Christenson RV, Muaddi H, Siegler E, Teel A, Sonik R, Wasif N, Halfdanarson TR, Poruk K, Schupack D, Ebner D, Vierkant RA, Grotz TE.
J Gastrointest Surg. 2025 Dec;29(12):102253. doi: 10.1016/j.gassur.2025.102253.
Introduction
위축성 위염(Atrophic gastritis, AG)은 위선세포(glandular cell) 의 소실과 그 자리를 장형 상피(intestinal-type epithelium) 또는 섬유화 조직(fibrotic tissue) 이 대체하는, 만성적이며 진행성 염증 질환(chronic, progressive inflammatory condition) 이다. AG는 주로 만성 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori, H. pylori) 감염이나 자가면역 기전(autoimmune mechanism) 에 의해 발생하며, 이 두 가지 원인은 각각 고유한 조직병리학적 양상(histopathologic pattern) 과 임상적 결과(clinical consequence) 를 보인다.
H. pylori 관련 위축성 위염은 대개 전정부(antrum) 와 체부(corpus) 를 모두 침범하는 다발성 위축(multifocal atrophy) 형태로 나타나는 반면,
자가면역성 위축성 위염(autoimmune AG) 은 주로 위체부(corpus) 와 위저부(fundus) 에 국한되어 발생하며, 종종 내인자(intrinsic factor) 결핍과 악성빈혈(pernicious anemia) 을 동반한다. 이러한 변화는 저산증(hypochlorhydria) 을 유발하며, 그 결과 위 내 미생물 환경(gastric microbiome) 과 위산 분비 관련 호르몬(가스트린, gastrin) 의 만성적 변화를 초래한다. 이로 인해 영양 결핍(nutritional deficiencies) 이 발생할 뿐 아니라, 신생물(neoplasia) 형성의 토대를 마련하게 되며, 특히 위 신경내분비종양(gastric neuroendocrine tumors, gNETs) 과 위선암(gastric adenocarcinoma, AC) 의 위험이 증가한다 [1].
만성 위축성 위염에서 위 신생물로의 진행 과정은 Correa 연쇄(Correa cascade) 로 대표되는 잘 확립된 병리적 경로로 알려져 있다 [2]. 이 중 장형(intestinal-type) 위선암(adenocarcinoma) 이 가장 흔한 악성종양으로 알려져 있지만, 저산증 또는 무산증(hypo-/achlorhydria) 상태에서 가스트린의 지속적 자극(chronic gastrin stimulation) 이 gNET의 병태생리(pathogenesis) 에 관여함이 보고되어 있다. 특히 제1형 gNET(type I gNET) 은 enterochromaffin-like (ECL) 세포의 증식(hyperplasia) 으로부터 발생하며, 이는 지속적 고가스트린혈증(sustained hypergastrinemia) 에 의해 유도된다. 이 종양들은 일반적으로 저등도(indolent) 이지만, 국소 침윤(local invasion) 및 드문 전이(metastasis) 가능성을 지닌다. 더 나아가, 자가면역성 AG 는 특이한 면역학적 기전(immunologic mechanism) 을 통해 gNET 및 위선암 과 밀접히 연관된 독립적인 병인적 아형(distinct etiologic subset) 을 형성한다. 이들 위 신생물의 유병률(prevalence) 및 발생률(incidence) 은 지역, 인종, 위염의 원인(etiology) 에 따라 다양하게 나타나며, 이는 고위험군에서의 조기 인지 및 감시(surveillance) 의 중요성을 부각시킨다.
AG와 위 신생물 간의 연관성이 확립되어 있음에도 불구하고, 감시 내시경(surveillance endoscopy) 에 대한 권고는 아직 일관성이 부족하다. 미국소화기학회(American Gastroenterological Association, AGA) 는 전정부와 체부가 모두 조직학적으로 침범된 진행성 AG 환자에서 3년마다 내시경 감시를 권고한다 [3].
반면, 유럽소화기내시경학회(European Society of Gastrointestinal Endoscopy, ESGE) 는 심한 위축(severe atrophy), 불완전 장상피화생(incomplete metaplasia), 또는 위암의 가족력(family history) 이 있는 환자에게 보다 강화된 감시 프로그램(more intensive surveillance) 을 제안하고 있다 [4].
AG가 전암성 병변(premalignant condition) 으로 점차 인식됨에 따라, 감시 전략(surveillance strategy) 을 정교하게 개선할 필요성이 제기되고 있다.
이에 본 연구는 미국 내에서 보고된 가장 큰 규모의 장기 추적 코호트(longitudinal cohort) 중 하나를 제시하며,
① 위 신경내분비종양(gNET) 과 위선암(AC) 의 5년 및 10년 누적 발생률(cumulative incidence) 을 규명하고,
② 신생물 진행(neoplastic progression) 과 연관된 임상병리학적 위험 요인(clinicopathologic risk factors) 을 분석함으로써,
③ 보다 개인화되고 근거 기반의 감시 권고(personalized, evidence-based surveillance recommendations) 수립에 기여하고자 하였다.
Materials and methods
Study Design and Patient Selection
이 후향적 코호트 연구(retrospective cohort study)는 Mayo Clinic 전체 네트워크(Mayo Clinic enterprise) 에서 수행되었으며, Mayo Clinic 기관윤리위원회(Institutional Review Board) 의 승인을 받았다. 모든 포함 대상자는 연구 참여에 대한 사전 동의(research authorization) 를 제공하였다.
2010년 1월 1일부터 2023년 12월 31일까지 위축성 위염(atrophic gastritis, AG) 으로 진단된 환자들이 국제질병분류(International Classification of Diseases, ICD) 코드를 이용하여 식별되었다. 포함 기준(inclusion criteria) 은 해당 기간 동안 Mayo Clinic 내 어느 한 지점에서라도 최소 1회 이상의 위·식도·십이지장 내시경검사(esophagogastroduodenoscopy, EGD) 를 시행한 환자로 하였다. AG 진단의 정확성을 확보하기 위해, 연구진은 의무기록 수기 검토(manual chart review) 를 통해 진단을 재확인하고, 임상(clinical), 인구통계학적(demographic), 내시경(endoscopic), 조직병리학적(histopathologic) 정보를 체계적으로 추출하였다.
다음의 경우는 연구에서 제외(exclusion) 되었다.
또한, 위 신경내분비종양(gastric neuroendocrine tumor, gNET) 또는 위선암(gastric adenocarcinoma, AC) 이 AG의 최초 확진 시점과 같거나 그 이전에 진단된 환자(prevalent cases) 는 각각의 생존 분석(survival outcome analysis) 에서 제외하였다.
Risk Factor Assessment
위험 인자(risk factors)는 전자 의무기록(electronic medical record, EMR) 의 수기 검토(manual chart abstraction) 를 통해 수집하였다.
음주 습관(alcohol use) 은 환자 보고(patient-reported) 음주량을 기준으로 다음과 같이 분류하였다.
가벼운 음주(casual use): 주당 7잔 미만
중등도 음주(moderate use): 주당 7–14잔
알코올 사용장애(alcohol use disorder): 주당 15잔 이상
이 기준은 환자가 진술한 평균 주간 음주량(patient-reported alcohol consumption) 에 근거하였다.
