<A Retrospective Review of 180 Specimens From 32 Patients>
Wang X, Jiao J, Huh WJ, Zhang X.
Arch Pathol Lab Med. 2025 Jun 13. doi: 10.5858/arpa.2025-0030-OA.
병리학적 관점에서의 AIG 추적관찰의 의미를 다룬 내용입니다.
INTRODUCTION
자가면역성 위축성 위염(AIAG, Autoimmune Atrophic Gastritis)은 면역 매개성 만성 질환으로, 위의 체부와 기저부에 위치한 산분비 점막(oxyntic mucosa)만을 침범한다[1]. 이는 항위벽세포항체(anti-parietal cell antibody) 및/또는 항내인자항체(anti-intrinsic factor antibody)와 연관된 만성 위염으로, 빈혈이 동반되기도 하거나 그렇지 않을 수도 있다. AIAG의 병태생리는 완전히 규명되지 않았으나, CD4⁺ T 세포가 위벽세포를 표적으로 하여 위벽세포와 주세포의 소실을 일으키고, 결국 점막 위축으로 진행하는 것으로 알려져 있다[2,3]. 산분비 점막의 파괴가 진행됨에 따라 저산증(hypochlorhydria) 및 무산증(achlorhydria)이 발생하고, 내인자(intrinsic factor) 생성이 감소한다. 그 결과 비타민 B₁₂ 흡수 장애가 발생하여 질병의 진행된 단계에서는 악성빈혈(pernicious anemia)이 나타난다.
진단은 임상적, 혈청학적, 병리학적 정보를 종합해야 하지만, 병리조직학적 진단이 가장 신뢰할 수 있는 방법으로 간주된다[4,5]. AIAG는 질병 경과에 따라 다양한 병리학적 스펙트럼을 보이며, 체부에 국한된 만성 염증과 위축 외에도 장상피화생(intestinal metaplasia), 위유문상피화생(pseudopyloric metaplasia), 췌장선방화생(pancreatic acinar metaplasia), 그리고 ECL 세포 과증식(enterochromaffin-like cell hyperplasia) 등이 관찰된다. 이론적으로 염증, 위축, 화생 정도에 따라 위체부 점막의 병리학적 단계를 초기(early), 활동기(florid), 말기(end stage)의 세 단계로 구분할 수 있다[6]. 그러나 실제 진단에서는 초기 병변의 비특이적 조직학적 소견과 다양한 발현 양상 때문에 병리학적 진단이 쉽지 않다[7–9]. 게다가 병리의사는 해부학적 위치가 불분명하거나 임상 정보가 제한된 조직 표본을 받는 경우가 많아, 정확한 진단이 더욱 어려워진다.
또한 AIAG에서 지속되는 만성 염증은 염증성 혹은 신생물성 증식이 일어날 수 있는 이상적인 배경을 제공하지만, 그 병리학적 진행 과정은 아직 명확히 밝혀지지 않았다. 위축성 위염과 과형성 용종(hyperplastic polyp), 신경내분비세포 과형성 또는 신경내분비종양(neuroendocrine neoplasia), 그리고 유문선선종(pyloric gland adenoma, PGA) 사이의 연관성은 잘 입증되어 있다[10]. 반면 위선암(gastric adenocarcinoma)의 실제 위험도는 논란이 있으며, AIAG는 잠재적인 전암성 병변으로 간주되어 왔다[1,2,11,12]. 이 자가면역 질환은 예측 불가능한 속도로 진행하며, 내시경 추적관찰 및 감시(surveillance)에 대한 표준화된 지침이 아직 마련되어 있지 않다. 따라서 질병의 진행 양상을 더 잘 이해하는 것이 병리의사가 이 질환을 인식하고, 임상적 관리 방향을 제시하는 데 도움이 될 것이다. 본 연구에서는 AIAG 환자의 초기(index) 병변과 이후 추적 조직을 후향적으로 검토하여, 초기 병변을 더 잘 인식하고 AIAG의 병리학적 진행 단계를 평가하고자 하였다.
MATERIALS AND METHODS
Case Selection
2002년부터 2022년까지의 병리 데이터베이스를 후향적으로 검색하여, 최소 2회 이상의 추적 조직(생검 또는 절제 표본)이 존재하는 자가면역성 위축성 위염(AIAG) 증례를 선별하였다. 모든 증례는 3명의 병리의사가 다두현미경(multiheaded microscope) 하에서 동시에 검토하였다. AIAG의 진단은 특징적인 병리학적 변화에 임상 및 검사 소견을 종합하여 확정하였다. 모든 증례에는 위의 산분비 점막(oxyntic mucosa)과 유문점막(antral mucosa)에서 채취한 생검이 포함되었다. 초기 진단 시 유문 생검이 없는 경우, 추적 표본에서 유문 생검의 존재를 필수 조건으로 하였다.
헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori) 감염의 부재는 다음 세 가지 기준으로 확인하였다: ① 과거 제균치료 병력이 없고, ② 면역조직화학염색(immunohistochemistry, IHC) 음성이며, ③ 가능한 경우 혈청검사에서도 음성임을 근거로 하였다.
최종적으로 32명의 환자에서 총 180개의 표본이 확인되었으며, 이 중 초기 생검 32건, 추적 생검 145건, 그리고 위암에 대한 추적 절제 표본 3건이 포함되었다. 빈혈 여부 및 자가면역항체(autoimmune antibody) 상태를 포함한 임상적 특징은 의무기록에서 확인하였다.
Pathologic Review and Scoring Criteria
슬라이드는 위의 산분비 점막(oxyntic mucosa)의 병리학적 특징을 평가하기 위해 검토되었으며, 평가 항목에는 염증(inflammation), 위축(atrophy), ECL 세포 과증식(hyperplasia), 화생(metaplasia), 용종성 함입상피 과형성(polypoid foveolar hyperplasia), 유문선선종(PGA, pyloric gland adenoma), 신경내분비종양(NET, neuroendocrine tumor), 그리고 암(carcinoma)의 존재 여부가 포함되었다. 또한 유문점막(antral mucosa)은 염증, 반응성 위병증(reactive gastropathy), 장상피화생(intestinal metaplasia)의 존재 여부를 평가하였다.
ECL 세포 과증식 또는 NET 여부가 불확실한 경우, synaptophysin 및/또는 chromogranin 면역조직화학염색(IHC)을 시행하여 이를 확인하였다. 또한 신경내분비종양(NET)의 등급(grading) 판정을 위해 Ki-67 IHC 염색을 추가로 시행하였다.
조직학적 소견은 위염 분류를 위한 개정 시드니 체계(updated Sydney system)[13]에 따라 3단계 혹은 4단계 척도로 평가하였다. 구체적으로, 염증은 림프형질세포 침윤(lymphoplasmacytic infiltration)의 정도에 따라 1(경도), 2(중등도), 3(중증)으로 점수화하였다. 위축은 산분비샘(oxyntic gland)의 소실 정도에 따라 50% 미만의 소실은 1점, 50~99% 소실은 2점, 100% 소실은 3점으로 분류하였다. 장상피화생(intestinal metaplasia)은 위염평가운영연계시스템(OLGA, Operative Link for Gastritis Assessment)[14]에 따라, 점막의 침범 범위가 30% 미만일 때 1점, 30~60%일 때 2점, 60% 초과일 때 3점으로 평가하였다.
ECL 세포 과증식의 형태학적 유형은 기존 문헌[10,15,16]에 따라 synaptophysin 또는 chromogranin IHC 염색으로 확인하였으며, 다음과 같이 분류하였다:
선형 과증식(linear hyperplasia): 5개 이상의 세포가 선형으로 배열된 경우
미세결절 과증식(micronodular hyperplasia): 5개 이상의 세포가 150 μm 미만 크기의 상피 내 군집을 형성한 경우
선종양 과증식(adenomatoid hyperplasia): 점막고유층(lamina propria) 내에 5개 이상의 미세결절이 집합된 경우
이형성(dysplasia): 확대되거나 융합된 미세결절, 선종양 미세결절, 혹은 점막고유층 침윤을 보이는 미세침윤 병변
신경내분비종양(NET)의 분류 및 등급 평가는 세계보건기구(WHO) 기준[17]에 따라 시행하였다.
