Massironi S, Oriani E, Dell'Anna G, Danese S, Facciotti F.
Cells. 2025 Oct 10;14(20):1576.
1. Introduction
자가면역위염(autoimmune gastritis, AIG)은 위의 벽세포(parietal cell)가 점진적으로 파괴되는 만성 장기특이적 자가면역 질환이다. 이 과정은 저산증(hypochlorhydria), 내인자 결핍(intrinsic factor deficiency), 비타민 B12 흡수장애(vitamin B12 malabsorption), 그리고 위 신생물(gastric neoplasia)의 위험 증가로 이어진다[1–6]. 이러한 임상적 결과들은 잘 알려져 있으나, 그 근저에 있는 분자 및 세포 수준의 기전은 아직 완전히 규명되지 않았다[2,6–8]. 본 질환은 종종 진단되지 않은 채 남아 있으며, 일반 인구에서의 유병률은 0.5%에서 2%로 추정되고, 다른 자가면역질환을 가진 환자에서는 5–10%까지 증가한다[1–8].
AIG 병태생리의 핵심은 위의 산분비에 필수적인 프로톤 펌프인 H+/K+ ATPase에 대한 자가반응성 CD4+ T세포 반응이다[6,7,9,10]. 이들 T세포는 Fas/FasL 및 perforin–granzyme 경로를 통해 벽세포의 세포자멸사(apoptosis)를 유도하여, 위선의 산세포(oxyntic cell) 위축을 초래한다[1,10]. 선천면역세포(Innate immune cells) 또한 조직 손상을 증폭시키는데, NK세포는 직접적으로 상피 손상을 유발할 수 있고[11], 수지상세포(dendritic cells, DCs) 및 선천림프구(innate lymphoid cells, ILCs)는 AIG에서 명확히 규명되지는 않았으나, 국소 면역극화(local immune polarization)에 영향을 미칠 가능성이 있다[11–13]. 벽세포와 내인자에 대한 자가항체(autoantibodies)를 생성하는 B세포는 진단 표지자로 유용하지만, 그 자체의 병인적 기여도는 여전히 논란이 있다[1].
또한, 내형질세망 스트레스(endoplasmic reticulum, ER stress) 및 자가포식(autophagy) 장애와 같은 상피세포 스트레스 반응은 면역매개 손상에 대한 감수성을 높일 수 있으며, Fas/FasL 신호전달은 면역공격과 상피세포 세포자멸사 간의 기전적 연결고리를 제공한다[1]. 그러나 인간 AIG에서 ER 스트레스의 직접적 증거는 제한적이며, 이는 중요한 지식적 공백으로 남아 있다.
벽세포의 점진적 소실은 산분비 피드백을 붕괴시키며, 이에 따라 보상성 고가스트린혈증(compensatory hypergastrinemia)이 발생한다. 가스트린은 CCK2 수용체(CCK2R)에 작용하여 엔테로크로마핀이유사세포(enterochromaffin-like, ECL cell)의 증식을 자극하고, 이는 제1형 위 신경내분비종양(gastric neuroendocrine neoplasms, gNENs)의 발생을 촉진한다[14–20]. 하위 신호전달 축으로는 ERK/MAPK, PI3K/Akt, STAT3 등이 있으며, 이들은 증식과 생존 신호를 지속시키며, 염증성 미세환경(inflammatory microenvironment)과 협력하여 신생물로의 진행을 유도할 가능성이 있다[17,21–23]. 한편, 저산증은 위 생태계(gastric niche)를 재구성하고, 장내세균 불균형(dysbiosis)과 관련되며, 미생물 산물은 상피 및 면역 수용체(예: Toll-like receptor, TLR)를 자극하여 염증과 상피 스트레스를 지속시키고, 가스트린 생리에도 영향을 줄 수 있다[24].
마지막으로, AIG는 단독으로 발생하는 경우는 드물며, 자가면역성 갑상선질환, 제1형 당뇨병, 백반증(vitiligo) 등 다른 자가면역질환과 빈번히 공존한다. 이는 AIG가 공통된 자가면역 소인을 가진 질환군의 일부임을 지지하며, 위에 국한된 질환이 아니라 전신적 자가면역 스펙트럼의 일환으로 고려되어야 함을 시사한다[4,7].
본 종설은 면역, 상피, 미생물 기전을 통합적으로 고찰하여 벽세포 소실에서 ECL 세포 과증식으로의 전환을 설명하고, 미해결된 연구 과제와 향후 치료적 접근 및 연구 방향을 논의한다.
2. Methods
우리는 PubMed와 Scopus 데이터베이스를 대상으로 1990년 1월부터 2025년 3월까지 발표된 논문을 검색하였다. 검색어에는 “autoimmune gastritis,” “parietal cell,” “hypergastrinemia,” “enterochromaffin-like cells,” “neuroendocrine tumors,” “ER stress,” “autophagy,” “microbiome”이 포함되었다. 검색 결과 중 AIG의 병태생리 또는 임상적 결과와 관련된 면역학적, 상피세포적, 미생물학적, 신호전달 측면을 다룬 영어 원저, 중개연구(translational study), 종설(review) 논문을 포함하였다. 반면, 증례보고(case report), 전체 자료가 제시되지 않은 학회 초록(conference abstract), 그리고 AIG와 직접적으로 관련되지 않은 연구들은 제외하였다. 또한, 선택된 논문의 참고문헌 목록(reference list)을 수작업으로 검토하여 추가적으로 관련 있는 연구를 확인하였다.
3. Mechanisms of Parietal Cell Loss
AIG에서의 벽세포(parietal cell) 소실은 자가반응성 T세포의 세포독성, 선천면역의 증폭, 그리고 상피세포 스트레스 반응이 복합적으로 작용한 결과이다. 적응면역이 발병의 기점을 제공하지만, 선천적 세포독성과 상피세포의 회복력 저하는 병리적 스펙트럼을 확장시키며 잠재적 치료 표적을 제시한다(Table 1).
3.1. 적응면역(Adaptive Immunity)
AIG에서 벽세포의 자가면역적 파괴는 주로 위산분비의 핵심인 H+/K+ ATPase의 항원을 인식하는 자가반응성 CD4+ T림프구에 의해 유도된다. 이들 CD4+ T세포는 주로 인터페론 감마(IFN-γ)와 종양괴사인자 알파(TNF-α)를 생산하는 Th1 효과기 세포로 분화하여 염증을 증폭시키고, 세포독성 CD8+ T세포, 대식세포, NK세포의 침윤을 유도한다[25,26]. 또한 IFN-γ는 위 상피세포에서 MHC class II 분자의 발현을 직접적으로 증가시켜, T세포 매개 세포독성에 대한 감수성을 높인다[27].
한편, 자가반응성 B세포의 활성화는 H+/K+ ATPase 및 내인자(intrinsic factor)에 대한 자가항체 생성을 초래한다. 이러한 자가항체는 주로 진단적 의미를 갖지만, 고전적 보체경로(classical complement cascade)를 유도할 수도 있다[26,28,29]. 벽세포 표면에 C3b와 같은 보체 성분이 침착되면, 이는 옵소닌화(opsonization)를 촉진하여 식세포에 의한 제거를 용이하게 한다. 더불어, 보체 단편들은 NK세포와 상호작용하여 항체의존성 세포독성(antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC)을 강화함으로써 상피세포 손실을 가속화한다[30,31].
조절 T세포(regulatory T cells, Tregs)가 자가반응성 CD4+ 집단을 충분히 억제하지 못하는 것도 이러한 만성 자가면역 반응의 지속을 뒷받침하는 요인으로 여겨지지만, AIG에서의 구체적 기전적 근거는 아직 제한적이다[32].
3.2. 상피세포 내재성 스트레스 경로(Intrinsic Epithelial Stress Pathways)
벽세포는 단순히 공격의 표적이 아니라, 염증성 미세환경 속에서 생존을 조절하는 고유한 취약성을 가진다. 내형질세망(endoplasmic reticulum, ER) 스트레스는 세포자멸사의 핵심 유발 요인 중 하나이다. 이는 접힘이 잘못된(misfolded) 또는 미접힘(unfolded) 단백질이 ER 내강에 과도하게 축적될 때 발생하며, IL-1β나 TNF-α와 같은 염증성 사이토카인에 의해 유도된다. 이를 교정하기 위해 활성화되는 “비접힘단백질반응(unfolded protein response, UPR)”은 단백질 번역 억제, 분자샤페론(GRP78 등) 발현 증가, 그리고 ER 관련 분해(ERAD) 경로의 활성화를 통해 항상성 회복을 시도한다[33].
그러나 ER 스트레스가 지속적이거나 과도할 경우, UPR은 세포자멸사로 방향을 전환한다. 이 과정은 주로 PERK-eIF2α-ATF4-CHOP 축을 통해 매개되며, CHOP(C/EBP homologous protein)은 항아포토시스 단백질 Bcl-2의 발현을 억제하고, Bax 활성화를 촉진하여 미토콘드리아 외막 투과성을 증가시킴으로써 cytochrome c 방출과 caspase 연쇄 활성화를 유도한다[34,35].
동시에, 사멸수용체(death receptor) 매개 세포자멸사 또한 벽세포 손실에 중요한 역할을 한다. 염증 환경에서는 벽세포 표면의 Fas 수용체(CD95) 발현이 현저히 증가하며, 침윤된 T세포나 NK세포가 발현하는 FasL과 결합하면 “사멸유도신호복합체(death-inducing signaling complex, DISC)”가 형성된다. DISC는 caspase-8을 활성화시켜 외인성 세포자멸 경로를 개시하고, 이는 caspase-3 등의 실행효소(effector caspase)로 수렴하여 세포 붕괴를 초래한다[36].
자가포식(autophagy)은 손상된 세포성분을 제거하는 데 필수적이지만[37], AIG의 염증성 위점막에서는 이러한 기능이 저하되어 있다. 정상 상태에서 자가포식은 손상된 세포소기관과 단백질 응집체를 제거하여 세포 스트레스를 완화하지만, AIG에서는 지속적인 염증과 산화 스트레스로 인해 자가포식 흐름(autophagic flux)이 손상되어, 벽세포가 대사적 및 단백질 독성 자극에 적응할 능력이 감소한다[38]. 이로 인해 세포자멸사에 대한 감수성이 증가하고 상피세포 소실이 더욱 심화된다[38,39].
산화 스트레스(oxidative stress) 또한 병리적 층위를 더한다. 만성 염증 중 생성되는 과도한 활성산소종(reactive oxygen species, ROS)은 미토콘드리아 DNA, 지질, 단백질에 손상을 입히며, 미토콘드리아 기능장애(막전위 손실, ROS의 추가 생성)를 유발한다. 이러한 상태는 산화손상과 세포자멸 신호가 서로를 강화하는 자기증폭적 고리를 형성한다[40,41].
3.3. 선천면역(Innate Immunity)
AIG에서 선천면역 경로는 벽세포 파괴를 더욱 증폭시킨다. 자연살해세포(Natural Killer, NK cell)는 위 점막 림프구의 20% 이상을 차지하며, perforin–granzyme 방출과 Fas–FasL 상호작용을 통해 상피 손상을 직접 유발할 수 있다[42–44]. 특히 항체의존성 세포독성(antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC)이 동반될 때 그 효과가 극대화된다. H+/K+-ATPase에 결합된 벽세포 특이적 자가항체는 Fc 수용체(Fc receptor)를 매개로 NK세포가 이를 인식하게 하며, 이로써 자가반응성 T세포와 B세포에 의해 개시된 손상이 증폭된다.
벽세포 표적 자가항체에 의해 활성화된 고전적 보체경로(classical complement pathway) 역시 점막 손상을 악화시킬 수 있다. 보체 침착은 옵소닌화(opsonization), 호중구(neutrophil) 모집, 그리고 막공격복합체(MAC) 형성을 촉진하여 벽세포를 직접 용해시킨다. 인간 AIG에서의 자료는 제한적이지만, 위 조직에서의 보체 활성화 증거는 이 경로가 과소평가된 효과기 기전으로 작용할 가능성을 시사한다.