Surveillance Strategy
이번 코호트에서 내시경 추적 감시(surveillance) 의 시행 방식은 표준화되어 있지 않았으며, 전반적으로 기관 내 일반적 관행(institutional norms) 을 반영하였다. 대부분의 환자들은 미국소화기학회(American Gastroenterological Association, AGA) 가 제시한 권고에 따라 추적을 시행하였는데, 이는 전정부(antrum) 와 체부(corpus) 가 모두 침범된 진행성 위축성 위염(advanced atrophic gastritis) 환자에서 3년마다 내시경 평가(endoscopic evaluation every 3 years) 를 권장하고 있다.
위 신경내분비종양(gastric neuroendocrine tumor, gNET) 이 진단된 이후에는 Mayo Clinic 진료 지침(Mayo Clinic practice guidelines) 에 따라 추적 검사가 이루어졌다. 이에는 치료 후 3–6개월 시점에서의 내시경 검사 및 신체검사(physical examination) 가 포함되었으며, 이후에는 매년 내시경 추적(endoscopic surveillance) 이 시행되었다. 3년이 지난 후에는 12–24개월 간격으로 내시경을 시행하였고, 그 간격은 환자의 임상 병력(clinical history) 및 조직검사 결과(biopsy findings) 에 따라 조정되었다.
이후 새로 발생한 위 신경내분비종양(gNET) 또는 위선암(adenocarcinoma) 의 진단은, Mayo Clinic 내에서 발생한 경우뿐 아니라 외부 의료기관(outside institution) 에서 진단된 경우까지 포함하여 기록되었다. 이를 위해 내부 전자의무기록(internal EMR) 과 의무기록 공유 네트워크(EMR-sharing networks) 를 통해 확보 가능한 외부 기록(external records) 모두를 활용하였다.
Statistical Analysis
범주형 변수(categorical variables)는 빈도(frequencies) 와 백분율(percentages) 로 요약하였으며, 연속형 변수(continuous variables)는 분포 통계(distributional statistics) 를 이용해 기술하였다. 시간-사건 분석(time-to-event analysis) 은 인구통계학적·임상적 특성과 신규 발생 위 신경내분비종양(gNET) 및 위선암(AC) 의 발생 간의 연관성을 평가하기 위해 수행되었다.
gNET과 AC의 발생 시점을 각각 별도로 분석하였으며, 추적 관찰(follow-up)은 최초 위축성 위염(AG) 확진일로부터 시작하여, 해당 사건 발생 시점 또는 마지막 내시경검사(EGD) 시점에서 검열(censoring) 되었다.
Kaplan–Meier 생존 곡선(Kaplan–Meier survival curve) 을 이용하여 누적 발생률(cumulative incidence)을 추정하였고, 단변량 Cox 비례위험모형(univariable Cox proportional hazards model) 을 사용하여 잠재적 위험인자(potential risk factors)를 확인하였다.
대부분의 위험인자는 시간에 따라 변하지 않는 정적(static) 요인으로 모델링되었으며, 이형성의 최고 등급(highest grade of dysplasia), 이형성 병력(any history of dysplasia), 장상피화생 병력(any history of metaplasia) 은 시간의존적(time-dependent) 변수로 처리하여, 추적 기간 중 개별 환자의 상태가 변화할 수 있도록 반영하였다.
Results
초기에 위축성 위염(atrophic gastritis, AG) 으로 확인된 244명의 환자 중, 224명이 포함 기준(inclusion criteria) 을 충족하였다.
전체 코호트에서 총 974건의 위·식도·십이지장 내시경검사(esophagogastroduodenoscopy, EGD) 가 시행되었으며, 그 중앙값(median)은 4회, 사분위 범위(IQR)는 2–6회, 평균(mean)은 4.3회, 표준편차(SD)는 2.5였다. 위 신경내분비종양(gNET) 분석에 포함된 하위 집단(n=199) 에서는 총 843건의 EGD 가 시행되었고 (중앙값 3회, IQR 2–6회; 평균 4.2회, SD 2.5), 위선암(adenocarcinoma, AC) 코호트(n=217)에서는 총 927건의 EGD 가 시행되었다 (중앙값 4회, IQR 2–6회; 평균 4.3회, SD 2.4) (Figure 1).
Cumulative Incidence of NET
위 신경내분비종양(gNET) 발생 위험이 있는 199명의 환자에서 중앙 추적 기간(median follow-up) 은 3.5년이었으며, 사분위 범위(IQR) 는 1.7–5.7년이었다. 추적 관찰 기간 동안 14명의 환자에게서 gNET이 발생하였다.
모든 14건의 gNET은 제1형(type I) 고분화(well-differentiated) 종양으로 진단되었으며, 모든 환자에서 내시경적 절제술(endoscopic resection) 이 시행되었다. 대부분의 환자는 점막 보호제(mucosal protection) 와 항염증 치료(anti-inflammatory therapy) 를 병행하였으며, 비타민 B12 및 철분 보충(nutritional support including vitamin B12 and iron supplementation) 치료도 함께 시행되었다.
5년 누적 발생률(cumulative incidence) 은 6% (95% CI 2–11%), 10년 누적 발생률 은 18% (95% CI 6–30%) 로 추정되었다 (Table 1, Figure 2).
Cumulative Incidence of Adenocarcinoma
위선암(adenocarcinoma, AC) 분석에 포함된 217명의 환자에서 중앙 추적 기간(median follow-up) 은 3.8년, 사분위 범위(IQR) 는 1.9–6.5년이었다.
이 중 9명의 환자에서 위선암이 새로 발생하였으며, 그중 1명은 gNET과 AC가 모두 발생하였다.
5년 누적 발생률(cumulative incidence) 은 3% (95% CI 1–6%), 10년 누적 발생률 은 9% (95% CI 2–17%) 로 추정되었다 (Table 2, Figure 3).
위선암이 발생한 9명의 환자 중
2명은 부분 위절제술(subtotal gastrectomy),
1명은 원위부 위절제술(distal gastrectomy),
1명은 전위절제술(total gastrectomy) 을 시행받았으며,
3명은 내시경 절제술(endoscopic resection) 을 시행받았다.
또한 3명의 환자는 항암화학요법(chemotherapy) 을 병행하였다 (Table 3).
Risk Factors for gNET
단변량 Cox 회귀분석(univariable Cox regression analysis) 결과, 알코올 사용장애(alcohol use disorder)가 위 신경내분비종양(gNET) 발생의 가장 강력한 예측인자(predictor)로 확인되었다 (위험비[hazard ratio, HR] 25.3; 95% 신뢰구간[CI] 2.87–223; p=0.037) (Figure 4).
또한 고가스트린혈증(hypergastrinemia) 역시 gNET 발생 위험 증가와 연관성을 보였으나, 통계적 유의성(statistical significance) 에는 도달하지 못했다 (HR 4.19; 95% CI 0.93–18.9; p=0.062).
주당 음주량이 증가함에 따라 gNET 위험이 점진적으로 상승(stepwise increase) 하는 양상은 관찰되지 않았으며, 대신 임계치(threshold effect) 가 나타났다. 즉, 주당 15잔 이상 음주한 경우에 gNET 발생 위험이 유의하게 증가하였다.
