Liu Z, Wang Y, Hong J, He F, Hao L, Liu L, Zhai H.
Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2025 Dec;49(10):102722. doi: 10.1016/j.clinre.2025.102722.
* 이 논문은 자가면역위염(AIG) 환자에서 위신경내분비종양(NET) 또는 위용종(GP)이 동반된 경우 혈청 가스트린 수치가 유의하게 상승함을 입증하였다.
가중평균 가스트린 수치는 NET 발생 위험이 있는 경우 811.53 pg/mL, GP 발생 위험이 있는 경우 240.02 pg/mL로 나타나, 명확한 상관관계를 보여주었다.
* 또한, chromogranin A, 비타민 B12, 위벽세포항체(parietal cell antibody) 등의 다른 혈청 표지자들은 NET 또는 GP 발생과의 연관성에서 일관되지 않은 결과를 보였으며, 신뢰할 만한 예측 가치를 제공하지 못했다. 이는 가스트린이 이러한 병변과의 관련성에서 가장 특이적인 지표임을 강조한다.
* 더 나아가, 제한된 데이터이지만 AIG 환자 중 위암이 동반된 경우 가스트린 상승 정도는 상대적으로 완만하지만, 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 공동 감염률이 높다는 점이 제시되었다. 특히 고령 남성 환자에서 고가스트린혈증 또는 H. pylori 감염이 있는 경우 위선암 발생에 대한 주의가 필요하다.
* 마지막으로, 본 연구는 AIG 환자에서의 내시경 추적감시(endoscopic monitoring)에 대한 근거 기반의 가이드라인을 제시하며, 현재 임상 지침의 중요한 공백을 메운다. 가스트린 수치에 근거한 개별화된 내시경 감시 간격 설정은 신생물 병변의 조기 발견을 향상시킬 수 있을 것이다.
Introduction
자가면역성 위염(AIG, autoimmune gastritis)은 type A gastritis로도 알려진 만성 면역 매개 질환으로, 위의 벽세포(gastric parietal cell)가 점진적으로 파괴되어 산분비선 점막(oxyntic mucosa)의 위축, 저산증(hypochlorhydria), 그리고 내인자(intrinsic factor) 결핍으로 이어진다[1]. AIG의 유병률은 서양 인구에서 약 0.3%에서 2.7% 정도로 보고된다[2]. 특히 고령 여성과 자가면역 질환(예: 자가면역 갑상선 질환, 제1형 당뇨병)을 동반한 환자에서 높은 유병률을 보인다. 예를 들어, 자가면역 갑상선 질환은 36%에서 동반된다[3].
임상적으로 AIG는 서서히 진행하며, 주요 증상으로 철 결핍성 빈혈(iron deficiency anemia)과 비타민 B12 결핍(vitamin B12 deficiency)이 있다. 심한 경우, 척수 아급성 복합변성(subacute combined degeneration of the spinal cord)이 발생할 수 있다[4]. 내시경적으로는 AIG 환자에서 체부 제한 위축(corpus-restricted atrophy), 점막 창백(pale mucosa), 점막하 혈관의 노출(visible submucosal vasculature), 주름 소실(loss of rugal folds) 등의 소견이 관찰된다[5].
AIG는 위 신생물(gastric neoplasia), 특히 제1형 위 신경내분비종(type I gastric NET) 및 위선암(adenocarcinoma)의 위험 증가와 연관된다. 제1형 NET은 전체 위 NET의 70~85%를 차지하며, 일반적으로 점막 또는 점막하층에 국한된 작고 다발성의 용종형 병변(polypoid lesions)으로 나타난다[6].
장기 추적 연구에 따르면 NET의 연간 발생률은 2.8%/인년(person-year)로 보고되었으며[7], 약 30%의 NET은 내시경 절제가 필요하다[8]. 위용종(gastric polyp, GP)의 경우, 추적 내시경 중 최대 30%의 환자에서 발견되었으며[9,10], 이로 인해 위장관 출혈(gastrointestinal bleeding)이 발생할 수도 있다[11–14]. 위암(gastric cancer, GC)의 위험성에 대해서는 논란이 있다. 이전 연구에서는 AIG 환자에서 위암 또는 고등급 이형성(high-grade dysplasia)의 발생률이 0.5%/인년(person-year)으로 보고되었다[7].
AIG에 대한 최적의 내시경 추적 간격(optimal surveillance interval)은 아직 확립되지 않았다. 미국소화기학회(ACG)는 현재까지 AIG 환자에서 정기적 내시경 감시를 권장할 충분한 근거가 부족하다고 명시하고 있다[15]. 교토 위염 분류 3차 개정판(Kyoto Classification of Gastritis, 3rd Revised Edition) 역시 특정 감시 간격을 제시하지 않는다. 반면, 유럽소화기내시경학회(ESGE), 유럽헬리코박터 및 미생물학회(EHMSG), 그리고 유럽병리학회(ESP)에서는 위암과 NET 조기 발견을 위해 3년마다 고품질 내시경 추적검사를 권고하고 있다[16]. 그럼에도 불구하고, AIG의 최적 추적 간격에 대한 고품질 근거는 아직 부족하다.
가스트린(gastrin), 크로모그라닌 A(chromogranin A, CgA), 펩시노겐 I 및 II(pepsinogen I, II; PG I, PG II), 항벽세포항체(anti-parietal cell antibody, PCA), 그리고 항내인자항체(anti-intrinsic factor antibody, IFA)를 포함한 혈청 생체표지자(serum biomarkers)는 자가면역성 위염(AIG) 진단에 필수적이다[17]. 가스트린 상승(elevated gastrin)은 저산증(hypochlorhydria)을 반영하며, CgA는 ECL 세포 증식(enterochromaffin-like cell hyperplasia)과 상관된다[18,19]. 그러나 이러한 혈청 표지자들이 AIG 환자에서 위 병변(gastric lesions)을 예측하는 능력에 대해서는 아직 명확하지 않다. 일부 연구에서는 고가스트린혈증(hypergastrinemia) 이 위 신경내분비종(NET) 발생을 증가시킨다고 보고하였으나, 다른 연구에서는 진단적 가치(diagnostic value)가 없다고 보고하였다[9,20–22]. 이와 유사하게, CgA의 상승은 다양한 다른 상태들에 의해 영향을 받을 수 있어 비특이성(non-specificity)의 한계가 있다[23]. 이러한 불일치는 위용종(gastric polyp, GP)에서도 나타나며, 가스트린과의 상관관계에 대한 연구 결과가 상반된다[9,10,24]. 따라서, 혈청 생체표지자가 자가면역성 위염 환자에서 위 병변 발생 위험과 연관되는지 여부는 아직 불명확하다.
본 메타분석(meta-analysis)의 목적은 AIG 환자에서 혈청 생체표지자와 위 병변(NET, GP, GC) 간의 관계를 규명하고, 이를 통해 고위험군 환자의 위험층화(stratification) 및 개별화된 선별검사 전략(individualized screening strategies)을 마련하는 것이다.
Materials and methods
Literature search
본 연구의 목적은 자가면역성 위염(autoimmune gastritis, AIG) 환자 중 위용종(GP), 위암(GC), 또는 위 신경내분비종(NET)의 유무에 따른 혈액검사 결과를 비교하는 것이다. 본 연구는 PRISMA(Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses) 지침[25]에 따라 체계적 문헌고찰(systematic review)을 수행하였다.
두 명의 연구자(Wang YQ와 Liu ZJ)가 각각 독립적으로 PubMed, EMBASE, Cochrane Register of Controlled Trials 데이터베이스를 2025년 3월 30일까지(영어 논문으로 한정) 검색하였으며, 다음의 MeSH 용어와 자유검색어(free terms)를 사용하였다. 이후 연구들은 수동으로 추가 추출되어 체계적으로 검토되었다.
Eligibility criteria
다음의 기준을 만족하는 연구들이 포함되었다.
(1) 자가면역성 위염(AIG) 환자에서 NET/GP/GC 아군(subgroup)과 비-NET/GP/GC 아군 간의 혈청 생체표지자(serum biomarkers)를 비교한 연구,
(2) 전문(full text) 형태로 동료심사 학술지(peer-reviewed journal)에 게재된 연구.
다음의 경우는 제외되었다.
(1) 동물실험 또는 기초연구(animal or basic studies),
(2) 메타분석(meta-analysis) 또는 문헌고찰(review),
(3) 증례보고(case report),
(4) 학회 초록(conference abstract),
(5) 영문으로 출판되지 않은 연구.