위 고유판(lamina propria) 및 점막하층(submucosa)의 수지상세포(dendritic cell, DC)는 특히 H+/K+ ATPase에서 유래한 펩타이드 항원을 포획·처리하여, 배액림프절(draining lymph node)에서 미성숙 CD4+ T세포에 MHC class II 경로를 통해 제시할 수 있다. PAMPs(pathogen-associated molecular patterns)나 DAMPs(damage-associated molecular patterns)에 노출된 DC는 CD80, CD86 등의 공동자극분자(co-stimulatory molecule)를 발현하고, IL-12 및 IL-23과 같은 사이토카인을 분비한다. IL-12는 Th1 극화를 유도하고, IL-23은 Th17 분화를 촉진하여 IFN-γ와 IL-17을 매개로 하는 이중 염증 축(dual inflammatory axis)을 형성한다[45].
선천림프구(innate lymphoid cell, ILC) 중 특히 3형 ILC(group 3 ILC, ILC3)는 AIG에서 점막면역의 핵심 조절자로 주목받고 있다. ILC3는 IL-17과 IL-22를 분비하며, 이들 사이토카인은 상피 장벽과 면역반응을 조절한다. 일반적으로 IL-22는 상피 재생을 촉진하지만, AIG의 병적 환경에서는 IL-17과 IL-22의 병행 작용이 염증성 환경을 유지시켜 상피 무결성(epithelial integrity)을 손상시키고 벽세포 스트레스를 지속시킨다. 따라서 ILC3의 만성적 활성화는 위 점막 내에서 손상과 회복 장애가 반복되는 악순환을 간접적으로 조장할 수 있다[45].
결국, 적응면역, 상피세포 스트레스, 그리고 선천면역은 서로 결합되어 벽세포 집단을 점진적으로 파괴하는 병적 미세환경(microenvironment)을 형성한다[46,47]. 그러나 여전히 여러 측면은 명확히 규명되지 않았다. 수지상세포와 선천림프구가 AIG 병태생리에 기여하는 정도는 아직 추론적 수준에 머물러 있으며, 보체 침착과 NK세포 매개 세포독성 간의 상호작용 또한 위 자가면역질환에서 충분히 규명되지 않았다.
4. Hypergastrinemia and ECL Cell Hyperplasia
4.1. 가스트린(Gastrin)의 영양(trophic) 자극 역할
벽세포의 소실은 위산 분비의 현저한 감소를 초래하며, 이로 인해 유문부(antrum)의 G세포에서 가스트린 분비를 조절하는 음성 되먹임(negative feedback) 기전이 상실된다. 그 결과, 가스트린 분비는 만성적으로 증가하여 고가스트린혈증(hypergastrinemia) 상태가 지속되고, 이는 산세포점막(oxyntic mucosa)에 위치한 ECL(enterochromaffin-like) 세포에 지속적인 증식 자극을 가한다[17,20,48,49].
가스트린은 주로 ECL 세포에 풍부하게 발현된 G 단백질 연결 수용체인 콜레시스토키닌-2 수용체(cholecystokinin-2 receptor, CCK2R)에 결합함으로써 생물학적 효과를 나타낸다[50,51]. 가스트린이 CCK2R에 결합하면 세포 내 신호전달 경로가 활성화되어 ECL 세포의 증식, 히스티딘 탈카르복실화효소(histidine decarboxylase, HDC) 발현 증가, 그리고 히스타민 합성의 촉진을 유도한다[21,51]. 생성된 히스타민은 주변(paracrine) 작용을 통해 벽세포의 H2 수용체를 자극하여 위산 분비를 촉진하지만, AIG에서는 벽세포가 고갈되어 이 조절축이 기능을 상실한다[52,53].
만성적인 고가스트린혈증은 ECL 세포의 지속적인 증식을 유도하여 선형 과증식(linear hyperplasia), 결절성 과증식(nodular hyperplasia), 그리고 결국 이형성(dysplasia) 변화를 거쳐 제1형 위신경내분비종양(type 1 gastric neuroendocrine neoplasms, gNENs)으로의 진행을 초래한다. 이러한 영양 자극 효과는 단순히 세포 수의 증가(정량적 변화)뿐 아니라, 세포의 분화 상태나 분비 특성의 변화(정성적 변화)도 유발할 수 있다[54].
그러나 최근 연구에서는 가스트린–CCK2R 신호가 단순히 종양 촉진에만 관여하는 것이 아니라는 점이 밝혀지고 있다. 생쥐 모델에서 고가스트린혈증은 CCK2R 양성 위체부 전구세포(corpus progenitor)의 확장을 촉진하고, 궤양 치유를 가속화하며, 만성 손상 시 위 이형성(gastric dysplasia)을 완화하는 효과를 보였다[55]. 이러한 관찰은 가스트린의 생물학적 효과가 맥락(context)에 의존적이며, 그 영양 자극이 신생물 발생 위험뿐 아니라 점막 재생과 회복에도 기여할 수 있음을 시사한다.
4.2. ECL 세포 증식의 분자 기전(Molecular Pathways in ECL Cell Proliferation)
가스트린–CCK2R 상호작용 이후 활성화되는 신호전달 경로는 다면적이며, ECL 세포의 증식, 생존, 그리고 궁극적인 신생물(neoplasia)로의 전환을 촉진한다. 주요 경로 중 하나는 세포외신호조절키나아제/미토젠활성화단백질키나아제(extracellular signal-regulated kinase/mitogen-activated protein kinase, ERK/MAPK) 경로이다. CCK2R 활성화 후 어댑터 단백질 Shc와 Grb2가 Ras를 모집하고, Ras는 Raf–MEK–ERK 키나아제 모듈을 활성화한다. 인산화된 ERK는 핵으로 이동하여 Elk-1과 AP-1과 같은 전사인자를 활성화시켜 cyclin D1, c-Myc 등의 세포주기 조절 인자 발현을 유도한다.
동시에, CCK2R 자극은 PI3K/Akt 경로를 활성화한다. PI3K는 포스파티딜이노시톨(3,4,5)-삼인산(phosphatidylinositol (3,4,5)-trisphosphate)을 생성하여 Akt를 활성화시키며, 활성화된 Akt는 Bad 등의 친(親)세포사멸 단백질을 억제하고, mTOR 신호를 강화하여 세포 생존과 성장 신호를 촉진한다. 이로 인해 ECL 세포는 세포사멸에 대한 저항성을 획득하고, 과증식성(hyperplastic) 세포 군집이 유지된다.
또한, PI3K/Akt와 JAK/STAT 경로 간의 교차작용(crosstalk)은 STAT3의 활성화를 유도하여 핵으로의 이동과 함께 증식(cyclin D1), 생존(Bcl-xL), 혈관신생(VEGF) 관련 유전자 발현을 촉진한다. 비록 STAT3가 가스트린 신호와 직접적으로 연결되지는 않지만, 과증식에서 신생물로의 전환 과정에서 핵심적인 역할을 하는 것으로 보인다[56].
최근 연구에서는 유전적 및 후성유전학적(epigenetic) 변화가 이러한 신호 경로를 더욱 조절하여 ECL 세포의 신생물 전환(neoplastic transformation) 문턱을 낮출 수 있음을 시사한다. DNA 메틸화 및 히스톤 아세틸화 변화와 같은 후성유전학적 조절은 ECL 세포 내 종양억제유전자(tumor suppressor gene) 및 온코진(oncogene)의 발현을 변화시킬 수 있다[57]. 또한, 신호 경로나 그 조절인자들의 체세포 돌연변이(somatic mutation)는 만성 고가스트린혈증 자극 하에서 ECL 세포의 성장 우위를 강화시킬 수 있다.
고가스트린혈증에 의해 유도된 신호와 위축성 위점막의 저산소증(hypoxia), 염증매개물질(inflammatory mediator) 등 미세환경 요인 간의 상호작용은 변형된 ECL 세포의 클론성 확장을 더욱 촉진할 수 있다. 이러한 다요인적 과정은 ECL 세포 과증식에서 신경내분비 신생물로의 진행이 얼마나 복합적인지를 보여준다.
조절되지 않은 신호 활성화는 임상적으로 중요한 결과를 초래한다. 한편으로는 ER 스트레스와 자가포식 결함이 벽세포의 세포자멸을 가속화하여 저산증, 내인자 결핍, 악성빈혈(pernicious anemia)을 심화시키며, 다른 한편으로는 지속적인 ERK/MAPK, PI3K/Akt, STAT3 활성화가 ECL 세포의 증식, 생존, 세포자멸 저항성을 촉진하여 제1형 gNENs 발생을 유도한다. 따라서, 세포 스트레스 반응과 영양 자극 신호경로의 붕괴는 자가면역에 의한 상피세포 소실과 AIG의 두 주요 임상결과(빈혈과 신생물) 간의 기전적 연결고리를 제공한다.
그럼에도 불구하고, ER 스트레스와 자가포식 결함이 벽세포 소실의 직접적인 원인인지, 혹은 단지 자가면역 손상의 2차적 증폭인자인지에 대해서는 아직 임상적으로 확증되지 않았다.
5. Interplay with the Gastric Microbiome
위(胃) 마이크로바이옴은 과거에는 거의 무시되었으나, 이제는 위산도, 점막 면역, 환경적 요인에 의해 조절되는 역동적인 생태계로 인식되고 있다. AIG에서는 저산증(hypochlorhydria)이 위 내 환경을 근본적으로 변화시켜, 미생물 과증식과 균총 구성을 변화시키는 dysbiosis(균총 불균형) 상태를 초래한다[24]. 위산도의 감소는 본래 구강인두(oropharyngeal)나 소장에 제한되어 존재하던 세균들의 생존과 정착을 가능하게 하며, 이로 인해 Helicobacter 이외의 세균(Streptococcus, Lactobacillus, Veillonella 등)의 비율이 증가한다. 이러한 세균들은 각각 고유한 면역조절 특성(immunomodulatory properties) 을 지닐 가능성이 있다[58]. 또한, 상피 위축에 따른 장벽 기능 저하는 내강 내 미생물과 위 점막 간의 접촉을 증가시켜 항원 자극(antigenic stimulation)을 강화하고, 국소 면역 활성화를 지속시킬 수 있다[59,60].
AIG에서 균총 불균형이 초래하는 주요한 결과 중 하나는 선천면역 및 적응면역 반응의 조절 변화이다. 일부 세균 대사산물(예: 단쇄지방산, short-chain fatty acids, SCFAs)은 조절 T세포(regulatory T cell, Treg)와 Th17 세포의 분화 및 기능에 영향을 주어, 위 미세환경 내 면역 균형을 변화시킬 수 있다. 또한, 미생물 유래의 병원체 관련 분자패턴(pathogen-associated molecular patterns, PAMPs)은 상피 및 면역세포의 패턴인식수용체(pattern recognition receptor, PRR), 특히 Toll-like receptor (TLR) 에 결합하여 하위 신호전달 경로를 활성화시키고, 염증과 상피 스트레스를 지속시킨다[61,62].
더 나아가, 변화된 미생물총과 고가스트린혈증(hypergastrinemia) 간의 상호작용도 새롭게 주목받고 있다[63,64]. 일부 미생물종은 장내내분비세포(enteroendocrine cell)의 기능과 가스트린 분비를 조절하여, ECL 세포 증식을 유도하는 고가스트린혈증 상태를 더욱 강화시킬 수 있다. 반대로, 만성적인 고가스트린혈증 자체도 점막 분비물의 변화나 면역 감시(immune surveillance) 기전의 조절을 통해 위 마이크로바이옴의 구성을 변화시킬 수 있다[24,64].
이와 같은 균총 불균형에 의해 유도된 염증성 환경은 산화 스트레스(oxidative stress)와 DNA 손상을 증가시켜, 상피세포 내 유전독성(genotoxic) 환경을 조성함으로써 신생물 형성을 촉진할 수 있다[24,65]. 특히 ECL 세포 과증식 상태에서는 지속적인 증식 신호와 유전독성 스트레스가 결합되어 제1형 위 신경내분비종양(type 1 gNENs) 으로의 진행을 가속화할 수 있다.
그러나 현재의 연구 근거는 여러 한계로 인해 제한적이다. 대부분의 연구가 규모가 작고 이질적이며, 단면 연구(cross-sectional design)가 많고, 염기서열 분석 플랫폼의 다양성과 저생체량(low-biomass) 시료의 오염 위험이 존재한다. 또한, 균총 불균형이 질병의 원인인지, 저산증의 결과인지, 혹은 단순한 병적 부산물(epiphenomenon) 인지는 여전히 불명확하다.