그 외 요인들—예를 들어
위축성 위염의 병리학적 등급(grade of atrophic gastritis) (HR 3.71; 95% CI 0.83–16.6; p=0.230)
기저 장상피화생(intestinal metaplasia at baseline) 의 존재 (HR 5.00; 95% CI 0.65–38.6; p=0.122)—
은 gNET 발생 위험 증가 경향을 보였으나, 모두 통계적으로 유의하지 않았다 (Table 4).
Risk Factors for Adenocarcinoma
기저(base-line) 심한 이형성(severe dysplasia) 은 위선암(adenocarcinoma, AC) 발생의 가장 강력한 예측인자(predictor)로 확인되었으며, 위험비(hazard ratio, HR) 는 13.0 (95% 신뢰구간[CI] 2.55–66.1, p=0.009) 로 나타났다 (Table 5, Figure 5). 특히, 이러한 위험 증가는 즉각적으로(immediate) 나타나는 양상을 보였다.
또한 소화성 궤양 병력(peptic ulcer disease) 역시 AC 발생 위험의 현저한 증가와 연관되었으며, HR은 16.2 (95% CI 2.03–130, p=0.009) 로 확인되었다 (Table 5, Figure 6). 남성 성별(male sex) 은 여성에 비해 상대적으로 높은 위험 경향을 보였으나 (남성 HR 3.13 vs. 여성 HR 1.00, p=0.107), 이는 통계적으로 유의하지 않았다. (Table 5).
그 외 변수들—예를 들어 체질량지수(BMI), 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 감염 상태, 장상피화생(intestinal metaplasia)의 존재 여부—는 이 코호트에서 AC 발생과 통계적으로 유의한 관련성(statistically significant association) 을 보이지 않았다.
Discussion
본 연구는 위축성 위염(atrophic gastritis, AG) 환자에서, 특히 위선암(adenocarcinoma, AC) 및 제1형 위 신경내분비종양(type I gastric neuroendocrine tumors, gNETs) 의 위험이 유의하게 높다는 점을 강조한다. 이러한 결과는 기존 문헌에서 제시된 바와 같이, 자가면역성 혹은 만성 H. pylori 감염에 의해 발생한 AG 가 위암 발생 경로(gastric carcinogenesis cascade) 내에서 중요한 전암성 병변(premalignant condition) 임을 재확인시켜 준다. 본 코호트에서 관찰된 위선암과 gNET의 발생률은, 이 고위험군에서 구조화된 추적 감시 체계(structured surveillance protocol) 의 필요성을 뒷받침한다.
■ 위선암(AC) 관련 소견
만성 위염 → 위축성 위염 → 장상피화생(intestinal metaplasia) → 이형성(dysplasia) → 위선암 으로의 진행은, 특히 Correa cascade를 통해 잘 확립된 경로이다. 기존 연구에서는 진행된 위축과 장상피화생(advanced atrophy and intestinal metaplasia) 단계가 위선암 발생 위험을 유의하게 높이는 것으로 보고되었으며, 그 중에서도 다발성 위축(multifocal atrophy) 및 광범위한 장상피화생(extensive intestinal metaplasia) 이 체부(corpus) 를 침범한 경우 그 위험이 가장 높다고 알려져 있다. 그러나 본 연구에서는 이러한 결과와 달리, 이형성(dysplasia) 과 소화성 궤양 병력(peptic ulcer history) 만이 위선암 발생의 유의한 위험인자로 확인되었다. 이는 단순히 조직학적 소견(histologic findings) 에만 의존하는 접근의 한계를 보여주며, 위험도 기반(risk-based) 감시 전략의 필요성을 강조한다.
본 연구에서의 위선암 발생률은 5년 3%, 10년 9%로 낮게 보이지만, 이는 일반 인구에서의 발생률(5년 0.06%, 10년 0.12%) 에 비해 약 50~75배 높은 위험을 의미하며, 따라서 이 환자군에서는 정기적 감시(endoscopic surveillance) 가 필수적임을 시사한다 [5].
■ 위 신경내분비종양(gNET) 관련 소견
자가면역성 위축성 위염(autoimmune AG) 의 맥락에서 발생하는 제1형 gNET(type I gNET) 은 본 연구 코호트에서 중요한 신생물(neoplastic outcome)로 관찰되었다. 그 5년 및 10년 누적 발생률(cumulative incidence) 은 각각 6% 및 18%로, 이는 일반 인구(5년 0.003%, 10년 0.01%) 에 비해 매우 높은 수치이다 [6].
이 종양들은 대체로 저등도(indolent) 로 알려져 있으나, 내시경 진단 기술의 향상과 생검 프로토콜의 표준화로 인해 보고 빈도가 증가하고 있다.
Entrochromaffin-like (ECL) 세포 증식(hyperplasia) 으로 인한 고가스트린혈증(hypergastrinemia) 이 gNET 발생의 증식 자극(proliferative stimulus)을 제공하며, 본 연구에서도 체부 우세 위축성 위염(corpus-predominant atrophy), 가스트린 상승, ECL 세포 이형성(dysplasia) 간의 강한 연관성이 재확인되었다.
흥미롭게도, 본 연구에서는 과도한 음주(alcohol use) 역시 gNET 발생의 유의한 위험인자로 나타났다. 이전 연구들에서도 알코올이 위산 분비(acid secretion) 와 가스트린 분비(gastrin release) 를 촉진할 수 있음이 보고되었으며 [7,8], 또한 표재성 및 위축성 위염(superficial and atrophic gastritis) 이 알코올 남용자(alcohol abusers) 에서 더 흔하게 관찰된다는 결과도 보고된 바 있다 [9]. 따라서 과도한 음주는 gNET 발생의 강력한 위험 요인(strong risk factor) 으로 간주되어야 한다. 비록 제1형 gNET의 악성 잠재력(malignant potential)은 낮지만, 일부에서는 더 공격적인 병리형으로 진행(progressive histology) 하는 사례도 보고되고 있어, 정기적인 감시(surveillance) 가 여전히 필요하다.
■ 감시 전략(surveillance strategy)에 대한 제언
본 연구 결과는 획일적인(uniform) 감시 접근법이 충분하지 않음을 시사한다. 대신 생화학적 지표(예: 가스트린 수치) 와 생활습관 위험인자(예: 음주) 를
위험도 평가(risk stratification)에 통합함으로써, 조직학적 변화가 광범위하지 않더라도 보다 세밀하고 개인화된 감시 전략(personalized surveillance) 을 마련할 수 있을 것이다.
현행 가이드라인은 주로 진행성 위축 또는 불완전 장상피화생(incomplete metaplasia) 이 있을 때에만 감시를 권고하지만, 본 연구의 결과는 고가스트린혈증, 소화성 궤양 병력, 알코올 사용장애 등이 있는 환자에서는 조직학적 중증도와 관계없이 보다 이른 시점 또는 더 빈번한 내시경 감시가 필요함을 시사한다.
■ 연구의 한계점(limitations)
본 연구는 후향적 연구(retrospective design) 로 수행되어, 삼차의료기관(tertiary referral center)의 특성상 선택 편향(selection bias) 의 가능성이 존재한다. 또한 위염 및 장상피화생의 병리학적 등급(histologic grading) 에 대한 관찰자 간 변이(interobserver variability) 역시 중요한 제한점이다. 추적 간격(follow-up interval)의 비표준화(lack of standardization) 또한 감시 방식의 차이를 유발했을 가능성이 있다.
