Moeinipour Y, Abedi F, Sadeghi M, Moeinipour A, Shourab AA, Ghods K, Faridnia B, Mohammadpour AH.
J Gastrointest Cancer. 2025 Nov 5;56(1):214.
Introduction
양성자펌프억제제(Proton Pump Inhibitors, PPIs)는 소화불량, 소화성 궤양, Zollinger-Ellison 증후군 등을 포함한 산 관련 질환의 치료에 널리 사용되고 있다 [1, 2]. PPIs는 위산 분비 억제에 탁월한 효과로 인해 전 세계적으로 가장 흔히 처방되는 약물 중 하나이다 [3]. 최근 연구에 따르면 성인의 약 4분의 1이 PPI를 복용하고 있으며, 그중 63%는 65세 미만인 것으로 보고되었다 [4]. 그러나 수용 가능한 안전성 프로파일에도 불구하고, 장기 사용에 따른 안전성과 여러 부작용 가능성에 대한 우려가 제기되고 있다. 예를 들어, PPI로 인한 저산증(hypochlorhydria)으로 인한 감염 감수성 증가, 장내 미생물총(gut microbiome)의 변화, 이차적 고가스트린혈증(secondary hypergastrinemia)과 관련된 합병증, 미량영양소 및 비타민 흡수 장애, 그리고 신질환이나 치매와 관련된 특이(idiosyncratic) 반응 등이 보고되었다 [5–7].
GEP-NETs(위장관 및 췌장 신경내분비종양)는 위장관(GIT)이나 간췌담도계(hepatopancreatobiliary system)의 어느 부위에서나 발생할 수 있으며, 그 임상 증상은 주로 종양의 위치와 관련이 있다 [8]. 주요 발생 부위로는 소장(30.8%), 직장(26.3%), 대장(17.6%), 췌장(12.1%), 충수(5.7%)가 보고되고 있다 [9, 10]. 이러한 종양의 임상적 및 예후적 이질성은 단순한 해부학적 차이를 넘어, 서로 다른 세포 기원과 배아 발생학적 기원에 기반한다. 예를 들어, 소장 NET은 장크롬친화세포(enterochromaffin cell)에서 기원하는 반면 [11], 췌장 NET(pNET)은 랑게르한스섬(islets of Langerhans) 또는 관상 상피세포(ductal epithelium)의 전구세포에서 발생하는 것으로 알려져 있다 [12, 13]. 이러한 기초적인 생물학적 차이가 임상적 행동의 다양성을 설명한다.
인구통계학적 분석에 따르면, GEP-NETs는 주로 고령층에서 진단되며, 평균 진단 연령은 약 58세이다 [14]. 60세 이상 연령대에서 가장 높은 발생률이 보고되었으나, 지난 40년 동안 모든 연령대에서 지속적인 증가 추세가 관찰되고 있다 [14]. 비록 상대적으로 드문 종양이지만, 지난 수십 년간 NET의 발생률은 꾸준히 증가해왔다 [15]. 역학 분석에 따르면, 1973년부터 2004년 사이에 연간 인구 10만 명당 발생률이 2.1건에서 9.3건으로 약 4배 증가하였다 [15, 16]. 또한 NET은 소장 종양 중 가장 흔한 유형(37.4%)으로, 그 다음이 선암(adenocarcinoma, 36.9%)으로 보고되었으며, 이러한 결과는 약물 사용을 포함한 잠재적 위험 요인에 대한 추가 연구의 필요성을 제기한다 [15–19].
그러나 특히 국소적(localized)이고 저등급(G1) 종양의 발생 증가 현상은 종종 “단계 이동(stage migration)” 현상으로 해석된다. 이는 실제 질환 발생의 증가라기보다는, 내시경 검진 및 영상기법의 발전으로 무증상인 조기 병변의 탐지가 증가한 결과일 가능성을 시사한다 [8, 14, 20]. 이러한 조기·저악성도의 종양이 더 자주 발견되면서 전체 환자 집단의 예후가 개선된 것으로 보인다.
한편, 최근 연구에서는 장기간 PPI 노출이 위산 분비 억제로 인한 고가스트린혈증(hypergastrinemia)을 매개로 NET 형성과 관련될 가능성이 제기되었다 [21–23]. 그러나 이러한 가설에도 불구하고, 기존 관찰연구들 간 결과가 상충하며, 이용 가능한 자료의 종합적 분석이 부족한 실정이다 [7, 19, 21, 24–26]. PPIs의 광범위한 사용과 환자 안전성에 대한 잠재적 영향력을 고려할 때, PPI 사용과 NET 발생 간의 연관성을 체계적으로 평가할 필요가 있다. 따라서 본 체계적 문헌고찰의 목적은 기존 근거를 비판적으로 평가하고, 가능한 기전을 탐색하며, PPI 사용과 GEP-NET 발생 위험 간의 관계를 보다 명확히 규명하는 것이다.
Methods
Data Sources and Search Strategy
2005년 1월 1일부터 2025년 2월 1일까지 PubMed, Embase, Web of Science, Scopus 데이터베이스를 이용하여 의학 문헌에 대한 포괄적인 검색을 수행하였다. 포함된 연구는 양성자펌프억제제(Proton Pump Inhibitor, PPI) 사용과 신경내분비종양(Neuroendocrine Tumor, NET) 발생 위험 간의 연관성을 평가한 비무작위 중재 연구(non-randomized studies of interventions, NRSIs: 코호트 및 환자-대조군 연구) 중 영어로 발표된 연구를 대상으로 하였다.
검색 전략은 의학 사서(medical librarian)와 협의하여 개발되었으며, PPI 및 NET 관련 의학 주제 표목(MeSH, Medical Subject Headings)과 핵심 검색어(keywords)의 조합을 포함하였다. 사용된 주요 검색어는 다음과 같다:
“proton pump inhibitors” OR “PPIs” OR “Omeprazole” OR “Esomeprazole” OR “Lansoprazole” OR “Pantoprazole” OR “Rabeprazole” OR “Dexlansoprazole” OR “Ilaprazole” AND “neuroendocrine tumors” OR “neuroendocrine neoplasms” OR “NETs” OR “carcinoid tumors” OR “pancreatic neuroendocrine tumors” 및 기타 NET 아형(subtypes).
각 데이터베이스별 전체 검색 전략은 표 S1(Table S1)에 제시하였다. 본 연구는 체계적 문헌고찰 및 메타분석 보고를 위한 PRISMA(Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses) 지침을 준수하였으며, PROSPERO 등록번호는 CRD420251001281이다 [27].
Study Selection and Eligibility Criteria
두 명의 저자(YM, AAS)가 검색된 문헌의 제목과 초록을 독립적으로 검토하여 잠재적으로 포함 가능한 연구를 선별하였다. 이후, 해당 문헌들의 전문(full text)을 검토하여 최종 포함 여부를 결정하였다. 모든 포함 결정은 저자 간 합의(consensus)에 따라 이루어졌으며, 의견 불일치가 있을 경우 선임 저자(FA)와의 논의를 통해 해결하였다.
PICOs(Population, Intervention/Exposure, Comparator, Outcome, Study Design) 틀에 따라 연구의 포함 기준은 다음과 같다:
(P): 성인 환자(≥ 18세)
(I/E): PPI 사용 기간에 따라 단기(< 1년) 및 장기(> 1년) 복용군으로 분류하였으며, 대조군은 PPI에 거의 노출되지 않았거나 다른 산 억제제(H₂ 수용체 길항제 등)에 노출된 집단, 혹은 종양의 특징을 평가한 연구의 경우 특정 PPI 노출 또는 배경이 없는 NET 환자군으로 설정하였다.
(O): 조직병리학적 검사 또는 영상학적으로 확인된 위장관·췌장 신경내분비종양(GEP-NET)의 진단, 혹은 종양의 특정 임상병리학적 특징(예: 등급, 병기, 크기, 침윤, 생존율 등)의 평가.
(S): 관찰 연구(단면 연구, 코호트 연구, 환자-대조군 연구).
최종 분석에는 영어로 출판된 연구만 포함하였다.
다음 유형의 문헌은 제외하였다:
NET 이외의 악성 위종양(예: MALT 림프종, GIST, 선암 등)을 다룬 연구
혈액종양의 위장관 침범에 관한 연구
소아(< 18세)만을 대상으로 한 연구
관심 있는 결과 변수에 대해 적절한 대조군 또는 비교군이 없는 연구
종설(review), 사설(editorial), 학회 초록(conference abstract), 증례보고(case report), 증례군(case series), 개인적 의견, 서적의 장(chapter)
유전학적 또는 동물실험 연구
데이터 추출이 불가능할 정도로 정보가 불충분한 연구
또한 동일한 연구 대상을 중복 보고한 출판물 역시 제외하였다.
Data Extraction
두 명의 저자(YM, AAS)가 사전에 설계된 표준화된 데이터 추출 양식(pre-designed standardized data extraction form)을 사용하여 포함된 연구로부터 독립적으로 데이터를 추출하였다. 모든 항목은 저자 간 합의(consensus)를 기반으로 수행되었으며, 이후 세 번째 저자(FA)가 추출된 데이터를 검증(verification)하였다.
추출된 주요 항목은 다음과 같다:
제1저자명(first author) 및 출판연도(publication year)
데이터 출처 및 국가(data source/country)
연구 설계 및 유형(study design/type)
참여자 특성(participant characteristics): 연구 대상자 수, 성별, 연령, 지역적 분포, 표본 크기, 기저 질환 또는 상태 등
PPI 노출 정의(specific definition of PPI exposure): 복용 기간(duration), 누적 용량(cumulative dose, 가능할 경우) 등
대조군의 정의 및 특성(definition and characteristics of the comparator group)
결과 변수의 정의(outcome definition): NET 발생률 또는 특정 종양 특성 등
결과 측정치(outcome measures): 효과크기(effect sizes) 및 위험 추정치(risk estimates) — 주로 오즈비(Odds Ratio, OR) 또는 비교가 가능한 원시 데이터(raw data), 그리고 그에 대한 95% 신뢰구간(Confidence Interval, CI)
통계모형에서 보정된 교란변수(confounding variables adjusted for in statistical models, 보고된 경우)
추적관찰 기간(duration of follow-up) — 코호트 및 환자-대조군 연구에 해당
연구의 질 평가 관련 정보(quality assessment information)
이와 같이 데이터 추출 및 검증 과정은 체계적이고 다단계 검토 절차를 통해 수행되었다.
Quality Assessment
포함된 비무작위 중재 연구들(NRSI, Non-randomized Studies of Interventions)에 대한 편향 위험도(risk of bias)는 Cochrane Bias Methods Group과 Non-Randomized Studies Methods Group이 공동으로 개발한 ROBINS-I 도구(Risk Of Bias In Non-randomized Studies of Interventions)를 사용하여 철저히 평가하였다.