AIG에서 위 마이크로바이옴, 면역반응, 상피세포 역동성 간의 양방향 상호작용을 이해하는 것은 향후 연구의 유망한 영역이다. 미생물총 조절을 목표로 하는 프로바이오틱스(probiotics), 프리바이오틱스(prebiotics), 혹은 분변 미생물 이식(fecal microbiota transplantation, FMT) 등의 전략이 제안되고 있으나, 현재까지 AIG에서 이를 평가한 임상시험은 없어 여전히 가설적 수준에 머물러 있다.
6. Autoimmune Gastritis and Associated Autoimmune Disorder
AIG는 단독 질환으로 나타나는 경우가 드물며, 대개 보다 광범위한 자가면역 스펙트럼의 일부로 존재한다. 역학 연구에 따르면 AIG 환자의 최대 3분의 1에서 추가적인 자가면역질환이 동반되며, 가장 흔한 것은 자가면역성 갑상선질환(autoimmune thyroid disease), 제1형 당뇨병(type 1 diabetes mellitus), 백반증(vitiligo), 애디슨병(Addison’s disease) 등이다[4,7]. 이러한 질환들의 군집(clustering)은 특히 자가면역 다선증후군(autoimmune polyendocrine syndromes) 내에서 두드러지게 관찰되며, AIG는 여러 장기특이적 질환들과 함께 공존하는 양상을 보인다.
이러한 중복(autoimmune overlap)에는 공통된 유전적 배경(shared genetic background) 이 관여한다. 특히 HLA-DR3 및 HLA-DR4 유전형은 AIG뿐 아니라 다른 자가면역질환의 발생에도 취약성을 부여하는 것으로 알려져 있다[66]. HLA 이외에도 면역조절 유전자(immune-regulatory gene) 인 CTLA4 및 PTPN22의 다형성(polymorphism)은 동시적 자가면역 발생의 감수성을 높이는 것으로 보고되었다[67]. 면역학적으로는, 흉선 내 중심 내성(central tolerance) 의 손상과 말초 조절 T세포(peripheral regulatory T cell) 기능의 결함이 다양한 장기특이적 항원에 대한 자가반응성(autoreactivity)의 공존을 초래하는 병태생리적 기전으로 여겨진다.
임상적으로는 자가면역성 갑상선질환(Hashimoto 갑상선염 또는 Graves병) 과의 연관성이 가장 빈번하며, 이는 AIG 진단 이전 혹은 이후에 나타날 수 있다[68,69]. 또한 제1형 당뇨병 과의 연관성도 잘 확립되어 있으며, 원인 불명의 빈혈이 동반된 당뇨병 환자에서는 AIG 가능성을 고려해야 한다[70]. 드물게는 셀리악병(celiac disease), 기타 자가면역질환, 백반증 등의 동반이 보고되었으며, 이는 공통된 면역유전학적 기전(immunogenetic background) 을 시사한다[4,7,71].
AIG가 다른 자가면역질환과 공존한다는 점을 인식하는 것은 임상적으로 매우 중요하다. 첫째, 복수의 자가면역질환이 존재하면 AIG의 표현형(phenotype)과 임상 경과가 달라질 수 있다. 둘째, AIG가 진단되면 갑상선 기능이상, 혈당 이상, 및 기타 자가면역 증상(autoimmune manifestations) 에 대한 체계적인 선별검사(systematic screening) 가 권장된다. 이러한 통합적 접근(integrated approach)은 조기 진단, 적절한 치료, 그리고 장기적인 예후 향상에 기여할 수 있다.
7. Prognosis and Long-Term Outcomes
AIG의 예후는 매우 이질적이며, 주로 벽세포(parietal cell) 소실의 정도와 그로 인한 임상적 결과에 의해 결정된다(Table 1). 많은 환자에서 질병의 진행은 완만하지만, 비타민 B12 결핍, 철 흡수장애, 그리고 신생물 전환(neoplastic transformation) 위험의 누적 효과로 인해 장기적인 추적관찰이 필요하다[1,4,18,72,73].
혈액학적 관점에서 보면, 악성빈혈(pernicious anemia) 이 가장 임상적으로 중요한 결과로, 치료되지 않거나 인식되지 않을 경우 비가역적인 신경학적 손상을 초래할 수 있다[74]. 특히 젊은 환자에서는 철 결핍(iron deficiency) 이 코발라민(cobalamin, 비타민 B12) 고갈에 선행할 수 있으며, 피로감과 삶의 질 저하를 유발한다[75,76].
예후와 관련된 가장 중요한 문제는 위 신생물(gastric neoplasia) 의 발생 위험 증가이다. 만성적인 고가스트린혈증(hypergastrinemia) 은 ECL(enterochromaffin-like) 세포 과증식을 촉진하며, 일부 환자에서는 이러한 변화가 제1형 위 신경내분비종양(type 1 gastric neuroendocrine neoplasms, gNENs) 으로 진행한다[15,19,77]. AIG와 연관된 gNEN은 일반적으로 성장속도가 느리고 예후가 양호하지만[78], 다발성(multiplicity) 및 재발 경향이 있어 정기적인 내시경 추적관찰이 필요하다[79,80].
이와 동시에, 위선암(gastric adenocarcinoma) 의 위험은 과거 추정치보다는 낮지만, 여전히 일반 인구에 비해 유의하게 높다[58,77,81,82].
종합적으로, AIG의 장기 관리(long-term management) 는 영양 결핍의 교정(nutritional deficiency correction)[76]과 체계적 내시경 감시(structured endoscopic surveillance)[72,83]를 통합해야 한다. 현재의 진료지침에서는 평생 추적관찰(lifelong follow-up) 을 권장하며, 가족력, 동반 자가면역질환, 전암성 병변(premalignant lesion) 존재 여부 등의 개인별 위험인자(risk factor) 에 따라 맞춤화할 것을 제안하고 있다[5,72].
향후 연구에서는 위험도 층화(risk stratification) 를 더욱 정교화하고, 질병 진행 및 신생물 전환을 예측할 수 있는 바이오마커(biomarker) 를 규명하는 것이 필요하다.
8. Therapeutic Perspectives
AIG 및 그 합병증, 특히 ECL 세포 과증식(ECL cell hyperplasia) 과 제1형 위 신경내분비종양(type 1 gNENs) 의 치료 환경은 여전히 경험적(empirical) 이고 증상 중심적(symptom-driven) 인 단계에 머물러 있다. 현재의 치료 전략은 주로 비타민 B12 보충요법(vitamin B12 supplementation), 내시경 추적관찰(endoscopic surveillance), 그리고 발생한 신생물에 대한 내시경적 또는 외과적 절제술(endoscopic or surgical resection) 에 의존하고 있다.
그러나 최근에는 벽세포 소실(parietal cell loss)과 ECL 세포 증식(ECL cell proliferation)의 분자 기전(molecular pathway) 에 대한 이해가 진전되면서, 이를 표적으로 하는 정밀치료(targeted therapeutic approach) 의 가능성이 점차 열리고 있다[84] (Table 2).
가장 유망한 치료 전략 중 하나는 고가스트린혈증–CCK2R 축(hypergastrinemia–CCK2R axis) 을 약리학적으로 조절하는 것이다. 가스트린/CCK2 수용체 길항제(gastrin/CCK2 receptor antagonist) 인 넷타제파이드(netazepide) 는 현재까지 AIG 관련 제1형 위 신경내분비종양(type 1 gNENs)에 대해 임상시험으로 평가된 유일한 약제로, ECL 세포 과증식을 감소시키고 병변의 퇴행(regression)을 유도하였다[84]. 가스트린의 영양 자극(trophic effect)을 차단함으로써, 이러한 약제들은 ECL 세포의 증식 자극을 억제하고 신생물 발생 위험을 줄일 수 있다[85]. 장기적 근거는 아직 부족하지만, 넷타제파이드는 현재까지 AIG 환자에서 임상시험으로 검증된 유일한 치료제이다.
다른 여러 치료 전략은 아직 전임상(preclinical) 또는 개념적 단계(conceptual stage) 에 있으며, 주로 기전 연구 또는 동물실험에 근거하고 있다. CCK2R 길항 이외에도, 종양학에서 개발 중인 경로 특이적 억제제(pathway-specific inhibitor) —예를 들어 ERK, PI3K, STAT3 억제제—는 AIG 관련 병변에 이론적으로 적용될 수 있지만, 아직 임상 근거는 없다. 특히, 위암 및 기타 고형암에서 임상개발 중인 소분자 ERK 및 PI3K 억제제(small molecule inhibitors) 는 AIG에서 ECL 세포 과증식을 억제하는 데 재활용될 가능성이 있다[86]. 마찬가지로, STAT3 길항제(antagonist) 는 ECL 세포 증식과 생존을 유도하는 신호를 차단할 수 있다[87]. 그러나 제1형 gNENs의 임상적 경과가 대체로 완만함(indolent)을 고려할 때, 이러한 약제의 임상 적용 전에는 안전성 평가가 필수적이다. CCK2R 길항제와 하위 신호전달 억제제를 병합하는 전략은 아직 가설적 단계이지만, 이론적으로는 효능을 높이고 내성(resistance)을 줄일 수 있을 것으로 기대된다.
또한, 상피세포 내재적 스트레스 반응(epithelial stress response) 을 표적으로 하는 접근도 잠재적 치료 전략으로 제시된다. ER 스트레스 조절제(ER stress modulator) 나 UPR(비접힘단백질반응, unfolded protein response) 강화제 와 같은 약물은 벽세포의 세포자멸(apoptosis)을 억제할 수 있을 것으로 기대되나, 현재까지는 전임상 수준의 근거에 머물러 있다[88]. 예를 들어, 타우로우르소데옥시콜산(tauroursodeoxycholic acid, TUDCA) 과 같은 소분자 샤페론(small-molecule chaperone) 은 상피 손상 모델에서 ER 스트레스를 감소시키고[89,90], 다른 만성 염증성 질환에서도 유망한 결과를 보였다[91]. 이러한 접근은 AIG에서도 탐색될 수 있으나, 아직 임상시험은 진행되지 않았다.
비슷하게, 자가포식 흐름(autophagic flux) 을 증진시키는 것도 염증에 의한 세포 손상에 대한 취약성을 완화할 수 있다. mTOR 억제제(mTOR inhibitor) 나 AMPK 활성제(AMPK activator) 와 같은 자가포식 촉진 약물은 세포 항상성(cellular homeostasis)을 회복시키고 벽세포 기능을 보존할 가능성이 있으나, 전신적 작용(systemic effect)에 따른 안전성 문제가 제기된다[92].
면역조절 접근(immunomodulatory approach) 도 이론적으로는 자가면역 공격을 억제할 수 있다. 예를 들어, 조절 T세포(Treg) 기능 회복 또는 저용량 IL-2 요법(low-dose IL-2 therapy) 은 실험적으로 제시되고 있으나, AIG에서는 아직 검증되지 않았다. 저용량 IL-2는 Treg을 선택적으로 증식시킬 수 있으며, 자가면역과 관련된 공자극경로(co-stimulatory pathway) 를 표적으로 하는 면역관문억제제(checkpoint inhibitor)의 활용 가능성도 제시되고 있다[93]. 그러나 이러한 전략들은 AIG에서 임상 적용을 위해 엄격한 검증(rigorous validation) 이 필요하다.
최근 위 마이크로바이옴(gastric microbiome) 이 점막면역 및 상피세포 역동성을 조절하는 데 중요한 역할을 한다는 사실이 밝혀지면서, 이를 표적으로 하는 치료 전략이 제안되고 있다. 프로바이오틱스(probiotics) 를 통한 미생물 균형 회복, 프리바이오틱스(prebiotics) 를 통한 유익균 증식 촉진, 혹은 분변 미생물 이식(fecal microbiota transplantation, FMT) 등을 통해 보호적 미생물 군집을 재구성하는 방법이 고려되고 있다. 이러한 접근은 다른 치료법과 병행할 경우 염증을 감소시키고 위 점막의 항상성 회복을 촉진할 가능성이 있으나, 현재까지 AIG에서의 임상시험은 전무하다[94].