비록 본 연구는 기존의 대부분 연구보다 큰 규모이지만, 여전히 표본 수(sample size) 가 제한적이어서 AC 및 gNET의 중등도 예측 인자를 탐지하기 위한 통계적 검정력(statistical power) 이 충분하지 않았다. 그 결과, 일부 영향치가 큰(high-leverage) 관측값이 전체 결과에 영향을 미쳤을 가능성이 있으며,
다변량 분석(multivariable analysis) 을 수행할 수 있는 능력도 제한적이었다.
또한 H. pylori 감염 상태는 자료에 포함되었지만, gNET 또는 위선암 발생의 유의한 위험요인으로는 나타나지 않았다. 제균 치료(eradication therapy) 관련 자료도 수집 되었으나,내시경 검사 시점별 검사 시행의 불일치로 인해 결측값이 많았고, 따라서 제균 치료가 신생물 위험(neoplastic risk)에 미친 영향을 신뢰성 있게 평가할 수 없었다.
■ 향후 연구 방향
향후에는 전향적 다기관 연구(prospective multicenter study) 를 통해 표준화된 생검 프로토콜(standardized biopsy protocols) 과 분자생물학적 바이오마커(molecular biomarkers) 를 통합함으로써, 보다 정밀한 위험 예측(risk prediction) 및 감시 알고리즘(surveillance algorithm) 의 개발이 가능할 것으로 기대된다.
Conclusion
위축성 위염(atrophic gastritis, AG)은 위선암(gastric adenocarcinoma, AC) 과 제1형 위 신경내분비종양(type I gastric neuroendocrine tumors, gNETs) 모두에서 일반 인구에 비해 현저히 높은 발생률(incidence rate) 을 보이는 중요한 위험 인자(significant risk factor) 로 확인되었다.
본 연구의 결과는 현행 감시 체계(surveillance paradigms) 에 도전하며, 조직병리학적 소견(histopathologic features) 에만 의존할 경우 고위험군(high-risk individuals) 이 간과될 수 있음을 시사한다.
따라서 임상적(clinical), 생화학적(biochemical), 조직학적(histological) 요인을 종합적으로 고려한 위험 평가가 필요하며, 특히 다음의 요인들이 개인 맞춤형 감시 전략(personalized surveillance strategy) 을 설정하는 데 도움이 될 수 있다.
고가스트린혈증 (hypergastrinemia)
알코올 사용장애 (alcohol use disorder)
소화성 궤양 병력 (peptic ulcer disease)
AG 진단 시 확인된 심한 이형성(severe dysplasia at initial diagnosis)
이러한 고위험 인자(high-risk features) 를 가진 환자에서는 1~2년 간격의 보다 빈번한 내시경 추적(frequent endoscopic monitoring every 1–2 years) 이 필요할 수 있으며, 이를 통해 조기 발견(early detection) 및 암 예방(cancer prevention) 효과를 향상시킬 수 있을 것이다.
Abstract
Background: Atrophic gastritis, particularly in the context of autoimmune mechanisms or chronic Helicobacter pylori infection, is a recognized precursor to gastric neoplasia. However, surveillance strategies remain inconsistent. This study aimed to determine the cumulative incidence and risk factors for gastric neuroendocrine tumor and adenocarcinoma in a large U.S. based cohort of patients with atrophic gastritis.
Methods: We conducted a retrospective cohort study of 224 patients diagnosed with atrophic gastritis at the Mayo Clinic Enterprise between 2010 and 2023. Patients with prevalent gastric neuroendocrine tumor (n=25) or adenocarcinoma (n=7) were excluded from respective survival analyses. Kaplan-Meier methods estimated 5- and 10-year cumulative incidence, and univariable Cox regression identified risk factors for neoplastic progression.
Results: Among 199 patients at risk for gastric neuroendocrine tumor, the 5- and 10-year cumulative incidence was 6% and 18%, respectively. Hypergastrinemia and alcohol use disorder were associated with increased gastric neuroendocrine tumor risk. For the 217 patients at risk for adenocarcinoma, the 5- and 10-year cumulative incidence was 3% and 9%, respectively. Severe dysplasia and a history of peptic ulcer disease were the strongest predictors of adenocarcinoma. Histologic severity alone was not a reliable predictor of neoplastic progression.
Conclusions: Patients with atrophic gastritis face significantly elevated risks of both gastric neuroendocrine tumor and adenocarcinoma compared to the general population. Risk stratification based on clinical and biochemical factors-such as hypergastrinemia, alcohol use, and dysplasia-may better inform surveillance strategies than histology alone. These findings support more personalized endoscopic surveillance protocols in high-risk atrophic gastritis populations.
배경: 위축성 위염은, 특히 자가면역 기전이나 만성 헬리코박터 파일로리 감염의 맥락에서, 위 신생물 발생의 전구 병변으로 잘 알려져 있다. 그러나 이에 대한 감시 전략은 여전히 일관되지 않다. 본 연구는 미국 기반의 대규모 위축성 위염 환자 코호트를 대상으로 위 신경내분비종양과 선암의 누적 발생률 및 위험 요인을 규명하고자 하였다.
방법: 2010년부터 2023년까지 메이요 클리닉 네트워크에서 위축성 위염으로 진단된 224명의 환자를 대상으로 후향적 코호트 연구를 수행하였다. 기저 시점에서 위 신경내분비종양(n=25) 또는 선암(n=7)이 이미 존재한 환자는 해당 생존분석에서 제외하였다. Kaplan-Meier 방법을 이용하여 5년 및 10년 누적 발생률을 산출하였고, 단변량 Cox 회귀분석으로 신생물 진행의 위험 요인을 평가하였다.
결과: 위 신경내분비종양 발생 위험이 있는 199명의 환자에서, 5년 및 10년 누적 발생률은 각각 6%와 18%였다. 고가스트린혈증과 알코올 사용 장애가 위 신경내분비종양 발생 위험 증가와 연관되었다. 선암 발생 위험이 있는 217명의 환자에서는, 5년 및 10년 누적 발생률이 각각 3%와 9%로 나타났다. 중증 이형성 및 소화성 궤양 병력은 선암 발생의 가장 강력한 예측인자였다. 조직학적 위축 정도만으로는 신생물 진행을 신뢰성 있게 예측할 수 없었다.
결론: 위축성 위염 환자는 일반 인구에 비해 위 신경내분비종양과 위선암의 발생 위험이 유의하게 높다. 고가스트린혈증, 알코올 사용, 이형성 등 임상적·생화학적 요인에 기반한 위험도 분류는 단순 조직학적 평가보다 더 나은 감시 전략 수립에 기여할 수 있다. 이러한 결과는 고위험 위축성 위염 환자에서 보다 개인화된 내시경 감시 프로토콜의 필요성을 지지한다.
Keywords: atrophic; gastritis; hypergastrinemia; neuroendocrine tumors; stomach neoplasms; surveillance.
Christenson RV, Muaddi H, Siegler E, Teel A, Sonik R, Wasif N, Halfdanarson TR, Poruk K, Schupack D, Ebner D, Vierkant RA, Grotz TE.