AIAG의 경과 중 병리학적 진행(pathologic progression)을 평가하기 위해 추적 표본은 초기(index case) 진단 시의 조직과 비교하였다. 병리학적 진행은 추적관찰 중 어느 시점에서든 다음 중 하나 이상의 변화가 발생한 경우로 정의하였다:
(1) 염증이 경도에서 중등도 또는 중증으로 악화된 경우,
(2) 위축이 부분적(1~2점)에서 완전(3점)으로 진행한 경우,
(3) 장상피화생 점수가 증가한 경우,
(4) ECL 세포 과증식에서 NET 또는 암으로 진행한 경우.
RESULTS
Clinicopathologic Features
이 후향적 관찰 연구 코호트에는 총 32명의 자가면역성 위축성 위염(AIAG) 환자가 포함되었으며, 각 환자는 평균 5.7회의 추적 내시경 시술 표본(범위 3–14회)을 통해 평균 6.8년(범위 1–16년) 동안 추적관찰 되었다(Table 1).
특히, 추적 기간이 가장 짧았던 1년 추적 환자도 2회의 추가 생검을 받았다.
성별 분포는 여성 21명, 남성 11명으로 여성 대 남성 비율은 1.9:1이었으며, 첫 진단 시 평균 연령은 51.5세(범위 18–88세)였다. 인종적으로는 비히스패닉(non-Hispanic) 환자가 30명 중 19명(63.3%), 백인이 26명 중 18명(69.2%)이었다.
32명의 환자 중 27명(84.4%)에서 빈혈이 관찰되었으며, 이 중 다수는 비타민 B12와 철 결핍이 모두 동반되어 있었다(13명, 40.6%). 자가면역 항체(autoimmune antibody) 검사는 17명(53.1%)에서 시행되었고, 그중 16명(94.1%)이 위벽세포항체(parietal cell antibody) 양성이었으며, 4명(23.5%)은 내인자항체(intrinsic factor antibody) 양성이었다. 이 중 2명의 환자는 두 항체 모두 양성이었다.
가스트린(gastrin) 수치는 검사를 시행한 모든 환자(12명, 100%)에서 상승되어 있었다.
Pathologic Findings of the Original Index Cases in AIAG
AIAG(자가면역성 위축성 위염)이 처음 진단되었을 당시, 대부분의 증례는 산분비 점막(oxyntic mucosa)에서 (염증) 경도(12명, 37.5%)에서 중등도(17명, 53.1%)의 염증을 보였으며(Table 2), 중증 염증을 보인 경우는 3예(9.4%)에 불과하였다. 위축(atrophy)의 경우, 절반 이상(19명, 59.4%)의 초기 생검에서 산분비샘(oxyntic gland)이 완전히 소실된 완전 위축 소견을 보였다.
모든 증례에서 ECL 세포 과증식(ECL cell hyperplasia)이 관찰되었으며, 대부분 선형(linear) 혹은 미세결절형(micronodular) 형태이거나 두 가지가 혼합된 형태(25명, 78.1%)였다(Figure A, B). 또한 6명(18.8%)에서는 분화가 좋은 신경내분비종양(well-differentiated NET)이 확인되었다(Figure C, Table 2).
Figure. Representative autoimmune atrophic gastritis (AIAG) cases with various pathologic changes.
A and B, AIAG with linear and micronodular enterochromaffin-like cell hyperplasia.
C, AIAG with well-differentiated neuroendocrine tumor.
D, AIAG with pseudopyloric metaplasia and no intestinal metaplasia present.
E and F, Pyloric gland adenoma with high-grade dysplasia (E) and adenocarcinoma with focal sub mucosa involvement (F) (hematoxylin-eosin, original magnifications 3200 [A, D, and F] and 3100 [C and E]; immunohistochemical stain, original magnification 3200 [B]).
예상대로 위축이 발생할 때 다양한 형태의 화생(metaplasia)이 흔히 동반되었다. 특히, 위유문상피화생(pseudopyloric metaplasia)은 전체 생검의 93.8%(30명)에서 관찰되어, 장상피화생(intestinal metaplasia, 24명, 75%)보다 더 흔하게 나타났다(Figure D). 췌장형 화생(pancreatic metaplasia)도 드물지 않아, 6명(18.8%)이 초기 생검에서 발견되었다.
유문선선종(PGA, pyloric gland adenoma)은 2명(6.3%)에서 확인되었고, 용종성 함입상피 과형성(polypoid foveolar hyperplasia) 또는 과형성 용종(hyperplastic polyp)은 4명(12.5%)에서 나타났다. 또한 2명(6.3%)은 AIAG 배경에서 위선암(adenocarcinoma)이 동반되어 있었으며, 한 명은 고도이형성(high-grade dysplasia)을 동반한 PGA 내에 국소 침윤성 선암(pT1b)이 있었고(Figure E, F), 다른 한 명은 저도 및 고도이형성이 공존한 점막내 선암(intramucosal adenocarcinoma, pT1a)을 보였다(Table 3).
유문부(antrum)에서는 반응성 위병증(reactive gastropathy)이 주요 소견이었으며, 28예 중 24예(85.7%)에서 관찰되었다(Table 2). 모든 생검에서 염증은 최소 또는 경도의 수준(27예, 96.4%)이었으며, 중등도 염증을 보인 경우는 1예뿐이었다. 이 1예에서 국소 장상피화생(focal intestinal metaplasia)도 함께 관찰되었다(1/28, 3.6%). 그러나 이러한 중등도 염증이나 국소 장상피화생은 이후의 유문부 추적 생검에서는 다시 관찰되지 않았다.
모든 증례는 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 감염과는 무관하였으며, 제균치료 병력의 부재, H. pylori IHC 음성, 그리고 가능한 경우 혈청검사 음성 소견을 통해 감염이 배제되었다.
Pathologic Progression of AIAG
AIAG 환자에서 초기(index) 생검과 추적관찰 표본을 비교하였다. 추적관찰 기간 동안 염증의 정도는 19명(59.4%)에서 변함이 없었으나, 13명(40.6%)에서는 질병이 중등도 또는 중증 염증으로 진행하였다. 위축(atrophy)의 정도는 대부분의 환자(25명, 78.1%)에서 동일하게 유지되었고, 7명(21.9%)에서 위축이 진행하였다. 장상피화생(intestinal metaplasia)은 절반의 환자(16명, 50%)에서 진행하였으며, 나머지 절반에서는 변화가 없었다. 또한 7명(22%)에서 과형성 용종(hyperplastic polyp)이 새로 발생하였고, 6명(18.8%)에서 유문선선종(PGA, pyloric gland adenoma)이 발생하였다(Table 3).
ECL 세포 과증식(ECL cell hyperplasia)이 신경내분비종양(NET)으로 진행한 비율은 18.8%(6명)였다. 이들 6명 중 3명(50%)은 추적관찰 중 내시경 절제 후 질병이 재발하였다. 반면, 초기 생검(index case)에서 이미 NET이 있었던 6명의 환자에서는 재발률이 83%(5명)로 매우 높았다. 모든 NET 증례는 분화도가 좋은(well-differentiated) G1 등급으로, Ki-67 지수는 3% 미만이었으며 WHO 분류기준[17]에 따라 평가되었다. 추적관찰 중 2명의 환자에서 위선암(gastric adenocarcinoma)으로의 진행이 관찰되었다(Table 3).
첫 번째 환자는 45세 남성으로, 철분 및 비타민 B12 결핍이 모두 있었고 위벽세포항체(parietal cell antibody) 양성이었다. 초기 AIAG 진단 5년 후, 장막하층 침윤(pT3) 및 림프절 전이(pN1)를 동반한 미분화선암(poorly differentiated adenocarcinoma)이 발견되었다. 이 환자는 총 6회의 감시 생검을 받았으며, 마지막 생검과 위암 진단 사이의 간격은 1년이었다. 추적관찰 기간 동안 위 생검에서는 선형(linear) 형태의 ECL 세포 과증식이 선종양(adenomatoid) 형태로 진행하였고, 위염의 정도도 중등도에서 중증으로 악화되었다. 환자는 신보조(neoadjuvant) 치료 후 위절제술을 받았으며, 이후 5년간 재발 없이 생존 중이다.