나아가, 면역계·상피세포 스트레스 반응·미생물총 변화를 동시에 표적으로 하는 통합적 치료 전략(integrative therapeutic approach) 이 새로운 방향으로 제시된다. 예를 들어, Treg 매개 내성 회복(예: 저용량 IL-2 요법) 을 ER 스트레스를 완화하는 약제(예: TUDCA)나 자가포식 촉진제와 병합하면, 벽세포의 취약성을 줄일 수 있다. 동시에, 프로바이오틱스나 마이크로바이옴 조절 치료 를 통해 염증을 완화하고 상피 안정성을 높일 수 있다. 이러한 상호작용(interplay) 을 통합적으로 활용하는 접근은 개별 기전을 단독으로 표적하는 것보다 더 합리적이고 효과적인 치료 전략이 될 수 있다.
그러나 이러한 유망한 기전적 통찰에도 불구하고, 전임상 표적의 임상 전환(clinical translation) 은 여전히 여러 장벽에 부딪혀 있다.
첫째, 제1형 gNENs의 희귀성과 완만한 임상경과로 인해 환자 모집이 어렵고, 중재 연구의 필요성이 낮게 인식된다.
둘째, 검증된 바이오마커(validated biomarker) 의 부재로 인해 위험도 층화(risk stratification)와 표적치료가 필요한 환자의 선별이 어렵다.
셋째, 면역·자가포식·스트레스 반응 경로의 장기적 조절 은, AIG가 대체로 무증상이거나 서서히 진행하는 질환임을 고려할 때 안전성 문제를 야기할 수 있다.
마지막으로, 희귀 자가면역 위 질환에 대한 낮은 상업적 관심은 제약사들의 투자 의욕을 저하시키고 있다.
이러한 한계로 인해, 풍부한 기전적 근거에도 불구하고 현재까지 넷타제파이드만이 통제된 임상시험에서 검증된 약제로 남아 있다.
추가적인 복잡성은 최근 연구에서 제시된 가스트린–CCK2R 축의 이중적 역할(dual role)에서 비롯된다. 최근 한 연구에 따르면, 고가스트린혈증 은 CCK2R 양성 협부(isthmus) 전구세포의 확장을 촉진하고, 궤양 치유를 가속화하며, H. pylori 위염 및 발암물질 노출 모델에서 전암성 변화를 완화시킬 수 있음이 밝혀졌다[55]. 이러한 결과는 가스트린 신호가 병적(pathogenic) 이면서 동시에 재생적(regenerative) 역할을 수행한다는, 즉 맥락의존적(context-dependent) 특성을 지닌다는 점을 보여준다. 이는 장기적인 CCK2R 차단 치료의 논리를 복잡하게 만들며, ECL 과증식 억제와 점막 재생 및 숙주 방어 간의 균형을 유지해야 하는 과제를 제시한다.
결국, 이러한 기전적 통찰을 실질적 치료로 전환(translation) 하는 일은 여전히 도전적이다. 질병 변형 치료제(disease-modifying therapy) 가 개발되기 전까지는 감시(surveillance) 가 환자 관리의 핵심으로 남는다. AIG 환자에서는 내시경 추적관찰(endoscopic monitoring) 과 바이오마커 평가(biomarker assessment) 를 통해 신생물 진행을 조기에 발견하는 것이 필수적이다. 특히, ECL 세포 이형성(dysplasia) 또는 gNEN으로의 전환(transformation) 을 예측할 수 있는 분자 바이오마커(molecular biomarker) 의 개발은 위험도 평가(risk stratification)를 개선하고, 개인 맞춤형 치료(personalized intervention)를 가능하게 할 것이다[95].
9. Conclusions
AIG에서의 벽세포 소실(parietal cell loss) 과 ECL 세포 과증식(ECL cell hyperplasia) 은 면역매개 세포독성(immune-mediated cytotoxicity), 상피세포 고유의 스트레스 반응(intrinsic epithelial stress response), 그리고 영양성 자극 신호(trophic signaling) 를 유도하는 고가스트린혈증(hypergastrinemia) 간의 복합적 상호작용 결과이다. 이러한 자가면역적 공격(autoimmune aggression), 상피세포 스트레스 반응, 그리고 만성 고가스트린혈증 의 결합은 신생물 전환(neoplastic transformation), 특히 제1형 위 신경내분비종양(type 1 gNENs) 의 발생에 유리한 환경을 조성한다(Figure 1)[15,19,96].
Figure 1. Immune-mediated cytotoxicity (CD4+ T-cells, Fas/FasL, NK cells, complement), epithelial stress (ER stress, impaired autophagy), and microbiome dysbiosis (e.g., H. pylori) converge on parietal cell loss. B cells and autoantibodies amplify the autoimmune response. The resulting hypochlorhydria leads to hypergastrinemia, driving enterochromaffin-like (ECL) cell hyperplasia and type 1 gastric neuroendocrine neoplasms (gNENs), while intrinsic factor deficiency causes pernicious anemia.
벽세포 세포사멸(apoptosis), ECL 세포 증식(proliferation), 그리고 이러한 과정이 위 마이크로바이옴(gastric microbiome)에 의해 조절되는 분자·세포 기전을 종합적으로 이해하는 것은 향후 임상 관리의 발전에 필수적이다[46]. 조절되지 않은 스트레스 반응 경로(stress–response pathway) 와 영양성 신호전달 경로(trophic signaling pathway) 는 AIG의 분자적 연쇄반응을 설명할 뿐 아니라, 그 주요 임상적 결과 역시 설명한다.
즉, ER 스트레스(ER stress) 와 자가포식 장애(impaired autophagy) 에 의해 유도된 과도한 벽세포 세포사멸은 저산증(hypochlorhydria)과 내인자 결핍(intrinsic factor deficiency)을 초래하며, 이는 악성빈혈(pernicious anemia) 의 병리적 기초가 된다. 반면, ERK/MAPK, PI3K/Akt, STAT3 경로의 지속적 활성화는 ECL 세포의 증식과 생존을 유지시켜 제1형 gNENs로의 진행을 촉진한다.
이러한 기전적 통찰은 ERK/MAPK, PI3K/Akt, STAT3 등의 신호전달 축을 포함한 잠재적 치료 표적(therapeutic target)을 제시한다[97–101]. 또한, 염증을 지속시키고 상피세포 역동성을 변화시키는 균총 불균형(dysbiosis) 의 영향이 확인되면서, 치료 접근에 마이크로바이옴 중심 전략(microbiome-focused strategy) 을 통합해야 할 필요성이 강조되고 있다[24,64]. 현재까지 임상시험에서 평가된 표적 치료제는 CCK2 수용체 길항제(CCK2 receptor antagonist) 인 넷타제파이드(netazepide) 가 유일하며[84], ER 스트레스 조절제(ER stress modulator)[89,90], 자가포식 촉진제(autophagy enhancer)[102], 그리고 면역조절제(immunomodulatory agent) 등은 여전히 전임상 또는 개념적 단계에 머물러 있다.
향후 치료 개발은 면역 내성 회복(immune tolerance restoration), 상피세포 보호(epithelial protection), 미생물총 조절(microbiome modulation) 을 결합한 통합 전략(integrated strategy)을 통해 AIG의 다요인적 병태생리를 해결하는 방향으로 발전할 것으로 보인다. 동시에, 신생물 진행 예측 바이오마커(predictive biomarker) 의 규명, 개인 맞춤형 치료(personalized treatment) 의 설계, 그리고 충분한 규모의 임상시험(clinical trial) 수행이 우선적으로 추진되어야 한다.
마지막으로, AIG에 대한 이해에는 여전히 중요한 지식적 공백(knowledge gap) 이 남아 있다. 예를 들어, 조절 T세포(Treg), 수지상세포(dendritic cell), 선천림프세포(innate lymphoid cell) 등 아직 충분히 연구되지 않은 면역세포 집단의 역할, 환자 유래 모델(patient-derived model)을 통한 상피세포 스트레스 경로의 검증, 그리고 장기적 마이크로바이옴 추적 연구(longitudinal microbiome study) 의 필요성이 대표적이다. 이러한 공백을 메우는 것은 기술적·묘사적 수준을 넘어 정밀 치료(precision intervention) 로 나아가기 위한 필수 단계이며, 궁극적으로 AIG 환자의 예후(prognosis) 와 삶의 질(quality of life) 향상에 기여할 것이다.
Abstract
Autoimmune gastritis (AIG) is a chronic, organ-specific autoimmune disease characterized by progressive destruction of gastric parietal cells driven by autoreactive CD4+ T-cells, epithelial stress pathways, and microbial factors. Parietal cell loss results in achlorhydria, intrinsic factor deficiency, and vitamin B12 malabsorption, ultimately leading to pernicious anemia. Compensatory hypergastrinemia promotes enterochromaffin-like (ECL) cell hyperplasia and contributes to the development of type 1 gastric neuroendocrine neoplasms (gNENs). These clinical consequences are well recognized, yet the cellular and molecular mechanisms driving mucosal atrophy and neoplastic transformation remain incompletely defined. Recent advances highlight the role of endoplasmic reticulum stress, impaired autophagy, innate immune effectors, and dysbiosis in perpetuating inflammation and epithelial injury. The frequent coexistence of AIG with other autoimmune disorders further adds to its clinical complexity. Therapeutic options remain limited, spanning vitamin B12 replacement and endoscopic management to emerging targeted approaches. Netazepide, a gastrin/CCK2 receptor antagonist, is the only agent tested in clinical trials, whereas interventions targeting ER stress, autophagy, immune tolerance, or microbiome composition are still in the preclinical stage. Clarifying these mechanisms is crucial to improve biomarker development, optimize surveillance, and identify targeted therapies to prevent neoplastic transformation.
Keywords: ECL cell hyperplasia; ER stress; autoimmune gastritis; autophagy; gastric neuroendocrine neoplasms; hypergastrinemia; microbiome; parietal cells.
자가면역위염(Autoimmune gastritis, AIG)은 자가반응성 CD4+ T세포, 상피세포 스트레스 경로(epithelial stress pathway), 그리고 미생물학적 요인(microbial factors)에 의해 유도되는 벽세포(gastric parietal cell)의 점진적 파괴를 특징으로 하는 만성 장기특이적 자가면역질환이다.
벽세포의 소실은 무산증(achlorhydria), 내인자 결핍(intrinsic factor deficiency), 비타민 B12 흡수장애(vitamin B12 malabsorption) 를 초래하며, 결국 악성빈혈(pernicious anemia) 로 이어진다. 보상성 고가스트린혈증(hypergastrinemia) 은 ECL(enterochromaffin-like) 세포의 과증식(ECL cell hyperplasia) 을 유도하고, 이는 제1형 위 신경내분비종양(type 1 gastric neuroendocrine neoplasms, gNENs) 의 발생에 기여한다. 이러한 임상적 결과는 잘 알려져 있으나, 점막 위축(mucosal atrophy) 과 신생물 전환(neoplastic transformation) 을 유발하는 세포·분자 수준의 기전은 아직 완전히 규명되지 않았다. 최근 연구들은 내형질세망 스트레스(endoplasmic reticulum stress), 자가포식 결함(impaired autophagy), 선천면역효과세포(innate immune effectors), 미생물총 불균형(dysbiosis) 이 염증 및 상피 손상을 지속시키는 주요 요인임을 보여준다. 또한, AIG는 다른 자가면역질환(autoimmune disorders) 과의 공존이 흔하여 질환의 임상적 복잡성을 더욱 높인다. 현재 치료 옵션은 비타민 B12 보충(vitamin B12 replacement) 과 내시경적 관리(endoscopic management) 에 국한되어 있으며, 최근 들어 표적 치료(targeted therapy) 에 대한 연구가 활발히 진행 중이다. 가스트린/CCK2 수용체 길항제(gastrin/CCK2 receptor antagonist) 인 넷타제파이드(netazepide) 는 임상시험에서 평가된 유일한 약제로, 이에 반해 ER 스트레스 조절(ER stress modulation), 자가포식 촉진(autophagy enhancement), 면역내성 회복(immune tolerance restoration), 마이크로바이옴 조절(microbiome modulation) 을 표적으로 하는 치료법들은 아직 전임상 단계(preclinical stage) 에 머물러 있다.
이러한 병태생리적 기전의 명확한 규명은 바이오마커 개발(biomarker development), 감시 전략 최적화(surveillance optimization), 그리고 신생물 전환 예방을 위한 표적 치료(targeted therapy) 확립에 결정적인 역할을 할 것이다.
