위점막 상태에 따라 NAG군, MAG군, MSAG군으로 분류되었다. 그림 1(Fig. 1)에 제시된 바와 같이, 세 군에서 PG 및 G-17 수치를 비교 분석하였다. 그 결과, PGII와 G-17은 점막 손상 정도가 심해질수록 유의하게 증가하였으며(p < 0.001, r = 0.364 및 p < 0.001, r = 0.304), 반면 PGR은 점막 손상 정도가 심해질수록 감소하였다(p < 0.001, r = –0.407). 정상 점막과 비교했을 때, MSAG군에서는 PGII와 G-17 수치가 유의하게 높고, PGR은 낮았다(p < 0.001). 한편, PGI 수치는 점막 손상 정도와 유의한 상관관계가 없었다(p = 0.858, r = 0.025).
Fig. 1 PGI, PGII, PGR, and G-17 are among the different histology status groups
H. pylori 감염 상태에 따른 분석에서는, H. pylori 양성 환자에서 PGII 및 G-17 수치가 유의하게 높았고(각각 p < 0.001), PGR은 음성 환자보다 유의하게 낮았다(p < 0.001) (Table 3).
Fig. 2 Correlation of PGI, PGII, PGR, and G-17 with age. The X-axis represents the age, and the Y-axis represents levels
Diagnostic value of PG and G-17 for atrophic gastritis
본 연구에서는 CAG(만성 위축성 위염)의 존재 여부를 진단하기 위한 혈청 바이오마커의 진단 성능을 평가하였다.
PGI, PGII, PGR, G-17의 조합을 이용한 경우, AUC는 0.723 (95% 신뢰구간: 0.662–0.784)로 나타났으며, CAG 존재를 진단하기 위한 민감도(sensitivity)는 65.29%, 특이도(specificity)는 73.18%였다(Fig. 3a).
진행된 CAG(OLGA II–IV 단계)를 대상으로 한 경우, AUC는 0.759 (95% CI: 0.683–0.836)로 증가하였고, 민감도는 66.10%, 특이도는 83.40%로 나타나 더 높은 진단 능력의 가능성을 보였다(Fig. 3c).
H. pylori 양성 집단 전체에서, PGII 단독의 AUC는 PGI, PGII, PGR, G-17을 조합한 진단의 AUC보다 더 높았다 (CAG: 0.656 vs. 0.654, MAG: 0.589 vs. 0.571, MSAG: 0.707 vs. 0.706) (Fig. 3d–f).
Fig. 3 ROC curve for PG and G-17 for diagnosis of different levels of atrophic gastritis. (a) ROC curve of CAG. (b) ROC curve of MAG. (c) ROC curve of MSAG. (d) ROC curve of CAG in H. pylori-positive. (e) ROC curve of MAG in H. pylori-positive. (f) ROC curve of MSAG in H. pylori-positive. (g) ROC curve of CAG in H. pylori-negative. (h) ROC curve of MAG in H. pylori-negative. (i) ROC curve of MSAG in H. pylori-negative
진행된 CAG(OLGA II–IV) 진단에서 PGR의 AUC는 0.752 (95% CI: 0.671–0.833)이었으며, 이에 해당하는 절단값(cut-off value)은 7.08이었다.
절단값 7.08을 기준으로 했을 때, PGR을 이용한 진행성 CAG 진단의 민감도(sensitivity)는 67.80%, 특이도(specificity)는 84.23%, 양성예측도(PPV)는 51.28%, 음성예측도(NPV)는 91.44%, 전체 정확도(accuracy)는 81.00%로 나타났다(Table 4).
Discussion
만성 위축성 위염(CAG)은 가장 흔한 만성 위장 질환 중 하나로, 1970년부터 2022년까지 아시아 지역의 추정 발병률은 26.1%에 이른다[19]. 대부분의 CAG 환자는 무증상(asymptomatic)이기 때문에 진단이 어렵다. 적절하고 신속한 치료가 이루어지지 않으면 CAG는 결국 위암(GC)으로 진행할 수 있으며, 이는 환자의 생존에 심각한 위협이 된다[6,20]. 현재 CAG와 GC의 진단은 주로 내시경 생검에 의존하고 있다. 그러나 위점막 병변은 국소적(focal)으로 분포하기 때문에, 생검 시 병변이 누락될 가능성이 있다. 또한 내시경은 침습적, 비용이 높으며, 합병증 위험이 존재한다[9].