두 번째 환자는 68세 여성으로 임상양상이 유사하였으며, 초기 AIAG 진단 7년 후 장막하층 침윤(pT3) 및 림프절 전이(pN1)를 동반한 미분화선암으로 진단되었다. 이 환자는 2회의 추적 생검을 받았으며, 마지막 생검과 위암 진단 사이의 간격은 4년이었다. 추적기간 동안 위 생검에서는 재발성 NET과 부분적 위축에서 완전 위축으로의 진행이 관찰되었다. 환자는 신보조 치료 후 부분 위절제술(subtotal gastrectomy)을 받았으며, 수술 2년 후 위암과 무관한 원인으로 사망하였다.
두 증례 모두 면역조직화학검사에서 DNA 불일치수선(mismatch repair) 기능이 보존된(proficient) 상태였다.
DISCUSSION
AIAG(자가면역성 위축성 위염)은 비교적 드문 형태의 만성 위염으로, 위의 체부(corpus)에 주로 발생하며, 면역 매개성 손상에 의해 산분비샘(oxyntic gland)이 파괴되어 위벽세포(parietal cell)의 소실, 다양한 형태의 화생(위유문상피화생, 장상피화생, 췌장형 화생), ECL 세포 과증식, 그리고 점막 위축이 초래된다. 그러나 현재까지 AIAG에 대한 널리 합의된 진단 기준은 확립되어 있지 않다.
기존 연구들은 AIAG를 병리조직학적 소견만으로, 또는 항위벽세포항체(anti–parietal cell antibody)나 항내인자항체(anti–intrinsic factor antibody) 단독으로, 혹은 이 두 가지를 병합하여 정의해 왔다[1,18–20]. 하지만 조직학적 변화가 여전히 가장 특이도와 신뢰도가 높은 진단 지표로 간주된다. 혈청학적 검사는 진단을 보조하는 역할을 하며[18], 그중 가장 민감도가 높은 혈청학적 표지는 항위벽세포항체로, 전체 환자의 80% 이상에서 검출된다. 그러나 고령 환자에서는 음성으로 나올 수 있으며, 이 경우에도 AIAG를 배제할 수 없다[8,18,20]. 항내인자항체는 특이도는 높지만 민감도가 낮아(30% 미만), 이 역시 음성이라 하더라도 진단을 배제할 수 없다[8,20,21]. 또한, 항체 음성(seronegative) AIAG와 항체 양성(seropositive) AIAG는 조직학적으로 구별되지 않는다는 보고도 있다[19,22]. 본 연구에서는 항위벽세포항체 양성률이 90.5%, 항내인자항체 양성률이 23.5%로 나타나, 기존 문헌과 유사하였다.
AIAG는 주로 위 체부를 침범하며, 유문부(antrum)는 대체로 정상 소견이거나 반응성 위병증(reactive gastropathy) 또는 경·중등도의 만성 위염 소견을 보인다[8,22]. 본 연구에서도 대부분의 증례에서 유문부는 반응성 위병증 또는 최소~경도의 염증만을 보였으며, 단 1예에서 국소 중등도 염증과 국소 장상피화생이 관찰되었다. 그러나 이러한 소견은 이후의 추적 생검에서는 나타나지 않았다. 일부 연구에서는 드물게 체부 염증 및 장상피화생이 절흔부(incisura angularis)나 체부-유문 이행부(corpus-antral transitional zone)까지 확장될 수 있음을 보고했는데, 이는 산분비샘의 원위부 확장 때문으로 해석된다. 이러한 소견은 AIAG뿐 아니라 과거 또는 현재 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 감염과 관련된 다병소성 위축성 위염(multifocal atrophic gastritis)에서도 나타날 수 있다[18,23,24]. 그러나 본 연구의 경우, H. pylori IHC 및 혈청검사 음성, 그리고 추적 유문부 생검에서 위염 및 장상피화생이 소실된 점은, 초기 생검이 체부에서 연장된 염증이 있는 절흔부 또는 이행부에서 채취된 것으로 해석된다.
AIAG의 현재 치료는 비타민 B12와 철 결핍 교정 및 장기 추적관찰을 통한 악성종양 예방에 초점을 두고 있다[25,26]. AIAG가 전암성 병변이라는 근거는 존재하지만, 내시경 감시의 적절한 간격이나 비용효과성에 대해서는 확립된 근거가 부족하다[4,27,28]. 악성빈혈(pernicious anemia)과 관련된 위암 위험도는 이질적인 증례대조 및 코호트 연구에서 보고되고 있으며[29–32], 장기간 추적한 대규모 무작위 대조시험은 아직 없다. 유럽 소화기학회(ESGE)는 “자가면역성 위염 환자는 3~5년마다 내시경 추적검사를 시행하는 것이 유익할 수 있다”고 권고하지만, 근거의 질은 낮고 권고 강도도 약하다고 명시하였다[27]. 반면 미국의 가이드라인에서는 “AIAG의 최적 감시 간격은 명확하지 않다”고 명시되어 있다[33,34]. 이탈리아에서 AIAG 환자를 대상으로 한 장기 추적 전향 연구가 최근 수행되었으나[11], 병리학적 진행을 체계적으로 평가한 연구는 보고된 바 없다.
본 연구에서 신경내분비종양(NET)의 전체 진행률은 비교적 낮았다. 초기 진단과 비교했을 때, 추적관찰 동안 대부분의 환자(26명, 81%)에서는 새로운 NET이 발생하지 않았다. 이는 최근 보고된 “위 NET은 대부분 AIAG 진단 시점에 이미 발견되며 이후에도 지속되는 경향이 있다”는 결과와 일치한다[35]. AIAG 배경에서 발생하는 이러한 NET은 제1형(type 1) NET으로 분류되며, 생물학적 행동이 양성이며 예후가 양호한 것으로 알려져 있다[36,37]. 본 연구에서도 초기 및 재발 NET 모두 G1 등급의 분화가 좋은(well-differentiated) 종양이었으며, 임상적 전이 소견은 관찰되지 않았다. 현재 AIAG에서 발생한 제1형 NET에 대해 Ki-67 증식지수 평가가 반드시 필요한지에 대한 명확한 지침은 없으며, WHO 분류에서도 이를 명시적으로 규정하지 않고 있다[17]. 본 연구 결과에 따르면, 이러한 임상적 상황에서 제1형 위 NET에 대한 Ki-67 IHC 검사는 반드시 필요하지는 않은 것으로 보인다.
AIAG 환자에서 위선암(gastric adenocarcinoma)의 발생 위험은 여전히 불확실하다. 대규모 체계적 문헌고찰에서는 악성빈혈 환자에서 위암의 상대위험도가 약 7배 높다고 보고되었다[38]. 반면, 최근의 전향적 연구 및 후향적 다기관 연구에서는 H. pylori 감염이 없는 AIAG 환자에서 위선암의 위험 증가가 관찰되지 않았다[11,39]. 본 연구에서는 2명의 환자에서 AIAG 진단과 동시에 조기 위선암(pT1a, pT1b)이 진단되었으며, 추가로 2명(6.3%)에서 추적 내시경 동안 진행성 위암(pT3N1)이 발생하였다. 최근 Angerilli 등[40]의 연구에서도 AIAG 관련 위암의 84.6%가 AIAG 진단 시점에 동시 발견되었으며, 이 중 51%는 pT1 단계에서, 15.3%만이 추적관찰 중 진단되었다고 보고하였다. 또한 다른 연구들에서도 AIAG 진단 시점에서 위선암이 각각 9.1%[19], 9.8%[41]에서 발견된 것으로 보고되었다.
본 연구에서 AIAG 진단 시점과 위선암 발생 사이의 간격은 각각 5년 및 7년으로, 이전 보고에서 제시된 “AIAG 진단 후 4년 이전에는 신생물 병변이 잘 발견되지 않는다”는 결과와 일치하였다[42]. 이는 AIAG 점막의 낮은 세포 증식률 때문으로 해석된다[43]. 따라서 유럽 가이드라인에서 권고하는 3~5년 간격의 내시경 추적검사가 위선암 조기 발견을 위해 가장 합리적인 접근으로 보인다[27]. 실제로 본 연구의 한 환자는 10년간 총 14회의 내시경 추적검사를 받았으나 악성 병변으로의 진행은 없었으며, 이는 지나치게 잦은 감시가 반드시 필요하지는 않음을 시사한다.
본 연구에서 초기(index) 증례의 후향적 검토는 AIAG의 초기 병변(early lesion) 을 인식하는 데 도움이 되었다.