Data extraction
두 명의 연구자가 각각 독립적으로 선정된 연구의 전문(full manuscript)을 검토하고, 다음의 정보를 전자 데이터베이스(electronic database)에 추출하였다. 추출된 정보에는 다음 항목들이 포함되었다:
저자명(author),
출판 연도(publication year),
국가(country),
연구 설계(study design),
표본 크기(sample size),
참가자의 평균 또는 중앙값 연령(mean or median age),
성별(여성의 비율, proportion of women),
관심 있는 혈청 생체표지자(serum biomarkers of interest) 및 그 세부 자료(detailed data),
가스트린의 실험실 측정 방법(laboratory detection method of gastrin),
자가면역성 위염(AIG)의 진단 기준(diagnostic criteria of AIG),
그리고 각 연구에서의 NET, GP, GC의 유병률(prevalence rate).
Quality assessment
코호트 연구(cohort studies)의 질 평가는 Newcastle–Ottawa 평가 척도(Newcastle–Ottawa Assessment Scale)를 사용하였으며, 포함된 단면 연구(cross-sectional studies)의 질 평가는 미국의료연구품질청(Agency for Healthcare Research and Quality, AHRQ) 평가 척도를 이용하여 수행하였다.
연구의 질 평가는 다음과 같이 분류하였다:
7점 이상을 받은 경우 고품질(high quality) 연구,
4점에서 6점 사이를 받은 경우 중간 품질(medium quality) 연구,
3점 이하를 받은 경우 저품질(low quality) 연구로 간주하였다.
Statistical analysis
메타분석을 수행하기 위해, 중앙값(median) 및 사분위 범위(interquartile range, IQR)로 보고된 데이터를 평균(mean)과 표준편차(standard deviation, SD)의 추정값으로 변환하기 위한 공식을 적용하였다. 측정 단위의 불일치를 보정하기 위해, 동일한 혈청 생체표지자의 수치는 각 물질의 분자량(molecular weight)을 이용하여 단일 단위(uniform unit)로 변환하였다.
가스트린의 계산은 gastrin-17의 분자량을 이용하여 다음의 공식을 적용하였다: pg/mL = pmol/L × 2.098.
포함된 연구 수가 3편을 초과할 경우, 통합 분석(combined analysis)을 시행하였다. 메타분석은 Review Manager 5.4 (Cochrane Center, Denmark) 및 Stata MP18을 사용하여 수행하였다. 요약 통계치는 평균 차(mean difference, MD), 교차비(odds ratio, OR), 그리고 95% 신뢰구간(95% confidence interval, 95% CI)으로 표현하였다. 모든 메타분석은 연구 간의 잠재적 이질성(heterogeneity)을 고려하여 랜덤 효과 모형(random effects model)을 사용하였다. 모든 P값은 양측검정(two-sided)으로 계산하였으며, P<0.05를 통계적으로 유의한 차이로 간주하였다. 이질성은 I² 통계량(I² statistic)으로 평가하였다.
I² ≥ 75%: 높은(high) 이질성
50% ≤ I² < 75%: 중등도(medium) 이질성
25% ≤ I² < 50%: 낮은(low) 이질성
0% ≤ I² < 25%: 이질성 없음(no heterogeneity)으로 정의하였다.
I² ≥ 50%인 경우, 포함된 문헌 수가 충분하지 않아 민감도 분석을 수행할 수 없는 경우를 제외하고, leave-one-out 방법을 사용한 민감도 분석(sensitivity analysis)을 통해 이질성을 평가하였다. 만약 이질성이 유의하게 감소하지 않을 경우, 하위군 분석(subgroup analysis) 또는 메타회귀(meta-regression)를 시행하였다.
출판편향(publication bias) 평가는 Begg 검정과 Egger 검정을 Stata MP18을 이용하여 수행하였으며, P < 0.05를 유의한 출판편향이 존재하는 것으로 판단하였다. 민감도 분석에서는 각 연구를 하나씩 제외하면서 반복 분석을 수행하여, 개별 연구가 메타분석 결과에 과도한 영향을 미치는지를 평가하였다.
Results
Literature identification
총 850편의 논문이 PubMed, EMBASE, 그리고 Cochrane Register of Controlled Trials 데이터베이스에서 검색되었다. 중복 문헌을 제거한 후 718편의 논문이 제목과 초록(title and abstract)을 기준으로 1차 선별되었다. 그 중 25편의 논문이 전문(full text) 검토를 통해 적격성 여부를 평가하였으며,
최종적으로 13편의 논문이 선정 기준을 충족하여 메타분석(meta-analysis)에 포함되었다.
연구 선정 과정(study selection process)은 그림 1(Figure 1)의 체계적 문헌고찰 및 메타분석(PRISMA) 흐름도(flow diagram)에 제시되어 있다.
포함된 13편의 논문 중,
10편은 AIG 환자의 위 신경내분비종(NET)에 초점을 두었고,
4편은 AIG 환자의 위용종(GP)을 대상으로 하였으며,
1편은 위암(GC)에 초점을 맞추고 있었다.
포함된 연구들의 기본 특성은 표 1(Table 1)에 제시되어 있으며, 연구들의 방법론적 질 평가(methodological quality assessment) 결과는 표 2(Table 2) 및 표 3(Table 3)에 제시되어 있다. 포함된 연구들 중 저품질(low quality)로 평가된 연구는 없었다.
The comparison of serum biomarkers between AIG patients with and without NET
가스트린(Gastrin):
AIG 환자 중 NET이 있는 군과 없는 군의 혈청 가스트린 수치를 평가한 10편의 연구가 포함되었다. NET이 없는 AIG 환자와 비교했을 때, NET이 있는 환자에서 혈청 가스트린 수치가 유의하게 높았다 (MD: 519.05, 95% CI: 227.96~810.13, P=0.0005, I²=85%). 민감도 분석(sensitivity analysis)에서 Andre Jove et al. 및 K. Borch et al.의 두 연구를 제외한 후, 이질성은 85%에서 22%로 감소하였으며, 평균 차이는 MD 196.62 (95% CI: 76.61~316.64, P=0.001)로 조정되었다(Figure 2). NET 군의 가중평균 혈청 가스트린 수치(weighted mean)는 811.53 pg/mL였다. Begg 검정(P=0.1078) 및 Egger 검정(P=0.3553) 모두에서 유의한 출판편향(publication bias)은 없었다. 민감도 분석 결과는 안정적이었다(stable result)[9,20–22,26–31].
Figure 2. Serum gastrin level in AIG patients with vs without NET. AIG: autoimmune gastritis, NET: neuroendocrine tumor. After removing two studies that caused heterogeneity, the result from eight studies continued to indicate elevated serum gastrin levels in AIG patients with NET compared to those without.
크로모그라닌 A (CgA):
AIG 환자에서 NET의 유무에 따른 혈청 CgA 수치를 분석한 5편의 연구에서는 두 군 간에 통계적으로 유의한 차이가 없었다 (MD: 22.37, 95% CI: -41.25~85.99, P=0.49) (Supplementary Figure 1). 이질성은 높았으며, Begg 검정(P=1.0000)과 Egger 검정(P=0.8279) 모두에서 출판편향은 관찰되지 않았다[9,21,26,28,30].
비타민 B12 (Vit B12):
AIG 환자에서 NET 유무에 따른 혈청 비타민 B12 수치를 평가한 3편의 연구가 포함되었다. 두 군 간에 통계적으로 유의한 차이는 없었다 (MD: -3.08, 95% CI: -39.20~33.03, P=0.87) (Supplementary Figure 2). 이질성은 낮았으며 I²=0%였다[20,22,26].
갑상선 질환(Thyroid disease):
AIG 환자에서 NET 유무에 따른 갑상선 질환 동반률을 비교한 연구는 많지 않았으며, 단 하나의 연구에서 관련 혈청 표지자(serum biomarker)가 언급되었다. 총 3편의 연구가 포함되었으며, 두 군 간의 갑상선 질환 동반률에 유의한 차이는 없었다 (OR: 0.80, 95% CI: 0.54~1.20, P=0.28) (Supplementary Figure 3). 이질성은 낮았다. 한편, Bo Li et al.의 연구에서는 NET이 있는 AIG 환자군에서 TPOAb(갑상선과산화효소항체) 수치가 유의하게 높았으며 (P=0.0078), ROC 분석 결과 TPOAb가 NET 동반 여부를 예측하는 우수한 정확도(AUC=0.7410, 95% CI=0.5830–0.8991, P=0.0110)를 보였다[9,21,26].
PGI/PGII 비율 (PGI/PGII ratio):
PGI/PGII 비율에 대한 문헌은 불충분하며, 결과 또한 일관되지 않아(meta-analysis 불가) 메타분석 수행이 어려웠다. Raffaella Magris et al.의 연구에서는 NET이 있는 AIG 환자의 혈청 PGI/PGII 비율이 NET이 없는 환자보다 낮았다 (1.6 vs 4.5, P=0.018). 또한 PGI/PGII 비율 <2.3은 ROC 분석에서 NET 동반 CAAG 환자(16/18, 89%)와 비동반 환자(31/90, 34%)를 구분하였으며, AUC는 0.683 (95% CI: 0.576–0.761, P=0.001)이었다[31].