이 검증된 도구는 중재 효과를 평가하는 관찰 연구에서 내재할 수 있는 방법론적 한계와 잠재적 편향을 체계적으로 평가하도록 고안된 평가 도구이다.
ROBINS-I는 다음의 7개 주요 편향 영역(seven key domains)을 체계적으로 검토한다:
교란 변수(confounding variables)로 인한 편향,
연구 참여자 선정(selection of participants)과 관련된 편향,
중재 분류의 정확성(classification of interventions)과 관련된 편향,
의도된 중재와의 일탈(deviations from intended interventions)로 인한 편향,
결과 자료 누락(missing outcome data)으로 인한 편향,
결과 측정(measurement of outcomes)상의 편향,
결과 보고 선택적 보고(selective reporting of results)로 인한 편향.
각 영역에 대해 구조화된 신호질문(signaling questions)을 활용하여 위험도를 판단하였으며, 결과는 다음 네 단계로 분류하였다:
낮은 위험(low risk),
중간 위험(moderate risk),
심각한 위험(serious risk),
중대한 위험(critical risk).
평가의 신뢰성과 객관성을 높이기 위해, 두 명의 검토자(YM, AAS)가 독립적으로 평가를 수행하였으며, 의견 불일치(discrepancy)가 발생한 경우 합의(consensus) 토의를 통해 조정하였다. 필요시 세 번째 검토자(MS)가 중재(adjudication) 역할을 수행하였다.
Data Synthesis
포함된 연구들 간에 임상적, 방법론적, 통계적 이질성이 상당히 높았기 때문에, 정량적 메타분석(quantitative meta-analysis)은 적절하지 않다고 판단하였다. 이러한 이질성(heterogeneity)은 연구 설계, 연구 대상자 특성, PPI 노출의 정의와 기간, 결과 평가 방법, 그리고 교란 변수(confounding factors)에 대한 보정 여부의 차이에서 기인하였다. 따라서 본 연구에서는 서술적 종합(narrative synthesis) 접근법을 사용하여 각 연구의 결과를 체계적으로 통합하고 해석하였다.
Results
Study Characteristics
총 2,330개의 문헌이 데이터베이스 검색을 통해 확인되었다(PubMed: 321편, Embase: 508편, Web of Science: 333편, Scopus: 1,168편). 중복 문헌을 제거한 후, 1,869편의 제목과 초록을 검토하였으며, 이 중 1,752편은 포함 기준에 부합하지 않아 제외되었다. 이후 73편의 논문에 대해 전문(full-text) 검토를 진행하였고, 그중 42편을 세부적으로 평가하였다. 이 가운데 34편은 PRISMA 흐름도(Fig. 1)에 명시된 제외 사유에 따라 제외되었으며, 최종적으로 8편의 연구가 정성적 종합(qualitative synthesis) 및 체계적 문헌고찰의 포함 기준을 충족하였다 [28–35].
Fig. 1 Flow diagram for selection of studies
2005년부터 2025년 사이에 발표된 8개의 비무작위 연구(non-randomized studies)가 본 체계적 문헌고찰에 포함되었다. 이들은 환자-대조군 연구(case-control studies) [29, 30], 등록 기반 코호트 연구(registry-based cohort studies) [33–35], 그리고 전후 비교(registry-based pre-post) 연구 [28]를 포함하고 있었다. 연구의 지리적 분포는 미국, 이탈리아, 멕시코 등 일부 국가로 제한되었다.
연구 대상군은 표본 크기와 임상적 맥락에서 상당한 다양성을 보였다. 일부 연구는 삼차 의료기관에서 위 신경내분비종양(Gastric NETs)으로 진단된 환자들을 대상으로 하였고 [33, 35], 다른 연구들은 지역 또는 국가 단위의 암 등록자료(cancer registry)를 활용하여 종양 발생률 추세를 분석하였다 [28]. 참여자 인구통계학적 특성은 연구마다 상이했으며, 대부분 중년층 성인을 대상으로 양성(兩性)을 포함하였다.
PPI 노출 정의 역시 연구마다 달랐다. 일부 연구에서는 1년 이상 복용한 경우를 장기 사용으로 간주하였고 [30, 33, 34], 다른 연구에서는 현재 복용 중이거나 문헌상 복용 기록이 있는 경우로 분류하였다 [32]. 또한 일부 연구는 벽세포 과형성(parietal cell hyperplasia) 또는 위저선 용종(fundic gland polyps)과 같은 조직학적 특징(histologic features)을 장기 PPI 사용의 간접적 지표로 사용하였다 [34, 35]. 대조군은 PPI 미복용자 또는 최소 노출자, 기타 위 종양 환자, 또는 건강 대조군으로 구성되었다.
주요 평가 변수는 위 및 십이지장 NET 발생률 [28–30], 종양의 조직학적 아형 및 특성(histological subtypes and tumor characteristics) [24, 34, 35], 그리고 chromogranin A 및 vasostatin-1과 같은 생화학적 표지자(biochemical markers) [31, 32]였다. 또한 일부 연구에서는 위염(위축성 혹은 자가면역성 위염) 및 헬리코박터 파일로리 감염(H. pylori infection)과 같은 기저 요인이 PPI 사용과 NET 발생 간의 관계를 변형(modify)하거나 증폭(amplify)시킬 가능성을 제시하였다 [29, 30, 34]. 방법론 및 결과 보고의 이질성으로 인해, 메타분석(meta-analysis) 대신 서술적 종합(narrative synthesis)으로 결과를 통합하였다. 각 연구의 세부 특성과 내용은 표 1(Table 1)에 제시하였으며, 추적 관찰 기간(follow-up period) 및 보고된 오즈비(ORs)는 표 2(Table 2)에 요약하였다.
Risk of Bias Assessment
본 체계적 문헌고찰에 포함된 비무작위 연구들(non-randomized studies)의 편향 위험도(risk of bias)는 ROBINS-I 도구를 사용하여 평가하였다. 두 명의 검토자(reviewer)가 각각 ROBINS-I의 7개 영역(seven domains)에 대해 독립적으로 평가를 수행하였다. 평가 결과는 그림 2(Fig. 2)에 요약되어 있으며, 그림 3(Fig. 3)에 시각적으로 제시하였다. 편향 위험도 분석 결과, 대부분의 연구에서 교란 변수(confounding) 및 참여자 선정(participant selection)과 관련된 영역에서 중등도(moderate)에서 심각(serious) 수준의 편향 위험을 보였다.
Fig. 2 Risk of bias assessment for included non-randomized studies using ROBIN-I tool
Fig. 3 Summary of risk of bias assessment across included studies using the ROBINS-I tool. Each domain is represented as a horizontal bar indicating the proportion of studies judged to have low (green), moderate (yellow), or serious (red) risk of bias. The overall risk of bias was calculated based on the highest risk identified in any domain for each study
Systematic Review Findings
포함된 8편의 연구 전반에서 종양의 발생 부위(tumor location)는 다양하였다. 그중 5편은 위 신경내분비종양(Gastric NETs)을 보고하였으며[28, 30, 33–35], 대부분 위체(body)와 기저부(fundus)에서 발생하였다. 두 연구는 췌장 신경내분비종양(pancreatic NETs)을 분석하였고[31, 32], 그중 한 연구는 회장(ileum) NETs도 함께 포함하였다[31]. 또한 한 연구에서는 십이지장 구부(duodenal bulb)에 국한된 G-cell 종양을 보고하였다[29].
위 NET(G-NET) 중심 연구들에서는 침윤(invasion), 전이(metastasis), 사망률(mortality)의 양상이 산발적(sporadic) type III 병변보다 PPI 관련 종양이 임상적으로 더 온화한(indolent) 경과를 보였다[28, 33, 35].
* Hodgson 등[28]은 대부분의 위 카르시노이드(carcinoid)가 국소에 머물렀으며, 극히 일부에서만 국소 확산 또는 원격 전이가 관찰되었고 질병 관련 사망(disease-related death)은 매우 드물었다고 보고하였다.
* Trinh 등[33]은 PPI 관련 위 NET의 대부분이 점막 또는 점막하층(pT1–2)에 국한되어 있고, 장막(serosa)이나 림프혈관 공간 침범이 드물며, 원격 전이 및 종양 관련 사망이 없었다고 보고하였다. 반면, 대조군인 type III 종양에서는 전이와 사망이 모두 발생하였다.
* Logan과 Shi[35] 역시 PPI/가스트린 관련 비 1형·2형(non-type 1/2) 위 NET은 크기가 작고, 표층층(superficial layer)에 국한되며, 임상적으로 양호한 경과를 보였으나, 비 PPI 관련(true type III) 종양은 더 크고 깊은 침윤을 보였으며 전이 빈도도 높았다.
* 한편 Rais 등[34]은 다발성(multifocal)이며 고등급(G2)의 PPI 관련 아형을 확인하여 일부에서 좀 더 공격적인 경과의 가능성을 시사하였다.
-> 종합하면, 장기적인 PPI 사용과 연관된 위 NET은 침윤성이 낮고, 전이가 드물며, 질병 관련 사망률이 매우 낮은 경향을 보이지만, 일부에서는 고등급·다발성 종양이 보고된 바 있다.
여러 연구는 PPI와 특정 NET 유형 간의 직접적인 연관성을 뒷받침하였다. Merchant 등[29]은 PPI 사용과 십이지장 가스트린 세포 종양(duodenal gastrin cell tumor) 간의 유의한 관련성을 확인하였다. 위 종양을 대상으로 한 일부 연구에서는 PPI 사용과 종양 발생 간의 명확한 연관성이 보고되었다.
