Clin Gastroenterol Hepatol. 2015 Dec;13(13):2282-9.e1-4.
<Introduction>
비타민 B12 결핍의 가장 흔한 원인
비타민 B12 결핍의 가장 흔한 원인은 악성 빈혈(pernicious anemia)이며, 이는 점진적으로 악화되는 질환으로, 영국, 미국 및 기타 여러 국가에서 60세 이상 고령층의 약 2~5%가 영향을 받는 것으로 추정됩니다.¹,²
악성 빈혈은 만성 위축성 자가면역성 위염(autoimmune gastritis)의 최종 단계로, 이 질환에서는 자가항체(autoantibodies)가 위의 산을 분비하는 벽세포(parietal cells)를 공격하고 파괴합니다.³ 위벽세포에서 생산되는 내인성인자(intrinsic factor)는 비타민 B12 흡수에 필수적인데, 오랜 기간 동안 위벽세포가 파괴되면 결국 비타민 B12 결핍이 발생하게 됩니다.³
정기적인 비타민 B12 주사 치료는 빈혈을 교정하고, 악성 빈혈의 예후를 획기적으로 개선하였습니다.⁴ 그러나 비타민 B12 치료는 자가면역성 위염을 치료하거나 위산 분비를 회복시키지는 못합니다.
악성 빈혈과 위암 및 기타 암과의 연관성
악성 빈혈 환자는 여러 연구에서 위암(gastric cancer) 및 특히 위 신경내분비 종양(위 카르시노이드, gastric carcinoid tumors)의 위험이 증가할 가능성이 제기되어 왔습니다.⁴⁻⁹ 이러한 연관성은 타당한 것으로 보이며, 이는 위산 분비 감소(저염산증, hypochlorhydria)와 만성 염증이 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori)가 위암을 유발하는 기전 중 일부로 작용하는 것과 유사하기 때문입니다.¹⁰
위암 외에도 악성 빈혈은 다른 유형의 암과도 연관될 가능성이 제기되었습니다.⁸,⁹,¹¹⁻¹⁶ 그러나 기존 연구들은 충분한 수의 암 사례를 포함하지 못해 연관성의 정확한 규모를 추정하거나, 위암을 해부학적 부위나 조직학적 유형에 따라 분석하거나, 드문 암종과의 연관성을 평가하는 것이 어려웠습니다.
따라서 본 연구에서는 SEER-Medicare 데이터베이스를 이용하여 악성 빈혈과 암 발생 위험 간의 연관성을 평가하였습니다. SEER-Medicare는 SEER(Surveillance, Epidemiology, and End Results) 암 등록 데이터와 미국 정부의 65세 이상 노인을 위한 건강보험 프로그램(Medicare) 청구 데이터를 연계한 대규모 데이터베이스입니다.
<Methods>
Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) – Medicare Data Sources
SEER는 미국 국립암연구소(National Cancer Institute)에서 자금을 지원받는 프로그램으로, 미국 내 17개 암 등록소로부터 암 발생률과 생존율에 대한 데이터를 수집하고 있으며, 미국 전체 인구의 약 26%를 포괄합니다 (http://www.seer.cancer.gov 참조). Medicare는 미국에서 65세 이상 인구의 약 97%와 65세 미만의 의료 장애가 있는 사람들을 대상으로 연방 정부가 제공하는 건강 보험 제도입니다. 입원 치료는 Part A 보장 범위에 포함되며, 모든 수혜자가 이에 해당됩니다. 약 96%의 참여자는 Part B에 가입하여 의사 진료 및 외래 서비스를 보장받고 있습니다.
SEER–Medicare 데이터베이스는 SEER와 Medicare 데이터를 전자적으로 연계하여 생성된 파일들로 구성되어 있습니다 (http://healthservices.cancer.gov/seermedicare/ 참조). 이 연계는 이름, 사회보장번호, 성별, 생년월일을 기반으로 한 결정론적 알고리즘(deterministic algorithm)을 통해 수행되었습니다. 이 일치 작업을 통해 SEER 암 등록소에 보고된 모든 종양(본 논문에서 언급된 SEER 암 사례 포함) 중 66세 이상 환자의 약 94%가 Medicare 청구 데이터와 연결되었습니다. 사례군은 암 진단 이전에 12개월 이상의 Medicare 데이터를 보유해야 했으며(건강관리기관(health maintenance organization)에 등록되지 않은 상태에서 Part A 및 Part B Medicare 보장을 1년 이상 유지), 이는 암 진단 이전에 악성 빈혈 정보를 파악할 수 있는 충분한 기간을 확보하기 위함입니다. 따라서 본 분석에 포함된 개인들은 모두 66세 이상이었습니다. 우리는 처음으로 보고된 암만을 포함하였으며, SEER 지역에 거주하는 Medicare 수혜자 중 5% 무작위 표본도 추가로 포함되었습니다.