반면, Haiyi Hu et al.의 연구에서는 두 군 간 PGI/PGII 비율의 유의한 차이가 없었다 (0.8 vs 0.8, P=0.43)[22].
페리틴(Ferritin):
AIG 환자에서 NET 유무에 따른 혈청 페리틴 수치를 분석한 2편의 연구가 포함되었다. Andre Jove et al.의 연구(106.2 vs 80.1, P=0.65)와 Tüzün et al.의 연구(22.25 vs 14.67, P=0.19) 모두 두 군 간 유의한 차이를 보이지 않았다[20,26].
헤모글로빈(Hb):
혈청 헤모글로빈 수치(Hb)에 초점을 둔 연구는 1편 뿐이었다. Haiyi Hu et al.의 연구에서 AIG 환자 중 NET 유무에 따른 혈청 Hb 수치의 유의한 차이는 없었다 (124 vs 121, P=0.070)[22].
The comparison of serum biomarkers between AIG patients with and without GP
가스트린(Gastrin):
AIG 환자에서 위용종(GP)의 유무에 따른 혈청 가스트린 수치를 분석한 4편의 연구는 모두 일관된 결과를 보였다. GP가 있는 AIG 환자에서 혈청 가스트린 수치가 유의하게 높았다 (MD: 70.54, 95% CI: 43.59~97.49, P<0.00001) (Figure 3). 이질성은 낮았으며(I²=0%), GP군의 가중평균 혈청 가스트린 수치(weighted mean)는 240.02 pg/mL로 계산되었다. Begg 검정(P=1.0000) 및 Egger 검정(P=0.4771) 모두에서 출판편향(publication bias)은 관찰되지 않았다. 민감도 분석(sensitivity analysis)에서도 결과는 안정적이었다(stable result)[9,10,22,24].
Figure 3. Serum gastrin level in AIG patients with vs without GP. AIG: autoimmune gastritis, GP: gastric polyp. Showing elevation in serum gastrin levels in AIG patients with GP compared to those without.
항벽세포항체 양성률(PCA positivity):
3편의 관련 연구가 포함되었으며, GP의 유무에 따른 AIG 환자의 PCA 양성률에는 통계적으로 유의한 차이가 없었다 (OR: 0.33, 95% CI: 0.03~4.02, P=0.39) (Supplementary Figure 4). 다만, 연구 간 이질성(heterogeneity)은 높았다[9,10,24].
크로모그라닌 A (CgA):
AIG 환자에서 GP 유무에 따른 혈청 CgA 수치를 보고한 연구는 2편뿐이었으며, 두 연구 모두 일관된 결과를 보였다. Sara Massironi et al. (2023)에서는 GP 환자군에서 CgA 수치가 유의하게 높았다 (207 (126–360) vs 146 (106–219), P=0.00). 또한 Sara Massironi et al. (2025) 연구에서도 동일하게 GP 환자군의 수치가 높았다 (188 (112–322) vs 139 (68–221), P=0.0013)[9,24].
PGI/PGII 비율(PGI/PGII ratio):
Jing-Zheng Jin et al.의 연구가 유일하게 PGI/PGII 비율을 보고하였다. AIG 환자에서 GP 유무에 따른 혈청 PGI/PGII 비율의 유의한 차이는 없었다
(3.7 (2.4–5.0) vs 3.7 (1.9–6.7), P=0.464)[10].
The comparison of serum biomarkers between AIG patients with and without GC
Yu Chen et al.의 연구에서는 위선암(gastric adenocarcinoma, GAC)이 있는 AIG 환자군과, 위 과증식성 용종(gastric hyperplastic polyps, GHP), 위상피내신생물(gastric intraepithelial neoplasia, GIN), 제1형 위 신경내분비종(type 1 g-NET) 또는 위선암(GAC)이 없는 AIG 환자군을 비교하였다.
그 결과, GAC 환자군은 비암 환자군에 비해
연령이 높았으며 (64.0세 vs 58.0세, P<0.001),
남성 비율이 더 높았고 (44.1% vs 29.2%, P<0.05),
헬리코박터 파일로리(H. pylori) 감염률이 더 높았으며 (69.1% vs 50.7%, P<0.01),
가스트린 수치의 상승 정도는 더 경미하였다 (172.5 vs 510.0, P<0.01)[32].
Discussion
이 메타분석에서는 AIG 환자에서 혈청 가스트린 수치 상승이 위 신경내분비종(NET)과 위용종(GP) 모두와 유의한 상관관계를 보인다는 점을 입증하였다. NET이 동반된 AIG 환자에서 혈청 가스트린의 가중평균치는 811.53 pg/mL, GP가 동반된 환자에서는 240.02 pg/mL였다. 반면, CgA, 비타민 B12 수치, 그리고 갑상선 질환 동반 여부와 NET 발생 간의 관련성에 대한 근거는 아직 불충분하고 일관되지 않다. 또한 PCA(항벽세포항체)와 GP 간의 명확한 연관성을 입증할 만한 근거도 부족하다. 위암(GC)의 경우, 단 한 편의 연구만이 관련 자료를 제공하고 있어 확실한 결론을 내리기에는 근거가 제한적이다. 현재까지의 자료는 비암성(non-cancer) AIG 집단에 비해 상대적으로 완만한 가스트린 상승 경향과 헬리코박터 파일로리 동시 감염률 증가 가능성을 시사하지만, 이러한 연관성을 명확히 규명하기 위해서는 추가 연구가 필요하다.
AIG 환자에서 혈청 가스트린과 NET 간의 상관관계는 다인성 기전(multifactorial mechanism)에 기초한다. NET 환자에서의 고가스트린혈증(hypergastrinemia)은 산 분비 세포(parietal cell)의 소실로 인한 저산증(hypochlorhydria)에 대한 보상 반응(compensatory response)으로 발생하는 것으로 알려져 있다. 위산의 음성 피드백이 소실되면 유문부 G 세포(antral G cell)가 지속적으로 자극되어 가스트린을 분비하게 된다. 이러한 만성적인 고가스트린 자극은 CCK-2 수용체(cholecystokinin-2 receptor)를 매개로 한 ECL 세포의 증식(ECL cell hyperplasia)을 유도하며, 장기적으로 이형성(dysplasia)과 신생물(neoplasia)로 진행되어 NET 형성으로 이어질 수 있다[33,34].
가스트린-NET 분석에서의 높은 이질성(I²=85%)은 두 편의 특이값(outlier) 연구에 의해 발생하였다. K. Borch et al. (1987) 연구는 오래된 진단 방법(outdated diagnostic methods)을 사용하여 NET 아형을 잘못 분류하거나 초기 병변을 놓쳤을 가능성이 있으며, Andre Jove et al. (2024) 연구는 가스트린 데이터의 57%가 누락(missing)되어 선택 편향(selection bias)이 존재할 수 있었다. 이 두 연구를 제외한 후 민감도 분석(sensitivity analysis)에서 이질성은 I²=22%로 감소하였으며, 이는 전반적인 결과가 상대적으로 견고함(relatively robust)을 시사한다. 그러나 제외 기준에는 일정 수준의 주관성(subjectivity)이 개입할 수 있으므로, 잔여 편향 위험(residual risk of bias)을 완전히 배제할 수는 없다. 따라서 본 결과는 적절한 주의 하에 해석되어야 하지만, 여전히 임상적 참고 가치가 있는 근거를 제공한다.
한편 CgA는 조직병리학적으로 신경내분비 분화를 확인하는 신뢰도 높은 면역조직화학 표지자(immunohistochemical marker)이지만, 혈청 수준에서의 진단적 활용도는 낮은 특이도(poor specificity)와 비종양성 요인(non-tumor-related conditions)의 간섭(interference)으로 인해 제한적이다[35]. 기전적으로, AIG에서의 만성 고가스트린혈증은 CgA 함유 과립을 지닌 ECL 세포의 증식을 유도하므로, 혈청 CgA 수치는 ECL 세포 과증식 및 이형성 정도를 반영하는 조직학적 심각도(histologic severity)와 병행하여 상승할 수 있다. 그러나 CgA는 다양한 신경내분비 세포(neuroendocrine cell)에서도 분비되며, 비종양성 상황(non-tumor conditions)에서도 상승할 수 있고, 현재 사용되는 검사법의 특이도 역시 제한적이므로, 제1형 위 카르시노이드(type I gastric carcinoid)를 비신생물성 ECL 증식(non-neoplastic proliferation)과 구분하는 데에는 정확도가 매우 낮다[19]. 또한 산분비억제제(acid suppressive medication) 복용, 신기능 저하(kidney dysfunction), 심혈관 질환(heart disease), 류마티스 질환(rheumatoid disease) 등 여러 비종양성 질환에서도 CgA가 상승할 수 있다[36]. 더욱이 제1형 gNET은 대부분 분화가 양호(well-differentiated)하고 저등급(low-grade)으로, 분비활성이 낮기 때문에 CgA 수치가 종양 크기(tumor burden)와 일치하지 않을 수 있다[37]. 따라서 CgA는 ECL 세포량 및 증식활동(proliferative activity)을 반영하는 보조 지표로는 유용할 수 있으나, 진단 또는 선별(screening)을 위해서는 반드시 내시경 및 조직학적 평가(endoscopic and histologic evaluation)가 병행되어야 한다.