Hodgson 등[28, 34]은 PPI 도입 이후 위 카르시노이드 발생률이 8~9배 증가하였음을 보여, 시간적 상관관계(temporal correlation)를 제시하였다. Rais 등[34]은 벽세포(parietal cell) 및 ECL 세포 과형성을 동반한 산발적(sporadic) 위 NET 아형을 확인하였으며, 환자의 약 90%가 장기간 PPI를 복용하고 있어 병인적 연관성(etiologic link)을 지지하였다. Logan과 Shi[35] 또한 많은 비 1형·2형 위 NET이 PPI 사용 혹은 고가스트린혈증(hypergastrinemia)과 연관되어 있음을 보고하며 PPI 관련 독립적 아형(subgroup)의 존재를 강화하였다. Trinh 등[33]은 장기간 PPI 사용자의 위 NET이 생물학적으로 type III 종양과 구별되는 특성을 보였다고 보고하여, PPI 관련 독립적 질환군의 존재를 시사하였다. 반면 Soto-Solís 등[30]은 장기 PPI 사용과 위 NET 위험 간의 유의한 연관성은 없으며, 대신 위축성 위염(gastric atrophy) 및 자가면역성 위염(autoimmune gastritis)이 주요 위험 요인으로 작용함을 보고하였다. 또한 Corsello 및 Pulvintri 등[31, 32]은 중요한 구분점을 제시하였다. 그들은 PPI가 직접적으로 종양을 유발하지는 않지만, 종양 표지자(tumor biomarker)로 널리 사용되는 Chromogranin A (CgA) 수치를 상승시켜 위양성(false positive)을 초래하고, 췌장 및 회장 NET 환자의 진단 및 추적(follow-up)을 혼란스럽게 할 수 있음을 보고하였다. 즉, 이는 약물과 질환 간의 또 다른 형태의 관계를 보여주는 것이다[36]. 특히 Corsello 등[31]은 Chromogranin A 유래 단편(fragment)인 Vasostatin-1 (VS-1)이 회장 및 췌장 NET 환자에서는 상승하지만, 단기 PPI 사용에는 영향을 받지 않았다고 보고하여, 보다 특이적인 진단 표지자로서의 가능성을 제시하였다.
PPI의 장기 사용은 고가스트린혈증(hypergastrinemia)을 유발함으로써 NET 발생의 잠재적 위험 요인이 될 수 있지만, 여러 연구들은 이 외에도 위축성 위염과 자가면역성 위염이 중요한 역할을 한다고 강조하였다. Hodgson, Soto-Solís, Rais[28, 30, 34] 모두 PPI 사용자에서 발생한 위 NET이 만성 위축성 위염 또는 점막 위축 상태에서 흔히 발생함을 보고하였다. Logan 등[35]은 PPI 관련 종양의 주변 점막(peritumoral mucosa) 변화가 위축성 위염 소견을 모방할 수 있다고 지적하며, 자가면역성 위축성 위염과 PPI 유발 점막 변화의 감별(differentiation)이 진단상 중요한 과제임을 강조하였다.
또한 종양의 발생 부위에 따라 기타 위험 요인이 상이하였다. 예를 들어, 십이지장 NET의 경우 Merchant 연구에서 헬리코박터 파일로리 감염(H. pylori gastritis)이 PPI 사용과 함께 중요한 위험 요인으로 확인되었다[29]. 한편 Logan 연구에서는 간경변(cirrhosis)이 더 크고 공격적인 종양의 잠재적 위험 요인으로 제시되었다[35].
표 3(Table 3)은 각 연구가 G-NET을 어떻게 분류하였는지와 아형(subtype)별 결과 분석 여부를 요약하였다. 단, Hodgson 등[28]의 대규모 인구 기반 연구(population-based study)는 위 카르시노이드 발생률의 시간적 추세(temporal trend)만을 분석하였고, G-NET 아형별 분류나 결과 분석은 수행하지 않았기 때문에 본 표에는 포함되지 않았다.
Discussion
이 체계적 문헌고찰은 양성자펌프억제제(PPI)의 장기 사용과 위장관·췌장 신경내분비종양(GEP-NETs) 간의 잠재적 연관성을 조사한 8편의 관찰 연구(observational studies)를 종합하였다. 본 고찰의 핵심 결과는 PPI 사용과 GEP-NET 발생 간의 연관성이 종양의 해부학적 부위(anatomical site)에 따라 크게 달라진다는 점이며, 이는 각 부위가 지닌 고유한 생물학적 특성(distinct underlying biology)을 반영한다. 따라서 부적절한 일반화(inappropriate generalization)를 피하기 위해, 본 연구에서는 종양 부위별로 구분하여(evidence for each distinct tumor site) 근거를 분석하고 종합하였다.
위 및 십이지장 종양의 경우, 여러 연구(Merchant, Hodgson, Rais, Logan, Trinh 등)[28, 29, 33–35]에서 장기 PPI 사용과 종양 발생 간의 명확한 시간적 또는 직접적 연관성이 보고되었다. 그러나 이러한 PPI 관련 종양(PPI-associated tumors)은 대체로 임상 경과가 완만하고(indolent), 침습성이 낮으며, 대부분 국소에 머물러 있고 전이 및 사망률이 매우 낮은 양상으로 기술되어 왔다. 다만 Rais 등은 일부 고등급 종양 사례를 보고하였으며, 기존의 일부 문헌에서도 유사한 사례가 확인된 바 있다[37]. 반면, 평균 PPI 복용 기간이 7.4년인 고가스트린혈증(hypergastrinemia) 외래 환자 20명을 대상으로 한 소규모 전향적 연구에서는 추적관찰 기간 동안 위 NET이나 상피 신생물(epithelial neoplasia)이 관찰되지 않았다[25]. Soto-Solís 등[30] 또한 유사한 결과를 보여 장기 PPI 사용과 위 NET 간의 유의한 연관성은 없었으며, 대신 위축성 위염(gastric atrophy) 및 자가면역성 위축성 위염(autoimmune atrophic gastritis)이 위 NET의 주요 위험 요인(primary risk factors)으로 확인되었다. 이는 다른 연구들[28, 34, 35]의 결과와도 일치하며, 이들 상태가 NET 발생의 주요 병태생리적 기전인 고가스트린혈증의 주요 원인임을 보여준다. 병태생리학적으로, 위산 분비 세포인 벽세포(parietal cell)의 손실은 보상적 반응으로서 고가스트린혈증을 유발하며, 이로 인해 위 장크롬친화세포(ECL cell)의 과형성이 촉진되고, 결과적으로 신생물 변형(neoplastic transformation)에 취약해질 수 있다[38]. 이 외에도 십이지장 종양에서는 H. pylori 감염[29], 보다 크고 공격적인 위 종양에서는 간경변(cirrhosis)[35]이 추가적인 위험 요인으로 확인되었다. 한편, Corsello 및 Pulvintri 등[31, 32]은 PPI가 직접적으로 종양을 유발하지는 않지만, 종양 표지자(biomarker)인 Chromogranin A (CgA) 수치를 상승시켜 췌장 및 회장 NET의 진단과 추적관찰을 복잡하게 만드는 또 다른 형태의 연관성을 보고하였다. 즉, PPI는 진단 과정에 간접적으로 영향을 미쳐 위양성(false positive) 결과를 초래할 수 있다는 점이 강조되었다.
위에서의 발암 과정(carcinogenesis in the stomach)은 일반적으로 수십 년에 걸쳐 진행되는 과정이며, 그 대표적인 예가 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori) 감염이다. 이 감염은 대개 소아기에 획득되지만, 점진적인 위축(atrophy), 장상피화생(intestinal metaplasia), 이형성(dysplasia) 단계를 거쳐 성인기 이후 위암으로 발전한다는 점이 잘 알려져 있다[39, 40]. 그러나 예외적인 경우도 존재한다. 예를 들어, 스페인 한 가계에서 H⁺/K⁺-ATPase α-소단위(ATP4A)에 생식세포 돌연변이(germline mutation)가 있는 구성원들은 20대에 위 신경내분비종양(G-NET), 30대에 위암(gastric carcinoma)을 발병하였다. 이는 평생 지속적이고 심한 고가스트린혈증(chronic hypergastrinemia)이 종양형성(tumorigenesis)을 현저히 가속화할 수 있음을 보여준다[41, 42]. 이러한 발견들은 자가면역성 위염(autoimmune gastritis), 헬리코박터 감염(H. pylori infection), 장기 PPI 치료(long-term PPI therapy) 등으로 인한 후천적(acquired) 또는 유전적(inherited) 만성 고가스트린혈증이 위 NET 병태생리의 중심적인 역할을 한다는 점을 강조한다.
또한 GEP-NET에 국한되지 않고, 최근의 메타분석(meta-analysis) 및 관찰 연구(observational studies)에서도 장기 PPI 사용이 위암 위험 증가와 연관될 가능성이 제시되고 있다. 예를 들어, Brusselaers 등[43]은 21편의 메타분석 중 20편에서 PPI 사용자에서 위암의 상대위험도(relative risk)가 1.3~2.9배 증가했다고 보고하였다. 마찬가지로 Pan 등[44]은 PPI 사용자에서 비사용자 대비 위암 발생 위험이 약 1.67배 증가했다고 추정하였다. 기전적으로는, 만성적인 위산 억제(chronic acid suppression)가 지속적인 고가스트린혈증을 유발하여, ECL 세포 과형성(ECL cell hyperplasia)을 촉진하고, 위점막 내 세포 증식(proliferation) 및 혈관신생(angiogenesis) 신호를 강화함으로써 악성 전환(malignant transformation)에 유리한 미세환경을 조성할 수 있다[45]. 그러나 이러한 연관성은 일관되지 않다. 예를 들어, 본 고찰에 포함된 Hodgson 등[28]의 고전적 역학 연구에서는 PPI 도입 이후 위 카르시노이드(carcinoid) 발생률은 급격히 증가했지만, 위암 발생률은 오히려 감소한 것으로 보고되었다. 이 두 가지 상반된 결과는 H. pylori 유병률의 변화, 진단 기술의 발달, 추적관찰 기간의 차이 등에 기인한 것으로 보인다. 즉, H. pylori 감염률이 감소하면서 위암 발생률은 낮아져야 함에도[46], 만성 위산 억제 및 고가스트린혈증의 누적 효과가 장기 PPI 사용자에서 위암 위험을 점진적으로 높이는 요인으로 작용할 수 있음을 시사한다.
연구 간 이질성(heterogeneity)이 매우 커서 메타분석 수행은 불가능했으며, 이는 현존 근거의 일관성 부족을 보여준다. 종양 부위(위, 십이지장, 회장, 췌장)는 다양했고, PPI 노출 정의는 6주 이상부터 5년 이상까지로 상이하였으며, 결과 변수 또한 발생률, 등급, 침습성 등으로 차이가 있었다. 방법론의 다양성과 교란변수(confounder) 보정의 부족은 해석을 더욱 어렵게 하였다. 또한 감시 편향(surveillance bias)도 주요한 문제로, 장기 PPI 사용자들이 위식도역류질환(GERD)이나 바렛식도(Barrett’s esophagus) 등의 이유로 더 자주 내시경 검사를 받게 되므로, 작고 저등급의 종양이 우연히 발견될 가능성이 높아진다. 예를 들어, Hodgson 등[28]은 PPI 도입 이후 위 카르시노이드 발생률이 8~9배 증가했다고 보고했는데, 이는 직접적인 발암 효과보다는 검진 빈도의 증가로 인한 발견율 상승일 가능성이 있다.