Nested Case–Control Design Within the Surveillance, Epidemiology, and End Results–Medicare Database
이번 분석에서 사례(case)는 1992년부터 2005년 사이 SEER에서 처음으로 암이 확인된 66세 이상 인구로 정의되었습니다 (1992년 이전에는 국가 청구 이력 및 외래 진료 청구 데이터가 이용 불가능했기 때문입니다). 사례로 포함되기 위해서는 암 진단 이전에 최소 13개월 이상 Part A 또는 Part B Medicare 보장(건강관리기관 [HMO] 가입자는 제외)을 유지하고 있어야 했습니다. 이는 HMO가 개별 질병이나 치료에 대한 청구서를 제출하지 않기 때문입니다. 단, 부검 또는 사망진단서에 의해서만 진단된 사례는 제외되었습니다. 각 암 부위에 따른 사례 정의는 부록 표 1(Supplementary Table 1)에 명시되어 있습니다.
총 100,000명의 대조군(control)은 SEER 지역에 거주하는 Medicare 수혜자 중 5% 무작위 표본에서 선정되었습니다. 이 대조군은 선정된 해당 연도의 7월 1일 기준으로 생존해 있었고 암 진단을 받은 적이 없으며, 최소 13개월 이상 Part A 또는 Part B Medicare 보장(비 HMO)을 유지하고 있었습니다. 대조군은 연령 범주, 성별, 선정 연도를 기준으로 사례군과 빈도 매칭(frequency-matched)되었습니다.
선정된 사례와 대조군에 대해, 암 진단 또는 대조군 선정 이전의 Medicare 청구 데이터를 사용하여 악성 빈혈(pernicious anemia) 진단 여부를 확인했습니다. 진단 기준은 ICD-9(국제질병분류 제9판) 코드 281.0에 해당하는 기록이 최소 30일 이상의 간격을 두고 두 번 이상 청구된 외래 또는 의사 진료 기록이 있거나, 단일 입원 기록으로 청구된 경우로 정의했습니다. 또한, 악성 빈혈 진단은 반드시 암 진단/대조군 선정 시점으로부터 12개월 이상 이전에 보고된 것이어야 했습니다.
Statistical Analysis
모든 통계 분석은 SAS 소프트웨어(SAS Institute, Inc, Cary, NC)를 사용하여 수행되었으며, 모든 통계 검정은 양측 검정으로 이루어졌습니다. 사례군과 대조군에서 악성 빈혈(pernicious anemia)의 유병률은 교차표(contingency table)와 무조건 로지스틱 회귀분석(unconditional logistic regression)을 사용하여 비교되었으며, 이는 위험 추정치 계산의 정밀도를 높이기 위함입니다. 성별, 나이, 진단/선정 연도 등의 매칭 요인을 보정한 후 오즈비(OR)와 95% 신뢰구간(CI)이 산출되었습니다.
악성 빈혈과 암 사이의 연관성이 본페로니(Bonferroni) 보정을 통과한 경우(전체 암 부위에 대한 60개의 비교를 가정하여 P < .0008), 성별 및 악성 빈혈의 최초 메디케어 청구 시점과 암 진단 사이의 시간(<30, 31–49, 50–71, >72개월)에 따라 분석을 층화하여 수행하였습니다. 상호작용 항(pernicious anemia*latency)에 대한 P값은 proc logistic을 사용하여 계산되었습니다. SEER–Medicare 데이터 사용 협약에 따라, 개인정보 보호를 위해 10건 이하의 사례가 포함된 셀에 대한 결과는 제시할 수 없으며, 따라서 본 분석에서 제외되었습니다.
<Results>
사례군과 대조군의 특성
사례군과 대조군의 특성은 표 1에 제시되어 있다. 사례군과 대조군은 성별, 연령, 그리고 사례 진단/대조군 선정 연도로 매칭되었다.
악성 종양 환자와 대조군에서 1.5%가 악성 빈혈(pernicious anemia)을 보고하였으며, 악성 빈혈로 확인된 사례군과 대조군의 66%가 B12 치료 기록을 가지고 있었다(데이터 미제시). 악성 빈혈 환자는 대조군에 비해 전체 암 발병 위험이 약간 증가(OR 1.07; 95% CI, 1.01–1.14)하는 것으로 나타났다(표 2).
악성 빈혈과 특정 암 유형 간의 연관성
악성 빈혈은 다음과 같은 특정 부위의 암 위험 증가와 유의한 연관성이 있었으며, 본페로니(Bonferroni) 보정 후에도 통계적으로 유의미한 결과를 보였다(P < 0.0008).
위암 (OR 2.02)
편도암 (OR 2.00)
하인두암 (OR 1.92)
식도 편평세포암 (OR 2.12)
소장암 (OR 1.63)
간암 (OR 1.49)
카르시노이드 종양 (OR 1.58)
또한, 혈액암과 관련하여
다발성 골수종 (OR 1.55)
급성 골수성 백혈병 (OR 1.68)
골수이형성증후군 (OR 2.87)
과 유의미한 연관성을 보였다.
반면, 직장암(OR 0.82)은 악성 빈혈과 역상관 관계를 보였다.