본 연구에는 다음과 같은 한계점(limitations)이 있다.
(1) 관찰된 혈청 가스트린 수치 상승(elevated serum gastrin levels)은 위 병변(primary gastric lesions)의 직접적인 지표로 보기보다는, AIG의 활성도(activity)와 중증도(severity)를 반영하는 생체표지자(biomarker)로 해석되어야 한다. 앞서 논의한 바와 같이, 이러한 지속적인 병태생리적 상태(pathophysiological state)는 위 신생물(gastric neoplasms)—즉 위 신경내분비종(NET), 위용종(GP), 그리고 심지어 진행성 위암(advanced GC)—의 발생을 촉진할 수 있다.
(2) 포함된 모든 연구가 관찰연구(observational studies)로, 본질적으로 잔여 교란(residual confounding)의 위험을 내포하고 있으므로, 본 연구의 결과는 확정적 결론(definitive conclusion)이 아닌 시사적 근거(suggestive evidence)로 해석되어야 하며, 향후 전향적 연구(prospective studies)나 무작위 대조시험(randomized controlled trials)을 통해 확인이 필요하다.
(3) 생체표지자 검사 방법(laboratory detection assay)과 AIG의 진단 기준(diagnostic criteria)이 연구마다 상이하였으며, 일부 생체표지자들은 단위(unit)가 서로 달라 변환(conversion)이 필요했다. 그럼에도 불구하고, 본 연구는 AIG 환자에서 위 병변 발생 위험을 예측하는 혈청 표지자의 잠재적 가치를 탐색한 몇 안 되는 메타분석(meta-analysis) 중 하나로, 향후 위험군 층화(risk stratification) 전략에서 내시경 감시(endoscopic monitoring)를 보완할 수 있는 근거를 제시하였다.
향후 연구에서는 전향적(prospective)이고 다기관(multicenter) 코호트 연구를 통해 가스트린의 예후적 가치(prognostic utility)를 검증하고, 조직병리학적 병기(histopathological staging)를 통합하며, 분자 표지자(molecular biomarkers)를 이용한 위험층화(risk stratification)를 모색해야 한다.
결론적으로, 혈청 가스트린(serum gastrin)은 AIG 환자에서 NET 및 GP 위험을 예측할 수 있는 유망한 생체표지자(promising biomarker)이다. NET이 동반된 AIG 환자의 혈청 가스트린 가중평균치는 811.53 pg/mL, GP가 동반된 환자의 경우 240.02 pg/mL였다. 가스트린 수치가 높거나 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 동시 감염(co-infection) 병력이 있는 AIG 환자, 특히 고령 남성 환자는 위암(GC) 발생에 대해 보다 면밀히 추적관찰할 필요가 있다. 따라서 가스트린 수치 및 H. pylori 감염 상태를 기반으로 한 개별화된 감시 전략(individualized surveillance strategies)은 이러한 고위험군(high-risk population)에서 신생물성 병변(neoplastic lesions)의 조기 발견을 최적화하는 데 기여할 수 있다.
<Abstract>
Background & aims: Current surveillance strategies for autoimmune gastritis (AIG) lack consensus, and the prognostic role of serum biomarkers remains unclear. This meta-analysis aimed to evaluate the correlation between serum biomarkers and the risks of gastric lesions in AIG patients.
Methods: Studies comparing serum biomarkers in AIG patients with versus without neuroendocrine tumor (NET), gastric polyp (GP), or gastric cancer (GC) were identified by searching PubMed, EMBASE, and Cochrane databases (up to March 2025). Basic studies, meta-analyses, reviews, case reports, or studies not published in English were excluded. Two investigators independently extracted data and quality-assessed using the Newcastle-Ottawa and AHRQ scales. Statistical analysis used Review Manager 5.4 and Stata MP18. Heterogeneity and publication bias were evaluated. Sensitivity analysis was used to manage heterogeneity and assess the stability of the result.
Results: Thirteen studies (10 for NET, 4 for GP, and 1 for GC) were included. Elevated serum gastrin correlated significantly with NET (MD: 519.05, 95% CI: 227.96∼810.13, P=0.0005, I2=85%) and GP (MD: 70.54, 95% CI: 43.59∼97.49, P<0.00001, I2=0%; weighted mean: 240.02 pg/ml). With a high heterogeneity in the NET group, we arranged sensitivity analysis and removed two studies that caused heterogeneity, the result consistently showed a statistical difference (MD: 196.62, 95% CI: 76.61∼316.64, P=0.001, I2=22%; weighted mean: 811.53 pg/ml). Publication bias was found neither in NET (Begg's test: P = 0.1078, Egger's test: P = 0.3553) nor in GP (Begg's test: P = 1.0000, Egger's test: P = 0.4771) groups. Chromogranin A (CgA), vitamin B12, and parietal cell antibody (PCA) showed no consistent associations. For GC, limited data suggested milder gastrin elevation and higher Helicobacter pylori co-infection rates.
Discussion: Serum gastrin is correlated with NET and GP in AIG patients. The weighted mean serum gastrin level was 811.53 pg/ml in AIG patients with NET, and 240.02 pg/ml in those with GP. Non-enrollment of randomized controlled trials (RCTs), inconsistency in laboratory methods for biomarker detection and diagnostic criteria, and different units of biomarkers may cause limitations of the present study.
Keywords: Autoimmune Gastritis; Gastric Cancer; Gastric Neuroendocrine Tumor; Gastric Polyp; Gastrin.
배경 및 목적:
자가면역위염(autoimmune gastritis, AIG)에 대한 현재의 감시(surveillance) 전략에는 일관된 합의가 없으며, 혈청 생체표지자(serum biomarker)의 예후적 역할 또한 명확하지 않다. 본 메타분석은 AIG 환자에서 혈청 생체표지자와 위 병변(위신경내분비종양 [NET], 위용종 [GP], 위암 [GC]) 위험 간의 상관관계를 평가하는 것을 목표로 하였다.
방법:
PubMed, EMBASE, Cochrane 데이터베이스를 2025년 3월까지 검색하여, AIG 환자 중 NET, GP, 또는 GC 동반 여부에 따라 혈청 생체표지자를 비교한 연구를 포함하였다. 기초 연구, 메타분석, 종설, 증례보고, 영어로 출판되지 않은 연구는 제외하였다. 두 명의 연구자가 독립적으로 데이터를 추출하고, Newcastle–Ottawa 척도와 AHRQ 척도를 사용하여 연구의 질을 평가하였다. 통계분석은 Review Manager 5.4와 Stata MP18을 사용하였으며, 이질성(heterogeneity)과 출판 편향(publication bias)을 평가하였다. 민감도 분석(sensitivity analysis)을 통해 이질성을 조정하고 결과의 안정성을 검증하였다.
결과:
총 13편의 연구(NET 관련 10편, GP 관련 4편, GC 관련 1편)가 포함되었다. 혈청 가스트린 수치 상승은 NET(MD: 519.05, 95% CI: 227.96∼810.13, P=0.0005, I²=85%) 및 GP(MD: 70.54, 95% CI: 43.59∼97.49, P<0.00001, I²=0%; 가중평균 240.02 pg/mL) 과 유의한 상관관계를 보였다.
NET 군에서 이질성이 높았기 때문에 민감도 분석을 시행하여 이질성을 유발한 두 연구를 제외하였으며, 그 결과는 여전히 통계적으로 유의하였다 (MD: 196.62, 95% CI: 76.61∼316.64, P=0.001, I²=22%; 가중평균 811.53 pg/mL).
출판 편향은 NET 군(Begg’s test: P=0.1078, Egger’s test: P=0.3553)과 GP 군(Begg’s test: P=1.0000, Egger’s test: P=0.4771) 모두에서 관찰되지 않았다. Chromogranin A(CgA), 비타민 B12, 위벽세포항체(PCA) 는 일관된 연관성을 보이지 않았다. 위암(GC)에 대해서는 제한된 자료만 존재했으며, 상대적으로 완만한 가스트린 상승과 높은 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 공동감염률이 보고되었다.
결론:
AIG 환자에서 혈청 가스트린 수치는 NET 및 GP 발생과 유의한 상관관계를 보였다. NET이 동반된 AIG 환자의 가중평균 혈청 가스트린 수치는 811.53 pg/mL, GP가 동반된 경우는 240.02 pg/mL였다. 무작위 대조연구(RCT)의 부재, 생체표지자 측정법 및 진단 기준의 불일치, 단위 차이 등은 본 연구의 한계로 작용할 수 있다.