Massironi S, Oriani E, Dell'Anna G, Danese S, Facciotti F.
Cells. 2025 Oct 10;14(20):1576.
1. Introduction
자가면역위염(autoimmune gastritis, AIG)은 위의 벽세포(parietal cell)가 점진적으로 파괴되는 만성 장기특이적 자가면역 질환이다. 이 과정은 저산증(hypochlorhydria), 내인자 결핍(intrinsic factor deficiency), 비타민 B12 흡수장애(vitamin B12 malabsorption), 그리고 위 신생물(gastric neoplasia)의 위험 증가로 이어진다[1–6]. 이러한 임상적 결과들은 잘 알려져 있으나, 그 근저에 있는 분자 및 세포 수준의 기전은 아직 완전히 규명되지 않았다[2,6–8]. 본 질환은 종종 진단되지 않은 채 남아 있으며, 일반 인구에서의 유병률은 0.5%에서 2%로 추정되고, 다른 자가면역질환을 가진 환자에서는 5–10%까지 증가한다[1–8].
AIG 병태생리의 핵심은 위의 산분비에 필수적인 프로톤 펌프인 H+/K+ ATPase에 대한 자가반응성 CD4+ T세포 반응이다[6,7,9,10]. 이들 T세포는 Fas/FasL 및 perforin–granzyme 경로를 통해 벽세포의 세포자멸사(apoptosis)를 유도하여, 위선의 산세포(oxyntic cell) 위축을 초래한다[1,10]. 선천면역세포(Innate immune cells) 또한 조직 손상을 증폭시키는데, NK세포는 직접적으로 상피 손상을 유발할 수 있고[11], 수지상세포(dendritic cells, DCs) 및 선천림프구(innate lymphoid cells, ILCs)는 AIG에서 명확히 규명되지는 않았으나, 국소 면역극화(local immune polarization)에 영향을 미칠 가능성이 있다[11–13]. 벽세포와 내인자에 대한 자가항체(autoantibodies)를 생성하는 B세포는 진단 표지자로 유용하지만, 그 자체의 병인적 기여도는 여전히 논란이 있다[1].
또한, 내형질세망 스트레스(endoplasmic reticulum, ER stress) 및 자가포식(autophagy) 장애와 같은 상피세포 스트레스 반응은 면역매개 손상에 대한 감수성을 높일 수 있으며, Fas/FasL 신호전달은 면역공격과 상피세포 세포자멸사 간의 기전적 연결고리를 제공한다[1]. 그러나 인간 AIG에서 ER 스트레스의 직접적 증거는 제한적이며, 이는 중요한 지식적 공백으로 남아 있다.
벽세포의 점진적 소실은 산분비 피드백을 붕괴시키며, 이에 따라 보상성 고가스트린혈증(compensatory hypergastrinemia)이 발생한다. 가스트린은 CCK2 수용체(CCK2R)에 작용하여 엔테로크로마핀이유사세포(enterochromaffin-like, ECL cell)의 증식을 자극하고, 이는 제1형 위 신경내분비종양(gastric neuroendocrine neoplasms, gNENs)의 발생을 촉진한다[14–20]. 하위 신호전달 축으로는 ERK/MAPK, PI3K/Akt, STAT3 등이 있으며, 이들은 증식과 생존 신호를 지속시키며, 염증성 미세환경(inflammatory microenvironment)과 협력하여 신생물로의 진행을 유도할 가능성이 있다[17,21–23]. 한편, 저산증은 위 생태계(gastric niche)를 재구성하고, 장내세균 불균형(dysbiosis)과 관련되며, 미생물 산물은 상피 및 면역 수용체(예: Toll-like receptor, TLR)를 자극하여 염증과 상피 스트레스를 지속시키고, 가스트린 생리에도 영향을 줄 수 있다[24].
마지막으로, AIG는 단독으로 발생하는 경우는 드물며, 자가면역성 갑상선질환, 제1형 당뇨병, 백반증(vitiligo) 등 다른 자가면역질환과 빈번히 공존한다. 이는 AIG가 공통된 자가면역 소인을 가진 질환군의 일부임을 지지하며, 위에 국한된 질환이 아니라 전신적 자가면역 스펙트럼의 일환으로 고려되어야 함을 시사한다[4,7].
본 종설은 면역, 상피, 미생물 기전을 통합적으로 고찰하여 벽세포 소실에서 ECL 세포 과증식으로의 전환을 설명하고, 미해결된 연구 과제와 향후 치료적 접근 및 연구 방향을 논의한다.
2. Methods
우리는 PubMed와 Scopus 데이터베이스를 대상으로 1990년 1월부터 2025년 3월까지 발표된 논문을 검색하였다. 검색어에는 “autoimmune gastritis,” “parietal cell,” “hypergastrinemia,” “enterochromaffin-like cells,” “neuroendocrine tumors,” “ER stress,” “autophagy,” “microbiome”이 포함되었다. 검색 결과 중 AIG의 병태생리 또는 임상적 결과와 관련된 면역학적, 상피세포적, 미생물학적, 신호전달 측면을 다룬 영어 원저, 중개연구(translational study), 종설(review) 논문을 포함하였다. 반면, 증례보고(case report), 전체 자료가 제시되지 않은 학회 초록(conference abstract), 그리고 AIG와 직접적으로 관련되지 않은 연구들은 제외하였다. 또한, 선택된 논문의 참고문헌 목록(reference list)을 수작업으로 검토하여 추가적으로 관련 있는 연구를 확인하였다.
3. Mechanisms of Parietal Cell Loss
AIG에서의 벽세포(parietal cell) 소실은 자가반응성 T세포의 세포독성, 선천면역의 증폭, 그리고 상피세포 스트레스 반응이 복합적으로 작용한 결과이다. 적응면역이 발병의 기점을 제공하지만, 선천적 세포독성과 상피세포의 회복력 저하는 병리적 스펙트럼을 확장시키며 잠재적 치료 표적을 제시한다(Table 1).
3.1. 적응면역(Adaptive Immunity)
AIG에서 벽세포의 자가면역적 파괴는 주로 위산분비의 핵심인 H+/K+ ATPase의 항원을 인식하는 자가반응성 CD4+ T림프구에 의해 유도된다. 이들 CD4+ T세포는 주로 인터페론 감마(IFN-γ)와 종양괴사인자 알파(TNF-α)를 생산하는 Th1 효과기 세포로 분화하여 염증을 증폭시키고, 세포독성 CD8+ T세포, 대식세포, NK세포의 침윤을 유도한다[25,26]. 또한 IFN-γ는 위 상피세포에서 MHC class II 분자의 발현을 직접적으로 증가시켜, T세포 매개 세포독성에 대한 감수성을 높인다[27].
한편, 자가반응성 B세포의 활성화는 H+/K+ ATPase 및 내인자(intrinsic factor)에 대한 자가항체 생성을 초래한다. 이러한 자가항체는 주로 진단적 의미를 갖지만, 고전적 보체경로(classical complement cascade)를 유도할 수도 있다[26,28,29]. 벽세포 표면에 C3b와 같은 보체 성분이 침착되면, 이는 옵소닌화(opsonization)를 촉진하여 식세포에 의한 제거를 용이하게 한다. 더불어, 보체 단편들은 NK세포와 상호작용하여 항체의존성 세포독성(antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC)을 강화함으로써 상피세포 손실을 가속화한다[30,31].
조절 T세포(regulatory T cells, Tregs)가 자가반응성 CD4+ 집단을 충분히 억제하지 못하는 것도 이러한 만성 자가면역 반응의 지속을 뒷받침하는 요인으로 여겨지지만, AIG에서의 구체적 기전적 근거는 아직 제한적이다[32].
3.2. 상피세포 내재성 스트레스 경로(Intrinsic Epithelial Stress Pathways)
벽세포는 단순히 공격의 표적이 아니라, 염증성 미세환경 속에서 생존을 조절하는 고유한 취약성을 가진다. 내형질세망(endoplasmic reticulum, ER) 스트레스는 세포자멸사의 핵심 유발 요인 중 하나이다. 이는 접힘이 잘못된(misfolded) 또는 미접힘(unfolded) 단백질이 ER 내강에 과도하게 축적될 때 발생하며, IL-1β나 TNF-α와 같은 염증성 사이토카인에 의해 유도된다. 이를 교정하기 위해 활성화되는 “비접힘단백질반응(unfolded protein response, UPR)”은 단백질 번역 억제, 분자샤페론(GRP78 등) 발현 증가, 그리고 ER 관련 분해(ERAD) 경로의 활성화를 통해 항상성 회복을 시도한다[33].
그러나 ER 스트레스가 지속적이거나 과도할 경우, UPR은 세포자멸사로 방향을 전환한다. 이 과정은 주로 PERK-eIF2α-ATF4-CHOP 축을 통해 매개되며, CHOP(C/EBP homologous protein)은 항아포토시스 단백질 Bcl-2의 발현을 억제하고, Bax 활성화를 촉진하여 미토콘드리아 외막 투과성을 증가시킴으로써 cytochrome c 방출과 caspase 연쇄 활성화를 유도한다[34,35].
동시에, 사멸수용체(death receptor) 매개 세포자멸사 또한 벽세포 손실에 중요한 역할을 한다. 염증 환경에서는 벽세포 표면의 Fas 수용체(CD95) 발현이 현저히 증가하며, 침윤된 T세포나 NK세포가 발현하는 FasL과 결합하면 “사멸유도신호복합체(death-inducing signaling complex, DISC)”가 형성된다. DISC는 caspase-8을 활성화시켜 외인성 세포자멸 경로를 개시하고, 이는 caspase-3 등의 실행효소(effector caspase)로 수렴하여 세포 붕괴를 초래한다[36].
자가포식(autophagy)은 손상된 세포성분을 제거하는 데 필수적이지만[37], AIG의 염증성 위점막에서는 이러한 기능이 저하되어 있다. 정상 상태에서 자가포식은 손상된 세포소기관과 단백질 응집체를 제거하여 세포 스트레스를 완화하지만, AIG에서는 지속적인 염증과 산화 스트레스로 인해 자가포식 흐름(autophagic flux)이 손상되어, 벽세포가 대사적 및 단백질 독성 자극에 적응할 능력이 감소한다[38]. 이로 인해 세포자멸사에 대한 감수성이 증가하고 상피세포 소실이 더욱 심화된다[38,39].
산화 스트레스(oxidative stress) 또한 병리적 층위를 더한다. 만성 염증 중 생성되는 과도한 활성산소종(reactive oxygen species, ROS)은 미토콘드리아 DNA, 지질, 단백질에 손상을 입히며, 미토콘드리아 기능장애(막전위 손실, ROS의 추가 생성)를 유발한다. 이러한 상태는 산화손상과 세포자멸 신호가 서로를 강화하는 자기증폭적 고리를 형성한다[40,41].
3.3. 선천면역(Innate Immunity)
AIG에서 선천면역 경로는 벽세포 파괴를 더욱 증폭시킨다. 자연살해세포(Natural Killer, NK cell)는 위 점막 림프구의 20% 이상을 차지하며, perforin–granzyme 방출과 Fas–FasL 상호작용을 통해 상피 손상을 직접 유발할 수 있다[42–44]. 특히 항체의존성 세포독성(antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC)이 동반될 때 그 효과가 극대화된다. H+/K+-ATPase에 결합된 벽세포 특이적 자가항체는 Fc 수용체(Fc receptor)를 매개로 NK세포가 이를 인식하게 하며, 이로써 자가반응성 T세포와 B세포에 의해 개시된 손상이 증폭된다.
벽세포 표적 자가항체에 의해 활성화된 고전적 보체경로(classical complement pathway) 역시 점막 손상을 악화시킬 수 있다. 보체 침착은 옵소닌화(opsonization), 호중구(neutrophil) 모집, 그리고 막공격복합체(MAC) 형성을 촉진하여 벽세포를 직접 용해시킨다. 인간 AIG에서의 자료는 제한적이지만, 위 조직에서의 보체 활성화 증거는 이 경로가 과소평가된 효과기 기전으로 작용할 가능성을 시사한다.