그럼에도 불구하고, 몇 가지 일관된 임상병리학적 특징(clinicopathologic patterns)이 관찰되었다. PPI 사용자에서 발생한 위 NET은 주로 기저부(fundus)와 체부(body)에서 발생하였으며, ECL 세포 또는 벽세포 과형성(parietal cell hyperplasia) 배경 위에서 다발성(multifocal)으로 나타났고,
임상적으로 완만하며(indolent), 예후가 양호(favorable prognosis)하여, 산발적(sporadic) type 3 병변보다 생물학적으로 온화한 특성을 보였다[22, 47–49]. 십이지장 가스트린 세포 NETs는 H. pylori 위염 및 장기 PPI 사용과 관련되어 있었으며, 대부분 작고 국소적이며 비전이성(non-metastatic) 병변이었다[29]. 반면 췌장 NETs는 PPI와 무관한 병태생리 기전을 따르는 것으로 보였으며, 표지자 연구(biomarker studies)에서는 PPI가 CgA 수치를 증가시키지만 VS-1에는 영향을 미치지 않아, VS-1이 회장 및 췌장 NET의 신뢰할 수 있는 진단 표지자로 남는다는 점이 확인되었다[31, 32, 50].
생물학적으로 PPI와 NET 간의 연관성은 약물 유발성 고가스트린혈증(drug-induced hypergastrinemia)에 근거한다[51, 52]. 이는 ECL 세포 과형성을 유도하고, 기저 위험 요인(predisposing factors)이 존재할 경우 1형 위 NET(type 1 gastric NET)으로 발전할 수 있다[53]. 동물실험에서는 장기적인 위산 억제가 ECL 세포 과형성과 카르시노이드 발생을 유도함이 확인되었으며[54], 사람 대상 연구에서는 장기 PPI 사용자에서 ECL 과형성이 흔하지만, 만성 위축과 같은 추가 위험 요인이 없을 경우 침습적 종양으로의 진행은 드물다는 점이 보고되었다[30, 34]. 조직병리학적으로 PPI 관련 NETs는 작은 크기, 점막 국한, 다발성, 최소한의 침습성 등의 특징을 보인다[33, 35, 55]. 그러나 노출 정의, 교란 변수 통제, 결과 측정의 다양성은 직접적인 인과 관계를 단정하기 어렵게 한다.
종합적으로 볼 때, 현재의 근거는 PPI 치료와 GEP-NETs 전체 위험 증가 간의 강한 인과관계(causal relationship)를 뒷받침하지는 않는다. 그러나 PPI가 특정 아형(subtype)—특히 위 및 십이지장 병변—의 특성을 변화시킬 가능성은 배제할 수 없다. 반복적으로 관찰된 특이한 임상병리학적 양상(distinct clinicopathologic features)은 PPI 관련 종양이 독립적인 아형(unique subgroup)일 가능성을 시사한다. 다만, 현존 연구는 모두 관찰연구(observational studies)로서, 표본 크기가 작고, 연구 지역이 제한적이며, H. pylori 감염, 위염, 치료 적응증 등의 교란 요인에 대한 일관된 보정이 부족하기 때문에, 확정적 결론을 내리기에는 아직 이르다.
Clinical Implications
양성자펌프억제제(PPI)는 전 세계적으로 광범위하게, 그리고 종종 장기간 사용되고 있기 때문에, 이 약물이 위장관·췌장 신경내분비종양(GEP-NETs)과 연관될 가능성을 명확히 하는 것은 매우 중요한 임상적 의미(clinical relevance)를 가진다. 현재까지의 근거에 따르면, 장기 PPI 사용자 전체를 대상으로 신경내분비종양에 대한 정기적 선별검사(routine screening)를 시행할 만한 근거는 부족하다. 이는 전반적인 위험이 낮고 연구 간 일관성이 부족하기 때문이다.
그러나, PPI 사용자에서 반복적으로 관찰되는 위 및 십이지장 NET의 완만한 임상 양상(indolent features)은,
① PPI의 신중한 처방(judicious prescribing),
② 장기 치료의 주기적 재평가(periodic reassessment),
③ 만성 위축성 위염(chronic atrophic gastritis), 자가면역성 위염(autoimmune gastritis), 또는 헬리코박터 파일로리 감염(H. pylori infection) 등 추가 위험 요인을 가진 환자에서의 세심한 모니터링(careful monitoring)의 필요성을 강조한다.
또한, PPI가 Chromogranin A(CgA)와 같은 진단적 생체표지자(diagnostic biomarker)의 수치를 상승시켜, 신경내분비종양이 의심되거나 이미 진단된 환자의 평가를 혼란스럽게 할 수 있다는 점을 임상의는 인지해야 한다. 이러한 경우 Vasostat in-1(VS-1)과 같은 대체 표지자(alternative marker)의 사용을 고려할 수 있다. 무엇보다, PPI 관련 NET이 독립된 임상병리학적 아형(clinicopathologic subset)을 형성할 가능성은, 향후 분류 체계(classification system)에서 이를 별도의 아형으로 인정해야 하는지에 대한 의문을 제기한다. 이에 대한 확정적 권고(definitive ecommendations)를 내리기 위해서는 전향적(prospective) 연구가 추가로 필요하다.
Conclusion and Future Directions
본 체계적 문헌고찰은 장기 PPI 사용과 위장관·췌장 신경내분비종양(GEP-NETs) 간의 연관성에 대해 보고된 이질적이고 종종 상충되는 근거(heterogeneous and conflicting evidence)를 부각하였다. 핵심 결과는 종양의 해부학적 부위(anatomical site)에 따라 크게 달랐다. 위 및 십이지장 종양(gastric and duodenal tumors)의 경우, 근거들은 PPI 관련 임상병리학적 아형(PPI-associated clinicopathologic subgroup)의 존재를 지지하며, 이러한 종양은 대체로 작고(small), 완만한 경과를 보이며(indolent), 다발성(multifocal)의 특징을 가진다. 반면, 췌장 및 회장 NETs(pancreatic and ileal NETs)에서는 종양 발생(tumorigenesis)보다는 진단적 생체표지자(diagnostic biomarkers) — 특히 Chromogranin A — 와의 상호 간섭(interference)이 주요 연관성으로 나타났다. 결국, PPI 관련 NETs가 독립적인 임상병리학적 질환군(clinicopathologic entity)으로 간주되어야 하는지를 규명하기 위해서는, 향후 보다 엄격하고 체계적인 근거(rigorous evidence)가 필요하며, 이는 향후 분류 체계(classification systems)의 개정(revision)에서도 고려되어야 할 중요한 과제이다.
<Abstract>
Purpose: This systematic review evaluated the site-specific association between long-term use of proton pump inhibitors (PPIs) and neuroendocrine tumors (NETs), with a primary focus on gastric and duodenal NETs.
Methods: Eight non-randomized studies involving about 1273 cases from the USA, Mexico, and Italy were included and reviewed. Definitions of PPI exposure and comparator groups varied across studies, and methodological quality was assessed with the ROBINS-I tool. Due to heterogeneity in design and outcomes, results were narratively synthesized.
Results: The findings were site-specific. For gastric NETs (G-NETs), an association was noted with indolent tumors-generally small, confined to the mucosa or submucosa, and rarely metastatic. In contrast, for pancreatic and ileal NETs, the main impact of PPIs is related to interference with the diagnostic biomarker chromogranin A (CgA) rather than tumorigenesis. Several studies indicated a biological link between prolonged PPI therapy, enterochromaffin-like (ECL) or parietal cell hyperplasia, and tumor development, whereas others emphasized chronic atrophic or autoimmune gastritis as major contributors. PPIs were also found to elevate circulating CgA, potentially confounding diagnosis, while vasostatin-1 (VS-1) emerged as a more specific biomarker.
Conclusion: The association between PPI use and GEP-NETs is site-specific. PPI-associated G-NETs appear to represent a distinct subgroup with low malignant potential, whereas links to non-gastric NETs seem more related to diagnostic confounding. Hypergastrinemia plays a central role in pathogenesis, but co-factors such as atrophic gastritis, autoimmune gastritis, and Helicobacter pylori infection likely contribute. The association is multifactorial, and large prospective studies are needed to establish causality.
Keywords: Gastrin-Secreting Cells; Hypergastrinemia; Neuroendocrine tumor; Proton pump inhibitors; Systematic review.
목적:
이 체계적 문헌고찰은 양성자펌프억제제(Proton Pump Inhibitors, PPIs)의 장기 사용과 신경내분비종양(Neuroendocrine Tumors, NETs) 간의 부위별 연관성을 평가하였으며, 특히 위 및 십이지장 NETs에 초점을 맞추었다.
방법:
미국, 멕시코, 이탈리아에서 수행된 8개의 비무작위 연구(총 약 1,273건)를 포함하여 검토하였다. PPI 노출 정의와 비교군 설정은 연구마다 상이하였으며, 방법론적 질 평가는 ROBINS-I 도구를 이용하였다. 연구 설계 및 결과의 이질성이 높아 메타분석 대신 서술적 종합을 시행하였다.
결과:
결과는 부위별로 상이하였다. 위 신경내분비종양(Gastric NET, G-NET)의 경우, 일반적으로 크기가 작고 점막 또는 점막하층에 국한되며 전이가 드문 비교적 온화한(indolent) 종양과의 연관성이 보고되었다. 반면, 췌장 및 회장 NET에서는 PPI의 주요 영향이 종양 발생보다는 진단 표지자인 chromogranin A (CgA)의 수치 상승으로 인한 진단 혼선에 관련되었다. 여러 연구에서 장기 PPI 복용과 위 장크롬친화세포(ECL cell) 또는 벽세포 과형성과 종양 발생 간의 생물학적 연관성을 제시하였으나, 일부에서는 만성 위축성 위염이나 자가면역성 위염이 주요 원인임을 강조하였다. 또한 PPIs는 혈중 CgA 수치를 상승시켜 진단을 혼란시킬 수 있으며, vasostatin-1 (VS-1)은 보다 특이적인 대체 표지자로 주목받았다.
결론:
PPI 사용과 위장관내분비종양(GEP-NETs) 간의 연관성은 부위별로 다르게 나타났다. PPI 관련 G-NET은 낮은 악성 잠재력을 가진 독립된 아형으로 보이는 반면, 비위성(non-gastric) NET과의 연관성은 주로 진단적 혼동에 기인하는 것으로 보인다. 병태생리학적으로 고가스트린혈증(hypergastrinemia)이 중심적 역할을 하지만, 위축성 위염, 자가면역성 위염, 헬리코박터 파일로리 감염 등의 공병 요인들이 복합적으로 작용할 가능성이 높다. 인과관계를 확립하기 위해서는 대규모 전향적 연구가 필요하다.