Liu Z, Wang Y, Hong J, He F, Hao L, Liu L, Zhai H.
Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2025 Dec;49(10):102722. doi: 10.1016/j.clinre.2025.102722.
* 이 논문은 자가면역위염(AIG) 환자에서 위신경내분비종양(NET) 또는 위용종(GP)이 동반된 경우 혈청 가스트린 수치가 유의하게 상승함을 입증하였다.
가중평균 가스트린 수치는 NET 발생 위험이 있는 경우 811.53 pg/mL, GP 발생 위험이 있는 경우 240.02 pg/mL로 나타나, 명확한 상관관계를 보여주었다.
* 또한, chromogranin A, 비타민 B12, 위벽세포항체(parietal cell antibody) 등의 다른 혈청 표지자들은 NET 또는 GP 발생과의 연관성에서 일관되지 않은 결과를 보였으며, 신뢰할 만한 예측 가치를 제공하지 못했다. 이는 가스트린이 이러한 병변과의 관련성에서 가장 특이적인 지표임을 강조한다.
* 더 나아가, 제한된 데이터이지만 AIG 환자 중 위암이 동반된 경우 가스트린 상승 정도는 상대적으로 완만하지만, 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 공동 감염률이 높다는 점이 제시되었다. 특히 고령 남성 환자에서 고가스트린혈증 또는 H. pylori 감염이 있는 경우 위선암 발생에 대한 주의가 필요하다.
* 마지막으로, 본 연구는 AIG 환자에서의 내시경 추적감시(endoscopic monitoring)에 대한 근거 기반의 가이드라인을 제시하며, 현재 임상 지침의 중요한 공백을 메운다. 가스트린 수치에 근거한 개별화된 내시경 감시 간격 설정은 신생물 병변의 조기 발견을 향상시킬 수 있을 것이다.
Introduction
자가면역성 위염(AIG, autoimmune gastritis)은 type A gastritis로도 알려진 만성 면역 매개 질환으로, 위의 벽세포(gastric parietal cell)가 점진적으로 파괴되어 산분비선 점막(oxyntic mucosa)의 위축, 저산증(hypochlorhydria), 그리고 내인자(intrinsic factor) 결핍으로 이어진다[1]. AIG의 유병률은 서양 인구에서 약 0.3%에서 2.7% 정도로 보고된다[2]. 특히 고령 여성과 자가면역 질환(예: 자가면역 갑상선 질환, 제1형 당뇨병)을 동반한 환자에서 높은 유병률을 보인다. 예를 들어, 자가면역 갑상선 질환은 36%에서 동반된다[3].
임상적으로 AIG는 서서히 진행하며, 주요 증상으로 철 결핍성 빈혈(iron deficiency anemia)과 비타민 B12 결핍(vitamin B12 deficiency)이 있다. 심한 경우, 척수 아급성 복합변성(subacute combined degeneration of the spinal cord)이 발생할 수 있다[4]. 내시경적으로는 AIG 환자에서 체부 제한 위축(corpus-restricted atrophy), 점막 창백(pale mucosa), 점막하 혈관의 노출(visible submucosal vasculature), 주름 소실(loss of rugal folds) 등의 소견이 관찰된다[5].
AIG는 위 신생물(gastric neoplasia), 특히 제1형 위 신경내분비종(type I gastric NET) 및 위선암(adenocarcinoma)의 위험 증가와 연관된다. 제1형 NET은 전체 위 NET의 70~85%를 차지하며, 일반적으로 점막 또는 점막하층에 국한된 작고 다발성의 용종형 병변(polypoid lesions)으로 나타난다[6].
장기 추적 연구에 따르면 NET의 연간 발생률은 2.8%/인년(person-year)로 보고되었으며[7], 약 30%의 NET은 내시경 절제가 필요하다[8]. 위용종(gastric polyp, GP)의 경우, 추적 내시경 중 최대 30%의 환자에서 발견되었으며[9,10], 이로 인해 위장관 출혈(gastrointestinal bleeding)이 발생할 수도 있다[11–14]. 위암(gastric cancer, GC)의 위험성에 대해서는 논란이 있다. 이전 연구에서는 AIG 환자에서 위암 또는 고등급 이형성(high-grade dysplasia)의 발생률이 0.5%/인년(person-year)으로 보고되었다[7].
AIG에 대한 최적의 내시경 추적 간격(optimal surveillance interval)은 아직 확립되지 않았다. 미국소화기학회(ACG)는 현재까지 AIG 환자에서 정기적 내시경 감시를 권장할 충분한 근거가 부족하다고 명시하고 있다[15]. 교토 위염 분류 3차 개정판(Kyoto Classification of Gastritis, 3rd Revised Edition) 역시 특정 감시 간격을 제시하지 않는다. 반면, 유럽소화기내시경학회(ESGE), 유럽헬리코박터 및 미생물학회(EHMSG), 그리고 유럽병리학회(ESP)에서는 위암과 NET 조기 발견을 위해 3년마다 고품질 내시경 추적검사를 권고하고 있다[16]. 그럼에도 불구하고, AIG의 최적 추적 간격에 대한 고품질 근거는 아직 부족하다.
가스트린(gastrin), 크로모그라닌 A(chromogranin A, CgA), 펩시노겐 I 및 II(pepsinogen I, II; PG I, PG II), 항벽세포항체(anti-parietal cell antibody, PCA), 그리고 항내인자항체(anti-intrinsic factor antibody, IFA)를 포함한 혈청 생체표지자(serum biomarkers)는 자가면역성 위염(AIG) 진단에 필수적이다[17]. 가스트린 상승(elevated gastrin)은 저산증(hypochlorhydria)을 반영하며, CgA는 ECL 세포 증식(enterochromaffin-like cell hyperplasia)과 상관된다[18,19]. 그러나 이러한 혈청 표지자들이 AIG 환자에서 위 병변(gastric lesions)을 예측하는 능력에 대해서는 아직 명확하지 않다. 일부 연구에서는 고가스트린혈증(hypergastrinemia) 이 위 신경내분비종(NET) 발생을 증가시킨다고 보고하였으나, 다른 연구에서는 진단적 가치(diagnostic value)가 없다고 보고하였다[9,20–22]. 이와 유사하게, CgA의 상승은 다양한 다른 상태들에 의해 영향을 받을 수 있어 비특이성(non-specificity)의 한계가 있다[23]. 이러한 불일치는 위용종(gastric polyp, GP)에서도 나타나며, 가스트린과의 상관관계에 대한 연구 결과가 상반된다[9,10,24]. 따라서, 혈청 생체표지자가 자가면역성 위염 환자에서 위 병변 발생 위험과 연관되는지 여부는 아직 불명확하다.
본 메타분석(meta-analysis)의 목적은 AIG 환자에서 혈청 생체표지자와 위 병변(NET, GP, GC) 간의 관계를 규명하고, 이를 통해 고위험군 환자의 위험층화(stratification) 및 개별화된 선별검사 전략(individualized screening strategies)을 마련하는 것이다.
Materials and methods
Literature search
본 연구의 목적은 자가면역성 위염(autoimmune gastritis, AIG) 환자 중 위용종(GP), 위암(GC), 또는 위 신경내분비종(NET)의 유무에 따른 혈액검사 결과를 비교하는 것이다. 본 연구는 PRISMA(Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses) 지침[25]에 따라 체계적 문헌고찰(systematic review)을 수행하였다.
두 명의 연구자(Wang YQ와 Liu ZJ)가 각각 독립적으로 PubMed, EMBASE, Cochrane Register of Controlled Trials 데이터베이스를 2025년 3월 30일까지(영어 논문으로 한정) 검색하였으며, 다음의 MeSH 용어와 자유검색어(free terms)를 사용하였다. 이후 연구들은 수동으로 추가 추출되어 체계적으로 검토되었다.
Eligibility criteria
다음의 기준을 만족하는 연구들이 포함되었다.
(1) 자가면역성 위염(AIG) 환자에서 NET/GP/GC 아군(subgroup)과 비-NET/GP/GC 아군 간의 혈청 생체표지자(serum biomarkers)를 비교한 연구,
(2) 전문(full text) 형태로 동료심사 학술지(peer-reviewed journal)에 게재된 연구.
다음의 경우는 제외되었다.
(1) 동물실험 또는 기초연구(animal or basic studies),
(2) 메타분석(meta-analysis) 또는 문헌고찰(review),
(3) 증례보고(case report),
(4) 학회 초록(conference abstract),
(5) 영문으로 출판되지 않은 연구.