최근 혈청학적 바이오마커의 발전으로 혈청 펩시노겐(PG)과 가스트린-17(G-17)이 “혈청 생검(serological biopsy)”으로 불리며, 특히 위암 선별검사에서 비침습적 진단 방법으로 주목받고 있다[11–13]. 그러나 이러한 혈청 수치는 다양한 요인에 의해 영향을 받기 때문에 동일한 검사 기준을 적용하더라도 지역 간 결과의 불일치가 보고되고 있다[21–23]. 본 연구는 중국 인구를 대상으로 위축 단계별(OLGA 병기 기준)로 혈청 PG 및 G-17의 유용성을 평가한 최초의 연구로서, 위축 진행과 위암 위험 간의 관계를 보다 정밀하게 이해하는 근거를 제시한다.
🔬 H. pylori 감염과 CAG의 연관성
본 연구 결과, H. pylori 감염률은 CAG 병변의 중증도와 비례하여 증가하는 것으로 나타났다. 전체 감염률은 25.67%로, 이는 베트남 병원 기반 연구(34.1%)[24]보다는 낮지만, 핀란드 연구(19%)[25]보다는 높았다. H. pylori의 유병률은 경제 수준, 식습관, 생활습관, 의료 환경 등 지역적 요인에 따라 큰 차이를 보인다. 특히 본 연구에서는 MSAG군(55.93%) > MAG군(29.03%) 순으로 감염률이 높았으며, 이는 H. pylori 감염이 위축성 위염의 주요 유발인자임을 시사한다. 여러 연구에서 H. pylori 제균 치료가 위암의 이시성(metachronous) 발생 위험을 낮추고 위축 점수 개선에 효과적임이 입증되었다[26,27]. 따라서 전 인구 수준의 제균(screening & eradication)이 권장된다.
🧪 H. pylori 감염이 혈청 마커에 미치는 영향
본 연구에서 H. pylori 감염은 혈청 PG 및 G-17 수치에 유의한 영향을 미쳤다. 감염 양성군에서는 PGII와 G-17이 상승하고, PGR은 감소하였다. 이는 Tong 등[28]의 결과와 일치한다. 또한 모든 위축 단계에서 H. pylori 양성군의 PGII 수치가 음성군보다 유의하게 높았으며, PGR은 낮았으나 MAG군과 MSAG군 간에는 유의한 차이가 없었다. PGI는 MSAG군에서만 감염 양성군이 음성군보다 높았으며, G-17은 NAG군과 MAG군에서만 유의한 증가를 보였다. 이 결과는 PGII가 H. pylori 유발 염증에 더 민감한 지표임을 시사한다. 중국의 대규모 연구(40,383명)에서도 H. pylori 양성 무증상자에서 PGII 수치가 약 두 배 증가함이 보고되었으며[29], 본 연구에서도 동일한 경향을 확인했다.
H. pylori는 전정부(antrum)의 G세포(G cell)를 자극하여 가스트린 분비를 증가시키고, 이는 다시 위의 PG 합성과 분비를 촉진한다[30]. 이로 인해 PGI와 PGII가 모두 상승하지만, 질병이 진행되어 체부(corpus) 위축이 심해지면 PGI 분비세포가 소실되어 PGI는 감소하고, PGII는 유지 혹은 상승 상태를 보인다[28]. 또한 H. pylori 감염은 요소(urea)와 암모니아 농도 증가, 산 분비 억제, G-17 분비 자극을 유발한다[31].
본 연구는 H. pylori 감염이 혈청 마커에 미치는 영향을 규명했지만, 표본 수의 한계로 세부 하위군 분석의 통계적 유의성이 제한될 수 있다. 향후 더 큰 규모의 연구가 필요하며, 연령·식습관 등 교란 요인(confounders)을 보정한 분석이 요구된다. 실제로 본 연구에서도 PG 수치는 연령과 약한 양의 상관관계를 보였으며, Sun 등[32]은 PGI와 PGII는 연령 증가와 함께 상승하고, PGR은 감소한다고 보고하였다. 따라서 연령별 기준값(age-specific threshold)의 설정이 권장된다.
🧬 병리 단계별 혈청 변화
본 연구에서 CAG 병리 단계가 진행될수록 PGII와 G-17 수치는 상승하고, PGR은 감소하였다. PGI 수치는 유의한 차이가 없었으나, 초기 위염의 조기 경고 지표로서 잠재적 가치가 제시된다. PGI는 주로 위저부(fundic gland)의 주세포(chief cell)와 점액경부세포(mucous neck cell)에서 발현되며, 병리학적 변화의 위치에 따라 영향을 받는다[33]. 반면, PGII는 위 전정부·체부·Brunner선(Brunner’s gland) 등 전반에서 분비되며, 위저부 위축·장상피화생·이형성(dysplasia)과 관련된다[34,35,36].