위암의 해부학적 아형 및 조직학적 유형별 분석
위암을 해부학적 아형 및 조직학적 유형에 따라 추가 분석한 결과(표 3),
악성 빈혈 발병 시점과 암 발생 간의 관계
악성 빈혈 진단 시점과 특정 암 유형의 연관성을 분석한 결과(표 4),
성별에 따른 차이 및 조기 발견 가능성
남성과 여성 간에 악성 빈혈과 암 발생 간의 연관성은 유사하였다(보충 표 2).
악성 빈혈 환자는 일반적으로 더 자주 내시경 검사를 받을 가능성이 높아 조기 암 진단이 이루어질 가능성이 고려되었다.
그러나 암 진단 당시 병기의 차이는 암 유형별로 일관되지 않았으며, 암 발생률 증가를 설명할 만큼 큰 차이는 아니었다.
카르시노이드 종양은 악성 빈혈이 있는 환자와 없는 환자 모두에서 대부분 국소 단계(local stage)에서 진단되었다(보충 표 3).
<Discussion>
악성 빈혈과 암 발생 위험 간의 연관성 연구
우리는 매우 대규모의 환자-대조군 연구(case-control study)를 통해 악성 빈혈(pernicious anemia)과 암 발생 간의 연관성을 조사하였습니다.
이전의 비교적 소규모 연구 결과⁶⁻⁹,¹⁷와 일치하게, 본 연구에서도 위장관(gastrointestinal) 및 비(非)위장관암을 포함한 여러 종류의 악성 종양의 위험이 악성 빈혈 환자에서 통계적으로 유의미하게 증가한 것으로 나타났습니다.
본 연구의 대규모 데이터는 다양한 암 유형을 조직학적 분류(histology) 및 해부학적 부위(subsite)에 따라 분석할 수 있도록 하였으며, 성별에 따른 차이, 악성 빈혈 진단 후 발생한 시점(진단 직후 vs. 6년 이후)에 따른 차이도 조사할 수 있었습니다.
가장 두드러진 연구 결과
악성 빈혈과 암 관리 지침 간의 차이
악성 빈혈과 암의 연관성에 대한 기존 연구가 부족했기 때문에, 각국의 임상 지침(clinical guidelines)이 상충하는 결과를 보였습니다.
영국 소화기학회(British Society of Gastroenterology)
미국 소화기내시경학회(American Society for Gastrointestinal Endoscopy)
유럽 소화기내시경학회(European Society of Gastrointestinal Endoscopy)
위 카르시노이드 종양의 발생 기전
악성 빈혈 환자는 양성 위 용종(benign gastric polyps)⁴ 및 악성 위 카르시노이드 종양(malignant gastric carcinoid tumors)⁷,⁸ 발생 위험이 높다고 보고됨
위 카르시노이드 종양은 위점막 내 장크롬친화 유사세포(enterochromaffin-like cells, ECL cells)에서 발생
위축성 위염(gastric atrophy)으로 인해 벽세포(parietal cells)가 소실되면서 위산(pH)이 상승
결과적으로 가스트린(gastrin) 수치가 증가하며, 이는 ECL 세포 증식 및 카르시노이드 종양 발생을 유도³,¹⁸,¹⁹
동물 연구에서도 고가스트린혈증(hypergastrinemia)이 ECL 세포 과증식 및 카르시노이드 종양을 유발하는 것으로 확인됨¹⁸,¹⁹
기타 암종과의 연관성
위암(gastric adenocarcinoma) 발생 위험 증가⁴,⁶⁻⁹
만성 위축성 위염이 위암의 전구 병변(precursor lesion)으로 작용 가능
위산 감소로 인해 니트로사민(nitrosamine) 생성 박테리아가 과다 증식하면서 발암 가능성이 증가²⁰
위산 분비 감소로 인해 가스트린 분비가 보상적으로 증가, 이로 인해 세포 분열과 증식이 촉진되어 발암 위험 증가 가능성²¹
식도암(esophageal cancer)
식도 편평세포암(squamous cell carcinoma)의 위험 증가
그러나 식도 선암(adenocarcinoma)과의 연관성은 관찰되지 않음
위축성 위염과 식도 편평세포암의 연관성은 이전 연구에서도 보고됨²²⁻²⁴
그러나 식도 선암과의 연관성이 없는 이유는 위산 분비 감소로 인해 위산 역류(acid reflux)가 줄어들었기 때문으로 추정²³
소장암(small intestine cancer) 및 간암(liver cancer) 위험 증가
소장암 증가 위험은 십이지장(duodenum) 선암에 한정됨
악성 빈혈 환자의 위 점막 위축 및 만성 염증이 소화관 호르몬 및 사이토카인 분비를 변화시켜 간과 장에 영향을 줄 가능성 제기
또한, 가스트린 증가가 간 및 장 조직에 영향을 미칠 가능성도 있음²⁵,²⁶
두경부암(head and neck cancer)과의 연관성
주된 위험 요인은 흡연 및 음주
그러나 악성 빈혈 환자는 편도암(tonsil cancer) 및 하인두암(hypopharyngeal cancer)의 위험이 증가
비타민 B군은 구강암 예방 효과가 보고된 바 있으며²⁷,
비타민 B12 수치가 높은 경우 인유두종바이러스(HPV) 지속 감염을 예방할 가능성이 제기됨²⁸,²⁹
혈액암(blood cancer)과의 연관성
다발성 골수종(multiple myeloma), 골수성 백혈병(myeloid leukemia), 골수이형성 증후군(myelodysplastic syndrome, MDS) 위험 증가
비타민 B12 결핍과 연관 가능성 제기
직장암(rectal cancer) 위험 감소
악성 빈혈 환자의 암 조기 진단 가능성
악성 빈혈 환자는 병원 방문이 잦아 암 조기 진단 가능성이 제기됨
하지만, 본 연구에서 위암 및 소장암은 비교적 초기(local stage)에 진단되는 비율이 높았으나, 전체적인 차이는 크지 않음
유방암(OR 0.90), 자궁경부암(OR 1.00), 전립선암(OR 0.91) 등 조기 검진으로 진단되는 암에서는 유의한 연관성이 없음
연구의 강점과 한계
강점
✅ 이전 연구보다 30배 이상의 대규모 연구
✅ SEER-Medicare 데이터베이스 활용 → 미국 노인 인구 대표성 확보
✅ 의료 청구 데이터를 기반으로 악성 빈혈 진단
한계
❌ 65세 미만 인구 분석 불가
❌ 흡연, 음주, 식습관 등 생활습관 요인 고려 부족
❌ 악성 빈혈의 일부 사례가 누락되었을 가능성
결론
악성 빈혈 환자는 다양한 암종에서 발생 위험이 증가하며, 특히 위 카르시노이드 종양에서 가장 강한 연관성이 관찰됨.