위 고유판(lamina propria) 및 점막하층(submucosa)의 수지상세포(dendritic cell, DC)는 특히 H+/K+ ATPase에서 유래한 펩타이드 항원을 포획·처리하여, 배액림프절(draining lymph node)에서 미성숙 CD4+ T세포에 MHC class II 경로를 통해 제시할 수 있다. PAMPs(pathogen-associated molecular patterns)나 DAMPs(damage-associated molecular patterns)에 노출된 DC는 CD80, CD86 등의 공동자극분자(co-stimulatory molecule)를 발현하고, IL-12 및 IL-23과 같은 사이토카인을 분비한다. IL-12는 Th1 극화를 유도하고, IL-23은 Th17 분화를 촉진하여 IFN-γ와 IL-17을 매개로 하는 이중 염증 축(dual inflammatory axis)을 형성한다[45].
선천림프구(innate lymphoid cell, ILC) 중 특히 3형 ILC(group 3 ILC, ILC3)는 AIG에서 점막면역의 핵심 조절자로 주목받고 있다. ILC3는 IL-17과 IL-22를 분비하며, 이들 사이토카인은 상피 장벽과 면역반응을 조절한다. 일반적으로 IL-22는 상피 재생을 촉진하지만, AIG의 병적 환경에서는 IL-17과 IL-22의 병행 작용이 염증성 환경을 유지시켜 상피 무결성(epithelial integrity)을 손상시키고 벽세포 스트레스를 지속시킨다. 따라서 ILC3의 만성적 활성화는 위 점막 내에서 손상과 회복 장애가 반복되는 악순환을 간접적으로 조장할 수 있다[45].
결국, 적응면역, 상피세포 스트레스, 그리고 선천면역은 서로 결합되어 벽세포 집단을 점진적으로 파괴하는 병적 미세환경(microenvironment)을 형성한다[46,47]. 그러나 여전히 여러 측면은 명확히 규명되지 않았다. 수지상세포와 선천림프구가 AIG 병태생리에 기여하는 정도는 아직 추론적 수준에 머물러 있으며, 보체 침착과 NK세포 매개 세포독성 간의 상호작용 또한 위 자가면역질환에서 충분히 규명되지 않았다.
4. Hypergastrinemia and ECL Cell Hyperplasia
4.1. 가스트린(Gastrin)의 영양(trophic) 자극 역할
벽세포의 소실은 위산 분비의 현저한 감소를 초래하며, 이로 인해 유문부(antrum)의 G세포에서 가스트린 분비를 조절하는 음성 되먹임(negative feedback) 기전이 상실된다. 그 결과, 가스트린 분비는 만성적으로 증가하여 고가스트린혈증(hypergastrinemia) 상태가 지속되고, 이는 산세포점막(oxyntic mucosa)에 위치한 ECL(enterochromaffin-like) 세포에 지속적인 증식 자극을 가한다[17,20,48,49].
가스트린은 주로 ECL 세포에 풍부하게 발현된 G 단백질 연결 수용체인 콜레시스토키닌-2 수용체(cholecystokinin-2 receptor, CCK2R)에 결합함으로써 생물학적 효과를 나타낸다[50,51]. 가스트린이 CCK2R에 결합하면 세포 내 신호전달 경로가 활성화되어 ECL 세포의 증식, 히스티딘 탈카르복실화효소(histidine decarboxylase, HDC) 발현 증가, 그리고 히스타민 합성의 촉진을 유도한다[21,51]. 생성된 히스타민은 주변(paracrine) 작용을 통해 벽세포의 H2 수용체를 자극하여 위산 분비를 촉진하지만, AIG에서는 벽세포가 고갈되어 이 조절축이 기능을 상실한다[52,53].
만성적인 고가스트린혈증은 ECL 세포의 지속적인 증식을 유도하여 선형 과증식(linear hyperplasia), 결절성 과증식(nodular hyperplasia), 그리고 결국 이형성(dysplasia) 변화를 거쳐 제1형 위신경내분비종양(type 1 gastric neuroendocrine neoplasms, gNENs)으로의 진행을 초래한다. 이러한 영양 자극 효과는 단순히 세포 수의 증가(정량적 변화)뿐 아니라, 세포의 분화 상태나 분비 특성의 변화(정성적 변화)도 유발할 수 있다[54].
그러나 최근 연구에서는 가스트린–CCK2R 신호가 단순히 종양 촉진에만 관여하는 것이 아니라는 점이 밝혀지고 있다. 생쥐 모델에서 고가스트린혈증은 CCK2R 양성 위체부 전구세포(corpus progenitor)의 확장을 촉진하고, 궤양 치유를 가속화하며, 만성 손상 시 위 이형성(gastric dysplasia)을 완화하는 효과를 보였다[55]. 이러한 관찰은 가스트린의 생물학적 효과가 맥락(context)에 의존적이며, 그 영양 자극이 신생물 발생 위험뿐 아니라 점막 재생과 회복에도 기여할 수 있음을 시사한다.
4.2. ECL 세포 증식의 분자 기전(Molecular Pathways in ECL Cell Proliferation)
가스트린–CCK2R 상호작용 이후 활성화되는 신호전달 경로는 다면적이며, ECL 세포의 증식, 생존, 그리고 궁극적인 신생물(neoplasia)로의 전환을 촉진한다. 주요 경로 중 하나는 세포외신호조절키나아제/미토젠활성화단백질키나아제(extracellular signal-regulated kinase/mitogen-activated protein kinase, ERK/MAPK) 경로이다. CCK2R 활성화 후 어댑터 단백질 Shc와 Grb2가 Ras를 모집하고, Ras는 Raf–MEK–ERK 키나아제 모듈을 활성화한다. 인산화된 ERK는 핵으로 이동하여 Elk-1과 AP-1과 같은 전사인자를 활성화시켜 cyclin D1, c-Myc 등의 세포주기 조절 인자 발현을 유도한다.
동시에, CCK2R 자극은 PI3K/Akt 경로를 활성화한다. PI3K는 포스파티딜이노시톨(3,4,5)-삼인산(phosphatidylinositol (3,4,5)-trisphosphate)을 생성하여 Akt를 활성화시키며, 활성화된 Akt는 Bad 등의 친(親)세포사멸 단백질을 억제하고, mTOR 신호를 강화하여 세포 생존과 성장 신호를 촉진한다. 이로 인해 ECL 세포는 세포사멸에 대한 저항성을 획득하고, 과증식성(hyperplastic) 세포 군집이 유지된다.
또한, PI3K/Akt와 JAK/STAT 경로 간의 교차작용(crosstalk)은 STAT3의 활성화를 유도하여 핵으로의 이동과 함께 증식(cyclin D1), 생존(Bcl-xL), 혈관신생(VEGF) 관련 유전자 발현을 촉진한다. 비록 STAT3가 가스트린 신호와 직접적으로 연결되지는 않지만, 과증식에서 신생물로의 전환 과정에서 핵심적인 역할을 하는 것으로 보인다[56].
최근 연구에서는 유전적 및 후성유전학적(epigenetic) 변화가 이러한 신호 경로를 더욱 조절하여 ECL 세포의 신생물 전환(neoplastic transformation) 문턱을 낮출 수 있음을 시사한다. DNA 메틸화 및 히스톤 아세틸화 변화와 같은 후성유전학적 조절은 ECL 세포 내 종양억제유전자(tumor suppressor gene) 및 온코진(oncogene)의 발현을 변화시킬 수 있다[57]. 또한, 신호 경로나 그 조절인자들의 체세포 돌연변이(somatic mutation)는 만성 고가스트린혈증 자극 하에서 ECL 세포의 성장 우위를 강화시킬 수 있다.
고가스트린혈증에 의해 유도된 신호와 위축성 위점막의 저산소증(hypoxia), 염증매개물질(inflammatory mediator) 등 미세환경 요인 간의 상호작용은 변형된 ECL 세포의 클론성 확장을 더욱 촉진할 수 있다. 이러한 다요인적 과정은 ECL 세포 과증식에서 신경내분비 신생물로의 진행이 얼마나 복합적인지를 보여준다.
조절되지 않은 신호 활성화는 임상적으로 중요한 결과를 초래한다. 한편으로는 ER 스트레스와 자가포식 결함이 벽세포의 세포자멸을 가속화하여 저산증, 내인자 결핍, 악성빈혈(pernicious anemia)을 심화시키며, 다른 한편으로는 지속적인 ERK/MAPK, PI3K/Akt, STAT3 활성화가 ECL 세포의 증식, 생존, 세포자멸 저항성을 촉진하여 제1형 gNENs 발생을 유도한다. 따라서, 세포 스트레스 반응과 영양 자극 신호경로의 붕괴는 자가면역에 의한 상피세포 소실과 AIG의 두 주요 임상결과(빈혈과 신생물) 간의 기전적 연결고리를 제공한다.
그럼에도 불구하고, ER 스트레스와 자가포식 결함이 벽세포 소실의 직접적인 원인인지, 혹은 단지 자가면역 손상의 2차적 증폭인자인지에 대해서는 아직 임상적으로 확증되지 않았다.
5. Interplay with the Gastric Microbiome
위(胃) 마이크로바이옴은 과거에는 거의 무시되었으나, 이제는 위산도, 점막 면역, 환경적 요인에 의해 조절되는 역동적인 생태계로 인식되고 있다. AIG에서는 저산증(hypochlorhydria)이 위 내 환경을 근본적으로 변화시켜, 미생물 과증식과 균총 구성을 변화시키는 dysbiosis(균총 불균형) 상태를 초래한다[24]. 위산도의 감소는 본래 구강인두(oropharyngeal)나 소장에 제한되어 존재하던 세균들의 생존과 정착을 가능하게 하며, 이로 인해 Helicobacter 이외의 세균(Streptococcus, Lactobacillus, Veillonella 등)의 비율이 증가한다. 이러한 세균들은 각각 고유한 면역조절 특성(immunomodulatory properties) 을 지닐 가능성이 있다[58]. 또한, 상피 위축에 따른 장벽 기능 저하는 내강 내 미생물과 위 점막 간의 접촉을 증가시켜 항원 자극(antigenic stimulation)을 강화하고, 국소 면역 활성화를 지속시킬 수 있다[59,60].
AIG에서 균총 불균형이 초래하는 주요한 결과 중 하나는 선천면역 및 적응면역 반응의 조절 변화이다. 일부 세균 대사산물(예: 단쇄지방산, short-chain fatty acids, SCFAs)은 조절 T세포(regulatory T cell, Treg)와 Th17 세포의 분화 및 기능에 영향을 주어, 위 미세환경 내 면역 균형을 변화시킬 수 있다. 또한, 미생물 유래의 병원체 관련 분자패턴(pathogen-associated molecular patterns, PAMPs)은 상피 및 면역세포의 패턴인식수용체(pattern recognition receptor, PRR), 특히 Toll-like receptor (TLR) 에 결합하여 하위 신호전달 경로를 활성화시키고, 염증과 상피 스트레스를 지속시킨다[61,62].
더 나아가, 변화된 미생물총과 고가스트린혈증(hypergastrinemia) 간의 상호작용도 새롭게 주목받고 있다[63,64]. 일부 미생물종은 장내내분비세포(enteroendocrine cell)의 기능과 가스트린 분비를 조절하여, ECL 세포 증식을 유도하는 고가스트린혈증 상태를 더욱 강화시킬 수 있다. 반대로, 만성적인 고가스트린혈증 자체도 점막 분비물의 변화나 면역 감시(immune surveillance) 기전의 조절을 통해 위 마이크로바이옴의 구성을 변화시킬 수 있다[24,64].
이와 같은 균총 불균형에 의해 유도된 염증성 환경은 산화 스트레스(oxidative stress)와 DNA 손상을 증가시켜, 상피세포 내 유전독성(genotoxic) 환경을 조성함으로써 신생물 형성을 촉진할 수 있다[24,65]. 특히 ECL 세포 과증식 상태에서는 지속적인 증식 신호와 유전독성 스트레스가 결합되어 제1형 위 신경내분비종양(type 1 gNENs) 으로의 진행을 가속화할 수 있다.
그러나 현재의 연구 근거는 여러 한계로 인해 제한적이다. 대부분의 연구가 규모가 작고 이질적이며, 단면 연구(cross-sectional design)가 많고, 염기서열 분석 플랫폼의 다양성과 저생체량(low-biomass) 시료의 오염 위험이 존재한다. 또한, 균총 불균형이 질병의 원인인지, 저산증의 결과인지, 혹은 단순한 병적 부산물(epiphenomenon) 인지는 여전히 불명확하다.