J Gastrointest Surg. 2025 Dec;29(12):102253. doi: 10.1016/j.gassur.2025.102253.
Introduction
위축성 위염(Atrophic gastritis, AG)은 위선세포(glandular cell) 의 소실과 그 자리를 장형 상피(intestinal-type epithelium) 또는 섬유화 조직(fibrotic tissue) 이 대체하는, 만성적이며 진행성 염증 질환(chronic, progressive inflammatory condition) 이다. AG는 주로 만성 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori, H. pylori) 감염이나 자가면역 기전(autoimmune mechanism) 에 의해 발생하며, 이 두 가지 원인은 각각 고유한 조직병리학적 양상(histopathologic pattern) 과 임상적 결과(clinical consequence) 를 보인다.
H. pylori 관련 위축성 위염은 대개 전정부(antrum) 와 체부(corpus) 를 모두 침범하는 다발성 위축(multifocal atrophy) 형태로 나타나는 반면,
자가면역성 위축성 위염(autoimmune AG) 은 주로 위체부(corpus) 와 위저부(fundus) 에 국한되어 발생하며, 종종 내인자(intrinsic factor) 결핍과 악성빈혈(pernicious anemia) 을 동반한다. 이러한 변화는 저산증(hypochlorhydria) 을 유발하며, 그 결과 위 내 미생물 환경(gastric microbiome) 과 위산 분비 관련 호르몬(가스트린, gastrin) 의 만성적 변화를 초래한다. 이로 인해 영양 결핍(nutritional deficiencies) 이 발생할 뿐 아니라, 신생물(neoplasia) 형성의 토대를 마련하게 되며, 특히 위 신경내분비종양(gastric neuroendocrine tumors, gNETs) 과 위선암(gastric adenocarcinoma, AC) 의 위험이 증가한다 [1].
만성 위축성 위염에서 위 신생물로의 진행 과정은 Correa 연쇄(Correa cascade) 로 대표되는 잘 확립된 병리적 경로로 알려져 있다 [2]. 이 중 장형(intestinal-type) 위선암(adenocarcinoma) 이 가장 흔한 악성종양으로 알려져 있지만, 저산증 또는 무산증(hypo-/achlorhydria) 상태에서 가스트린의 지속적 자극(chronic gastrin stimulation) 이 gNET의 병태생리(pathogenesis) 에 관여함이 보고되어 있다. 특히 제1형 gNET(type I gNET) 은 enterochromaffin-like (ECL) 세포의 증식(hyperplasia) 으로부터 발생하며, 이는 지속적 고가스트린혈증(sustained hypergastrinemia) 에 의해 유도된다. 이 종양들은 일반적으로 저등도(indolent) 이지만, 국소 침윤(local invasion) 및 드문 전이(metastasis) 가능성을 지닌다. 더 나아가, 자가면역성 AG 는 특이한 면역학적 기전(immunologic mechanism) 을 통해 gNET 및 위선암 과 밀접히 연관된 독립적인 병인적 아형(distinct etiologic subset) 을 형성한다. 이들 위 신생물의 유병률(prevalence) 및 발생률(incidence) 은 지역, 인종, 위염의 원인(etiology) 에 따라 다양하게 나타나며, 이는 고위험군에서의 조기 인지 및 감시(surveillance) 의 중요성을 부각시킨다.
AG와 위 신생물 간의 연관성이 확립되어 있음에도 불구하고, 감시 내시경(surveillance endoscopy) 에 대한 권고는 아직 일관성이 부족하다. 미국소화기학회(American Gastroenterological Association, AGA) 는 전정부와 체부가 모두 조직학적으로 침범된 진행성 AG 환자에서 3년마다 내시경 감시를 권고한다 [3].
반면, 유럽소화기내시경학회(European Society of Gastrointestinal Endoscopy, ESGE) 는 심한 위축(severe atrophy), 불완전 장상피화생(incomplete metaplasia), 또는 위암의 가족력(family history) 이 있는 환자에게 보다 강화된 감시 프로그램(more intensive surveillance) 을 제안하고 있다 [4].
AG가 전암성 병변(premalignant condition) 으로 점차 인식됨에 따라, 감시 전략(surveillance strategy) 을 정교하게 개선할 필요성이 제기되고 있다.
이에 본 연구는 미국 내에서 보고된 가장 큰 규모의 장기 추적 코호트(longitudinal cohort) 중 하나를 제시하며,
① 위 신경내분비종양(gNET) 과 위선암(AC) 의 5년 및 10년 누적 발생률(cumulative incidence) 을 규명하고,
② 신생물 진행(neoplastic progression) 과 연관된 임상병리학적 위험 요인(clinicopathologic risk factors) 을 분석함으로써,
③ 보다 개인화되고 근거 기반의 감시 권고(personalized, evidence-based surveillance recommendations) 수립에 기여하고자 하였다.
Materials and methods
Study Design and Patient Selection
이 후향적 코호트 연구(retrospective cohort study)는 Mayo Clinic 전체 네트워크(Mayo Clinic enterprise) 에서 수행되었으며, Mayo Clinic 기관윤리위원회(Institutional Review Board) 의 승인을 받았다. 모든 포함 대상자는 연구 참여에 대한 사전 동의(research authorization) 를 제공하였다.
2010년 1월 1일부터 2023년 12월 31일까지 위축성 위염(atrophic gastritis, AG) 으로 진단된 환자들이 국제질병분류(International Classification of Diseases, ICD) 코드를 이용하여 식별되었다. 포함 기준(inclusion criteria) 은 해당 기간 동안 Mayo Clinic 내 어느 한 지점에서라도 최소 1회 이상의 위·식도·십이지장 내시경검사(esophagogastroduodenoscopy, EGD) 를 시행한 환자로 하였다. AG 진단의 정확성을 확보하기 위해, 연구진은 의무기록 수기 검토(manual chart review) 를 통해 진단을 재확인하고, 임상(clinical), 인구통계학적(demographic), 내시경(endoscopic), 조직병리학적(histopathologic) 정보를 체계적으로 추출하였다.
다음의 경우는 연구에서 제외(exclusion) 되었다.
EGD가 단 1회만 시행된 경우
AG 진단을 뒷받침할 확인 문서(confirmatory documentation) 가 없는 경우
AG 진단이 최종 EGD 시행일과 동일한 날짜에 이루어진 경우
또한, 위 신경내분비종양(gastric neuroendocrine tumor, gNET) 또는 위선암(gastric adenocarcinoma, AC) 이 AG의 최초 확진 시점과 같거나 그 이전에 진단된 환자(prevalent cases) 는 각각의 생존 분석(survival outcome analysis) 에서 제외하였다.
Risk Factor Assessment
위험 인자(risk factors)는 전자 의무기록(electronic medical record, EMR) 의 수기 검토(manual chart abstraction) 를 통해 수집하였다.
음주 습관(alcohol use) 은 환자 보고(patient-reported) 음주량을 기준으로 다음과 같이 분류하였다.
가벼운 음주(casual use): 주당 7잔 미만
중등도 음주(moderate use): 주당 7–14잔
알코올 사용장애(alcohol use disorder): 주당 15잔 이상
이 기준은 환자가 진술한 평균 주간 음주량(patient-reported alcohol consumption) 에 근거하였다.