AIAG에서 가장 흔히 관찰되는 내시경적 병변은 과형성 용종(hyperplastic polyp) 으로 보고되며[2], 조직학적으로는 함입상피 과형성(polypoid foveolar hyperplasia) 또는 과형성 용종(hyperplastic polyp) 이 전체 환자의 12.5%에서 관찰되었다. 만약 내시경 시 배경 점막(background mucosa)을 함께 생검하지 않는다면 AIAG 진단이 누락될 수 있다.
본 연구에서 염증은 대부분 심하지 않았으며, 중증 염증을 보인 경우는 9.4%에 불과했다. 그러나 환자의 절반 이상에서 첫 내시경 시 이미 완전 위축(complete atrophy) 이 존재하였다. 이는 질병의 초기에 이미 상당한 위축이 진행되어 있음을 의미하며, 따라서 이후 위축의 진행률이 낮은 것은 기존 보고와 일치한다[44].
또한 유문선선종(PGA, pyloric gland adenoma) 은 기존 연구에서 AIAG 환자의 20–40%에서 관찰된다고 보고되었다[45–49]. 현미경적으로 PGA는 치밀하게 배열된 유문선형 분화(pyloric gland differentiation) 을 보이는 관 구조로, 세포학적 비전형성이 거의 없다. 본 연구에서는 총 8명의 환자에서 12개의 PGA가 확인되었으며, 그중 1예에서는 PGA로부터 선암(adenocarcinoma) 이 발생하였다. AIAG 배경에서 PGA와 그 관련 선암 사이의 연관성은 향후 추가 연구가 필요하다.
흥미롭게도, 최근 연구[11]와 마찬가지로 본 연구에서도 위유문상피화생(pseudopyloric metaplasia) 이 장상피화생(intestinal metaplasia) 보다 더 빈번히 관찰되었다(93.8% 대 75%).
장상피화생은 AIAG의 대표적 조직학적 소견으로 알려져 있으나, 이는 완전형(complete) 과 불완전형(incomplete) 으로 구분될 수 있다. 메타분석 결과, 불완전형 장상피화생은 완전형에 비해 위암 위험이 유의하게 높다고 보고되었다[50,51]. 불완전형 장상피화생은 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 연관 위염에서 흔하게 나타나며(37.3%), 이 경우 위암 위험이 높다. 반면 AIAG와 관련된 장상피화생은 주로 완전형이며, 불완전형의 비율은 낮다(8.3%)[52]. 이는 AIAG에서 장상피화생이 존재하더라도 위암 위험이 상대적으로 낮은 이유를 설명해 준다[53].
조직학적으로 유문선화생(pyloric metaplasia) 과 위유문상피화생(pseudopyloric metaplasia) 은 H&E 염색과 MUC6 염색에서 모두 본래 유문선과 유사한 형태를 보인다. 면역조직화학적으로 위유문상피화생(pseudopyloric) 은 pepsinogen I 양성, 유문선화생(pyloric) 은 음성 으로 구별된다.
또한 spasmolytic polypeptide-expressing metaplasia (SPEM) 은 trefoil factor 2 (TFF2) 와 MUC6을 발현하는 위유문상피화생의 한 형태로 제시되어 왔으며, 이는 H. pylori 연관 위축성 위염 및 AIAG 모두에서, 그리고 동물 실험 모델에서도 관찰되었다[54–56]. 임상적으로는 유문선화생과 위유문상피화생을 통합하여 “유문선형 또는 위유문상피형 화생(pyloric or pseudopyloric metaplasia)”으로 분류하기도 한다.
특히 몽골몽크저빌(Mongolian gerbil) 모델 연구에서, SPEM이 만성 염증 환경에서 전암성(precancerous) 표현형으로 진행 할 수 있으며, 인간에서도 위선암 발생에 기여할 수 있는 잠재적 전구 병변(precursor lesion) 으로 보고되었다[56–58]. 그러나 AIAG 환자에서 SPEM과 위암 발생 간의 연관성 은 아직 명확하지 않으며, 이를 규명하기 위해서는 대규모 임상 및 실험 연구가 필요하다.
연구의 한계점
후향적 설계의 한계
본 연구는 병리 데이터베이스 기반의 후향적 연구로, 선택 편향(selection bias)의 가능성이 있다. 감시 내시경(surveillance)에 대한 명확한 가이드라인이 부재한 상황에서, 추적관찰을 더 자주 받은 환자일수록 임상적으로 증상이 뚜렷했을 가능성이 있으며, 이로 인해 질병 진행률이 과대평가되었을 수 있다. 향후 전향적 연구(prospective study) 를 통해 AIAG의 자연경과를 보다 명확히 규명할 필요가 있다.
표준화된 생검 부위의 불일치
본 연구의 생검은 일관되게 개정 시드니 체계(updated Sydney system) 의 권장 기준(전정부 2곳, 체부 2곳, 절흔부 1곳)[13]을 따르지 않았으며, 다른 표준화된 지침도 완전히 반영되지 않았다. 그러나 다수의 추적 생검이 확보되었기 때문에 표본 추출 오류(sampling error)의 위험이 감소하고, 위 전반의 병리학적 상태를 충분히 반영했을 가능성이 높다. 이는 실제 임상 현장에서의 생검 관행을 반영한다.
혈청학적 자료의 제한
AIAG 진단은 주로 체부 제한형 위염(corpus-restricted gastritis) 과 H. pylori 음성 소견 등 특징적 조직학적 소견을 기반으로 하였다. 일부 증례에서는 혈청학적 항체 검사(parietal cell antibody, intrinsic factor antibody) 결과가 누락되었으나, 반복 생검을 통해 진단의 일관성이 확보되었다. 실제 임상에서도 AIAG 조직학적 진단을 받은 환자의 절반 미만만이 혈청학적 검사를 시행하는 것으로 보고되어 있다[8].
AIAG의 낮은 유병률로 인한 표본 수의 제한
본 연구는 AIAG의 낮은 발생률로 인해 표본 수가 적었다. 최소 2회 이상의 추적 생검이 이루어진 환자만을 포함하여 충분한 관찰 기간을 확보했으나, 이로 인해 전체 모집단의 크기가 제한되었다. 향후 더 큰 코호트를 포함한 전향적 연구 를 통해 본 연구의 결과를 검증하고 확장할 필요가 있다.
결론
본 연구 결과, AIAG는 신경내분비종양(NET) 및 위선암(gastric adenocarcinoma) 의 병리학적 진행과 연관되어 있음을 확인하였다. 이러한 결과는 향후 AIAG 환자에서 최적의 내시경 감시 간격을 설정하는 근거 로 활용될 수 있을 것으로 기대된다.
Abstract
Context.—: Autoimmune atrophic gastritis (AIAG) is a chronic, immune-mediated inflammation restricted to the gastric body. Despite well-defined histologic features, the pathologic progression is still not fully understood.
Objective.—: To evaluate the pathologic progression of AIAG.
Design.—: AIAG cases with at least 2 follow-up biopsies were reviewed. Clinical data, including anemia and autoimmune antibody status, were collected. Gastric samples were analyzed to assess inflammation, atrophy, enterochromaffin-like cell hyperplasia, and the development of neuroendocrine tumors (NETs) or carcinoma.
Results.—: The cohort included 180 cases from 32 patients (21 females, 11 males), with an average follow-up of 6.8 years and 5.7 biopsies per patient. Inflammation, atrophy, and intestinal metaplasia remained stable in 59.4% (19 of 32), 78.1% (25 of 32), and 50% (16 of 32) of follow-up biopsies, respectively. Six patients had NETs in the AIAG index cases, with 5 experiencing recurrence after endoscopic excision. During follow-up, 6 additional patients developed NETs, half of whom had recurrence following endoscopic excision. The NETs were well differentiated with a Ki-67 index less than 3%. Two patients were initially diagnosed with adenocarcinoma in the background of AIAG, and 2 more developed adenocarcinoma during follow-up. No significant changes were observed in the antrum during follow-up, which consistently showed minimal to mild inflammation and reactive gastropathy.
Conclusions.—: Long-term follow-up indicates that AIAG is linked to the pathologic progression of NETs and gastric adenocarcinoma. The NETs arising in the background of AIAG are well differentiated and show no evidence of metastasis. These findings may provide guidance on optimal endoscopic surveillance intervals for patients with AIAG.