Moeinipour Y, Abedi F, Sadeghi M, Moeinipour A, Shourab AA, Ghods K, Faridnia B, Mohammadpour AH.
J Gastrointest Cancer. 2025 Nov 5;56(1):214.
Introduction
양성자펌프억제제(Proton Pump Inhibitors, PPIs)는 소화불량, 소화성 궤양, Zollinger-Ellison 증후군 등을 포함한 산 관련 질환의 치료에 널리 사용되고 있다 [1, 2]. PPIs는 위산 분비 억제에 탁월한 효과로 인해 전 세계적으로 가장 흔히 처방되는 약물 중 하나이다 [3]. 최근 연구에 따르면 성인의 약 4분의 1이 PPI를 복용하고 있으며, 그중 63%는 65세 미만인 것으로 보고되었다 [4]. 그러나 수용 가능한 안전성 프로파일에도 불구하고, 장기 사용에 따른 안전성과 여러 부작용 가능성에 대한 우려가 제기되고 있다. 예를 들어, PPI로 인한 저산증(hypochlorhydria)으로 인한 감염 감수성 증가, 장내 미생물총(gut microbiome)의 변화, 이차적 고가스트린혈증(secondary hypergastrinemia)과 관련된 합병증, 미량영양소 및 비타민 흡수 장애, 그리고 신질환이나 치매와 관련된 특이(idiosyncratic) 반응 등이 보고되었다 [5–7].
GEP-NETs(위장관 및 췌장 신경내분비종양)는 위장관(GIT)이나 간췌담도계(hepatopancreatobiliary system)의 어느 부위에서나 발생할 수 있으며, 그 임상 증상은 주로 종양의 위치와 관련이 있다 [8]. 주요 발생 부위로는 소장(30.8%), 직장(26.3%), 대장(17.6%), 췌장(12.1%), 충수(5.7%)가 보고되고 있다 [9, 10]. 이러한 종양의 임상적 및 예후적 이질성은 단순한 해부학적 차이를 넘어, 서로 다른 세포 기원과 배아 발생학적 기원에 기반한다. 예를 들어, 소장 NET은 장크롬친화세포(enterochromaffin cell)에서 기원하는 반면 [11], 췌장 NET(pNET)은 랑게르한스섬(islets of Langerhans) 또는 관상 상피세포(ductal epithelium)의 전구세포에서 발생하는 것으로 알려져 있다 [12, 13]. 이러한 기초적인 생물학적 차이가 임상적 행동의 다양성을 설명한다.
인구통계학적 분석에 따르면, GEP-NETs는 주로 고령층에서 진단되며, 평균 진단 연령은 약 58세이다 [14]. 60세 이상 연령대에서 가장 높은 발생률이 보고되었으나, 지난 40년 동안 모든 연령대에서 지속적인 증가 추세가 관찰되고 있다 [14]. 비록 상대적으로 드문 종양이지만, 지난 수십 년간 NET의 발생률은 꾸준히 증가해왔다 [15]. 역학 분석에 따르면, 1973년부터 2004년 사이에 연간 인구 10만 명당 발생률이 2.1건에서 9.3건으로 약 4배 증가하였다 [15, 16]. 또한 NET은 소장 종양 중 가장 흔한 유형(37.4%)으로, 그 다음이 선암(adenocarcinoma, 36.9%)으로 보고되었으며, 이러한 결과는 약물 사용을 포함한 잠재적 위험 요인에 대한 추가 연구의 필요성을 제기한다 [15–19].
그러나 특히 국소적(localized)이고 저등급(G1) 종양의 발생 증가 현상은 종종 “단계 이동(stage migration)” 현상으로 해석된다. 이는 실제 질환 발생의 증가라기보다는, 내시경 검진 및 영상기법의 발전으로 무증상인 조기 병변의 탐지가 증가한 결과일 가능성을 시사한다 [8, 14, 20]. 이러한 조기·저악성도의 종양이 더 자주 발견되면서 전체 환자 집단의 예후가 개선된 것으로 보인다.
한편, 최근 연구에서는 장기간 PPI 노출이 위산 분비 억제로 인한 고가스트린혈증(hypergastrinemia)을 매개로 NET 형성과 관련될 가능성이 제기되었다 [21–23]. 그러나 이러한 가설에도 불구하고, 기존 관찰연구들 간 결과가 상충하며, 이용 가능한 자료의 종합적 분석이 부족한 실정이다 [7, 19, 21, 24–26]. PPIs의 광범위한 사용과 환자 안전성에 대한 잠재적 영향력을 고려할 때, PPI 사용과 NET 발생 간의 연관성을 체계적으로 평가할 필요가 있다. 따라서 본 체계적 문헌고찰의 목적은 기존 근거를 비판적으로 평가하고, 가능한 기전을 탐색하며, PPI 사용과 GEP-NET 발생 위험 간의 관계를 보다 명확히 규명하는 것이다.
Methods
Data Sources and Search Strategy
2005년 1월 1일부터 2025년 2월 1일까지 PubMed, Embase, Web of Science, Scopus 데이터베이스를 이용하여 의학 문헌에 대한 포괄적인 검색을 수행하였다. 포함된 연구는 양성자펌프억제제(Proton Pump Inhibitor, PPI) 사용과 신경내분비종양(Neuroendocrine Tumor, NET) 발생 위험 간의 연관성을 평가한 비무작위 중재 연구(non-randomized studies of interventions, NRSIs: 코호트 및 환자-대조군 연구) 중 영어로 발표된 연구를 대상으로 하였다.
검색 전략은 의학 사서(medical librarian)와 협의하여 개발되었으며, PPI 및 NET 관련 의학 주제 표목(MeSH, Medical Subject Headings)과 핵심 검색어(keywords)의 조합을 포함하였다. 사용된 주요 검색어는 다음과 같다:
“proton pump inhibitors” OR “PPIs” OR “Omeprazole” OR “Esomeprazole” OR “Lansoprazole” OR “Pantoprazole” OR “Rabeprazole” OR “Dexlansoprazole” OR “Ilaprazole” AND “neuroendocrine tumors” OR “neuroendocrine neoplasms” OR “NETs” OR “carcinoid tumors” OR “pancreatic neuroendocrine tumors” 및 기타 NET 아형(subtypes).
각 데이터베이스별 전체 검색 전략은 표 S1(Table S1)에 제시하였다. 본 연구는 체계적 문헌고찰 및 메타분석 보고를 위한 PRISMA(Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses) 지침을 준수하였으며, PROSPERO 등록번호는 CRD420251001281이다 [27].
Study Selection and Eligibility Criteria
두 명의 저자(YM, AAS)가 검색된 문헌의 제목과 초록을 독립적으로 검토하여 잠재적으로 포함 가능한 연구를 선별하였다. 이후, 해당 문헌들의 전문(full text)을 검토하여 최종 포함 여부를 결정하였다. 모든 포함 결정은 저자 간 합의(consensus)에 따라 이루어졌으며, 의견 불일치가 있을 경우 선임 저자(FA)와의 논의를 통해 해결하였다.
PICOs(Population, Intervention/Exposure, Comparator, Outcome, Study Design) 틀에 따라 연구의 포함 기준은 다음과 같다:
(P): 성인 환자(≥ 18세)
(I/E): PPI 사용 기간에 따라 단기(< 1년) 및 장기(> 1년) 복용군으로 분류하였으며, 대조군은 PPI에 거의 노출되지 않았거나 다른 산 억제제(H₂ 수용체 길항제 등)에 노출된 집단, 혹은 종양의 특징을 평가한 연구의 경우 특정 PPI 노출 또는 배경이 없는 NET 환자군으로 설정하였다.
(O): 조직병리학적 검사 또는 영상학적으로 확인된 위장관·췌장 신경내분비종양(GEP-NET)의 진단, 혹은 종양의 특정 임상병리학적 특징(예: 등급, 병기, 크기, 침윤, 생존율 등)의 평가.
(S): 관찰 연구(단면 연구, 코호트 연구, 환자-대조군 연구).
최종 분석에는 영어로 출판된 연구만 포함하였다.
다음 유형의 문헌은 제외하였다:
NET 이외의 악성 위종양(예: MALT 림프종, GIST, 선암 등)을 다룬 연구
혈액종양의 위장관 침범에 관한 연구
소아(< 18세)만을 대상으로 한 연구
관심 있는 결과 변수에 대해 적절한 대조군 또는 비교군이 없는 연구
종설(review), 사설(editorial), 학회 초록(conference abstract), 증례보고(case report), 증례군(case series), 개인적 의견, 서적의 장(chapter)
유전학적 또는 동물실험 연구
데이터 추출이 불가능할 정도로 정보가 불충분한 연구
또한 동일한 연구 대상을 중복 보고한 출판물 역시 제외하였다.
Data Extraction
두 명의 저자(YM, AAS)가 사전에 설계된 표준화된 데이터 추출 양식(pre-designed standardized data extraction form)을 사용하여 포함된 연구로부터 독립적으로 데이터를 추출하였다. 모든 항목은 저자 간 합의(consensus)를 기반으로 수행되었으며, 이후 세 번째 저자(FA)가 추출된 데이터를 검증(verification)하였다.
추출된 주요 항목은 다음과 같다:
제1저자명(first author) 및 출판연도(publication year)
데이터 출처 및 국가(data source/country)
연구 설계 및 유형(study design/type)
참여자 특성(participant characteristics): 연구 대상자 수, 성별, 연령, 지역적 분포, 표본 크기, 기저 질환 또는 상태 등
PPI 노출 정의(specific definition of PPI exposure): 복용 기간(duration), 누적 용량(cumulative dose, 가능할 경우) 등
대조군의 정의 및 특성(definition and characteristics of the comparator group)
결과 변수의 정의(outcome definition): NET 발생률 또는 특정 종양 특성 등
결과 측정치(outcome measures): 효과크기(effect sizes) 및 위험 추정치(risk estimates) — 주로 오즈비(Odds Ratio, OR) 또는 비교가 가능한 원시 데이터(raw data), 그리고 그에 대한 95% 신뢰구간(Confidence Interval, CI)
통계모형에서 보정된 교란변수(confounding variables adjusted for in statistical models, 보고된 경우)
추적관찰 기간(duration of follow-up) — 코호트 및 환자-대조군 연구에 해당
연구의 질 평가 관련 정보(quality assessment information)
이와 같이 데이터 추출 및 검증 과정은 체계적이고 다단계 검토 절차를 통해 수행되었다.
Quality Assessment
포함된 비무작위 중재 연구들(NRSI, Non-randomized Studies of Interventions)에 대한 편향 위험도(risk of bias)는 Cochrane Bias Methods Group과 Non-Randomized Studies Methods Group이 공동으로 개발한 ROBINS-I 도구(Risk Of Bias In Non-randomized Studies of Interventions)를 사용하여 철저히 평가하였다.