BACKGROUND & AIMS: Pernicious anemia, a result of autoimmune gastritis, is the most common cause of vitamin B12 deficiency, affecting 2% to 5% of the elderly population. Treatment with vitamin B12 cures the anemia, but not the gastritis. Findings from small studies have indicated that patients with pernicious anemia could have an increased risk of cancer.
METHODS: We performed a population-based, case–control study of individuals in the Surveillance, Epidemiology, and End Results–Medicare database, comparing 1,138,390 cancer cases (age, 66–99 y) with 100,000 matched individuals without cancer (controls). Individuals with pernicious anemia were identified based on their medical claims within the year before selection for the study. Odds ratios (OR) and 95% confidence intervals (CI) were calculated using unconditional logistic regression, and models were adjusted for sex, age, and calendar year of diagnosis and selection.
RESULTS: Compared with controls, we found individuals with pernicious anemia to be at increased risk for noncardia gastric adenocarcinoma (OR, 2.18; 95% CI, 1.94–2.45) and gastric carcinoid tumors (OR, 11.43; 95% CI, 8.90–14.69). In addition, people with pernicious anemia have an increased risk of developing tonsilar cancer (OR, 2.00; 95% CI, 1.40–2.85), hypopharyngeal cancer (OR, 1.92; 95% CI, 1.35–2.73), esophageal squamous cell carcinoma (OR, 2.12; 95% CI, 1.76–2.55), small intestinal cancer (OR, 1.63; 95% CI, 1.32–2.02), liver cancer (OR, 1.49; 95% CI, 1.28– 1.73), myeloma (OR, 1.55; 95% CI, 1.37–1.75), acute myeloid leukemia (OR, 1.68; 95% CI, 1.46–1.93), and myelodysplastic syndrome (OR, 2.87; 95% CI, 2.53–3.26). People with pernicious anemia have a lower risk of rectal cancer than the general population (OR, 0.82; 95% CI, 0.74– 0.92).
CONCLUSIONS: In a population-based, case–control study of individuals in the Surveillance, Epidemiology, and End Results–Medicare database, we found individuals with pernicious anemia to have significantly increased risks of gastric carcinoid tumors, adenocarcinomas, and other cancers located throughout the body.
Keywords: Chronic Atrophic Autoimmune Gastritis; Acid Secretion; Parietal Cells; Stomach Cancer.
Clin Gastroenterol Hepatol. 2015 Dec;13(13):2282-9.e1-4.
<Introduction>
비타민 B12 결핍의 가장 흔한 원인
비타민 B12 결핍의 가장 흔한 원인은 악성 빈혈(pernicious anemia)이며, 이는 점진적으로 악화되는 질환으로, 영국, 미국 및 기타 여러 국가에서 60세 이상 고령층의 약 2~5%가 영향을 받는 것으로 추정됩니다.¹,²
악성 빈혈은 만성 위축성 자가면역성 위염(autoimmune gastritis)의 최종 단계로, 이 질환에서는 자가항체(autoantibodies)가 위의 산을 분비하는 벽세포(parietal cells)를 공격하고 파괴합니다.³ 위벽세포에서 생산되는 내인성인자(intrinsic factor)는 비타민 B12 흡수에 필수적인데, 오랜 기간 동안 위벽세포가 파괴되면 결국 비타민 B12 결핍이 발생하게 됩니다.³
정기적인 비타민 B12 주사 치료는 빈혈을 교정하고, 악성 빈혈의 예후를 획기적으로 개선하였습니다.⁴ 그러나 비타민 B12 치료는 자가면역성 위염을 치료하거나 위산 분비를 회복시키지는 못합니다.