초기 염증 단계에서는 H. pylori 유발 과가스트린혈증(hypergastrinemia)이 PGI와 PGII를 동시에 자극하므로[30], PGI는 위축이 시작되기 전 염증의 민감 지표로 기능할 수 있다. 그러나 위축이 심해질수록 PGI 분비세포의 소실로 인해 수치가 감소하여, 후기 진단 지표로서는 제한적이다[21].
PGR은 위축 진행과 위암으로의 이행 과정에서 점진적으로 감소하며, 위암 전단계 병변의 민감 지표로 간주된다[36,37]. 본 연구에서도 PGI 변화는 크지 않았지만, PGII 상승 → PGR 감소 → G-17 상승의 전형적 패턴이 확인되었다.
위축이 진행되면 산 분비가 감소하고, 이에 따른 피드백 메커니즘으로 G-17이 상승한다[38]. 이전 연구들에서도 질병이 진행될수록 G-17이 증가한다고 보고되었으며[37,39], 본 연구 결과와 일치한다. 따라서 PG 및 G-17은 CAG와 GC 예방을 위한 유용한 선별 지표가 될 수 있다. 다만, 식습관, 흡연, 음주, 지리적 환경 등 잠재적 교란 요인을 고려해야 하며, 향후 연구에서는 표준화된 교정 분석이 필요하다.
📈 PGR과 PGII의 진단적 가치 비교
본 연구에서 PGR은 모든 하위군에서 PGI보다 높은 진단 효율을 보였다. 이는 Nguyen 등[24]의 결과와 일치하며, 세 가지 펩시노겐 지표 중 PGR이 가장 신뢰도 높은 바이오마커로 제시되었다. PGR은 PGI와 PGII의 비율을 사용함으로써 연령, 위산 분비 등의 개인차 영향을 최소화하며, 특이도(specificity)와 안정성을 향상시킨다.
또한, H. pylori 양성군에서는 PGII의 진단 효율이 PGR, PGI, G-17보다 높았으며, 이는 PGII가 초기 염증 및 감염 탐지에 더 민감함을 시사한다.
ROC 분석 결과, 모든 단계의 CAG 진단을 위한 PGI, PGII, PGR, G-17 조합의 AUC는 0.723 (95% CI: 0.662–0.784)로, 민감도 65.29%, 특이도 73.18%를 보였다. 진행성 CAG(OLGA II–IV)에서는 민감도 66.10%, 특이도 83.40%로 상승하였다. 이는 바이오마커들이 진행된 병변에서 진단력이 더 강하다는 점을 보여준다.
그러나 이러한 혈청 마커들은 비침습적이고 단계 구분에 유용하지만, AUC가 0.90 이상인 수준에 도달하지 못했기 때문에, 내시경을 대체할 정도의 정확도에는 미치지 못한다. 특히 경도 위축(MAG) 단계의 AUC는 0.613 (95% CI: 0.538–0.689)로, 민감도 50.00%, 특이도 73.53%, PPV 32.98%, NPV 84.95%, 정확도 68.67%로 중등 수준의 판별력만을 보였다.이는 조기 병변의 점막 변화가 미세하고 감별이 어렵기 때문으로 해석된다. 따라서 절단값(cutoff)의 최적화 또는 다른 진단기법과의 병합 전략이 필요하다.
흥미롭게도, H. pylori 양성군 전체에서 PGII 단독의 AUC가 PGI, PGII, PGR, G-17 조합보다 일관되게 높았으며 (CAG: 0.656 vs. 0.654, MAG: 0.589 vs. 0.571, MSAG: 0.707 vs. 0.706), 이는 PGII 단독 측정만으로도 충분히 진단적 가치가 있음을 시사한다.
따라서 중등도~중증 위축 단계에서는 내시경 대체보다는 고위험군 선별(triage) 도구로 활용하는 것이 타당하며, MAG 단계에서는 보조적 방법(병리조직검사, 추적 모니터링 등)이 반드시 병행되어야 한다.
⚠️ 연구의 한계점
단일 기관(single-center) 연구로, 다른 지역·민족의 식습관·유전적 배경·환경 요인에 따라 결과의 일반화에는 한계가 있다.
건강검진 참여자 중 내시경 시행 동의자만 포함되어 선택 편향(selection bias) 가능성이 존재한다.
단면 연구(cross-sectional design)이므로 인과관계 추정이나 위축 진행의 시간적 변화를 추적할 수 없다.
→ 향후 종단 연구(longitudinal study)를 통해 특정 바이오마커가 위축 진행을 예측할 수 있는지 확인이 필요하다.