Surveillance Strategy
이번 코호트에서 내시경 추적 감시(surveillance) 의 시행 방식은 표준화되어 있지 않았으며, 전반적으로 기관 내 일반적 관행(institutional norms) 을 반영하였다. 대부분의 환자들은 미국소화기학회(American Gastroenterological Association, AGA) 가 제시한 권고에 따라 추적을 시행하였는데, 이는 전정부(antrum) 와 체부(corpus) 가 모두 침범된 진행성 위축성 위염(advanced atrophic gastritis) 환자에서 3년마다 내시경 평가(endoscopic evaluation every 3 years) 를 권장하고 있다.
위 신경내분비종양(gastric neuroendocrine tumor, gNET) 이 진단된 이후에는 Mayo Clinic 진료 지침(Mayo Clinic practice guidelines) 에 따라 추적 검사가 이루어졌다. 이에는 치료 후 3–6개월 시점에서의 내시경 검사 및 신체검사(physical examination) 가 포함되었으며, 이후에는 매년 내시경 추적(endoscopic surveillance) 이 시행되었다. 3년이 지난 후에는 12–24개월 간격으로 내시경을 시행하였고, 그 간격은 환자의 임상 병력(clinical history) 및 조직검사 결과(biopsy findings) 에 따라 조정되었다.
이후 새로 발생한 위 신경내분비종양(gNET) 또는 위선암(adenocarcinoma) 의 진단은, Mayo Clinic 내에서 발생한 경우뿐 아니라 외부 의료기관(outside institution) 에서 진단된 경우까지 포함하여 기록되었다. 이를 위해 내부 전자의무기록(internal EMR) 과 의무기록 공유 네트워크(EMR-sharing networks) 를 통해 확보 가능한 외부 기록(external records) 모두를 활용하였다.
Statistical Analysis
범주형 변수(categorical variables)는 빈도(frequencies) 와 백분율(percentages) 로 요약하였으며, 연속형 변수(continuous variables)는 분포 통계(distributional statistics) 를 이용해 기술하였다. 시간-사건 분석(time-to-event analysis) 은 인구통계학적·임상적 특성과 신규 발생 위 신경내분비종양(gNET) 및 위선암(AC) 의 발생 간의 연관성을 평가하기 위해 수행되었다.
gNET과 AC의 발생 시점을 각각 별도로 분석하였으며, 추적 관찰(follow-up)은 최초 위축성 위염(AG) 확진일로부터 시작하여, 해당 사건 발생 시점 또는 마지막 내시경검사(EGD) 시점에서 검열(censoring) 되었다.
Kaplan–Meier 생존 곡선(Kaplan–Meier survival curve) 을 이용하여 누적 발생률(cumulative incidence)을 추정하였고, 단변량 Cox 비례위험모형(univariable Cox proportional hazards model) 을 사용하여 잠재적 위험인자(potential risk factors)를 확인하였다.
대부분의 위험인자는 시간에 따라 변하지 않는 정적(static) 요인으로 모델링되었으며, 이형성의 최고 등급(highest grade of dysplasia), 이형성 병력(any history of dysplasia), 장상피화생 병력(any history of metaplasia) 은 시간의존적(time-dependent) 변수로 처리하여, 추적 기간 중 개별 환자의 상태가 변화할 수 있도록 반영하였다.
Results
초기에 위축성 위염(atrophic gastritis, AG) 으로 확인된 244명의 환자 중, 224명이 포함 기준(inclusion criteria) 을 충족하였다.
전체 코호트에서 총 974건의 위·식도·십이지장 내시경검사(esophagogastroduodenoscopy, EGD) 가 시행되었으며, 그 중앙값(median)은 4회, 사분위 범위(IQR)는 2–6회, 평균(mean)은 4.3회, 표준편차(SD)는 2.5였다. 위 신경내분비종양(gNET) 분석에 포함된 하위 집단(n=199) 에서는 총 843건의 EGD 가 시행되었고 (중앙값 3회, IQR 2–6회; 평균 4.2회, SD 2.5), 위선암(adenocarcinoma, AC) 코호트(n=217)에서는 총 927건의 EGD 가 시행되었다 (중앙값 4회, IQR 2–6회; 평균 4.3회, SD 2.4) (Figure 1).
Cumulative Incidence of NET
위 신경내분비종양(gNET) 발생 위험이 있는 199명의 환자에서 중앙 추적 기간(median follow-up) 은 3.5년이었으며, 사분위 범위(IQR) 는 1.7–5.7년이었다. 추적 관찰 기간 동안 14명의 환자에게서 gNET이 발생하였다.
모든 14건의 gNET은 제1형(type I) 고분화(well-differentiated) 종양으로 진단되었으며, 모든 환자에서 내시경적 절제술(endoscopic resection) 이 시행되었다. 대부분의 환자는 점막 보호제(mucosal protection) 와 항염증 치료(anti-inflammatory therapy) 를 병행하였으며, 비타민 B12 및 철분 보충(nutritional support including vitamin B12 and iron supplementation) 치료도 함께 시행되었다.
5년 누적 발생률(cumulative incidence) 은 6% (95% CI 2–11%), 10년 누적 발생률 은 18% (95% CI 6–30%) 로 추정되었다 (Table 1, Figure 2).
Cumulative Incidence of Adenocarcinoma
위선암(adenocarcinoma, AC) 분석에 포함된 217명의 환자에서 중앙 추적 기간(median follow-up) 은 3.8년, 사분위 범위(IQR) 는 1.9–6.5년이었다.
이 중 9명의 환자에서 위선암이 새로 발생하였으며, 그중 1명은 gNET과 AC가 모두 발생하였다.
5년 누적 발생률(cumulative incidence) 은 3% (95% CI 1–6%), 10년 누적 발생률 은 9% (95% CI 2–17%) 로 추정되었다 (Table 2, Figure 3).
위선암이 발생한 9명의 환자 중
2명은 부분 위절제술(subtotal gastrectomy),
1명은 원위부 위절제술(distal gastrectomy),
1명은 전위절제술(total gastrectomy) 을 시행받았으며,
3명은 내시경 절제술(endoscopic resection) 을 시행받았다.
또한 3명의 환자는 항암화학요법(chemotherapy) 을 병행하였다 (Table 3).
Risk Factors for gNET
단변량 Cox 회귀분석(univariable Cox regression analysis) 결과, 알코올 사용장애(alcohol use disorder)가 위 신경내분비종양(gNET) 발생의 가장 강력한 예측인자(predictor)로 확인되었다 (위험비[hazard ratio, HR] 25.3; 95% 신뢰구간[CI] 2.87–223; p=0.037) (Figure 4).
또한 고가스트린혈증(hypergastrinemia) 역시 gNET 발생 위험 증가와 연관성을 보였으나, 통계적 유의성(statistical significance) 에는 도달하지 못했다 (HR 4.19; 95% CI 0.93–18.9; p=0.062).
주당 음주량이 증가함에 따라 gNET 위험이 점진적으로 상승(stepwise increase) 하는 양상은 관찰되지 않았으며, 대신 임계치(threshold effect) 가 나타났다. 즉, 주당 15잔 이상 음주한 경우에 gNET 발생 위험이 유의하게 증가하였다.