악성 빈혈과 위암 및 기타 암과의 연관성
악성 빈혈 환자는 여러 연구에서 위암(gastric cancer) 및 특히 위 신경내분비 종양(위 카르시노이드, gastric carcinoid tumors)의 위험이 증가할 가능성이 제기되어 왔습니다.⁴⁻⁹ 이러한 연관성은 타당한 것으로 보이며, 이는 위산 분비 감소(저염산증, hypochlorhydria)와 만성 염증이 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori)가 위암을 유발하는 기전 중 일부로 작용하는 것과 유사하기 때문입니다.¹⁰
위암 외에도 악성 빈혈은 다른 유형의 암과도 연관될 가능성이 제기되었습니다.⁸,⁹,¹¹⁻¹⁶ 그러나 기존 연구들은 충분한 수의 암 사례를 포함하지 못해 연관성의 정확한 규모를 추정하거나, 위암을 해부학적 부위나 조직학적 유형에 따라 분석하거나, 드문 암종과의 연관성을 평가하는 것이 어려웠습니다.
따라서 본 연구에서는 SEER-Medicare 데이터베이스를 이용하여 악성 빈혈과 암 발생 위험 간의 연관성을 평가하였습니다. SEER-Medicare는 SEER(Surveillance, Epidemiology, and End Results) 암 등록 데이터와 미국 정부의 65세 이상 노인을 위한 건강보험 프로그램(Medicare) 청구 데이터를 연계한 대규모 데이터베이스입니다.
<Methods>
Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) – Medicare Data Sources
SEER는 미국 국립암연구소(National Cancer Institute)에서 자금을 지원받는 프로그램으로, 미국 내 17개 암 등록소로부터 암 발생률과 생존율에 대한 데이터를 수집하고 있으며, 미국 전체 인구의 약 26%를 포괄합니다 (http://www.seer.cancer.gov 참조). Medicare는 미국에서 65세 이상 인구의 약 97%와 65세 미만의 의료 장애가 있는 사람들을 대상으로 연방 정부가 제공하는 건강 보험 제도입니다. 입원 치료는 Part A 보장 범위에 포함되며, 모든 수혜자가 이에 해당됩니다. 약 96%의 참여자는 Part B에 가입하여 의사 진료 및 외래 서비스를 보장받고 있습니다.
SEER–Medicare 데이터베이스는 SEER와 Medicare 데이터를 전자적으로 연계하여 생성된 파일들로 구성되어 있습니다 (http://healthservices.cancer.gov/seermedicare/ 참조). 이 연계는 이름, 사회보장번호, 성별, 생년월일을 기반으로 한 결정론적 알고리즘(deterministic algorithm)을 통해 수행되었습니다. 이 일치 작업을 통해 SEER 암 등록소에 보고된 모든 종양(본 논문에서 언급된 SEER 암 사례 포함) 중 66세 이상 환자의 약 94%가 Medicare 청구 데이터와 연결되었습니다. 사례군은 암 진단 이전에 12개월 이상의 Medicare 데이터를 보유해야 했으며(건강관리기관(health maintenance organization)에 등록되지 않은 상태에서 Part A 및 Part B Medicare 보장을 1년 이상 유지), 이는 암 진단 이전에 악성 빈혈 정보를 파악할 수 있는 충분한 기간을 확보하기 위함입니다. 따라서 본 분석에 포함된 개인들은 모두 66세 이상이었습니다. 우리는 처음으로 보고된 암만을 포함하였으며, SEER 지역에 거주하는 Medicare 수혜자 중 5% 무작위 표본도 추가로 포함되었습니다.
Nested Case–Control Design Within the Surveillance, Epidemiology, and End Results–Medicare Database
이번 분석에서 사례(case)는 1992년부터 2005년 사이 SEER에서 처음으로 암이 확인된 66세 이상 인구로 정의되었습니다 (1992년 이전에는 국가 청구 이력 및 외래 진료 청구 데이터가 이용 불가능했기 때문입니다). 사례로 포함되기 위해서는 암 진단 이전에 최소 13개월 이상 Part A 또는 Part B Medicare 보장(건강관리기관 [HMO] 가입자는 제외)을 유지하고 있어야 했습니다. 이는 HMO가 개별 질병이나 치료에 대한 청구서를 제출하지 않기 때문입니다. 단, 부검 또는 사망진단서에 의해서만 진단된 사례는 제외되었습니다. 각 암 부위에 따른 사례 정의는 부록 표 1(Supplementary Table 1)에 명시되어 있습니다.
총 100,000명의 대조군(control)은 SEER 지역에 거주하는 Medicare 수혜자 중 5% 무작위 표본에서 선정되었습니다. 이 대조군은 선정된 해당 연도의 7월 1일 기준으로 생존해 있었고 암 진단을 받은 적이 없으며, 최소 13개월 이상 Part A 또는 Part B Medicare 보장(비 HMO)을 유지하고 있었습니다. 대조군은 연령 범주, 성별, 선정 연도를 기준으로 사례군과 빈도 매칭(frequency-matched)되었습니다.