이 검증된 도구는 중재 효과를 평가하는 관찰 연구에서 내재할 수 있는 방법론적 한계와 잠재적 편향을 체계적으로 평가하도록 고안된 평가 도구이다.
ROBINS-I는 다음의 7개 주요 편향 영역(seven key domains)을 체계적으로 검토한다:
교란 변수(confounding variables)로 인한 편향,
연구 참여자 선정(selection of participants)과 관련된 편향,
중재 분류의 정확성(classification of interventions)과 관련된 편향,
의도된 중재와의 일탈(deviations from intended interventions)로 인한 편향,
결과 자료 누락(missing outcome data)으로 인한 편향,
결과 측정(measurement of outcomes)상의 편향,
결과 보고 선택적 보고(selective reporting of results)로 인한 편향.
각 영역에 대해 구조화된 신호질문(signaling questions)을 활용하여 위험도를 판단하였으며, 결과는 다음 네 단계로 분류하였다:
낮은 위험(low risk),
중간 위험(moderate risk),
심각한 위험(serious risk),
중대한 위험(critical risk).
평가의 신뢰성과 객관성을 높이기 위해, 두 명의 검토자(YM, AAS)가 독립적으로 평가를 수행하였으며, 의견 불일치(discrepancy)가 발생한 경우 합의(consensus) 토의를 통해 조정하였다. 필요시 세 번째 검토자(MS)가 중재(adjudication) 역할을 수행하였다.
Data Synthesis
포함된 연구들 간에 임상적, 방법론적, 통계적 이질성이 상당히 높았기 때문에, 정량적 메타분석(quantitative meta-analysis)은 적절하지 않다고 판단하였다. 이러한 이질성(heterogeneity)은 연구 설계, 연구 대상자 특성, PPI 노출의 정의와 기간, 결과 평가 방법, 그리고 교란 변수(confounding factors)에 대한 보정 여부의 차이에서 기인하였다. 따라서 본 연구에서는 서술적 종합(narrative synthesis) 접근법을 사용하여 각 연구의 결과를 체계적으로 통합하고 해석하였다.
Results
Study Characteristics
총 2,330개의 문헌이 데이터베이스 검색을 통해 확인되었다(PubMed: 321편, Embase: 508편, Web of Science: 333편, Scopus: 1,168편). 중복 문헌을 제거한 후, 1,869편의 제목과 초록을 검토하였으며, 이 중 1,752편은 포함 기준에 부합하지 않아 제외되었다. 이후 73편의 논문에 대해 전문(full-text) 검토를 진행하였고, 그중 42편을 세부적으로 평가하였다. 이 가운데 34편은 PRISMA 흐름도(Fig. 1)에 명시된 제외 사유에 따라 제외되었으며, 최종적으로 8편의 연구가 정성적 종합(qualitative synthesis) 및 체계적 문헌고찰의 포함 기준을 충족하였다 [28–35].
Fig. 1 Flow diagram for selection of studies
2005년부터 2025년 사이에 발표된 8개의 비무작위 연구(non-randomized studies)가 본 체계적 문헌고찰에 포함되었다. 이들은 환자-대조군 연구(case-control studies) [29, 30], 등록 기반 코호트 연구(registry-based cohort studies) [33–35], 그리고 전후 비교(registry-based pre-post) 연구 [28]를 포함하고 있었다. 연구의 지리적 분포는 미국, 이탈리아, 멕시코 등 일부 국가로 제한되었다.
연구 대상군은 표본 크기와 임상적 맥락에서 상당한 다양성을 보였다. 일부 연구는 삼차 의료기관에서 위 신경내분비종양(Gastric NETs)으로 진단된 환자들을 대상으로 하였고 [33, 35], 다른 연구들은 지역 또는 국가 단위의 암 등록자료(cancer registry)를 활용하여 종양 발생률 추세를 분석하였다 [28]. 참여자 인구통계학적 특성은 연구마다 상이했으며, 대부분 중년층 성인을 대상으로 양성(兩性)을 포함하였다.
PPI 노출 정의 역시 연구마다 달랐다. 일부 연구에서는 1년 이상 복용한 경우를 장기 사용으로 간주하였고 [30, 33, 34], 다른 연구에서는 현재 복용 중이거나 문헌상 복용 기록이 있는 경우로 분류하였다 [32]. 또한 일부 연구는 벽세포 과형성(parietal cell hyperplasia) 또는 위저선 용종(fundic gland polyps)과 같은 조직학적 특징(histologic features)을 장기 PPI 사용의 간접적 지표로 사용하였다 [34, 35]. 대조군은 PPI 미복용자 또는 최소 노출자, 기타 위 종양 환자, 또는 건강 대조군으로 구성되었다.
주요 평가 변수는 위 및 십이지장 NET 발생률 [28–30], 종양의 조직학적 아형 및 특성(histological subtypes and tumor characteristics) [24, 34, 35], 그리고 chromogranin A 및 vasostatin-1과 같은 생화학적 표지자(biochemical markers) [31, 32]였다. 또한 일부 연구에서는 위염(위축성 혹은 자가면역성 위염) 및 헬리코박터 파일로리 감염(H. pylori infection)과 같은 기저 요인이 PPI 사용과 NET 발생 간의 관계를 변형(modify)하거나 증폭(amplify)시킬 가능성을 제시하였다 [29, 30, 34]. 방법론 및 결과 보고의 이질성으로 인해, 메타분석(meta-analysis) 대신 서술적 종합(narrative synthesis)으로 결과를 통합하였다. 각 연구의 세부 특성과 내용은 표 1(Table 1)에 제시하였으며, 추적 관찰 기간(follow-up period) 및 보고된 오즈비(ORs)는 표 2(Table 2)에 요약하였다.
Risk of Bias Assessment
본 체계적 문헌고찰에 포함된 비무작위 연구들(non-randomized studies)의 편향 위험도(risk of bias)는 ROBINS-I 도구를 사용하여 평가하였다. 두 명의 검토자(reviewer)가 각각 ROBINS-I의 7개 영역(seven domains)에 대해 독립적으로 평가를 수행하였다. 평가 결과는 그림 2(Fig. 2)에 요약되어 있으며, 그림 3(Fig. 3)에 시각적으로 제시하였다. 편향 위험도 분석 결과, 대부분의 연구에서 교란 변수(confounding) 및 참여자 선정(participant selection)과 관련된 영역에서 중등도(moderate)에서 심각(serious) 수준의 편향 위험을 보였다.
Fig. 2 Risk of bias assessment for included non-randomized studies using ROBIN-I tool
Fig. 3 Summary of risk of bias assessment across included studies using the ROBINS-I tool. Each domain is represented as a horizontal bar indicating the proportion of studies judged to have low (green), moderate (yellow), or serious (red) risk of bias. The overall risk of bias was calculated based on the highest risk identified in any domain for each study
Systematic Review Findings
포함된 8편의 연구 전반에서 종양의 발생 부위(tumor location)는 다양하였다. 그중 5편은 위 신경내분비종양(Gastric NETs)을 보고하였으며[28, 30, 33–35], 대부분 위체(body)와 기저부(fundus)에서 발생하였다. 두 연구는 췌장 신경내분비종양(pancreatic NETs)을 분석하였고[31, 32], 그중 한 연구는 회장(ileum) NETs도 함께 포함하였다[31]. 또한 한 연구에서는 십이지장 구부(duodenal bulb)에 국한된 G-cell 종양을 보고하였다[29].
위 NET(G-NET) 중심 연구들에서는 침윤(invasion), 전이(metastasis), 사망률(mortality)의 양상이 산발적(sporadic) type III 병변보다 PPI 관련 종양이 임상적으로 더 온화한(indolent) 경과를 보였다[28, 33, 35].
* Hodgson 등[28]은 대부분의 위 카르시노이드(carcinoid)가 국소에 머물렀으며, 극히 일부에서만 국소 확산 또는 원격 전이가 관찰되었고 질병 관련 사망(disease-related death)은 매우 드물었다고 보고하였다.
* Trinh 등[33]은 PPI 관련 위 NET의 대부분이 점막 또는 점막하층(pT1–2)에 국한되어 있고, 장막(serosa)이나 림프혈관 공간 침범이 드물며, 원격 전이 및 종양 관련 사망이 없었다고 보고하였다. 반면, 대조군인 type III 종양에서는 전이와 사망이 모두 발생하였다.
* Logan과 Shi[35] 역시 PPI/가스트린 관련 비 1형·2형(non-type 1/2) 위 NET은 크기가 작고, 표층층(superficial layer)에 국한되며, 임상적으로 양호한 경과를 보였으나, 비 PPI 관련(true type III) 종양은 더 크고 깊은 침윤을 보였으며 전이 빈도도 높았다.
* 한편 Rais 등[34]은 다발성(multifocal)이며 고등급(G2)의 PPI 관련 아형을 확인하여 일부에서 좀 더 공격적인 경과의 가능성을 시사하였다.
-> 종합하면, 장기적인 PPI 사용과 연관된 위 NET은 침윤성이 낮고, 전이가 드물며, 질병 관련 사망률이 매우 낮은 경향을 보이지만, 일부에서는 고등급·다발성 종양이 보고된 바 있다.
여러 연구는 PPI와 특정 NET 유형 간의 직접적인 연관성을 뒷받침하였다. Merchant 등[29]은 PPI 사용과 십이지장 가스트린 세포 종양(duodenal gastrin cell tumor) 간의 유의한 관련성을 확인하였다. 위 종양을 대상으로 한 일부 연구에서는 PPI 사용과 종양 발생 간의 명확한 연관성이 보고되었다.