Data extraction
두 명의 연구자가 각각 독립적으로 선정된 연구의 전문(full manuscript)을 검토하고, 다음의 정보를 전자 데이터베이스(electronic database)에 추출하였다. 추출된 정보에는 다음 항목들이 포함되었다:
저자명(author),
출판 연도(publication year),
국가(country),
연구 설계(study design),
표본 크기(sample size),
참가자의 평균 또는 중앙값 연령(mean or median age),
성별(여성의 비율, proportion of women),
관심 있는 혈청 생체표지자(serum biomarkers of interest) 및 그 세부 자료(detailed data),
가스트린의 실험실 측정 방법(laboratory detection method of gastrin),
자가면역성 위염(AIG)의 진단 기준(diagnostic criteria of AIG),
그리고 각 연구에서의 NET, GP, GC의 유병률(prevalence rate).
Quality assessment
코호트 연구(cohort studies)의 질 평가는 Newcastle–Ottawa 평가 척도(Newcastle–Ottawa Assessment Scale)를 사용하였으며, 포함된 단면 연구(cross-sectional studies)의 질 평가는 미국의료연구품질청(Agency for Healthcare Research and Quality, AHRQ) 평가 척도를 이용하여 수행하였다.
연구의 질 평가는 다음과 같이 분류하였다:
7점 이상을 받은 경우 고품질(high quality) 연구,
4점에서 6점 사이를 받은 경우 중간 품질(medium quality) 연구,
3점 이하를 받은 경우 저품질(low quality) 연구로 간주하였다.
Statistical analysis
메타분석을 수행하기 위해, 중앙값(median) 및 사분위 범위(interquartile range, IQR)로 보고된 데이터를 평균(mean)과 표준편차(standard deviation, SD)의 추정값으로 변환하기 위한 공식을 적용하였다. 측정 단위의 불일치를 보정하기 위해, 동일한 혈청 생체표지자의 수치는 각 물질의 분자량(molecular weight)을 이용하여 단일 단위(uniform unit)로 변환하였다.
가스트린의 계산은 gastrin-17의 분자량을 이용하여 다음의 공식을 적용하였다: pg/mL = pmol/L × 2.098.
포함된 연구 수가 3편을 초과할 경우, 통합 분석(combined analysis)을 시행하였다. 메타분석은 Review Manager 5.4 (Cochrane Center, Denmark) 및 Stata MP18을 사용하여 수행하였다. 요약 통계치는 평균 차(mean difference, MD), 교차비(odds ratio, OR), 그리고 95% 신뢰구간(95% confidence interval, 95% CI)으로 표현하였다. 모든 메타분석은 연구 간의 잠재적 이질성(heterogeneity)을 고려하여 랜덤 효과 모형(random effects model)을 사용하였다. 모든 P값은 양측검정(two-sided)으로 계산하였으며, P<0.05를 통계적으로 유의한 차이로 간주하였다. 이질성은 I² 통계량(I² statistic)으로 평가하였다.
I² ≥ 75%: 높은(high) 이질성
50% ≤ I² < 75%: 중등도(medium) 이질성
25% ≤ I² < 50%: 낮은(low) 이질성
0% ≤ I² < 25%: 이질성 없음(no heterogeneity)으로 정의하였다.
I² ≥ 50%인 경우, 포함된 문헌 수가 충분하지 않아 민감도 분석을 수행할 수 없는 경우를 제외하고, leave-one-out 방법을 사용한 민감도 분석(sensitivity analysis)을 통해 이질성을 평가하였다. 만약 이질성이 유의하게 감소하지 않을 경우, 하위군 분석(subgroup analysis) 또는 메타회귀(meta-regression)를 시행하였다.
출판편향(publication bias) 평가는 Begg 검정과 Egger 검정을 Stata MP18을 이용하여 수행하였으며, P < 0.05를 유의한 출판편향이 존재하는 것으로 판단하였다. 민감도 분석에서는 각 연구를 하나씩 제외하면서 반복 분석을 수행하여, 개별 연구가 메타분석 결과에 과도한 영향을 미치는지를 평가하였다.
Results
Literature identification
총 850편의 논문이 PubMed, EMBASE, 그리고 Cochrane Register of Controlled Trials 데이터베이스에서 검색되었다. 중복 문헌을 제거한 후 718편의 논문이 제목과 초록(title and abstract)을 기준으로 1차 선별되었다. 그 중 25편의 논문이 전문(full text) 검토를 통해 적격성 여부를 평가하였으며,
최종적으로 13편의 논문이 선정 기준을 충족하여 메타분석(meta-analysis)에 포함되었다.
연구 선정 과정(study selection process)은 그림 1(Figure 1)의 체계적 문헌고찰 및 메타분석(PRISMA) 흐름도(flow diagram)에 제시되어 있다.
포함된 13편의 논문 중,
10편은 AIG 환자의 위 신경내분비종(NET)에 초점을 두었고,
4편은 AIG 환자의 위용종(GP)을 대상으로 하였으며,
1편은 위암(GC)에 초점을 맞추고 있었다.
포함된 연구들의 기본 특성은 표 1(Table 1)에 제시되어 있으며, 연구들의 방법론적 질 평가(methodological quality assessment) 결과는 표 2(Table 2) 및 표 3(Table 3)에 제시되어 있다. 포함된 연구들 중 저품질(low quality)로 평가된 연구는 없었다.
The comparison of serum biomarkers between AIG patients with and without NET
가스트린(Gastrin):
AIG 환자 중 NET이 있는 군과 없는 군의 혈청 가스트린 수치를 평가한 10편의 연구가 포함되었다. NET이 없는 AIG 환자와 비교했을 때, NET이 있는 환자에서 혈청 가스트린 수치가 유의하게 높았다 (MD: 519.05, 95% CI: 227.96~810.13, P=0.0005, I²=85%). 민감도 분석(sensitivity analysis)에서 Andre Jove et al. 및 K. Borch et al.의 두 연구를 제외한 후, 이질성은 85%에서 22%로 감소하였으며, 평균 차이는 MD 196.62 (95% CI: 76.61~316.64, P=0.001)로 조정되었다(Figure 2). NET 군의 가중평균 혈청 가스트린 수치(weighted mean)는 811.53 pg/mL였다. Begg 검정(P=0.1078) 및 Egger 검정(P=0.3553) 모두에서 유의한 출판편향(publication bias)은 없었다. 민감도 분석 결과는 안정적이었다(stable result)[9,20–22,26–31].
Figure 2. Serum gastrin level in AIG patients with vs without NET. AIG: autoimmune gastritis, NET: neuroendocrine tumor. After removing two studies that caused heterogeneity, the result from eight studies continued to indicate elevated serum gastrin levels in AIG patients with NET compared to those without.
크로모그라닌 A (CgA):
AIG 환자에서 NET의 유무에 따른 혈청 CgA 수치를 분석한 5편의 연구에서는 두 군 간에 통계적으로 유의한 차이가 없었다 (MD: 22.37, 95% CI: -41.25~85.99, P=0.49) (Supplementary Figure 1). 이질성은 높았으며, Begg 검정(P=1.0000)과 Egger 검정(P=0.8279) 모두에서 출판편향은 관찰되지 않았다[9,21,26,28,30].
비타민 B12 (Vit B12):
AIG 환자에서 NET 유무에 따른 혈청 비타민 B12 수치를 평가한 3편의 연구가 포함되었다. 두 군 간에 통계적으로 유의한 차이는 없었다 (MD: -3.08, 95% CI: -39.20~33.03, P=0.87) (Supplementary Figure 2). 이질성은 낮았으며 I²=0%였다[20,22,26].
갑상선 질환(Thyroid disease):
AIG 환자에서 NET 유무에 따른 갑상선 질환 동반률을 비교한 연구는 많지 않았으며, 단 하나의 연구에서 관련 혈청 표지자(serum biomarker)가 언급되었다. 총 3편의 연구가 포함되었으며, 두 군 간의 갑상선 질환 동반률에 유의한 차이는 없었다 (OR: 0.80, 95% CI: 0.54~1.20, P=0.28) (Supplementary Figure 3). 이질성은 낮았다. 한편, Bo Li et al.의 연구에서는 NET이 있는 AIG 환자군에서 TPOAb(갑상선과산화효소항체) 수치가 유의하게 높았으며 (P=0.0078), ROC 분석 결과 TPOAb가 NET 동반 여부를 예측하는 우수한 정확도(AUC=0.7410, 95% CI=0.5830–0.8991, P=0.0110)를 보였다[9,21,26].
PGI/PGII 비율 (PGI/PGII ratio):
PGI/PGII 비율에 대한 문헌은 불충분하며, 결과 또한 일관되지 않아(meta-analysis 불가) 메타분석 수행이 어려웠다. Raffaella Magris et al.의 연구에서는 NET이 있는 AIG 환자의 혈청 PGI/PGII 비율이 NET이 없는 환자보다 낮았다 (1.6 vs 4.5, P=0.018). 또한 PGI/PGII 비율 <2.3은 ROC 분석에서 NET 동반 CAAG 환자(16/18, 89%)와 비동반 환자(31/90, 34%)를 구분하였으며, AUC는 0.683 (95% CI: 0.576–0.761, P=0.001)이었다[31].