선정된 사례와 대조군에 대해, 암 진단 또는 대조군 선정 이전의 Medicare 청구 데이터를 사용하여 악성 빈혈(pernicious anemia) 진단 여부를 확인했습니다. 진단 기준은 ICD-9(국제질병분류 제9판) 코드 281.0에 해당하는 기록이 최소 30일 이상의 간격을 두고 두 번 이상 청구된 외래 또는 의사 진료 기록이 있거나, 단일 입원 기록으로 청구된 경우로 정의했습니다. 또한, 악성 빈혈 진단은 반드시 암 진단/대조군 선정 시점으로부터 12개월 이상 이전에 보고된 것이어야 했습니다.
Statistical Analysis
모든 통계 분석은 SAS 소프트웨어(SAS Institute, Inc, Cary, NC)를 사용하여 수행되었으며, 모든 통계 검정은 양측 검정으로 이루어졌습니다. 사례군과 대조군에서 악성 빈혈(pernicious anemia)의 유병률은 교차표(contingency table)와 무조건 로지스틱 회귀분석(unconditional logistic regression)을 사용하여 비교되었으며, 이는 위험 추정치 계산의 정밀도를 높이기 위함입니다. 성별, 나이, 진단/선정 연도 등의 매칭 요인을 보정한 후 오즈비(OR)와 95% 신뢰구간(CI)이 산출되었습니다.
악성 빈혈과 암 사이의 연관성이 본페로니(Bonferroni) 보정을 통과한 경우(전체 암 부위에 대한 60개의 비교를 가정하여 P < .0008), 성별 및 악성 빈혈의 최초 메디케어 청구 시점과 암 진단 사이의 시간(<30, 31–49, 50–71, >72개월)에 따라 분석을 층화하여 수행하였습니다. 상호작용 항(pernicious anemia*latency)에 대한 P값은 proc logistic을 사용하여 계산되었습니다. SEER–Medicare 데이터 사용 협약에 따라, 개인정보 보호를 위해 10건 이하의 사례가 포함된 셀에 대한 결과는 제시할 수 없으며, 따라서 본 분석에서 제외되었습니다.
<Results>
사례군과 대조군의 특성
사례군과 대조군의 특성은 표 1에 제시되어 있다. 사례군과 대조군은 성별, 연령, 그리고 사례 진단/대조군 선정 연도로 매칭되었다.
악성 종양 환자와 대조군에서 1.5%가 악성 빈혈(pernicious anemia)을 보고하였으며, 악성 빈혈로 확인된 사례군과 대조군의 66%가 B12 치료 기록을 가지고 있었다(데이터 미제시). 악성 빈혈 환자는 대조군에 비해 전체 암 발병 위험이 약간 증가(OR 1.07; 95% CI, 1.01–1.14)하는 것으로 나타났다(표 2).
악성 빈혈과 특정 암 유형 간의 연관성
악성 빈혈은 다음과 같은 특정 부위의 암 위험 증가와 유의한 연관성이 있었으며, 본페로니(Bonferroni) 보정 후에도 통계적으로 유의미한 결과를 보였다(P < 0.0008).
위암 (OR 2.02)
편도암 (OR 2.00)
하인두암 (OR 1.92)
식도 편평세포암 (OR 2.12)
소장암 (OR 1.63)
간암 (OR 1.49)
카르시노이드 종양 (OR 1.58)
또한, 혈액암과 관련하여
다발성 골수종 (OR 1.55)
급성 골수성 백혈병 (OR 1.68)
골수이형성증후군 (OR 2.87)
과 유의미한 연관성을 보였다.
반면, 직장암(OR 0.82)은 악성 빈혈과 역상관 관계를 보였다.
위암의 해부학적 아형 및 조직학적 유형별 분석
위암을 해부학적 아형 및 조직학적 유형에 따라 추가 분석한 결과(표 3),
악성 빈혈은 위선암(OR 1.87)과 위 카르시노이드 종양(OR 11.43) 모두에서 위험 증가와 연관이 있었다.
비 유문부(noncardia) 위암(OR 2.18)의 위험이 유문부부(cardia) 위암(OR 1.25)보다 더 높았다.
비 유문부 위암을 추가로 분류한 결과,
기저부(fundus), 위체부(body), 전정부(antrum), 유문부(pylorus) 등 모든 부위에서 악성 빈혈과 위암의 유의한 연관성이 확인되었다.
악성 빈혈 발병 시점과 암 발생 간의 관계
악성 빈혈 진단 시점과 특정 암 유형의 연관성을 분석한 결과(표 4),
악성 빈혈 진단 후 6년(72개월)이 지난 후에 특정 암의 위험이 더 증가하는 경향을 보였다.
예를 들어,
카르시노이드 종양 (OR 1.39 → 2.31)
위 카르시노이드 종양 (OR 8.73 → 21.49)
비인두암 (OR 0.64 → 1.93)
위암 (OR 1.77 → 2.53)
식도 편평세포암 (OR 1.44 → 3.09)
는 시간이 지남에 따라 위험이 증가하였다.
반면,
급성 골수성 백혈병(AML) (OR 2.00 → 1.38)
은 시간이 지나면서 위험이 감소하는 경향을 보였다.