Hodgson 등[28, 34]은 PPI 도입 이후 위 카르시노이드 발생률이 8~9배 증가하였음을 보여, 시간적 상관관계(temporal correlation)를 제시하였다. Rais 등[34]은 벽세포(parietal cell) 및 ECL 세포 과형성을 동반한 산발적(sporadic) 위 NET 아형을 확인하였으며, 환자의 약 90%가 장기간 PPI를 복용하고 있어 병인적 연관성(etiologic link)을 지지하였다. Logan과 Shi[35] 또한 많은 비 1형·2형 위 NET이 PPI 사용 혹은 고가스트린혈증(hypergastrinemia)과 연관되어 있음을 보고하며 PPI 관련 독립적 아형(subgroup)의 존재를 강화하였다. Trinh 등[33]은 장기간 PPI 사용자의 위 NET이 생물학적으로 type III 종양과 구별되는 특성을 보였다고 보고하여, PPI 관련 독립적 질환군의 존재를 시사하였다. 반면 Soto-Solís 등[30]은 장기 PPI 사용과 위 NET 위험 간의 유의한 연관성은 없으며, 대신 위축성 위염(gastric atrophy) 및 자가면역성 위염(autoimmune gastritis)이 주요 위험 요인으로 작용함을 보고하였다. 또한 Corsello 및 Pulvintri 등[31, 32]은 중요한 구분점을 제시하였다. 그들은 PPI가 직접적으로 종양을 유발하지는 않지만, 종양 표지자(tumor biomarker)로 널리 사용되는 Chromogranin A (CgA) 수치를 상승시켜 위양성(false positive)을 초래하고, 췌장 및 회장 NET 환자의 진단 및 추적(follow-up)을 혼란스럽게 할 수 있음을 보고하였다. 즉, 이는 약물과 질환 간의 또 다른 형태의 관계를 보여주는 것이다[36]. 특히 Corsello 등[31]은 Chromogranin A 유래 단편(fragment)인 Vasostatin-1 (VS-1)이 회장 및 췌장 NET 환자에서는 상승하지만, 단기 PPI 사용에는 영향을 받지 않았다고 보고하여, 보다 특이적인 진단 표지자로서의 가능성을 제시하였다.
PPI의 장기 사용은 고가스트린혈증(hypergastrinemia)을 유발함으로써 NET 발생의 잠재적 위험 요인이 될 수 있지만, 여러 연구들은 이 외에도 위축성 위염과 자가면역성 위염이 중요한 역할을 한다고 강조하였다. Hodgson, Soto-Solís, Rais[28, 30, 34] 모두 PPI 사용자에서 발생한 위 NET이 만성 위축성 위염 또는 점막 위축 상태에서 흔히 발생함을 보고하였다. Logan 등[35]은 PPI 관련 종양의 주변 점막(peritumoral mucosa) 변화가 위축성 위염 소견을 모방할 수 있다고 지적하며, 자가면역성 위축성 위염과 PPI 유발 점막 변화의 감별(differentiation)이 진단상 중요한 과제임을 강조하였다.
또한 종양의 발생 부위에 따라 기타 위험 요인이 상이하였다. 예를 들어, 십이지장 NET의 경우 Merchant 연구에서 헬리코박터 파일로리 감염(H. pylori gastritis)이 PPI 사용과 함께 중요한 위험 요인으로 확인되었다[29]. 한편 Logan 연구에서는 간경변(cirrhosis)이 더 크고 공격적인 종양의 잠재적 위험 요인으로 제시되었다[35].
표 3(Table 3)은 각 연구가 G-NET을 어떻게 분류하였는지와 아형(subtype)별 결과 분석 여부를 요약하였다. 단, Hodgson 등[28]의 대규모 인구 기반 연구(population-based study)는 위 카르시노이드 발생률의 시간적 추세(temporal trend)만을 분석하였고, G-NET 아형별 분류나 결과 분석은 수행하지 않았기 때문에 본 표에는 포함되지 않았다.
Discussion
이 체계적 문헌고찰은 양성자펌프억제제(PPI)의 장기 사용과 위장관·췌장 신경내분비종양(GEP-NETs) 간의 잠재적 연관성을 조사한 8편의 관찰 연구(observational studies)를 종합하였다. 본 고찰의 핵심 결과는 PPI 사용과 GEP-NET 발생 간의 연관성이 종양의 해부학적 부위(anatomical site)에 따라 크게 달라진다는 점이며, 이는 각 부위가 지닌 고유한 생물학적 특성(distinct underlying biology)을 반영한다. 따라서 부적절한 일반화(inappropriate generalization)를 피하기 위해, 본 연구에서는 종양 부위별로 구분하여(evidence for each distinct tumor site) 근거를 분석하고 종합하였다.
위 및 십이지장 종양의 경우, 여러 연구(Merchant, Hodgson, Rais, Logan, Trinh 등)[28, 29, 33–35]에서 장기 PPI 사용과 종양 발생 간의 명확한 시간적 또는 직접적 연관성이 보고되었다. 그러나 이러한 PPI 관련 종양(PPI-associated tumors)은 대체로 임상 경과가 완만하고(indolent), 침습성이 낮으며, 대부분 국소에 머물러 있고 전이 및 사망률이 매우 낮은 양상으로 기술되어 왔다. 다만 Rais 등은 일부 고등급 종양 사례를 보고하였으며, 기존의 일부 문헌에서도 유사한 사례가 확인된 바 있다[37]. 반면, 평균 PPI 복용 기간이 7.4년인 고가스트린혈증(hypergastrinemia) 외래 환자 20명을 대상으로 한 소규모 전향적 연구에서는 추적관찰 기간 동안 위 NET이나 상피 신생물(epithelial neoplasia)이 관찰되지 않았다[25]. Soto-Solís 등[30] 또한 유사한 결과를 보여 장기 PPI 사용과 위 NET 간의 유의한 연관성은 없었으며, 대신 위축성 위염(gastric atrophy) 및 자가면역성 위축성 위염(autoimmune atrophic gastritis)이 위 NET의 주요 위험 요인(primary risk factors)으로 확인되었다. 이는 다른 연구들[28, 34, 35]의 결과와도 일치하며, 이들 상태가 NET 발생의 주요 병태생리적 기전인 고가스트린혈증의 주요 원인임을 보여준다. 병태생리학적으로, 위산 분비 세포인 벽세포(parietal cell)의 손실은 보상적 반응으로서 고가스트린혈증을 유발하며, 이로 인해 위 장크롬친화세포(ECL cell)의 과형성이 촉진되고, 결과적으로 신생물 변형(neoplastic transformation)에 취약해질 수 있다[38]. 이 외에도 십이지장 종양에서는 H. pylori 감염[29], 보다 크고 공격적인 위 종양에서는 간경변(cirrhosis)[35]이 추가적인 위험 요인으로 확인되었다. 한편, Corsello 및 Pulvintri 등[31, 32]은 PPI가 직접적으로 종양을 유발하지는 않지만, 종양 표지자(biomarker)인 Chromogranin A (CgA) 수치를 상승시켜 췌장 및 회장 NET의 진단과 추적관찰을 복잡하게 만드는 또 다른 형태의 연관성을 보고하였다. 즉, PPI는 진단 과정에 간접적으로 영향을 미쳐 위양성(false positive) 결과를 초래할 수 있다는 점이 강조되었다.
위에서의 발암 과정(carcinogenesis in the stomach)은 일반적으로 수십 년에 걸쳐 진행되는 과정이며, 그 대표적인 예가 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori) 감염이다. 이 감염은 대개 소아기에 획득되지만, 점진적인 위축(atrophy), 장상피화생(intestinal metaplasia), 이형성(dysplasia) 단계를 거쳐 성인기 이후 위암으로 발전한다는 점이 잘 알려져 있다[39, 40]. 그러나 예외적인 경우도 존재한다. 예를 들어, 스페인 한 가계에서 H⁺/K⁺-ATPase α-소단위(ATP4A)에 생식세포 돌연변이(germline mutation)가 있는 구성원들은 20대에 위 신경내분비종양(G-NET), 30대에 위암(gastric carcinoma)을 발병하였다. 이는 평생 지속적이고 심한 고가스트린혈증(chronic hypergastrinemia)이 종양형성(tumorigenesis)을 현저히 가속화할 수 있음을 보여준다[41, 42]. 이러한 발견들은 자가면역성 위염(autoimmune gastritis), 헬리코박터 감염(H. pylori infection), 장기 PPI 치료(long-term PPI therapy) 등으로 인한 후천적(acquired) 또는 유전적(inherited) 만성 고가스트린혈증이 위 NET 병태생리의 중심적인 역할을 한다는 점을 강조한다.
또한 GEP-NET에 국한되지 않고, 최근의 메타분석(meta-analysis) 및 관찰 연구(observational studies)에서도 장기 PPI 사용이 위암 위험 증가와 연관될 가능성이 제시되고 있다. 예를 들어, Brusselaers 등[43]은 21편의 메타분석 중 20편에서 PPI 사용자에서 위암의 상대위험도(relative risk)가 1.3~2.9배 증가했다고 보고하였다. 마찬가지로 Pan 등[44]은 PPI 사용자에서 비사용자 대비 위암 발생 위험이 약 1.67배 증가했다고 추정하였다. 기전적으로는, 만성적인 위산 억제(chronic acid suppression)가 지속적인 고가스트린혈증을 유발하여, ECL 세포 과형성(ECL cell hyperplasia)을 촉진하고, 위점막 내 세포 증식(proliferation) 및 혈관신생(angiogenesis) 신호를 강화함으로써 악성 전환(malignant transformation)에 유리한 미세환경을 조성할 수 있다[45]. 그러나 이러한 연관성은 일관되지 않다. 예를 들어, 본 고찰에 포함된 Hodgson 등[28]의 고전적 역학 연구에서는 PPI 도입 이후 위 카르시노이드(carcinoid) 발생률은 급격히 증가했지만, 위암 발생률은 오히려 감소한 것으로 보고되었다. 이 두 가지 상반된 결과는 H. pylori 유병률의 변화, 진단 기술의 발달, 추적관찰 기간의 차이 등에 기인한 것으로 보인다. 즉, H. pylori 감염률이 감소하면서 위암 발생률은 낮아져야 함에도[46], 만성 위산 억제 및 고가스트린혈증의 누적 효과가 장기 PPI 사용자에서 위암 위험을 점진적으로 높이는 요인으로 작용할 수 있음을 시사한다.
연구 간 이질성(heterogeneity)이 매우 커서 메타분석 수행은 불가능했으며, 이는 현존 근거의 일관성 부족을 보여준다. 종양 부위(위, 십이지장, 회장, 췌장)는 다양했고, PPI 노출 정의는 6주 이상부터 5년 이상까지로 상이하였으며, 결과 변수 또한 발생률, 등급, 침습성 등으로 차이가 있었다. 방법론의 다양성과 교란변수(confounder) 보정의 부족은 해석을 더욱 어렵게 하였다. 또한 감시 편향(surveillance bias)도 주요한 문제로, 장기 PPI 사용자들이 위식도역류질환(GERD)이나 바렛식도(Barrett’s esophagus) 등의 이유로 더 자주 내시경 검사를 받게 되므로, 작고 저등급의 종양이 우연히 발견될 가능성이 높아진다. 예를 들어, Hodgson 등[28]은 PPI 도입 이후 위 카르시노이드 발생률이 8~9배 증가했다고 보고했는데, 이는 직접적인 발암 효과보다는 검진 빈도의 증가로 인한 발견율 상승일 가능성이 있다.