<A Retrospective Review of 180 Specimens From 32 Patients>
Wang X, Jiao J, Huh WJ, Zhang X.
Arch Pathol Lab Med. 2025 Jun 13. doi: 10.5858/arpa.2025-0030-OA.
병리학적 관점에서의 AIG 추적관찰의 의미를 다룬 내용입니다.
INTRODUCTION
자가면역성 위축성 위염(AIAG, Autoimmune Atrophic Gastritis)은 면역 매개성 만성 질환으로, 위의 체부와 기저부에 위치한 산분비 점막(oxyntic mucosa)만을 침범한다[1]. 이는 항위벽세포항체(anti-parietal cell antibody) 및/또는 항내인자항체(anti-intrinsic factor antibody)와 연관된 만성 위염으로, 빈혈이 동반되기도 하거나 그렇지 않을 수도 있다. AIAG의 병태생리는 완전히 규명되지 않았으나, CD4⁺ T 세포가 위벽세포를 표적으로 하여 위벽세포와 주세포의 소실을 일으키고, 결국 점막 위축으로 진행하는 것으로 알려져 있다[2,3]. 산분비 점막의 파괴가 진행됨에 따라 저산증(hypochlorhydria) 및 무산증(achlorhydria)이 발생하고, 내인자(intrinsic factor) 생성이 감소한다. 그 결과 비타민 B₁₂ 흡수 장애가 발생하여 질병의 진행된 단계에서는 악성빈혈(pernicious anemia)이 나타난다.
진단은 임상적, 혈청학적, 병리학적 정보를 종합해야 하지만, 병리조직학적 진단이 가장 신뢰할 수 있는 방법으로 간주된다[4,5]. AIAG는 질병 경과에 따라 다양한 병리학적 스펙트럼을 보이며, 체부에 국한된 만성 염증과 위축 외에도 장상피화생(intestinal metaplasia), 위유문상피화생(pseudopyloric metaplasia), 췌장선방화생(pancreatic acinar metaplasia), 그리고 ECL 세포 과증식(enterochromaffin-like cell hyperplasia) 등이 관찰된다. 이론적으로 염증, 위축, 화생 정도에 따라 위체부 점막의 병리학적 단계를 초기(early), 활동기(florid), 말기(end stage)의 세 단계로 구분할 수 있다[6]. 그러나 실제 진단에서는 초기 병변의 비특이적 조직학적 소견과 다양한 발현 양상 때문에 병리학적 진단이 쉽지 않다[7–9]. 게다가 병리의사는 해부학적 위치가 불분명하거나 임상 정보가 제한된 조직 표본을 받는 경우가 많아, 정확한 진단이 더욱 어려워진다.
또한 AIAG에서 지속되는 만성 염증은 염증성 혹은 신생물성 증식이 일어날 수 있는 이상적인 배경을 제공하지만, 그 병리학적 진행 과정은 아직 명확히 밝혀지지 않았다. 위축성 위염과 과형성 용종(hyperplastic polyp), 신경내분비세포 과형성 또는 신경내분비종양(neuroendocrine neoplasia), 그리고 유문선선종(pyloric gland adenoma, PGA) 사이의 연관성은 잘 입증되어 있다[10]. 반면 위선암(gastric adenocarcinoma)의 실제 위험도는 논란이 있으며, AIAG는 잠재적인 전암성 병변으로 간주되어 왔다[1,2,11,12]. 이 자가면역 질환은 예측 불가능한 속도로 진행하며, 내시경 추적관찰 및 감시(surveillance)에 대한 표준화된 지침이 아직 마련되어 있지 않다. 따라서 질병의 진행 양상을 더 잘 이해하는 것이 병리의사가 이 질환을 인식하고, 임상적 관리 방향을 제시하는 데 도움이 될 것이다. 본 연구에서는 AIAG 환자의 초기(index) 병변과 이후 추적 조직을 후향적으로 검토하여, 초기 병변을 더 잘 인식하고 AIAG의 병리학적 진행 단계를 평가하고자 하였다.
MATERIALS AND METHODS
Case Selection
2002년부터 2022년까지의 병리 데이터베이스를 후향적으로 검색하여, 최소 2회 이상의 추적 조직(생검 또는 절제 표본)이 존재하는 자가면역성 위축성 위염(AIAG) 증례를 선별하였다. 모든 증례는 3명의 병리의사가 다두현미경(multiheaded microscope) 하에서 동시에 검토하였다. AIAG의 진단은 특징적인 병리학적 변화에 임상 및 검사 소견을 종합하여 확정하였다. 모든 증례에는 위의 산분비 점막(oxyntic mucosa)과 유문점막(antral mucosa)에서 채취한 생검이 포함되었다. 초기 진단 시 유문 생검이 없는 경우, 추적 표본에서 유문 생검의 존재를 필수 조건으로 하였다.
헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori) 감염의 부재는 다음 세 가지 기준으로 확인하였다: ① 과거 제균치료 병력이 없고, ② 면역조직화학염색(immunohistochemistry, IHC) 음성이며, ③ 가능한 경우 혈청검사에서도 음성임을 근거로 하였다.
최종적으로 32명의 환자에서 총 180개의 표본이 확인되었으며, 이 중 초기 생검 32건, 추적 생검 145건, 그리고 위암에 대한 추적 절제 표본 3건이 포함되었다. 빈혈 여부 및 자가면역항체(autoimmune antibody) 상태를 포함한 임상적 특징은 의무기록에서 확인하였다.
Pathologic Review and Scoring Criteria
슬라이드는 위의 산분비 점막(oxyntic mucosa)의 병리학적 특징을 평가하기 위해 검토되었으며, 평가 항목에는 염증(inflammation), 위축(atrophy), ECL 세포 과증식(hyperplasia), 화생(metaplasia), 용종성 함입상피 과형성(polypoid foveolar hyperplasia), 유문선선종(PGA, pyloric gland adenoma), 신경내분비종양(NET, neuroendocrine tumor), 그리고 암(carcinoma)의 존재 여부가 포함되었다. 또한 유문점막(antral mucosa)은 염증, 반응성 위병증(reactive gastropathy), 장상피화생(intestinal metaplasia)의 존재 여부를 평가하였다.
ECL 세포 과증식 또는 NET 여부가 불확실한 경우, synaptophysin 및/또는 chromogranin 면역조직화학염색(IHC)을 시행하여 이를 확인하였다. 또한 신경내분비종양(NET)의 등급(grading) 판정을 위해 Ki-67 IHC 염색을 추가로 시행하였다.
조직학적 소견은 위염 분류를 위한 개정 시드니 체계(updated Sydney system)[13]에 따라 3단계 혹은 4단계 척도로 평가하였다. 구체적으로, 염증은 림프형질세포 침윤(lymphoplasmacytic infiltration)의 정도에 따라 1(경도), 2(중등도), 3(중증)으로 점수화하였다. 위축은 산분비샘(oxyntic gland)의 소실 정도에 따라 50% 미만의 소실은 1점, 50~99% 소실은 2점, 100% 소실은 3점으로 분류하였다. 장상피화생(intestinal metaplasia)은 위염평가운영연계시스템(OLGA, Operative Link for Gastritis Assessment)[14]에 따라, 점막의 침범 범위가 30% 미만일 때 1점, 30~60%일 때 2점, 60% 초과일 때 3점으로 평가하였다.
ECL 세포 과증식의 형태학적 유형은 기존 문헌[10,15,16]에 따라 synaptophysin 또는 chromogranin IHC 염색으로 확인하였으며, 다음과 같이 분류하였다:
선형 과증식(linear hyperplasia): 5개 이상의 세포가 선형으로 배열된 경우
미세결절 과증식(micronodular hyperplasia): 5개 이상의 세포가 150 μm 미만 크기의 상피 내 군집을 형성한 경우
선종양 과증식(adenomatoid hyperplasia): 점막고유층(lamina propria) 내에 5개 이상의 미세결절이 집합된 경우
이형성(dysplasia): 확대되거나 융합된 미세결절, 선종양 미세결절, 혹은 점막고유층 침윤을 보이는 미세침윤 병변
신경내분비종양(NET)의 분류 및 등급 평가는 세계보건기구(WHO) 기준[17]에 따라 시행하였다.