그 외 요인들—예를 들어
위축성 위염의 병리학적 등급(grade of atrophic gastritis) (HR 3.71; 95% CI 0.83–16.6; p=0.230)
기저 장상피화생(intestinal metaplasia at baseline) 의 존재 (HR 5.00; 95% CI 0.65–38.6; p=0.122)—
은 gNET 발생 위험 증가 경향을 보였으나, 모두 통계적으로 유의하지 않았다 (Table 4).
Risk Factors for Adenocarcinoma
기저(base-line) 심한 이형성(severe dysplasia) 은 위선암(adenocarcinoma, AC) 발생의 가장 강력한 예측인자(predictor)로 확인되었으며, 위험비(hazard ratio, HR) 는 13.0 (95% 신뢰구간[CI] 2.55–66.1, p=0.009) 로 나타났다 (Table 5, Figure 5). 특히, 이러한 위험 증가는 즉각적으로(immediate) 나타나는 양상을 보였다.
또한 소화성 궤양 병력(peptic ulcer disease) 역시 AC 발생 위험의 현저한 증가와 연관되었으며, HR은 16.2 (95% CI 2.03–130, p=0.009) 로 확인되었다 (Table 5, Figure 6). 남성 성별(male sex) 은 여성에 비해 상대적으로 높은 위험 경향을 보였으나 (남성 HR 3.13 vs. 여성 HR 1.00, p=0.107), 이는 통계적으로 유의하지 않았다. (Table 5).
그 외 변수들—예를 들어 체질량지수(BMI), 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 감염 상태, 장상피화생(intestinal metaplasia)의 존재 여부—는 이 코호트에서 AC 발생과 통계적으로 유의한 관련성(statistically significant association) 을 보이지 않았다.
Discussion
본 연구는 위축성 위염(atrophic gastritis, AG) 환자에서, 특히 위선암(adenocarcinoma, AC) 및 제1형 위 신경내분비종양(type I gastric neuroendocrine tumors, gNETs) 의 위험이 유의하게 높다는 점을 강조한다. 이러한 결과는 기존 문헌에서 제시된 바와 같이, 자가면역성 혹은 만성 H. pylori 감염에 의해 발생한 AG 가 위암 발생 경로(gastric carcinogenesis cascade) 내에서 중요한 전암성 병변(premalignant condition) 임을 재확인시켜 준다. 본 코호트에서 관찰된 위선암과 gNET의 발생률은, 이 고위험군에서 구조화된 추적 감시 체계(structured surveillance protocol) 의 필요성을 뒷받침한다.
■ 위선암(AC) 관련 소견
만성 위염 → 위축성 위염 → 장상피화생(intestinal metaplasia) → 이형성(dysplasia) → 위선암 으로의 진행은, 특히 Correa cascade를 통해 잘 확립된 경로이다. 기존 연구에서는 진행된 위축과 장상피화생(advanced atrophy and intestinal metaplasia) 단계가 위선암 발생 위험을 유의하게 높이는 것으로 보고되었으며, 그 중에서도 다발성 위축(multifocal atrophy) 및 광범위한 장상피화생(extensive intestinal metaplasia) 이 체부(corpus) 를 침범한 경우 그 위험이 가장 높다고 알려져 있다. 그러나 본 연구에서는 이러한 결과와 달리, 이형성(dysplasia) 과 소화성 궤양 병력(peptic ulcer history) 만이 위선암 발생의 유의한 위험인자로 확인되었다. 이는 단순히 조직학적 소견(histologic findings) 에만 의존하는 접근의 한계를 보여주며, 위험도 기반(risk-based) 감시 전략의 필요성을 강조한다.
본 연구에서의 위선암 발생률은 5년 3%, 10년 9%로 낮게 보이지만, 이는 일반 인구에서의 발생률(5년 0.06%, 10년 0.12%) 에 비해 약 50~75배 높은 위험을 의미하며, 따라서 이 환자군에서는 정기적 감시(endoscopic surveillance) 가 필수적임을 시사한다 [5].
■ 위 신경내분비종양(gNET) 관련 소견
자가면역성 위축성 위염(autoimmune AG) 의 맥락에서 발생하는 제1형 gNET(type I gNET) 은 본 연구 코호트에서 중요한 신생물(neoplastic outcome)로 관찰되었다. 그 5년 및 10년 누적 발생률(cumulative incidence) 은 각각 6% 및 18%로, 이는 일반 인구(5년 0.003%, 10년 0.01%) 에 비해 매우 높은 수치이다 [6].
이 종양들은 대체로 저등도(indolent) 로 알려져 있으나, 내시경 진단 기술의 향상과 생검 프로토콜의 표준화로 인해 보고 빈도가 증가하고 있다.
Entrochromaffin-like (ECL) 세포 증식(hyperplasia) 으로 인한 고가스트린혈증(hypergastrinemia) 이 gNET 발생의 증식 자극(proliferative stimulus)을 제공하며, 본 연구에서도 체부 우세 위축성 위염(corpus-predominant atrophy), 가스트린 상승, ECL 세포 이형성(dysplasia) 간의 강한 연관성이 재확인되었다.
흥미롭게도, 본 연구에서는 과도한 음주(alcohol use) 역시 gNET 발생의 유의한 위험인자로 나타났다. 이전 연구들에서도 알코올이 위산 분비(acid secretion) 와 가스트린 분비(gastrin release) 를 촉진할 수 있음이 보고되었으며 [7,8], 또한 표재성 및 위축성 위염(superficial and atrophic gastritis) 이 알코올 남용자(alcohol abusers) 에서 더 흔하게 관찰된다는 결과도 보고된 바 있다 [9]. 따라서 과도한 음주는 gNET 발생의 강력한 위험 요인(strong risk factor) 으로 간주되어야 한다. 비록 제1형 gNET의 악성 잠재력(malignant potential)은 낮지만, 일부에서는 더 공격적인 병리형으로 진행(progressive histology) 하는 사례도 보고되고 있어, 정기적인 감시(surveillance) 가 여전히 필요하다.
■ 감시 전략(surveillance strategy)에 대한 제언
본 연구 결과는 획일적인(uniform) 감시 접근법이 충분하지 않음을 시사한다. 대신 생화학적 지표(예: 가스트린 수치) 와 생활습관 위험인자(예: 음주) 를
위험도 평가(risk stratification)에 통합함으로써, 조직학적 변화가 광범위하지 않더라도 보다 세밀하고 개인화된 감시 전략(personalized surveillance) 을 마련할 수 있을 것이다.
현행 가이드라인은 주로 진행성 위축 또는 불완전 장상피화생(incomplete metaplasia) 이 있을 때에만 감시를 권고하지만, 본 연구의 결과는 고가스트린혈증, 소화성 궤양 병력, 알코올 사용장애 등이 있는 환자에서는 조직학적 중증도와 관계없이 보다 이른 시점 또는 더 빈번한 내시경 감시가 필요함을 시사한다.