반면, Haiyi Hu et al.의 연구에서는 두 군 간 PGI/PGII 비율의 유의한 차이가 없었다 (0.8 vs 0.8, P=0.43)[22].
페리틴(Ferritin):
AIG 환자에서 NET 유무에 따른 혈청 페리틴 수치를 분석한 2편의 연구가 포함되었다. Andre Jove et al.의 연구(106.2 vs 80.1, P=0.65)와 Tüzün et al.의 연구(22.25 vs 14.67, P=0.19) 모두 두 군 간 유의한 차이를 보이지 않았다[20,26].
헤모글로빈(Hb):
혈청 헤모글로빈 수치(Hb)에 초점을 둔 연구는 1편 뿐이었다. Haiyi Hu et al.의 연구에서 AIG 환자 중 NET 유무에 따른 혈청 Hb 수치의 유의한 차이는 없었다 (124 vs 121, P=0.070)[22].
The comparison of serum biomarkers between AIG patients with and without GP
가스트린(Gastrin):
AIG 환자에서 위용종(GP)의 유무에 따른 혈청 가스트린 수치를 분석한 4편의 연구는 모두 일관된 결과를 보였다. GP가 있는 AIG 환자에서 혈청 가스트린 수치가 유의하게 높았다 (MD: 70.54, 95% CI: 43.59~97.49, P<0.00001) (Figure 3). 이질성은 낮았으며(I²=0%), GP군의 가중평균 혈청 가스트린 수치(weighted mean)는 240.02 pg/mL로 계산되었다. Begg 검정(P=1.0000) 및 Egger 검정(P=0.4771) 모두에서 출판편향(publication bias)은 관찰되지 않았다. 민감도 분석(sensitivity analysis)에서도 결과는 안정적이었다(stable result)[9,10,22,24].
Figure 3. Serum gastrin level in AIG patients with vs without GP. AIG: autoimmune gastritis, GP: gastric polyp. Showing elevation in serum gastrin levels in AIG patients with GP compared to those without.
항벽세포항체 양성률(PCA positivity):
3편의 관련 연구가 포함되었으며, GP의 유무에 따른 AIG 환자의 PCA 양성률에는 통계적으로 유의한 차이가 없었다 (OR: 0.33, 95% CI: 0.03~4.02, P=0.39) (Supplementary Figure 4). 다만, 연구 간 이질성(heterogeneity)은 높았다[9,10,24].
크로모그라닌 A (CgA):
AIG 환자에서 GP 유무에 따른 혈청 CgA 수치를 보고한 연구는 2편뿐이었으며, 두 연구 모두 일관된 결과를 보였다. Sara Massironi et al. (2023)에서는 GP 환자군에서 CgA 수치가 유의하게 높았다 (207 (126–360) vs 146 (106–219), P=0.00). 또한 Sara Massironi et al. (2025) 연구에서도 동일하게 GP 환자군의 수치가 높았다 (188 (112–322) vs 139 (68–221), P=0.0013)[9,24].
PGI/PGII 비율(PGI/PGII ratio):
Jing-Zheng Jin et al.의 연구가 유일하게 PGI/PGII 비율을 보고하였다. AIG 환자에서 GP 유무에 따른 혈청 PGI/PGII 비율의 유의한 차이는 없었다
(3.7 (2.4–5.0) vs 3.7 (1.9–6.7), P=0.464)[10].
The comparison of serum biomarkers between AIG patients with and without GC
Yu Chen et al.의 연구에서는 위선암(gastric adenocarcinoma, GAC)이 있는 AIG 환자군과, 위 과증식성 용종(gastric hyperplastic polyps, GHP), 위상피내신생물(gastric intraepithelial neoplasia, GIN), 제1형 위 신경내분비종(type 1 g-NET) 또는 위선암(GAC)이 없는 AIG 환자군을 비교하였다.
그 결과, GAC 환자군은 비암 환자군에 비해
연령이 높았으며 (64.0세 vs 58.0세, P<0.001),
남성 비율이 더 높았고 (44.1% vs 29.2%, P<0.05),
헬리코박터 파일로리(H. pylori) 감염률이 더 높았으며 (69.1% vs 50.7%, P<0.01),
가스트린 수치의 상승 정도는 더 경미하였다 (172.5 vs 510.0, P<0.01)[32].
Discussion
이 메타분석에서는 AIG 환자에서 혈청 가스트린 수치 상승이 위 신경내분비종(NET)과 위용종(GP) 모두와 유의한 상관관계를 보인다는 점을 입증하였다. NET이 동반된 AIG 환자에서 혈청 가스트린의 가중평균치는 811.53 pg/mL, GP가 동반된 환자에서는 240.02 pg/mL였다. 반면, CgA, 비타민 B12 수치, 그리고 갑상선 질환 동반 여부와 NET 발생 간의 관련성에 대한 근거는 아직 불충분하고 일관되지 않다. 또한 PCA(항벽세포항체)와 GP 간의 명확한 연관성을 입증할 만한 근거도 부족하다. 위암(GC)의 경우, 단 한 편의 연구만이 관련 자료를 제공하고 있어 확실한 결론을 내리기에는 근거가 제한적이다. 현재까지의 자료는 비암성(non-cancer) AIG 집단에 비해 상대적으로 완만한 가스트린 상승 경향과 헬리코박터 파일로리 동시 감염률 증가 가능성을 시사하지만, 이러한 연관성을 명확히 규명하기 위해서는 추가 연구가 필요하다.
AIG 환자에서 혈청 가스트린과 NET 간의 상관관계는 다인성 기전(multifactorial mechanism)에 기초한다. NET 환자에서의 고가스트린혈증(hypergastrinemia)은 산 분비 세포(parietal cell)의 소실로 인한 저산증(hypochlorhydria)에 대한 보상 반응(compensatory response)으로 발생하는 것으로 알려져 있다. 위산의 음성 피드백이 소실되면 유문부 G 세포(antral G cell)가 지속적으로 자극되어 가스트린을 분비하게 된다. 이러한 만성적인 고가스트린 자극은 CCK-2 수용체(cholecystokinin-2 receptor)를 매개로 한 ECL 세포의 증식(ECL cell hyperplasia)을 유도하며, 장기적으로 이형성(dysplasia)과 신생물(neoplasia)로 진행되어 NET 형성으로 이어질 수 있다[33,34].
가스트린-NET 분석에서의 높은 이질성(I²=85%)은 두 편의 특이값(outlier) 연구에 의해 발생하였다. K. Borch et al. (1987) 연구는 오래된 진단 방법(outdated diagnostic methods)을 사용하여 NET 아형을 잘못 분류하거나 초기 병변을 놓쳤을 가능성이 있으며, Andre Jove et al. (2024) 연구는 가스트린 데이터의 57%가 누락(missing)되어 선택 편향(selection bias)이 존재할 수 있었다. 이 두 연구를 제외한 후 민감도 분석(sensitivity analysis)에서 이질성은 I²=22%로 감소하였으며, 이는 전반적인 결과가 상대적으로 견고함(relatively robust)을 시사한다. 그러나 제외 기준에는 일정 수준의 주관성(subjectivity)이 개입할 수 있으므로, 잔여 편향 위험(residual risk of bias)을 완전히 배제할 수는 없다. 따라서 본 결과는 적절한 주의 하에 해석되어야 하지만, 여전히 임상적 참고 가치가 있는 근거를 제공한다.
한편 CgA는 조직병리학적으로 신경내분비 분화를 확인하는 신뢰도 높은 면역조직화학 표지자(immunohistochemical marker)이지만, 혈청 수준에서의 진단적 활용도는 낮은 특이도(poor specificity)와 비종양성 요인(non-tumor-related conditions)의 간섭(interference)으로 인해 제한적이다[35]. 기전적으로, AIG에서의 만성 고가스트린혈증은 CgA 함유 과립을 지닌 ECL 세포의 증식을 유도하므로, 혈청 CgA 수치는 ECL 세포 과증식 및 이형성 정도를 반영하는 조직학적 심각도(histologic severity)와 병행하여 상승할 수 있다. 그러나 CgA는 다양한 신경내분비 세포(neuroendocrine cell)에서도 분비되며, 비종양성 상황(non-tumor conditions)에서도 상승할 수 있고, 현재 사용되는 검사법의 특이도 역시 제한적이므로, 제1형 위 카르시노이드(type I gastric carcinoid)를 비신생물성 ECL 증식(non-neoplastic proliferation)과 구분하는 데에는 정확도가 매우 낮다[19]. 또한 산분비억제제(acid suppressive medication) 복용, 신기능 저하(kidney dysfunction), 심혈관 질환(heart disease), 류마티스 질환(rheumatoid disease) 등 여러 비종양성 질환에서도 CgA가 상승할 수 있다[36]. 더욱이 제1형 gNET은 대부분 분화가 양호(well-differentiated)하고 저등급(low-grade)으로, 분비활성이 낮기 때문에 CgA 수치가 종양 크기(tumor burden)와 일치하지 않을 수 있다[37]. 따라서 CgA는 ECL 세포량 및 증식활동(proliferative activity)을 반영하는 보조 지표로는 유용할 수 있으나, 진단 또는 선별(screening)을 위해서는 반드시 내시경 및 조직학적 평가(endoscopic and histologic evaluation)가 병행되어야 한다.