AIAG의 경과 중 병리학적 진행(pathologic progression)을 평가하기 위해 추적 표본은 초기(index case) 진단 시의 조직과 비교하였다. 병리학적 진행은 추적관찰 중 어느 시점에서든 다음 중 하나 이상의 변화가 발생한 경우로 정의하였다:
(1) 염증이 경도에서 중등도 또는 중증으로 악화된 경우,
(2) 위축이 부분적(1~2점)에서 완전(3점)으로 진행한 경우,
(3) 장상피화생 점수가 증가한 경우,
(4) ECL 세포 과증식에서 NET 또는 암으로 진행한 경우.
RESULTS
Clinicopathologic Features
이 후향적 관찰 연구 코호트에는 총 32명의 자가면역성 위축성 위염(AIAG) 환자가 포함되었으며, 각 환자는 평균 5.7회의 추적 내시경 시술 표본(범위 3–14회)을 통해 평균 6.8년(범위 1–16년) 동안 추적관찰 되었다(Table 1).
성별 분포는 여성 21명, 남성 11명으로 여성 대 남성 비율은 1.9:1이었으며, 첫 진단 시 평균 연령은 51.5세(범위 18–88세)였다. 인종적으로는 비히스패닉(non-Hispanic) 환자가 30명 중 19명(63.3%), 백인이 26명 중 18명(69.2%)이었다.
32명의 환자 중 27명(84.4%)에서 빈혈이 관찰되었으며, 이 중 다수는 비타민 B12와 철 결핍이 모두 동반되어 있었다(13명, 40.6%). 자가면역 항체(autoimmune antibody) 검사는 17명(53.1%)에서 시행되었고, 그중 16명(94.1%)이 위벽세포항체(parietal cell antibody) 양성이었으며, 4명(23.5%)은 내인자항체(intrinsic factor antibody) 양성이었다. 이 중 2명의 환자는 두 항체 모두 양성이었다.
가스트린(gastrin) 수치는 검사를 시행한 모든 환자(12명, 100%)에서 상승되어 있었다.
Pathologic Findings of the Original Index Cases in AIAG
AIAG(자가면역성 위축성 위염)이 처음 진단되었을 당시, 대부분의 증례는 산분비 점막(oxyntic mucosa)에서 (염증) 경도(12명, 37.5%)에서 중등도(17명, 53.1%)의 염증을 보였으며(Table 2), 중증 염증을 보인 경우는 3예(9.4%)에 불과하였다. 위축(atrophy)의 경우, 절반 이상(19명, 59.4%)의 초기 생검에서 산분비샘(oxyntic gland)이 완전히 소실된 완전 위축 소견을 보였다.
모든 증례에서 ECL 세포 과증식(ECL cell hyperplasia)이 관찰되었으며, 대부분 선형(linear) 혹은 미세결절형(micronodular) 형태이거나 두 가지가 혼합된 형태(25명, 78.1%)였다(Figure A, B). 또한 6명(18.8%)에서는 분화가 좋은 신경내분비종양(well-differentiated NET)이 확인되었다(Figure C, Table 2).
Figure. Representative autoimmune atrophic gastritis (AIAG) cases with various pathologic changes.
A and B, AIAG with linear and micronodular enterochromaffin-like cell hyperplasia.
C, AIAG with well-differentiated neuroendocrine tumor.
D, AIAG with pseudopyloric metaplasia and no intestinal metaplasia present.
E and F, Pyloric gland adenoma with high-grade dysplasia (E) and adenocarcinoma with focal sub mucosa involvement (F) (hematoxylin-eosin, original magnifications 3200 [A, D, and F] and 3100 [C and E]; immunohistochemical stain, original magnification 3200 [B]).
예상대로 위축이 발생할 때 다양한 형태의 화생(metaplasia)이 흔히 동반되었다. 특히, 위유문상피화생(pseudopyloric metaplasia)은 전체 생검의 93.8%(30명)에서 관찰되어, 장상피화생(intestinal metaplasia, 24명, 75%)보다 더 흔하게 나타났다(Figure D). 췌장형 화생(pancreatic metaplasia)도 드물지 않아, 6명(18.8%)이 초기 생검에서 발견되었다.
유문선선종(PGA, pyloric gland adenoma)은 2명(6.3%)에서 확인되었고, 용종성 함입상피 과형성(polypoid foveolar hyperplasia) 또는 과형성 용종(hyperplastic polyp)은 4명(12.5%)에서 나타났다. 또한 2명(6.3%)은 AIAG 배경에서 위선암(adenocarcinoma)이 동반되어 있었으며, 한 명은 고도이형성(high-grade dysplasia)을 동반한 PGA 내에 국소 침윤성 선암(pT1b)이 있었고(Figure E, F), 다른 한 명은 저도 및 고도이형성이 공존한 점막내 선암(intramucosal adenocarcinoma, pT1a)을 보였다(Table 3).
유문부(antrum)에서는 반응성 위병증(reactive gastropathy)이 주요 소견이었으며, 28예 중 24예(85.7%)에서 관찰되었다(Table 2). 모든 생검에서 염증은 최소 또는 경도의 수준(27예, 96.4%)이었으며, 중등도 염증을 보인 경우는 1예뿐이었다. 이 1예에서 국소 장상피화생(focal intestinal metaplasia)도 함께 관찰되었다(1/28, 3.6%). 그러나 이러한 중등도 염증이나 국소 장상피화생은 이후의 유문부 추적 생검에서는 다시 관찰되지 않았다.
모든 증례는 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 감염과는 무관하였으며, 제균치료 병력의 부재, H. pylori IHC 음성, 그리고 가능한 경우 혈청검사 음성 소견을 통해 감염이 배제되었다.
Pathologic Progression of AIAG
AIAG 환자에서 초기(index) 생검과 추적관찰 표본을 비교하였다. 추적관찰 기간 동안 염증의 정도는 19명(59.4%)에서 변함이 없었으나, 13명(40.6%)에서는 질병이 중등도 또는 중증 염증으로 진행하였다. 위축(atrophy)의 정도는 대부분의 환자(25명, 78.1%)에서 동일하게 유지되었고, 7명(21.9%)에서 위축이 진행하였다. 장상피화생(intestinal metaplasia)은 절반의 환자(16명, 50%)에서 진행하였으며, 나머지 절반에서는 변화가 없었다. 또한 7명(22%)에서 과형성 용종(hyperplastic polyp)이 새로 발생하였고, 6명(18.8%)에서 유문선선종(PGA, pyloric gland adenoma)이 발생하였다(Table 3).
ECL 세포 과증식(ECL cell hyperplasia)이 신경내분비종양(NET)으로 진행한 비율은 18.8%(6명)였다. 이들 6명 중 3명(50%)은 추적관찰 중 내시경 절제 후 질병이 재발하였다. 반면, 초기 생검(index case)에서 이미 NET이 있었던 6명의 환자에서는 재발률이 83%(5명)로 매우 높았다. 모든 NET 증례는 분화도가 좋은(well-differentiated) G1 등급으로, Ki-67 지수는 3% 미만이었으며 WHO 분류기준[17]에 따라 평가되었다. 추적관찰 중 2명의 환자에서 위선암(gastric adenocarcinoma)으로의 진행이 관찰되었다(Table 3).
첫 번째 환자는 45세 남성으로, 철분 및 비타민 B12 결핍이 모두 있었고 위벽세포항체(parietal cell antibody) 양성이었다. 초기 AIAG 진단 5년 후, 장막하층 침윤(pT3) 및 림프절 전이(pN1)를 동반한 미분화선암(poorly differentiated adenocarcinoma)이 발견되었다. 이 환자는 총 6회의 감시 생검을 받았으며, 마지막 생검과 위암 진단 사이의 간격은 1년이었다. 추적관찰 기간 동안 위 생검에서는 선형(linear) 형태의 ECL 세포 과증식이 선종양(adenomatoid) 형태로 진행하였고, 위염의 정도도 중등도에서 중증으로 악화되었다. 환자는 신보조(neoadjuvant) 치료 후 위절제술을 받았으며, 이후 5년간 재발 없이 생존 중이다.