그럼에도 불구하고, 몇 가지 일관된 임상병리학적 특징(clinicopathologic patterns)이 관찰되었다. PPI 사용자에서 발생한 위 NET은 주로 기저부(fundus)와 체부(body)에서 발생하였으며, ECL 세포 또는 벽세포 과형성(parietal cell hyperplasia) 배경 위에서 다발성(multifocal)으로 나타났고,
임상적으로 완만하며(indolent), 예후가 양호(favorable prognosis)하여, 산발적(sporadic) type 3 병변보다 생물학적으로 온화한 특성을 보였다[22, 47–49]. 십이지장 가스트린 세포 NETs는 H. pylori 위염 및 장기 PPI 사용과 관련되어 있었으며, 대부분 작고 국소적이며 비전이성(non-metastatic) 병변이었다[29]. 반면 췌장 NETs는 PPI와 무관한 병태생리 기전을 따르는 것으로 보였으며, 표지자 연구(biomarker studies)에서는 PPI가 CgA 수치를 증가시키지만 VS-1에는 영향을 미치지 않아, VS-1이 회장 및 췌장 NET의 신뢰할 수 있는 진단 표지자로 남는다는 점이 확인되었다[31, 32, 50].
생물학적으로 PPI와 NET 간의 연관성은 약물 유발성 고가스트린혈증(drug-induced hypergastrinemia)에 근거한다[51, 52]. 이는 ECL 세포 과형성을 유도하고, 기저 위험 요인(predisposing factors)이 존재할 경우 1형 위 NET(type 1 gastric NET)으로 발전할 수 있다[53]. 동물실험에서는 장기적인 위산 억제가 ECL 세포 과형성과 카르시노이드 발생을 유도함이 확인되었으며[54], 사람 대상 연구에서는 장기 PPI 사용자에서 ECL 과형성이 흔하지만, 만성 위축과 같은 추가 위험 요인이 없을 경우 침습적 종양으로의 진행은 드물다는 점이 보고되었다[30, 34]. 조직병리학적으로 PPI 관련 NETs는 작은 크기, 점막 국한, 다발성, 최소한의 침습성 등의 특징을 보인다[33, 35, 55]. 그러나 노출 정의, 교란 변수 통제, 결과 측정의 다양성은 직접적인 인과 관계를 단정하기 어렵게 한다.
종합적으로 볼 때, 현재의 근거는 PPI 치료와 GEP-NETs 전체 위험 증가 간의 강한 인과관계(causal relationship)를 뒷받침하지는 않는다. 그러나 PPI가 특정 아형(subtype)—특히 위 및 십이지장 병변—의 특성을 변화시킬 가능성은 배제할 수 없다. 반복적으로 관찰된 특이한 임상병리학적 양상(distinct clinicopathologic features)은 PPI 관련 종양이 독립적인 아형(unique subgroup)일 가능성을 시사한다. 다만, 현존 연구는 모두 관찰연구(observational studies)로서, 표본 크기가 작고, 연구 지역이 제한적이며, H. pylori 감염, 위염, 치료 적응증 등의 교란 요인에 대한 일관된 보정이 부족하기 때문에, 확정적 결론을 내리기에는 아직 이르다.
Clinical Implications
양성자펌프억제제(PPI)는 전 세계적으로 광범위하게, 그리고 종종 장기간 사용되고 있기 때문에, 이 약물이 위장관·췌장 신경내분비종양(GEP-NETs)과 연관될 가능성을 명확히 하는 것은 매우 중요한 임상적 의미(clinical relevance)를 가진다. 현재까지의 근거에 따르면, 장기 PPI 사용자 전체를 대상으로 신경내분비종양에 대한 정기적 선별검사(routine screening)를 시행할 만한 근거는 부족하다. 이는 전반적인 위험이 낮고 연구 간 일관성이 부족하기 때문이다.
그러나, PPI 사용자에서 반복적으로 관찰되는 위 및 십이지장 NET의 완만한 임상 양상(indolent features)은,
① PPI의 신중한 처방(judicious prescribing),
② 장기 치료의 주기적 재평가(periodic reassessment),
③ 만성 위축성 위염(chronic atrophic gastritis), 자가면역성 위염(autoimmune gastritis), 또는 헬리코박터 파일로리 감염(H. pylori infection) 등 추가 위험 요인을 가진 환자에서의 세심한 모니터링(careful monitoring)의 필요성을 강조한다.
또한, PPI가 Chromogranin A(CgA)와 같은 진단적 생체표지자(diagnostic biomarker)의 수치를 상승시켜, 신경내분비종양이 의심되거나 이미 진단된 환자의 평가를 혼란스럽게 할 수 있다는 점을 임상의는 인지해야 한다. 이러한 경우 Vasostat in-1(VS-1)과 같은 대체 표지자(alternative marker)의 사용을 고려할 수 있다. 무엇보다, PPI 관련 NET이 독립된 임상병리학적 아형(clinicopathologic subset)을 형성할 가능성은, 향후 분류 체계(classification system)에서 이를 별도의 아형으로 인정해야 하는지에 대한 의문을 제기한다. 이에 대한 확정적 권고(definitive ecommendations)를 내리기 위해서는 전향적(prospective) 연구가 추가로 필요하다.
Conclusion and Future Directions
본 체계적 문헌고찰은 장기 PPI 사용과 위장관·췌장 신경내분비종양(GEP-NETs) 간의 연관성에 대해 보고된 이질적이고 종종 상충되는 근거(heterogeneous and conflicting evidence)를 부각하였다. 핵심 결과는 종양의 해부학적 부위(anatomical site)에 따라 크게 달랐다. 위 및 십이지장 종양(gastric and duodenal tumors)의 경우, 근거들은 PPI 관련 임상병리학적 아형(PPI-associated clinicopathologic subgroup)의 존재를 지지하며, 이러한 종양은 대체로 작고(small), 완만한 경과를 보이며(indolent), 다발성(multifocal)의 특징을 가진다. 반면, 췌장 및 회장 NETs(pancreatic and ileal NETs)에서는 종양 발생(tumorigenesis)보다는 진단적 생체표지자(diagnostic biomarkers) — 특히 Chromogranin A — 와의 상호 간섭(interference)이 주요 연관성으로 나타났다. 결국, PPI 관련 NETs가 독립적인 임상병리학적 질환군(clinicopathologic entity)으로 간주되어야 하는지를 규명하기 위해서는, 향후 보다 엄격하고 체계적인 근거(rigorous evidence)가 필요하며, 이는 향후 분류 체계(classification systems)의 개정(revision)에서도 고려되어야 할 중요한 과제이다.
<Abstract>
Purpose: This systematic review evaluated the site-specific association between long-term use of proton pump inhibitors (PPIs) and neuroendocrine tumors (NETs), with a primary focus on gastric and duodenal NETs.
Methods: Eight non-randomized studies involving about 1273 cases from the USA, Mexico, and Italy were included and reviewed. Definitions of PPI exposure and comparator groups varied across studies, and methodological quality was assessed with the ROBINS-I tool. Due to heterogeneity in design and outcomes, results were narratively synthesized.
Results: The findings were site-specific. For gastric NETs (G-NETs), an association was noted with indolent tumors-generally small, confined to the mucosa or submucosa, and rarely metastatic. In contrast, for pancreatic and ileal NETs, the main impact of PPIs is related to interference with the diagnostic biomarker chromogranin A (CgA) rather than tumorigenesis. Several studies indicated a biological link between prolonged PPI therapy, enterochromaffin-like (ECL) or parietal cell hyperplasia, and tumor development, whereas others emphasized chronic atrophic or autoimmune gastritis as major contributors. PPIs were also found to elevate circulating CgA, potentially confounding diagnosis, while vasostatin-1 (VS-1) emerged as a more specific biomarker.
Conclusion: The association between PPI use and GEP-NETs is site-specific. PPI-associated G-NETs appear to represent a distinct subgroup with low malignant potential, whereas links to non-gastric NETs seem more related to diagnostic confounding. Hypergastrinemia plays a central role in pathogenesis, but co-factors such as atrophic gastritis, autoimmune gastritis, and Helicobacter pylori infection likely contribute. The association is multifactorial, and large prospective studies are needed to establish causality.
Keywords: Gastrin-Secreting Cells; Hypergastrinemia; Neuroendocrine tumor; Proton pump inhibitors; Systematic review.
목적:
이 체계적 문헌고찰은 양성자펌프억제제(Proton Pump Inhibitors, PPIs)의 장기 사용과 신경내분비종양(Neuroendocrine Tumors, NETs) 간의 부위별 연관성을 평가하였으며, 특히 위 및 십이지장 NETs에 초점을 맞추었다.
방법:
미국, 멕시코, 이탈리아에서 수행된 8개의 비무작위 연구(총 약 1,273건)를 포함하여 검토하였다. PPI 노출 정의와 비교군 설정은 연구마다 상이하였으며, 방법론적 질 평가는 ROBINS-I 도구를 이용하였다. 연구 설계 및 결과의 이질성이 높아 메타분석 대신 서술적 종합을 시행하였다.
결과:
결과는 부위별로 상이하였다. 위 신경내분비종양(Gastric NET, G-NET)의 경우, 일반적으로 크기가 작고 점막 또는 점막하층에 국한되며 전이가 드문 비교적 온화한(indolent) 종양과의 연관성이 보고되었다. 반면, 췌장 및 회장 NET에서는 PPI의 주요 영향이 종양 발생보다는 진단 표지자인 chromogranin A (CgA)의 수치 상승으로 인한 진단 혼선에 관련되었다. 여러 연구에서 장기 PPI 복용과 위 장크롬친화세포(ECL cell) 또는 벽세포 과형성과 종양 발생 간의 생물학적 연관성을 제시하였으나, 일부에서는 만성 위축성 위염이나 자가면역성 위염이 주요 원인임을 강조하였다. 또한 PPIs는 혈중 CgA 수치를 상승시켜 진단을 혼란시킬 수 있으며, vasostatin-1 (VS-1)은 보다 특이적인 대체 표지자로 주목받았다.
결론:
PPI 사용과 위장관내분비종양(GEP-NETs) 간의 연관성은 부위별로 다르게 나타났다. PPI 관련 G-NET은 낮은 악성 잠재력을 가진 독립된 아형으로 보이는 반면, 비위성(non-gastric) NET과의 연관성은 주로 진단적 혼동에 기인하는 것으로 보인다. 병태생리학적으로 고가스트린혈증(hypergastrinemia)이 중심적 역할을 하지만, 위축성 위염, 자가면역성 위염, 헬리코박터 파일로리 감염 등의 공병 요인들이 복합적으로 작용할 가능성이 높다. 인과관계를 확립하기 위해서는 대규모 전향적 연구가 필요하다.