성별에 따른 차이 및 조기 발견 가능성
남성과 여성 간에 악성 빈혈과 암 발생 간의 연관성은 유사하였다(보충 표 2).
악성 빈혈 환자는 일반적으로 더 자주 내시경 검사를 받을 가능성이 높아 조기 암 진단이 이루어질 가능성이 고려되었다.
그러나 암 진단 당시 병기의 차이는 암 유형별로 일관되지 않았으며, 암 발생률 증가를 설명할 만큼 큰 차이는 아니었다.
카르시노이드 종양은 악성 빈혈이 있는 환자와 없는 환자 모두에서 대부분 국소 단계(local stage)에서 진단되었다(보충 표 3).
<Discussion>
악성 빈혈과 암 발생 위험 간의 연관성 연구
우리는 매우 대규모의 환자-대조군 연구(case-control study)를 통해 악성 빈혈(pernicious anemia)과 암 발생 간의 연관성을 조사하였습니다.
이전의 비교적 소규모 연구 결과⁶⁻⁹,¹⁷와 일치하게, 본 연구에서도 위장관(gastrointestinal) 및 비(非)위장관암을 포함한 여러 종류의 악성 종양의 위험이 악성 빈혈 환자에서 통계적으로 유의미하게 증가한 것으로 나타났습니다.
본 연구의 대규모 데이터는 다양한 암 유형을 조직학적 분류(histology) 및 해부학적 부위(subsite)에 따라 분석할 수 있도록 하였으며, 성별에 따른 차이, 악성 빈혈 진단 후 발생한 시점(진단 직후 vs. 6년 이후)에 따른 차이도 조사할 수 있었습니다.
가장 두드러진 연구 결과
위 카르시노이드(gastric carcinoid) 종양 위험이 11배 증가
악성 빈혈 환자(남녀 모두)에서 위 카르시노이드 종양 발생 위험이 11배 증가하였으며,
특히 악성 빈혈 진단 후 6년 이상 경과한 환자에서 위험이 더 높았습니다.
다만, 위 카르시노이드 종양은 드문 암으로, 본 연구에서 악성 빈혈 환자의 전체 암 사례(17,076건) 중 83건(0.5%)만이 위 카르시노이드 종양이었습니다.
악성 빈혈은 총 9가지 다른 암 유형과도 연관
악성 빈혈 환자는 위 카르시노이드 종양 외에도 9가지 다른 암에 대한 위험 증가를 보였습니다.
악성 빈혈과 암 관리 지침 간의 차이
악성 빈혈과 암의 연관성에 대한 기존 연구가 부족했기 때문에, 각국의 임상 지침(clinical guidelines)이 상충하는 결과를 보였습니다.
영국 소화기학회(British Society of Gastroenterology)
악성 빈혈을 전암성(pre-malignant) 상태로 간주하며, 내시경 모니터링(endoscopic monitoring)이 필요하다고 권고
미국 소화기내시경학회(American Society for Gastrointestinal Endoscopy)
악성 빈혈을 전암성 상태로 인정하지만, 최초 진단 시 단 한 번의 내시경 검사만 권장(진단 후 1년 내 암 발생 위험이 가장 크다고 판단)
유럽 소화기내시경학회(European Society of Gastrointestinal Endoscopy)
별도의 암 검진 가이드라인을 제공하지 않음
위 카르시노이드 종양의 발생 기전
악성 빈혈 환자는 양성 위 용종(benign gastric polyps)⁴ 및 악성 위 카르시노이드 종양(malignant gastric carcinoid tumors)⁷,⁸ 발생 위험이 높다고 보고됨
위 카르시노이드 종양은 위점막 내 장크롬친화 유사세포(enterochromaffin-like cells, ECL cells)에서 발생
위축성 위염(gastric atrophy)으로 인해 벽세포(parietal cells)가 소실되면서 위산(pH)이 상승
결과적으로 가스트린(gastrin) 수치가 증가하며, 이는 ECL 세포 증식 및 카르시노이드 종양 발생을 유도³,¹⁸,¹⁹
동물 연구에서도 고가스트린혈증(hypergastrinemia)이 ECL 세포 과증식 및 카르시노이드 종양을 유발하는 것으로 확인됨¹⁸,¹⁹
기타 암종과의 연관성
위암(gastric adenocarcinoma) 발생 위험 증가⁴,⁶⁻⁹
만성 위축성 위염이 위암의 전구 병변(precursor lesion)으로 작용 가능
위산 감소로 인해 니트로사민(nitrosamine) 생성 박테리아가 과다 증식하면서 발암 가능성이 증가²⁰
위산 분비 감소로 인해 가스트린 분비가 보상적으로 증가, 이로 인해 세포 분열과 증식이 촉진되어 발암 위험 증가 가능성²¹
식도암(esophageal cancer)
식도 편평세포암(squamous cell carcinoma)의 위험 증가
그러나 식도 선암(adenocarcinoma)과의 연관성은 관찰되지 않음
위축성 위염과 식도 편평세포암의 연관성은 이전 연구에서도 보고됨²²⁻²⁴
그러나 식도 선암과의 연관성이 없는 이유는 위산 분비 감소로 인해 위산 역류(acid reflux)가 줄어들었기 때문으로 추정²³
소장암(small intestine cancer) 및 간암(liver cancer) 위험 증가
소장암 증가 위험은 십이지장(duodenum) 선암에 한정됨
악성 빈혈 환자의 위 점막 위축 및 만성 염증이 소화관 호르몬 및 사이토카인 분비를 변화시켜 간과 장에 영향을 줄 가능성 제기
또한, 가스트린 증가가 간 및 장 조직에 영향을 미칠 가능성도 있음²⁵,²⁶
두경부암(head and neck cancer)과의 연관성
주된 위험 요인은 흡연 및 음주
그러나 악성 빈혈 환자는 편도암(tonsil cancer) 및 하인두암(hypopharyngeal cancer)의 위험이 증가
비타민 B군은 구강암 예방 효과가 보고된 바 있으며²⁷,
비타민 B12 수치가 높은 경우 인유두종바이러스(HPV) 지속 감염을 예방할 가능성이 제기됨²⁸,²⁹
혈액암(blood cancer)과의 연관성
다발성 골수종(multiple myeloma), 골수성 백혈병(myeloid leukemia), 골수이형성 증후군(myelodysplastic syndrome, MDS) 위험 증가