두 번째 환자는 68세 여성으로 임상양상이 유사하였으며, 초기 AIAG 진단 7년 후 장막하층 침윤(pT3) 및 림프절 전이(pN1)를 동반한 미분화선암으로 진단되었다. 이 환자는 2회의 추적 생검을 받았으며, 마지막 생검과 위암 진단 사이의 간격은 4년이었다. 추적기간 동안 위 생검에서는 재발성 NET과 부분적 위축에서 완전 위축으로의 진행이 관찰되었다. 환자는 신보조 치료 후 부분 위절제술(subtotal gastrectomy)을 받았으며, 수술 2년 후 위암과 무관한 원인으로 사망하였다.
두 증례 모두 면역조직화학검사에서 DNA 불일치수선(mismatch repair) 기능이 보존된(proficient) 상태였다.
DISCUSSION
AIAG(자가면역성 위축성 위염)은 비교적 드문 형태의 만성 위염으로, 위의 체부(corpus)에 주로 발생하며, 면역 매개성 손상에 의해 산분비샘(oxyntic gland)이 파괴되어 위벽세포(parietal cell)의 소실, 다양한 형태의 화생(위유문상피화생, 장상피화생, 췌장형 화생), ECL 세포 과증식, 그리고 점막 위축이 초래된다. 그러나 현재까지 AIAG에 대한 널리 합의된 진단 기준은 확립되어 있지 않다.
기존 연구들은 AIAG를 병리조직학적 소견만으로, 또는 항위벽세포항체(anti–parietal cell antibody)나 항내인자항체(anti–intrinsic factor antibody) 단독으로, 혹은 이 두 가지를 병합하여 정의해 왔다[1,18–20]. 하지만 조직학적 변화가 여전히 가장 특이도와 신뢰도가 높은 진단 지표로 간주된다. 혈청학적 검사는 진단을 보조하는 역할을 하며[18], 그중 가장 민감도가 높은 혈청학적 표지는 항위벽세포항체로, 전체 환자의 80% 이상에서 검출된다. 그러나 고령 환자에서는 음성으로 나올 수 있으며, 이 경우에도 AIAG를 배제할 수 없다[8,18,20]. 항내인자항체는 특이도는 높지만 민감도가 낮아(30% 미만), 이 역시 음성이라 하더라도 진단을 배제할 수 없다[8,20,21]. 또한, 항체 음성(seronegative) AIAG와 항체 양성(seropositive) AIAG는 조직학적으로 구별되지 않는다는 보고도 있다[19,22]. 본 연구에서는 항위벽세포항체 양성률이 90.5%, 항내인자항체 양성률이 23.5%로 나타나, 기존 문헌과 유사하였다.
AIAG는 주로 위 체부를 침범하며, 유문부(antrum)는 대체로 정상 소견이거나 반응성 위병증(reactive gastropathy) 또는 경·중등도의 만성 위염 소견을 보인다[8,22]. 본 연구에서도 대부분의 증례에서 유문부는 반응성 위병증 또는 최소~경도의 염증만을 보였으며, 단 1예에서 국소 중등도 염증과 국소 장상피화생이 관찰되었다. 그러나 이러한 소견은 이후의 추적 생검에서는 나타나지 않았다. 일부 연구에서는 드물게 체부 염증 및 장상피화생이 절흔부(incisura angularis)나 체부-유문 이행부(corpus-antral transitional zone)까지 확장될 수 있음을 보고했는데, 이는 산분비샘의 원위부 확장 때문으로 해석된다. 이러한 소견은 AIAG뿐 아니라 과거 또는 현재 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 감염과 관련된 다병소성 위축성 위염(multifocal atrophic gastritis)에서도 나타날 수 있다[18,23,24]. 그러나 본 연구의 경우, H. pylori IHC 및 혈청검사 음성, 그리고 추적 유문부 생검에서 위염 및 장상피화생이 소실된 점은, 초기 생검이 체부에서 연장된 염증이 있는 절흔부 또는 이행부에서 채취된 것으로 해석된다.
AIAG의 현재 치료는 비타민 B12와 철 결핍 교정 및 장기 추적관찰을 통한 악성종양 예방에 초점을 두고 있다[25,26]. AIAG가 전암성 병변이라는 근거는 존재하지만, 내시경 감시의 적절한 간격이나 비용효과성에 대해서는 확립된 근거가 부족하다[4,27,28]. 악성빈혈(pernicious anemia)과 관련된 위암 위험도는 이질적인 증례대조 및 코호트 연구에서 보고되고 있으며[29–32], 장기간 추적한 대규모 무작위 대조시험은 아직 없다. 유럽 소화기학회(ESGE)는 “자가면역성 위염 환자는 3~5년마다 내시경 추적검사를 시행하는 것이 유익할 수 있다”고 권고하지만, 근거의 질은 낮고 권고 강도도 약하다고 명시하였다[27]. 반면 미국의 가이드라인에서는 “AIAG의 최적 감시 간격은 명확하지 않다”고 명시되어 있다[33,34]. 이탈리아에서 AIAG 환자를 대상으로 한 장기 추적 전향 연구가 최근 수행되었으나[11], 병리학적 진행을 체계적으로 평가한 연구는 보고된 바 없다.
본 연구에서 신경내분비종양(NET)의 전체 진행률은 비교적 낮았다. 초기 진단과 비교했을 때, 추적관찰 동안 대부분의 환자(26명, 81%)에서는 새로운 NET이 발생하지 않았다. 이는 최근 보고된 “위 NET은 대부분 AIAG 진단 시점에 이미 발견되며 이후에도 지속되는 경향이 있다”는 결과와 일치한다[35]. AIAG 배경에서 발생하는 이러한 NET은 제1형(type 1) NET으로 분류되며, 생물학적 행동이 양성이며 예후가 양호한 것으로 알려져 있다[36,37]. 본 연구에서도 초기 및 재발 NET 모두 G1 등급의 분화가 좋은(well-differentiated) 종양이었으며, 임상적 전이 소견은 관찰되지 않았다. 현재 AIAG에서 발생한 제1형 NET에 대해 Ki-67 증식지수 평가가 반드시 필요한지에 대한 명확한 지침은 없으며, WHO 분류에서도 이를 명시적으로 규정하지 않고 있다[17]. 본 연구 결과에 따르면, 이러한 임상적 상황에서 제1형 위 NET에 대한 Ki-67 IHC 검사는 반드시 필요하지는 않은 것으로 보인다.
AIAG 환자에서 위선암(gastric adenocarcinoma)의 발생 위험은 여전히 불확실하다. 대규모 체계적 문헌고찰에서는 악성빈혈 환자에서 위암의 상대위험도가 약 7배 높다고 보고되었다[38]. 반면, 최근의 전향적 연구 및 후향적 다기관 연구에서는 H. pylori 감염이 없는 AIAG 환자에서 위선암의 위험 증가가 관찰되지 않았다[11,39]. 본 연구에서는 2명의 환자에서 AIAG 진단과 동시에 조기 위선암(pT1a, pT1b)이 진단되었으며, 추가로 2명(6.3%)에서 추적 내시경 동안 진행성 위암(pT3N1)이 발생하였다. 최근 Angerilli 등[40]의 연구에서도 AIAG 관련 위암의 84.6%가 AIAG 진단 시점에 동시 발견되었으며, 이 중 51%는 pT1 단계에서, 15.3%만이 추적관찰 중 진단되었다고 보고하였다. 또한 다른 연구들에서도 AIAG 진단 시점에서 위선암이 각각 9.1%[19], 9.8%[41]에서 발견된 것으로 보고되었다.
본 연구에서 AIAG 진단 시점과 위선암 발생 사이의 간격은 각각 5년 및 7년으로, 이전 보고에서 제시된 “AIAG 진단 후 4년 이전에는 신생물 병변이 잘 발견되지 않는다”는 결과와 일치하였다[42]. 이는 AIAG 점막의 낮은 세포 증식률 때문으로 해석된다[43]. 따라서 유럽 가이드라인에서 권고하는 3~5년 간격의 내시경 추적검사가 위선암 조기 발견을 위해 가장 합리적인 접근으로 보인다[27]. 실제로 본 연구의 한 환자는 10년간 총 14회의 내시경 추적검사를 받았으나 악성 병변으로의 진행은 없었으며, 이는 지나치게 잦은 감시가 반드시 필요하지는 않음을 시사한다.
본 연구에서 초기(index) 증례의 후향적 검토는 AIAG의 초기 병변(early lesion) 을 인식하는 데 도움이 되었다.