본 연구에는 다음과 같은 한계점(limitations)이 있다.
(1) 관찰된 혈청 가스트린 수치 상승(elevated serum gastrin levels)은 위 병변(primary gastric lesions)의 직접적인 지표로 보기보다는, AIG의 활성도(activity)와 중증도(severity)를 반영하는 생체표지자(biomarker)로 해석되어야 한다. 앞서 논의한 바와 같이, 이러한 지속적인 병태생리적 상태(pathophysiological state)는 위 신생물(gastric neoplasms)—즉 위 신경내분비종(NET), 위용종(GP), 그리고 심지어 진행성 위암(advanced GC)—의 발생을 촉진할 수 있다.
(2) 포함된 모든 연구가 관찰연구(observational studies)로, 본질적으로 잔여 교란(residual confounding)의 위험을 내포하고 있으므로, 본 연구의 결과는 확정적 결론(definitive conclusion)이 아닌 시사적 근거(suggestive evidence)로 해석되어야 하며, 향후 전향적 연구(prospective studies)나 무작위 대조시험(randomized controlled trials)을 통해 확인이 필요하다.
(3) 생체표지자 검사 방법(laboratory detection assay)과 AIG의 진단 기준(diagnostic criteria)이 연구마다 상이하였으며, 일부 생체표지자들은 단위(unit)가 서로 달라 변환(conversion)이 필요했다. 그럼에도 불구하고, 본 연구는 AIG 환자에서 위 병변 발생 위험을 예측하는 혈청 표지자의 잠재적 가치를 탐색한 몇 안 되는 메타분석(meta-analysis) 중 하나로, 향후 위험군 층화(risk stratification) 전략에서 내시경 감시(endoscopic monitoring)를 보완할 수 있는 근거를 제시하였다.
향후 연구에서는 전향적(prospective)이고 다기관(multicenter) 코호트 연구를 통해 가스트린의 예후적 가치(prognostic utility)를 검증하고, 조직병리학적 병기(histopathological staging)를 통합하며, 분자 표지자(molecular biomarkers)를 이용한 위험층화(risk stratification)를 모색해야 한다.
결론적으로, 혈청 가스트린(serum gastrin)은 AIG 환자에서 NET 및 GP 위험을 예측할 수 있는 유망한 생체표지자(promising biomarker)이다. NET이 동반된 AIG 환자의 혈청 가스트린 가중평균치는 811.53 pg/mL, GP가 동반된 환자의 경우 240.02 pg/mL였다. 가스트린 수치가 높거나 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 동시 감염(co-infection) 병력이 있는 AIG 환자, 특히 고령 남성 환자는 위암(GC) 발생에 대해 보다 면밀히 추적관찰할 필요가 있다. 따라서 가스트린 수치 및 H. pylori 감염 상태를 기반으로 한 개별화된 감시 전략(individualized surveillance strategies)은 이러한 고위험군(high-risk population)에서 신생물성 병변(neoplastic lesions)의 조기 발견을 최적화하는 데 기여할 수 있다.
<Abstract>
Background & aims: Current surveillance strategies for autoimmune gastritis (AIG) lack consensus, and the prognostic role of serum biomarkers remains unclear. This meta-analysis aimed to evaluate the correlation between serum biomarkers and the risks of gastric lesions in AIG patients.
Methods: Studies comparing serum biomarkers in AIG patients with versus without neuroendocrine tumor (NET), gastric polyp (GP), or gastric cancer (GC) were identified by searching PubMed, EMBASE, and Cochrane databases (up to March 2025). Basic studies, meta-analyses, reviews, case reports, or studies not published in English were excluded. Two investigators independently extracted data and quality-assessed using the Newcastle-Ottawa and AHRQ scales. Statistical analysis used Review Manager 5.4 and Stata MP18. Heterogeneity and publication bias were evaluated. Sensitivity analysis was used to manage heterogeneity and assess the stability of the result.
Results: Thirteen studies (10 for NET, 4 for GP, and 1 for GC) were included. Elevated serum gastrin correlated significantly with NET (MD: 519.05, 95% CI: 227.96∼810.13, P=0.0005, I2=85%) and GP (MD: 70.54, 95% CI: 43.59∼97.49, P<0.00001, I2=0%; weighted mean: 240.02 pg/ml). With a high heterogeneity in the NET group, we arranged sensitivity analysis and removed two studies that caused heterogeneity, the result consistently showed a statistical difference (MD: 196.62, 95% CI: 76.61∼316.64, P=0.001, I2=22%; weighted mean: 811.53 pg/ml). Publication bias was found neither in NET (Begg's test: P = 0.1078, Egger's test: P = 0.3553) nor in GP (Begg's test: P = 1.0000, Egger's test: P = 0.4771) groups. Chromogranin A (CgA), vitamin B12, and parietal cell antibody (PCA) showed no consistent associations. For GC, limited data suggested milder gastrin elevation and higher Helicobacter pylori co-infection rates.
Discussion: Serum gastrin is correlated with NET and GP in AIG patients. The weighted mean serum gastrin level was 811.53 pg/ml in AIG patients with NET, and 240.02 pg/ml in those with GP. Non-enrollment of randomized controlled trials (RCTs), inconsistency in laboratory methods for biomarker detection and diagnostic criteria, and different units of biomarkers may cause limitations of the present study.
Keywords: Autoimmune Gastritis; Gastric Cancer; Gastric Neuroendocrine Tumor; Gastric Polyp; Gastrin.
배경 및 목적:
자가면역위염(autoimmune gastritis, AIG)에 대한 현재의 감시(surveillance) 전략에는 일관된 합의가 없으며, 혈청 생체표지자(serum biomarker)의 예후적 역할 또한 명확하지 않다. 본 메타분석은 AIG 환자에서 혈청 생체표지자와 위 병변(위신경내분비종양 [NET], 위용종 [GP], 위암 [GC]) 위험 간의 상관관계를 평가하는 것을 목표로 하였다.
방법:
PubMed, EMBASE, Cochrane 데이터베이스를 2025년 3월까지 검색하여, AIG 환자 중 NET, GP, 또는 GC 동반 여부에 따라 혈청 생체표지자를 비교한 연구를 포함하였다. 기초 연구, 메타분석, 종설, 증례보고, 영어로 출판되지 않은 연구는 제외하였다. 두 명의 연구자가 독립적으로 데이터를 추출하고, Newcastle–Ottawa 척도와 AHRQ 척도를 사용하여 연구의 질을 평가하였다. 통계분석은 Review Manager 5.4와 Stata MP18을 사용하였으며, 이질성(heterogeneity)과 출판 편향(publication bias)을 평가하였다. 민감도 분석(sensitivity analysis)을 통해 이질성을 조정하고 결과의 안정성을 검증하였다.
결과:
총 13편의 연구(NET 관련 10편, GP 관련 4편, GC 관련 1편)가 포함되었다. 혈청 가스트린 수치 상승은 NET(MD: 519.05, 95% CI: 227.96∼810.13, P=0.0005, I²=85%) 및 GP(MD: 70.54, 95% CI: 43.59∼97.49, P<0.00001, I²=0%; 가중평균 240.02 pg/mL) 과 유의한 상관관계를 보였다.
NET 군에서 이질성이 높았기 때문에 민감도 분석을 시행하여 이질성을 유발한 두 연구를 제외하였으며, 그 결과는 여전히 통계적으로 유의하였다 (MD: 196.62, 95% CI: 76.61∼316.64, P=0.001, I²=22%; 가중평균 811.53 pg/mL).
출판 편향은 NET 군(Begg’s test: P=0.1078, Egger’s test: P=0.3553)과 GP 군(Begg’s test: P=1.0000, Egger’s test: P=0.4771) 모두에서 관찰되지 않았다. Chromogranin A(CgA), 비타민 B12, 위벽세포항체(PCA) 는 일관된 연관성을 보이지 않았다. 위암(GC)에 대해서는 제한된 자료만 존재했으며, 상대적으로 완만한 가스트린 상승과 높은 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 공동감염률이 보고되었다.
결론:
AIG 환자에서 혈청 가스트린 수치는 NET 및 GP 발생과 유의한 상관관계를 보였다. NET이 동반된 AIG 환자의 가중평균 혈청 가스트린 수치는 811.53 pg/mL, GP가 동반된 경우는 240.02 pg/mL였다. 무작위 대조연구(RCT)의 부재, 생체표지자 측정법 및 진단 기준의 불일치, 단위 차이 등은 본 연구의 한계로 작용할 수 있다.