AIG에서 위 마이크로바이옴, 면역반응, 상피세포 역동성 간의 양방향 상호작용을 이해하는 것은 향후 연구의 유망한 영역이다. 미생물총 조절을 목표로 하는 프로바이오틱스(probiotics), 프리바이오틱스(prebiotics), 혹은 분변 미생물 이식(fecal microbiota transplantation, FMT) 등의 전략이 제안되고 있으나, 현재까지 AIG에서 이를 평가한 임상시험은 없어 여전히 가설적 수준에 머물러 있다.
6. Autoimmune Gastritis and Associated Autoimmune Disorder
AIG는 단독 질환으로 나타나는 경우가 드물며, 대개 보다 광범위한 자가면역 스펙트럼의 일부로 존재한다. 역학 연구에 따르면 AIG 환자의 최대 3분의 1에서 추가적인 자가면역질환이 동반되며, 가장 흔한 것은 자가면역성 갑상선질환(autoimmune thyroid disease), 제1형 당뇨병(type 1 diabetes mellitus), 백반증(vitiligo), 애디슨병(Addison’s disease) 등이다[4,7]. 이러한 질환들의 군집(clustering)은 특히 자가면역 다선증후군(autoimmune polyendocrine syndromes) 내에서 두드러지게 관찰되며, AIG는 여러 장기특이적 질환들과 함께 공존하는 양상을 보인다.
이러한 중복(autoimmune overlap)에는 공통된 유전적 배경(shared genetic background) 이 관여한다. 특히 HLA-DR3 및 HLA-DR4 유전형은 AIG뿐 아니라 다른 자가면역질환의 발생에도 취약성을 부여하는 것으로 알려져 있다[66]. HLA 이외에도 면역조절 유전자(immune-regulatory gene) 인 CTLA4 및 PTPN22의 다형성(polymorphism)은 동시적 자가면역 발생의 감수성을 높이는 것으로 보고되었다[67]. 면역학적으로는, 흉선 내 중심 내성(central tolerance) 의 손상과 말초 조절 T세포(peripheral regulatory T cell) 기능의 결함이 다양한 장기특이적 항원에 대한 자가반응성(autoreactivity)의 공존을 초래하는 병태생리적 기전으로 여겨진다.
임상적으로는 자가면역성 갑상선질환(Hashimoto 갑상선염 또는 Graves병) 과의 연관성이 가장 빈번하며, 이는 AIG 진단 이전 혹은 이후에 나타날 수 있다[68,69]. 또한 제1형 당뇨병 과의 연관성도 잘 확립되어 있으며, 원인 불명의 빈혈이 동반된 당뇨병 환자에서는 AIG 가능성을 고려해야 한다[70]. 드물게는 셀리악병(celiac disease), 기타 자가면역질환, 백반증 등의 동반이 보고되었으며, 이는 공통된 면역유전학적 기전(immunogenetic background) 을 시사한다[4,7,71].
AIG가 다른 자가면역질환과 공존한다는 점을 인식하는 것은 임상적으로 매우 중요하다. 첫째, 복수의 자가면역질환이 존재하면 AIG의 표현형(phenotype)과 임상 경과가 달라질 수 있다. 둘째, AIG가 진단되면 갑상선 기능이상, 혈당 이상, 및 기타 자가면역 증상(autoimmune manifestations) 에 대한 체계적인 선별검사(systematic screening) 가 권장된다. 이러한 통합적 접근(integrated approach)은 조기 진단, 적절한 치료, 그리고 장기적인 예후 향상에 기여할 수 있다.
7. Prognosis and Long-Term Outcomes
AIG의 예후는 매우 이질적이며, 주로 벽세포(parietal cell) 소실의 정도와 그로 인한 임상적 결과에 의해 결정된다(Table 1). 많은 환자에서 질병의 진행은 완만하지만, 비타민 B12 결핍, 철 흡수장애, 그리고 신생물 전환(neoplastic transformation) 위험의 누적 효과로 인해 장기적인 추적관찰이 필요하다[1,4,18,72,73].
혈액학적 관점에서 보면, 악성빈혈(pernicious anemia) 이 가장 임상적으로 중요한 결과로, 치료되지 않거나 인식되지 않을 경우 비가역적인 신경학적 손상을 초래할 수 있다[74]. 특히 젊은 환자에서는 철 결핍(iron deficiency) 이 코발라민(cobalamin, 비타민 B12) 고갈에 선행할 수 있으며, 피로감과 삶의 질 저하를 유발한다[75,76].
예후와 관련된 가장 중요한 문제는 위 신생물(gastric neoplasia) 의 발생 위험 증가이다. 만성적인 고가스트린혈증(hypergastrinemia) 은 ECL(enterochromaffin-like) 세포 과증식을 촉진하며, 일부 환자에서는 이러한 변화가 제1형 위 신경내분비종양(type 1 gastric neuroendocrine neoplasms, gNENs) 으로 진행한다[15,19,77]. AIG와 연관된 gNEN은 일반적으로 성장속도가 느리고 예후가 양호하지만[78], 다발성(multiplicity) 및 재발 경향이 있어 정기적인 내시경 추적관찰이 필요하다[79,80].
이와 동시에, 위선암(gastric adenocarcinoma) 의 위험은 과거 추정치보다는 낮지만, 여전히 일반 인구에 비해 유의하게 높다[58,77,81,82].
종합적으로, AIG의 장기 관리(long-term management) 는 영양 결핍의 교정(nutritional deficiency correction)[76]과 체계적 내시경 감시(structured endoscopic surveillance)[72,83]를 통합해야 한다. 현재의 진료지침에서는 평생 추적관찰(lifelong follow-up) 을 권장하며, 가족력, 동반 자가면역질환, 전암성 병변(premalignant lesion) 존재 여부 등의 개인별 위험인자(risk factor) 에 따라 맞춤화할 것을 제안하고 있다[5,72].
향후 연구에서는 위험도 층화(risk stratification) 를 더욱 정교화하고, 질병 진행 및 신생물 전환을 예측할 수 있는 바이오마커(biomarker) 를 규명하는 것이 필요하다.
8. Therapeutic Perspectives
AIG 및 그 합병증, 특히 ECL 세포 과증식(ECL cell hyperplasia) 과 제1형 위 신경내분비종양(type 1 gNENs) 의 치료 환경은 여전히 경험적(empirical) 이고 증상 중심적(symptom-driven) 인 단계에 머물러 있다. 현재의 치료 전략은 주로 비타민 B12 보충요법(vitamin B12 supplementation), 내시경 추적관찰(endoscopic surveillance), 그리고 발생한 신생물에 대한 내시경적 또는 외과적 절제술(endoscopic or surgical resection) 에 의존하고 있다.
그러나 최근에는 벽세포 소실(parietal cell loss)과 ECL 세포 증식(ECL cell proliferation)의 분자 기전(molecular pathway) 에 대한 이해가 진전되면서, 이를 표적으로 하는 정밀치료(targeted therapeutic approach) 의 가능성이 점차 열리고 있다[84] (Table 2).
가장 유망한 치료 전략 중 하나는 고가스트린혈증–CCK2R 축(hypergastrinemia–CCK2R axis) 을 약리학적으로 조절하는 것이다. 가스트린/CCK2 수용체 길항제(gastrin/CCK2 receptor antagonist) 인 넷타제파이드(netazepide) 는 현재까지 AIG 관련 제1형 위 신경내분비종양(type 1 gNENs)에 대해 임상시험으로 평가된 유일한 약제로, ECL 세포 과증식을 감소시키고 병변의 퇴행(regression)을 유도하였다[84]. 가스트린의 영양 자극(trophic effect)을 차단함으로써, 이러한 약제들은 ECL 세포의 증식 자극을 억제하고 신생물 발생 위험을 줄일 수 있다[85]. 장기적 근거는 아직 부족하지만, 넷타제파이드는 현재까지 AIG 환자에서 임상시험으로 검증된 유일한 치료제이다.
다른 여러 치료 전략은 아직 전임상(preclinical) 또는 개념적 단계(conceptual stage) 에 있으며, 주로 기전 연구 또는 동물실험에 근거하고 있다. CCK2R 길항 이외에도, 종양학에서 개발 중인 경로 특이적 억제제(pathway-specific inhibitor) —예를 들어 ERK, PI3K, STAT3 억제제—는 AIG 관련 병변에 이론적으로 적용될 수 있지만, 아직 임상 근거는 없다. 특히, 위암 및 기타 고형암에서 임상개발 중인 소분자 ERK 및 PI3K 억제제(small molecule inhibitors) 는 AIG에서 ECL 세포 과증식을 억제하는 데 재활용될 가능성이 있다[86]. 마찬가지로, STAT3 길항제(antagonist) 는 ECL 세포 증식과 생존을 유도하는 신호를 차단할 수 있다[87]. 그러나 제1형 gNENs의 임상적 경과가 대체로 완만함(indolent)을 고려할 때, 이러한 약제의 임상 적용 전에는 안전성 평가가 필수적이다. CCK2R 길항제와 하위 신호전달 억제제를 병합하는 전략은 아직 가설적 단계이지만, 이론적으로는 효능을 높이고 내성(resistance)을 줄일 수 있을 것으로 기대된다.
또한, 상피세포 내재적 스트레스 반응(epithelial stress response) 을 표적으로 하는 접근도 잠재적 치료 전략으로 제시된다. ER 스트레스 조절제(ER stress modulator) 나 UPR(비접힘단백질반응, unfolded protein response) 강화제 와 같은 약물은 벽세포의 세포자멸(apoptosis)을 억제할 수 있을 것으로 기대되나, 현재까지는 전임상 수준의 근거에 머물러 있다[88]. 예를 들어, 타우로우르소데옥시콜산(tauroursodeoxycholic acid, TUDCA) 과 같은 소분자 샤페론(small-molecule chaperone) 은 상피 손상 모델에서 ER 스트레스를 감소시키고[89,90], 다른 만성 염증성 질환에서도 유망한 결과를 보였다[91]. 이러한 접근은 AIG에서도 탐색될 수 있으나, 아직 임상시험은 진행되지 않았다.
비슷하게, 자가포식 흐름(autophagic flux) 을 증진시키는 것도 염증에 의한 세포 손상에 대한 취약성을 완화할 수 있다. mTOR 억제제(mTOR inhibitor) 나 AMPK 활성제(AMPK activator) 와 같은 자가포식 촉진 약물은 세포 항상성(cellular homeostasis)을 회복시키고 벽세포 기능을 보존할 가능성이 있으나, 전신적 작용(systemic effect)에 따른 안전성 문제가 제기된다[92].
면역조절 접근(immunomodulatory approach) 도 이론적으로는 자가면역 공격을 억제할 수 있다. 예를 들어, 조절 T세포(Treg) 기능 회복 또는 저용량 IL-2 요법(low-dose IL-2 therapy) 은 실험적으로 제시되고 있으나, AIG에서는 아직 검증되지 않았다. 저용량 IL-2는 Treg을 선택적으로 증식시킬 수 있으며, 자가면역과 관련된 공자극경로(co-stimulatory pathway) 를 표적으로 하는 면역관문억제제(checkpoint inhibitor)의 활용 가능성도 제시되고 있다[93]. 그러나 이러한 전략들은 AIG에서 임상 적용을 위해 엄격한 검증(rigorous validation) 이 필요하다.
최근 위 마이크로바이옴(gastric microbiome) 이 점막면역 및 상피세포 역동성을 조절하는 데 중요한 역할을 한다는 사실이 밝혀지면서, 이를 표적으로 하는 치료 전략이 제안되고 있다. 프로바이오틱스(probiotics) 를 통한 미생물 균형 회복, 프리바이오틱스(prebiotics) 를 통한 유익균 증식 촉진, 혹은 분변 미생물 이식(fecal microbiota transplantation, FMT) 등을 통해 보호적 미생물 군집을 재구성하는 방법이 고려되고 있다. 이러한 접근은 다른 치료법과 병행할 경우 염증을 감소시키고 위 점막의 항상성 회복을 촉진할 가능성이 있으나, 현재까지 AIG에서의 임상시험은 전무하다[94].