AIAG에서 가장 흔히 관찰되는 내시경적 병변은 과형성 용종(hyperplastic polyp) 으로 보고되며[2], 조직학적으로는 함입상피 과형성(polypoid foveolar hyperplasia) 또는 과형성 용종(hyperplastic polyp) 이 전체 환자의 12.5%에서 관찰되었다. 만약 내시경 시 배경 점막(background mucosa)을 함께 생검하지 않는다면 AIAG 진단이 누락될 수 있다.
본 연구에서 염증은 대부분 심하지 않았으며, 중증 염증을 보인 경우는 9.4%에 불과했다. 그러나 환자의 절반 이상에서 첫 내시경 시 이미 완전 위축(complete atrophy) 이 존재하였다. 이는 질병의 초기에 이미 상당한 위축이 진행되어 있음을 의미하며, 따라서 이후 위축의 진행률이 낮은 것은 기존 보고와 일치한다[44].
또한 유문선선종(PGA, pyloric gland adenoma) 은 기존 연구에서 AIAG 환자의 20–40%에서 관찰된다고 보고되었다[45–49]. 현미경적으로 PGA는 치밀하게 배열된 유문선형 분화(pyloric gland differentiation) 을 보이는 관 구조로, 세포학적 비전형성이 거의 없다. 본 연구에서는 총 8명의 환자에서 12개의 PGA가 확인되었으며, 그중 1예에서는 PGA로부터 선암(adenocarcinoma) 이 발생하였다. AIAG 배경에서 PGA와 그 관련 선암 사이의 연관성은 향후 추가 연구가 필요하다.
흥미롭게도, 최근 연구[11]와 마찬가지로 본 연구에서도 위유문상피화생(pseudopyloric metaplasia) 이 장상피화생(intestinal metaplasia) 보다 더 빈번히 관찰되었다(93.8% 대 75%).
장상피화생은 AIAG의 대표적 조직학적 소견으로 알려져 있으나, 이는 완전형(complete) 과 불완전형(incomplete) 으로 구분될 수 있다. 메타분석 결과, 불완전형 장상피화생은 완전형에 비해 위암 위험이 유의하게 높다고 보고되었다[50,51]. 불완전형 장상피화생은 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 연관 위염에서 흔하게 나타나며(37.3%), 이 경우 위암 위험이 높다. 반면 AIAG와 관련된 장상피화생은 주로 완전형이며, 불완전형의 비율은 낮다(8.3%)[52]. 이는 AIAG에서 장상피화생이 존재하더라도 위암 위험이 상대적으로 낮은 이유를 설명해 준다[53].
조직학적으로 유문선화생(pyloric metaplasia) 과 위유문상피화생(pseudopyloric metaplasia) 은 H&E 염색과 MUC6 염색에서 모두 본래 유문선과 유사한 형태를 보인다. 면역조직화학적으로 위유문상피화생(pseudopyloric) 은 pepsinogen I 양성, 유문선화생(pyloric) 은 음성 으로 구별된다.
또한 spasmolytic polypeptide-expressing metaplasia (SPEM) 은 trefoil factor 2 (TFF2) 와 MUC6을 발현하는 위유문상피화생의 한 형태로 제시되어 왔으며, 이는 H. pylori 연관 위축성 위염 및 AIAG 모두에서, 그리고 동물 실험 모델에서도 관찰되었다[54–56]. 임상적으로는 유문선화생과 위유문상피화생을 통합하여 “유문선형 또는 위유문상피형 화생(pyloric or pseudopyloric metaplasia)”으로 분류하기도 한다.
특히 몽골몽크저빌(Mongolian gerbil) 모델 연구에서, SPEM이 만성 염증 환경에서 전암성(precancerous) 표현형으로 진행 할 수 있으며, 인간에서도 위선암 발생에 기여할 수 있는 잠재적 전구 병변(precursor lesion) 으로 보고되었다[56–58]. 그러나 AIAG 환자에서 SPEM과 위암 발생 간의 연관성 은 아직 명확하지 않으며, 이를 규명하기 위해서는 대규모 임상 및 실험 연구가 필요하다.
연구의 한계점
후향적 설계의 한계
본 연구는 병리 데이터베이스 기반의 후향적 연구로, 선택 편향(selection bias)의 가능성이 있다. 감시 내시경(surveillance)에 대한 명확한 가이드라인이 부재한 상황에서, 추적관찰을 더 자주 받은 환자일수록 임상적으로 증상이 뚜렷했을 가능성이 있으며, 이로 인해 질병 진행률이 과대평가되었을 수 있다. 향후 전향적 연구(prospective study) 를 통해 AIAG의 자연경과를 보다 명확히 규명할 필요가 있다.
표준화된 생검 부위의 불일치
본 연구의 생검은 일관되게 개정 시드니 체계(updated Sydney system) 의 권장 기준(전정부 2곳, 체부 2곳, 절흔부 1곳)[13]을 따르지 않았으며, 다른 표준화된 지침도 완전히 반영되지 않았다. 그러나 다수의 추적 생검이 확보되었기 때문에 표본 추출 오류(sampling error)의 위험이 감소하고, 위 전반의 병리학적 상태를 충분히 반영했을 가능성이 높다. 이는 실제 임상 현장에서의 생검 관행을 반영한다.
혈청학적 자료의 제한
AIAG 진단은 주로 체부 제한형 위염(corpus-restricted gastritis) 과 H. pylori 음성 소견 등 특징적 조직학적 소견을 기반으로 하였다. 일부 증례에서는 혈청학적 항체 검사(parietal cell antibody, intrinsic factor antibody) 결과가 누락되었으나, 반복 생검을 통해 진단의 일관성이 확보되었다. 실제 임상에서도 AIAG 조직학적 진단을 받은 환자의 절반 미만만이 혈청학적 검사를 시행하는 것으로 보고되어 있다[8].
AIAG의 낮은 유병률로 인한 표본 수의 제한
본 연구는 AIAG의 낮은 발생률로 인해 표본 수가 적었다. 최소 2회 이상의 추적 생검이 이루어진 환자만을 포함하여 충분한 관찰 기간을 확보했으나, 이로 인해 전체 모집단의 크기가 제한되었다. 향후 더 큰 코호트를 포함한 전향적 연구 를 통해 본 연구의 결과를 검증하고 확장할 필요가 있다.
결론
본 연구 결과, AIAG는 신경내분비종양(NET) 및 위선암(gastric adenocarcinoma) 의 병리학적 진행과 연관되어 있음을 확인하였다. 이러한 결과는 향후 AIAG 환자에서 최적의 내시경 감시 간격을 설정하는 근거 로 활용될 수 있을 것으로 기대된다.
Abstract
Context.—: Autoimmune atrophic gastritis (AIAG) is a chronic, immune-mediated inflammation restricted to the gastric body. Despite well-defined histologic features, the pathologic progression is still not fully understood.
Objective.—: To evaluate the pathologic progression of AIAG.
Design.—: AIAG cases with at least 2 follow-up biopsies were reviewed. Clinical data, including anemia and autoimmune antibody status, were collected. Gastric samples were analyzed to assess inflammation, atrophy, enterochromaffin-like cell hyperplasia, and the development of neuroendocrine tumors (NETs) or carcinoma.
Results.—: The cohort included 180 cases from 32 patients (21 females, 11 males), with an average follow-up of 6.8 years and 5.7 biopsies per patient. Inflammation, atrophy, and intestinal metaplasia remained stable in 59.4% (19 of 32), 78.1% (25 of 32), and 50% (16 of 32) of follow-up biopsies, respectively. Six patients had NETs in the AIAG index cases, with 5 experiencing recurrence after endoscopic excision. During follow-up, 6 additional patients developed NETs, half of whom had recurrence following endoscopic excision. The NETs were well differentiated with a Ki-67 index less than 3%. Two patients were initially diagnosed with adenocarcinoma in the background of AIAG, and 2 more developed adenocarcinoma during follow-up. No significant changes were observed in the antrum during follow-up, which consistently showed minimal to mild inflammation and reactive gastropathy.
Conclusions.—: Long-term follow-up indicates that AIAG is linked to the pathologic progression of NETs and gastric adenocarcinoma. The NETs arising in the background of AIAG are well differentiated and show no evidence of metastasis. These findings may provide guidance on optimal endoscopic surveillance intervals for patients with AIAG.