■ 연구의 한계점(limitations)
본 연구는 후향적 연구(retrospective design) 로 수행되어, 삼차의료기관(tertiary referral center)의 특성상 선택 편향(selection bias) 의 가능성이 존재한다. 또한 위염 및 장상피화생의 병리학적 등급(histologic grading) 에 대한 관찰자 간 변이(interobserver variability) 역시 중요한 제한점이다. 추적 간격(follow-up interval)의 비표준화(lack of standardization) 또한 감시 방식의 차이를 유발했을 가능성이 있다.
비록 본 연구는 기존의 대부분 연구보다 큰 규모이지만, 여전히 표본 수(sample size) 가 제한적이어서 AC 및 gNET의 중등도 예측 인자를 탐지하기 위한 통계적 검정력(statistical power) 이 충분하지 않았다. 그 결과, 일부 영향치가 큰(high-leverage) 관측값이 전체 결과에 영향을 미쳤을 가능성이 있으며,
다변량 분석(multivariable analysis) 을 수행할 수 있는 능력도 제한적이었다.
또한 H. pylori 감염 상태는 자료에 포함되었지만, gNET 또는 위선암 발생의 유의한 위험요인으로는 나타나지 않았다. 제균 치료(eradication therapy) 관련 자료도 수집 되었으나,내시경 검사 시점별 검사 시행의 불일치로 인해 결측값이 많았고, 따라서 제균 치료가 신생물 위험(neoplastic risk)에 미친 영향을 신뢰성 있게 평가할 수 없었다.
■ 향후 연구 방향
향후에는 전향적 다기관 연구(prospective multicenter study) 를 통해 표준화된 생검 프로토콜(standardized biopsy protocols) 과 분자생물학적 바이오마커(molecular biomarkers) 를 통합함으로써, 보다 정밀한 위험 예측(risk prediction) 및 감시 알고리즘(surveillance algorithm) 의 개발이 가능할 것으로 기대된다.
Conclusion
위축성 위염(atrophic gastritis, AG)은 위선암(gastric adenocarcinoma, AC) 과 제1형 위 신경내분비종양(type I gastric neuroendocrine tumors, gNETs) 모두에서 일반 인구에 비해 현저히 높은 발생률(incidence rate) 을 보이는 중요한 위험 인자(significant risk factor) 로 확인되었다.
본 연구의 결과는 현행 감시 체계(surveillance paradigms) 에 도전하며, 조직병리학적 소견(histopathologic features) 에만 의존할 경우 고위험군(high-risk individuals) 이 간과될 수 있음을 시사한다.
따라서 임상적(clinical), 생화학적(biochemical), 조직학적(histological) 요인을 종합적으로 고려한 위험 평가가 필요하며, 특히 다음의 요인들이 개인 맞춤형 감시 전략(personalized surveillance strategy) 을 설정하는 데 도움이 될 수 있다.
고가스트린혈증 (hypergastrinemia)
알코올 사용장애 (alcohol use disorder)
소화성 궤양 병력 (peptic ulcer disease)
AG 진단 시 확인된 심한 이형성(severe dysplasia at initial diagnosis)
이러한 고위험 인자(high-risk features) 를 가진 환자에서는 1~2년 간격의 보다 빈번한 내시경 추적(frequent endoscopic monitoring every 1–2 years) 이 필요할 수 있으며, 이를 통해 조기 발견(early detection) 및 암 예방(cancer prevention) 효과를 향상시킬 수 있을 것이다.
Abstract
Background: Atrophic gastritis, particularly in the context of autoimmune mechanisms or chronic Helicobacter pylori infection, is a recognized precursor to gastric neoplasia. However, surveillance strategies remain inconsistent. This study aimed to determine the cumulative incidence and risk factors for gastric neuroendocrine tumor and adenocarcinoma in a large U.S. based cohort of patients with atrophic gastritis.
Methods: We conducted a retrospective cohort study of 224 patients diagnosed with atrophic gastritis at the Mayo Clinic Enterprise between 2010 and 2023. Patients with prevalent gastric neuroendocrine tumor (n=25) or adenocarcinoma (n=7) were excluded from respective survival analyses. Kaplan-Meier methods estimated 5- and 10-year cumulative incidence, and univariable Cox regression identified risk factors for neoplastic progression.
Results: Among 199 patients at risk for gastric neuroendocrine tumor, the 5- and 10-year cumulative incidence was 6% and 18%, respectively. Hypergastrinemia and alcohol use disorder were associated with increased gastric neuroendocrine tumor risk. For the 217 patients at risk for adenocarcinoma, the 5- and 10-year cumulative incidence was 3% and 9%, respectively. Severe dysplasia and a history of peptic ulcer disease were the strongest predictors of adenocarcinoma. Histologic severity alone was not a reliable predictor of neoplastic progression.
Conclusions: Patients with atrophic gastritis face significantly elevated risks of both gastric neuroendocrine tumor and adenocarcinoma compared to the general population. Risk stratification based on clinical and biochemical factors-such as hypergastrinemia, alcohol use, and dysplasia-may better inform surveillance strategies than histology alone. These findings support more personalized endoscopic surveillance protocols in high-risk atrophic gastritis populations.
배경: 위축성 위염은, 특히 자가면역 기전이나 만성 헬리코박터 파일로리 감염의 맥락에서, 위 신생물 발생의 전구 병변으로 잘 알려져 있다. 그러나 이에 대한 감시 전략은 여전히 일관되지 않다. 본 연구는 미국 기반의 대규모 위축성 위염 환자 코호트를 대상으로 위 신경내분비종양과 선암의 누적 발생률 및 위험 요인을 규명하고자 하였다.
방법: 2010년부터 2023년까지 메이요 클리닉 네트워크에서 위축성 위염으로 진단된 224명의 환자를 대상으로 후향적 코호트 연구를 수행하였다. 기저 시점에서 위 신경내분비종양(n=25) 또는 선암(n=7)이 이미 존재한 환자는 해당 생존분석에서 제외하였다. Kaplan-Meier 방법을 이용하여 5년 및 10년 누적 발생률을 산출하였고, 단변량 Cox 회귀분석으로 신생물 진행의 위험 요인을 평가하였다.
결과: 위 신경내분비종양 발생 위험이 있는 199명의 환자에서, 5년 및 10년 누적 발생률은 각각 6%와 18%였다. 고가스트린혈증과 알코올 사용 장애가 위 신경내분비종양 발생 위험 증가와 연관되었다. 선암 발생 위험이 있는 217명의 환자에서는, 5년 및 10년 누적 발생률이 각각 3%와 9%로 나타났다. 중증 이형성 및 소화성 궤양 병력은 선암 발생의 가장 강력한 예측인자였다. 조직학적 위축 정도만으로는 신생물 진행을 신뢰성 있게 예측할 수 없었다.
결론: 위축성 위염 환자는 일반 인구에 비해 위 신경내분비종양과 위선암의 발생 위험이 유의하게 높다. 고가스트린혈증, 알코올 사용, 이형성 등 임상적·생화학적 요인에 기반한 위험도 분류는 단순 조직학적 평가보다 더 나은 감시 전략 수립에 기여할 수 있다. 이러한 결과는 고위험 위축성 위염 환자에서 보다 개인화된 내시경 감시 프로토콜의 필요성을 지지한다.
Keywords: atrophic; gastritis; hypergastrinemia; neuroendocrine tumors; stomach neoplasms; surveillance.