나아가, 면역계·상피세포 스트레스 반응·미생물총 변화를 동시에 표적으로 하는 통합적 치료 전략(integrative therapeutic approach) 이 새로운 방향으로 제시된다. 예를 들어, Treg 매개 내성 회복(예: 저용량 IL-2 요법) 을 ER 스트레스를 완화하는 약제(예: TUDCA)나 자가포식 촉진제와 병합하면, 벽세포의 취약성을 줄일 수 있다. 동시에, 프로바이오틱스나 마이크로바이옴 조절 치료 를 통해 염증을 완화하고 상피 안정성을 높일 수 있다. 이러한 상호작용(interplay) 을 통합적으로 활용하는 접근은 개별 기전을 단독으로 표적하는 것보다 더 합리적이고 효과적인 치료 전략이 될 수 있다.
그러나 이러한 유망한 기전적 통찰에도 불구하고, 전임상 표적의 임상 전환(clinical translation) 은 여전히 여러 장벽에 부딪혀 있다.
첫째, 제1형 gNENs의 희귀성과 완만한 임상경과로 인해 환자 모집이 어렵고, 중재 연구의 필요성이 낮게 인식된다.
둘째, 검증된 바이오마커(validated biomarker) 의 부재로 인해 위험도 층화(risk stratification)와 표적치료가 필요한 환자의 선별이 어렵다.
셋째, 면역·자가포식·스트레스 반응 경로의 장기적 조절 은, AIG가 대체로 무증상이거나 서서히 진행하는 질환임을 고려할 때 안전성 문제를 야기할 수 있다.
마지막으로, 희귀 자가면역 위 질환에 대한 낮은 상업적 관심은 제약사들의 투자 의욕을 저하시키고 있다.
이러한 한계로 인해, 풍부한 기전적 근거에도 불구하고 현재까지 넷타제파이드만이 통제된 임상시험에서 검증된 약제로 남아 있다.
추가적인 복잡성은 최근 연구에서 제시된 가스트린–CCK2R 축의 이중적 역할(dual role)에서 비롯된다. 최근 한 연구에 따르면, 고가스트린혈증 은 CCK2R 양성 협부(isthmus) 전구세포의 확장을 촉진하고, 궤양 치유를 가속화하며, H. pylori 위염 및 발암물질 노출 모델에서 전암성 변화를 완화시킬 수 있음이 밝혀졌다[55]. 이러한 결과는 가스트린 신호가 병적(pathogenic) 이면서 동시에 재생적(regenerative) 역할을 수행한다는, 즉 맥락의존적(context-dependent) 특성을 지닌다는 점을 보여준다. 이는 장기적인 CCK2R 차단 치료의 논리를 복잡하게 만들며, ECL 과증식 억제와 점막 재생 및 숙주 방어 간의 균형을 유지해야 하는 과제를 제시한다.
결국, 이러한 기전적 통찰을 실질적 치료로 전환(translation) 하는 일은 여전히 도전적이다. 질병 변형 치료제(disease-modifying therapy) 가 개발되기 전까지는 감시(surveillance) 가 환자 관리의 핵심으로 남는다. AIG 환자에서는 내시경 추적관찰(endoscopic monitoring) 과 바이오마커 평가(biomarker assessment) 를 통해 신생물 진행을 조기에 발견하는 것이 필수적이다. 특히, ECL 세포 이형성(dysplasia) 또는 gNEN으로의 전환(transformation) 을 예측할 수 있는 분자 바이오마커(molecular biomarker) 의 개발은 위험도 평가(risk stratification)를 개선하고, 개인 맞춤형 치료(personalized intervention)를 가능하게 할 것이다[95].
9. Conclusions
AIG에서의 벽세포 소실(parietal cell loss) 과 ECL 세포 과증식(ECL cell hyperplasia) 은 면역매개 세포독성(immune-mediated cytotoxicity), 상피세포 고유의 스트레스 반응(intrinsic epithelial stress response), 그리고 영양성 자극 신호(trophic signaling) 를 유도하는 고가스트린혈증(hypergastrinemia) 간의 복합적 상호작용 결과이다. 이러한 자가면역적 공격(autoimmune aggression), 상피세포 스트레스 반응, 그리고 만성 고가스트린혈증 의 결합은 신생물 전환(neoplastic transformation), 특히 제1형 위 신경내분비종양(type 1 gNENs) 의 발생에 유리한 환경을 조성한다(Figure 1)[15,19,96].
Figure 1. Immune-mediated cytotoxicity (CD4+ T-cells, Fas/FasL, NK cells, complement), epithelial stress (ER stress, impaired autophagy), and microbiome dysbiosis (e.g., H. pylori) converge on parietal cell loss. B cells and autoantibodies amplify the autoimmune response. The resulting hypochlorhydria leads to hypergastrinemia, driving enterochromaffin-like (ECL) cell hyperplasia and type 1 gastric neuroendocrine neoplasms (gNENs), while intrinsic factor deficiency causes pernicious anemia.
벽세포 세포사멸(apoptosis), ECL 세포 증식(proliferation), 그리고 이러한 과정이 위 마이크로바이옴(gastric microbiome)에 의해 조절되는 분자·세포 기전을 종합적으로 이해하는 것은 향후 임상 관리의 발전에 필수적이다[46]. 조절되지 않은 스트레스 반응 경로(stress–response pathway) 와 영양성 신호전달 경로(trophic signaling pathway) 는 AIG의 분자적 연쇄반응을 설명할 뿐 아니라, 그 주요 임상적 결과 역시 설명한다.
즉, ER 스트레스(ER stress) 와 자가포식 장애(impaired autophagy) 에 의해 유도된 과도한 벽세포 세포사멸은 저산증(hypochlorhydria)과 내인자 결핍(intrinsic factor deficiency)을 초래하며, 이는 악성빈혈(pernicious anemia) 의 병리적 기초가 된다. 반면, ERK/MAPK, PI3K/Akt, STAT3 경로의 지속적 활성화는 ECL 세포의 증식과 생존을 유지시켜 제1형 gNENs로의 진행을 촉진한다.
이러한 기전적 통찰은 ERK/MAPK, PI3K/Akt, STAT3 등의 신호전달 축을 포함한 잠재적 치료 표적(therapeutic target)을 제시한다[97–101]. 또한, 염증을 지속시키고 상피세포 역동성을 변화시키는 균총 불균형(dysbiosis) 의 영향이 확인되면서, 치료 접근에 마이크로바이옴 중심 전략(microbiome-focused strategy) 을 통합해야 할 필요성이 강조되고 있다[24,64]. 현재까지 임상시험에서 평가된 표적 치료제는 CCK2 수용체 길항제(CCK2 receptor antagonist) 인 넷타제파이드(netazepide) 가 유일하며[84], ER 스트레스 조절제(ER stress modulator)[89,90], 자가포식 촉진제(autophagy enhancer)[102], 그리고 면역조절제(immunomodulatory agent) 등은 여전히 전임상 또는 개념적 단계에 머물러 있다.
향후 치료 개발은 면역 내성 회복(immune tolerance restoration), 상피세포 보호(epithelial protection), 미생물총 조절(microbiome modulation) 을 결합한 통합 전략(integrated strategy)을 통해 AIG의 다요인적 병태생리를 해결하는 방향으로 발전할 것으로 보인다. 동시에, 신생물 진행 예측 바이오마커(predictive biomarker) 의 규명, 개인 맞춤형 치료(personalized treatment) 의 설계, 그리고 충분한 규모의 임상시험(clinical trial) 수행이 우선적으로 추진되어야 한다.
마지막으로, AIG에 대한 이해에는 여전히 중요한 지식적 공백(knowledge gap) 이 남아 있다. 예를 들어, 조절 T세포(Treg), 수지상세포(dendritic cell), 선천림프세포(innate lymphoid cell) 등 아직 충분히 연구되지 않은 면역세포 집단의 역할, 환자 유래 모델(patient-derived model)을 통한 상피세포 스트레스 경로의 검증, 그리고 장기적 마이크로바이옴 추적 연구(longitudinal microbiome study) 의 필요성이 대표적이다. 이러한 공백을 메우는 것은 기술적·묘사적 수준을 넘어 정밀 치료(precision intervention) 로 나아가기 위한 필수 단계이며, 궁극적으로 AIG 환자의 예후(prognosis) 와 삶의 질(quality of life) 향상에 기여할 것이다.
Abstract
Autoimmune gastritis (AIG) is a chronic, organ-specific autoimmune disease characterized by progressive destruction of gastric parietal cells driven by autoreactive CD4+ T-cells, epithelial stress pathways, and microbial factors. Parietal cell loss results in achlorhydria, intrinsic factor deficiency, and vitamin B12 malabsorption, ultimately leading to pernicious anemia. Compensatory hypergastrinemia promotes enterochromaffin-like (ECL) cell hyperplasia and contributes to the development of type 1 gastric neuroendocrine neoplasms (gNENs). These clinical consequences are well recognized, yet the cellular and molecular mechanisms driving mucosal atrophy and neoplastic transformation remain incompletely defined. Recent advances highlight the role of endoplasmic reticulum stress, impaired autophagy, innate immune effectors, and dysbiosis in perpetuating inflammation and epithelial injury. The frequent coexistence of AIG with other autoimmune disorders further adds to its clinical complexity. Therapeutic options remain limited, spanning vitamin B12 replacement and endoscopic management to emerging targeted approaches. Netazepide, a gastrin/CCK2 receptor antagonist, is the only agent tested in clinical trials, whereas interventions targeting ER stress, autophagy, immune tolerance, or microbiome composition are still in the preclinical stage. Clarifying these mechanisms is crucial to improve biomarker development, optimize surveillance, and identify targeted therapies to prevent neoplastic transformation.
Keywords: ECL cell hyperplasia; ER stress; autoimmune gastritis; autophagy; gastric neuroendocrine neoplasms; hypergastrinemia; microbiome; parietal cells.
자가면역위염(Autoimmune gastritis, AIG)은 자가반응성 CD4+ T세포, 상피세포 스트레스 경로(epithelial stress pathway), 그리고 미생물학적 요인(microbial factors)에 의해 유도되는 벽세포(gastric parietal cell)의 점진적 파괴를 특징으로 하는 만성 장기특이적 자가면역질환이다.
벽세포의 소실은 무산증(achlorhydria), 내인자 결핍(intrinsic factor deficiency), 비타민 B12 흡수장애(vitamin B12 malabsorption) 를 초래하며, 결국 악성빈혈(pernicious anemia) 로 이어진다. 보상성 고가스트린혈증(hypergastrinemia) 은 ECL(enterochromaffin-like) 세포의 과증식(ECL cell hyperplasia) 을 유도하고, 이는 제1형 위 신경내분비종양(type 1 gastric neuroendocrine neoplasms, gNENs) 의 발생에 기여한다. 이러한 임상적 결과는 잘 알려져 있으나, 점막 위축(mucosal atrophy) 과 신생물 전환(neoplastic transformation) 을 유발하는 세포·분자 수준의 기전은 아직 완전히 규명되지 않았다. 최근 연구들은 내형질세망 스트레스(endoplasmic reticulum stress), 자가포식 결함(impaired autophagy), 선천면역효과세포(innate immune effectors), 미생물총 불균형(dysbiosis) 이 염증 및 상피 손상을 지속시키는 주요 요인임을 보여준다. 또한, AIG는 다른 자가면역질환(autoimmune disorders) 과의 공존이 흔하여 질환의 임상적 복잡성을 더욱 높인다. 현재 치료 옵션은 비타민 B12 보충(vitamin B12 replacement) 과 내시경적 관리(endoscopic management) 에 국한되어 있으며, 최근 들어 표적 치료(targeted therapy) 에 대한 연구가 활발히 진행 중이다. 가스트린/CCK2 수용체 길항제(gastrin/CCK2 receptor antagonist) 인 넷타제파이드(netazepide) 는 임상시험에서 평가된 유일한 약제로, 이에 반해 ER 스트레스 조절(ER stress modulation), 자가포식 촉진(autophagy enhancement), 면역내성 회복(immune tolerance restoration), 마이크로바이옴 조절(microbiome modulation) 을 표적으로 하는 치료법들은 아직 전임상 단계(preclinical stage) 에 머물러 있다.
이러한 병태생리적 기전의 명확한 규명은 바이오마커 개발(biomarker development), 감시 전략 최적화(surveillance optimization), 그리고 신생물 전환 예방을 위한 표적 치료(targeted therapy) 확립에 결정적인 역할을 할 것이다.