H. pylori 감염 자체가 혈청 마커에 독립적으로 영향을 미칠 수 있어, 위축 변화와의 구분이 어렵다.
→ 따라서 바이오마커 해석 시 H. pylori 감염 여부를 병행 평가하는 것이 필수적이다.
본 연구에서는 위 병변의 위치(전정부/체부)나 장상피화생(IM) 여부를 분석하지 않았는데, IM은 위암 전단계 병변으로 바이오마커 결과에 영향을 줄 수 있다.
기존의 국제적 기준치(PGI ≤ 70 ng/mL, PGR ≤ 3)와의 비교가 이루어지지 않아, 향후 연구에서 이 기준과의 직접적 비교가 필요하다.
요약하자면, 본 연구는 중국 인구에서 OLGA 병기 기반의 단계별 CAG 진단을 위한 혈청 PG 및 G-17의 가치를 평가한 중요한 연구이며, 특히 PGII와 PGR의 유용성, H. pylori 감염의 영향, 그리고 진행 단계별 진단 성능의 차이를 명확히 제시하였다. 다만, 실제 임상 적용을 위해서는 절단값 최적화, 다기관 검증, IM 포함 분석, 그리고 표준화된 연령·감염 보정 모델이 필요하다.
Conclusions
혈청 펩시노겐(PG)과 가스트린-17(G-17)은 CAG(만성 위축성 위염) 및 MSAG(중등도–중증 위축성 위염)을 식별하는 데 잠재력이 있지만, MAG(경도 위축성 위염) 단계에서는 진단 정확도가 여전히 제한적이다. 따라서 이러한 바이오마커들은 단독 진단 도구라기보다 보조적 지표(adjunctive indicators)로 활용하는 것이 더 적절하다. 임상 적용 시에는 반드시 내시경적 확인(endoscopic confirmation)을 병행해야 한다. 또한 대규모 다기관 연구(multi-center cohorts)를 통한 추가 검증이 이루어져야, 이들 마커의 조기 단계 진단(early-stage detection)에서의 임상적 유용성이 확립될 수 있을 것이다.
<Abstract>
Background: Pepsinogen (PG) and gastrin-17 (G-17) are crucial in the gastric digestive processes. This study aimed to assess the diagnostic value of the serum PG and G-17 in identifying chronic atrophic gastritis (CAG) at different stages of severity under varying Helicobacter pylori (H. pylori) infection statuses.
Methods: We enrolled 300 participants from August 2023 to May 2024. All participants underwent gastroscopy with biopsy, and blood samples were taken for pepsinogen I (PGI), pepsinogen II (PGII), G-17, and H. pylori tests. The differences in G-17 and PG-related parameters were analyzed across groups, taking H. pylori infection status into account. The diagnostic performance of these markers was then evaluated both individually and in combination to distinguish CAG stages of severity. Statistical analysis was performed using SPSS statistical software.
Results: According to pathological results, patients were divided into the non-atrophic gastritis group (NAG, n = 179), the mild atrophic gastritis group (MAG, n = 62), and the moderate and severe atrophic gastritis group (MSAG, n = 59). In the same pathological groups (NAG, MAG, and MSAG), PGII levels were higher in the H. pylori-positive subgroup, while the PGI/PGII ratio (PGR) was lower (p < 0.05). Serum PGII and G-17 levels increased with the pathological severity of the mucosa (p < 0.001, r = 0.364 and p < 0.001, r = 0.304, respectively), while PGR levels decreased with mucosal deterioration (p < 0.001, r = -0.407). Combination of PGI, PGII, PGR, and G-17 showed an area under the curve (AUC) of 0.723 (95% CI: 0.662-0.784), with a sensitivity of 65.29% and a specificity of 73.18% for detecting the presence of any CAG. For progressive CAG, which was defined by MSAG and classified into stages II-IV according to the Operative Link on Gastritis Assessment (OLGA) system, the AUC was 0.759 (95% CI: 0.683-0.836), with a sensitivity of 66.10% and a specificity of 83.40%, demonstrating the potential for even higher diagnostic ability. Among all the H. pylori-positive cohorts, PGII exhibited a higher AUC compared to the combined diagnostic approach using PGI, PGII, PGR, and G-17 (CAG: 0.656 vs. 0.654, MAG: 0.589 vs. 0.571, MSAG: 0.707 vs. 0.706, respectively).
Conclusion: Serum PG and G-17 show potential in identifying CAG and MSAG. However, their diagnostic accuracy for MAG remains limited and would be better used as adjunctive indicators in conjunction with endoscopic examination. Further validation in larger, multi-center studies is needed to assess their utility in clinical practice.
Keywords: Chronic atrophic gastritis; Gastrin-17; H. pylori; Pepsinogen; Severity.