비타민 B12 결핍과 연관 가능성 제기
직장암(rectal cancer) 위험 감소
남성에서만 직장암 위험 감소 관찰됨
대장의 해부학적 부위에 따라 암 발생 위험이 다르게 나타나는 경향 관찰됨³⁰
악성 빈혈 환자의 암 조기 진단 가능성
악성 빈혈 환자는 병원 방문이 잦아 암 조기 진단 가능성이 제기됨
하지만, 본 연구에서 위암 및 소장암은 비교적 초기(local stage)에 진단되는 비율이 높았으나, 전체적인 차이는 크지 않음
유방암(OR 0.90), 자궁경부암(OR 1.00), 전립선암(OR 0.91) 등 조기 검진으로 진단되는 암에서는 유의한 연관성이 없음
연구의 강점과 한계
강점
✅ 이전 연구보다 30배 이상의 대규모 연구
✅ SEER-Medicare 데이터베이스 활용 → 미국 노인 인구 대표성 확보
✅ 의료 청구 데이터를 기반으로 악성 빈혈 진단
한계
❌ 65세 미만 인구 분석 불가
❌ 흡연, 음주, 식습관 등 생활습관 요인 고려 부족
❌ 악성 빈혈의 일부 사례가 누락되었을 가능성
결론
악성 빈혈 환자는 다양한 암종에서 발생 위험이 증가하며, 특히 위 카르시노이드 종양에서 가장 강한 연관성이 관찰됨.
BACKGROUND & AIMS: Pernicious anemia, a result of autoimmune gastritis, is the most common cause of vitamin B12 deficiency, affecting 2% to 5% of the elderly population. Treatment with vitamin B12 cures the anemia, but not the gastritis. Findings from small studies have indicated that patients with pernicious anemia could have an increased risk of cancer.
METHODS: We performed a population-based, case–control study of individuals in the Surveillance, Epidemiology, and End Results–Medicare database, comparing 1,138,390 cancer cases (age, 66–99 y) with 100,000 matched individuals without cancer (controls). Individuals with pernicious anemia were identified based on their medical claims within the year before selection for the study. Odds ratios (OR) and 95% confidence intervals (CI) were calculated using unconditional logistic regression, and models were adjusted for sex, age, and calendar year of diagnosis and selection.
RESULTS: Compared with controls, we found individuals with pernicious anemia to be at increased risk for noncardia gastric adenocarcinoma (OR, 2.18; 95% CI, 1.94–2.45) and gastric carcinoid tumors (OR, 11.43; 95% CI, 8.90–14.69). In addition, people with pernicious anemia have an increased risk of developing tonsilar cancer (OR, 2.00; 95% CI, 1.40–2.85), hypopharyngeal cancer (OR, 1.92; 95% CI, 1.35–2.73), esophageal squamous cell carcinoma (OR, 2.12; 95% CI, 1.76–2.55), small intestinal cancer (OR, 1.63; 95% CI, 1.32–2.02), liver cancer (OR, 1.49; 95% CI, 1.28– 1.73), myeloma (OR, 1.55; 95% CI, 1.37–1.75), acute myeloid leukemia (OR, 1.68; 95% CI, 1.46–1.93), and myelodysplastic syndrome (OR, 2.87; 95% CI, 2.53–3.26). People with pernicious anemia have a lower risk of rectal cancer than the general population (OR, 0.82; 95% CI, 0.74– 0.92).
CONCLUSIONS: In a population-based, case–control study of individuals in the Surveillance, Epidemiology, and End Results–Medicare database, we found individuals with pernicious anemia to have significantly increased risks of gastric carcinoid tumors, adenocarcinomas, and other cancers located throughout the body.
Keywords: Chronic Atrophic Autoimmune Gastritis; Acid Secretion; Parietal Cells; Stomach Cancer.