Aliment Pharmacol Ther 2019 Dec;50(11-12):1172-1180. DOI: 10.1111/apt.15540
Miceli E, et al.
INTRODUCTION
자가면역 위축성 위염(Autoimmune atrophic gastritis, AAG)은 서서히 진행되는 면역 매개 질환으로, 임상 증상이 비특이적이며 미묘하게 나타나는 것이 특징이다.1,2 병리학적 관점에서 AAG는 산분비선(oxyntic glands)의 점진적인 소실과 그에 따른 점막 위축을 특징으로 하며, 이때 위 전정부(antrum)는 보존되고 광범위한 위유문선 유사(pseudopyloric) 또는 장형화(intestinal metaplasia)가 발생한다.3,4
AAG는 임상적 표현형이 다양(proteoform)하게 나타나기 때문에 조기 단계에서는 진단이 어렵고, 이로 인해 최근 보고된 바와 같이 진단까지 상당한 시간이 소요되기도 한다.5,6,7,8 Torbenson 등은 위축 발생 이전에 나타날 수 있는 초기 병리학적 변화들을 몇몇 사례에서 보고하였는데, 이는 고유판(lamina propria)의 국소적 또는 미만성 림프형질세포성 침윤(lymphoplasmacytic infiltrate), 국소적 위축, 벽세포 유사비대(parietal cell pseudo-hypertrophy), 장크롬친화성 유사세포(enterochromaffin-like, ECL) 과형성 등을 포함한다.9 그러나 이러한 변화들은 전문 병리학자의 평가가 필요하며, 일반적으로는 평가되지 않는다. 대부분의 환자들은 비가역적이거나 위협적인 증상이 나타나는 진행된 단계에서 진단을 받게 되며, 여기에는 악성빈혈(pernicious anaemia),10 신경학적 이상,10,11 또는 위암과 같은 종양성 합병증12–14이 포함된다.
Neumann 등은 AAG를 조기 단계(early), 활동성 단계(florid), 말기 단계(end stage)로 분류하였다.4,15,16 그러나 지금까지 질병이 이 단계들 간 어떻게 진행하는지, 그리고 그 진행에 소요되는 시간에 대해 구체적이고 전향적인 연구는 없었다. 이는 최근 유럽 MAPS 가이드라인에서 AAG 환자에 대해 3년에서 5년 간격의 추적관찰을 일반적으로 제안하고는 있으나, 보다 집중적인 내시경 감시가 필요한 환자들을 구체적으로 구분하지 않는 점에서 더욱 중요하게 여겨진다.17
이러한 배경을 바탕으로 본 연구의 목적은 장기간에 걸쳐 잘 특성화된 대규모 AAG 환자 집단을 대상으로 위 병변의 조직병리학적 진화와 종양성 합병증 발생을 조사하는 것이었다. 두 번째 목표는 항벽세포항체(anti-parietal cell antibodies, PCA), 공복 가스트린-17(fasting gastrin-17), 크로모그라닌 A(chromogranin A, CrA) 등의 비침습적 검사 지표들과 병리학적 변화 및 합병증 발생 간의 연관성을 분석하는 것이었다.
MATERIALS AND METHODS
이 연구는 자가면역 위축성 위염(AAG)의 관리를 전담하는 대학 부속 3차 진료 외래 클리닉에서 수행된 단일 기관, 종적(longitudinal), 전향적(prospective) 연구이다. 데이터는 품질 보증을 위한 STROBE 권고사항에 따라 보고되었다. 2000년 1월부터 2019년 1월까지, 본 클리닉에서 AAG로 진단을 받았거나 AAG 전담 외래로 의뢰된 모든 연속 외래 환자들이 연구에 등록되었으며, 마지막 환자는 2018년 1월에 등록되었고, 최종 추적관찰은 2019년 1월에 이루어졌다.
AAG 진단은 최신 시드니 시스템(Sydney System) 기준에 따라 이루어졌으며, 최소 다섯 개의 위 조직 생검을 통해 진단되었다. 생검은 위 전정부(antrum)와 체부(corpus)에서 각각 두 개씩, 그리고 절흔부(incisura)에서 하나를 채취하였다.3 병리학적으로 불확실한 소견이 있는 환자, 지속적이거나 활동성인 헬리코박터 파일로리 감염이 있는 환자, 장기적인 프로톤 펌프 억제제(PPI) 사용 환자, 그리고 전위성 위축성 위염(pangastritis; 체부 위축과 함께 절흔부 또는 전정부 위축이 동반된 경우) 환자들은 제외되었다.
AAG의 병변이 조기 단계부터 말기 단계까지 나타난 첫 위장관 내시경 검사 및 위 생검 결과를 시점 T0으로 간주하였다. 조직병리학적 변화는 최대 10년까지 분석에 포함되었고, 합병증 발생은 최대 19년까지 평가되었다. 병리학적 및 검사 지표 변화에 대한 분석에서는 T0 시점에서 이미 악성 합병증을 가진 환자들은 사전에 제외되었다. 환자들은 임상적 필요에 따라 검사(혈액검사 및 내시경 포함)를 통해 평가되었다. 등록 당시에는 특정한 가이드라인이 없었기 때문에, 모든 환자에게는 기존의 권고사항5,18,19에 따라 1~3년 간격으로 내시경 추적관찰이 수행되었다.
또한, AAG의 가족력이나 자가면역 질환(주로 자가면역 갑상선 질환)과 관련된 혈청학적 선별검사 결과로, 위축이 없는 위 점막 상태에서 항벽세포항체(PCA)가 양성인 환자들도 포함되었다. 이 환자들은 시간이 지남에 따라 AAG의 병리학적 병변이 발생하는지를 확인하기 위해 내시경적으로 추적관찰되었다.
이 연구는 지역 기관 윤리위원회(Local Ethics Committee)의 승인을 받았으며(프로토콜 번호: P3599/2017, 산 마테오 병원 재단), 모든 환자들은 연구 참여 전에 개인정보 보호를 존중한 익명화된 데이터의 연구 목적 사용에 대한 서면 동의서를 제공하였다.
1. Demographic and laboratory data
모든 데이터는 진료 당시 환자(원본 의무기록)로부터 직접 수집되었다. 인구통계학적 데이터에는 AAG 진단 시의 성별과 연령이 포함되었다. 혈액 검체는 각 내시경 검사에 앞서 한 달 이내에 채취되었다.
공복 상태에서 측정한 혈장 가스트린-17(fasting gastrin-17) 수치는 리간드에 표지된 생쥐 단클론 포획 항체를 이용한 화학발광 효소 면역측정법(chemiluminescent enzyme-labelled immunometric assay)을 통해 측정되었으며, 이는 항리간드(anti-ligand)가 코팅된 고체상(Solid phase)을 이용해 분리되었다(Immunolite 2000 Xpi, Siemens Healthcare Diagnostics).
혈청 크로모그라닌 A(CgA) 수치는 고체상 이중 결합면역 방사측정법(solid-phase two-site immunoradiometric assay)을 통해 측정되었으며(Cisbioassay), 항벽세포항체(PCA)는 냉동된 위 조직을 기질로 사용하는 간접 면역형광법(indirect immunofluorescence method)을 통해 검출되었다(Euroimmun).
활동성 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 감염 여부는 매 내시경 검사 시 병리조직검사(histopathology)를 통해 배제되었으며, 추가 확인을 위해 모든 환자들에게 첫 평가 시점에서 빠른 정성 면역크로마토그래피 검사(rapid qualitative immunochromatographic assay)를 이용한 대변 헬리코박터 항원 검사(Biohit HealthCare)가 시행되었다.
2. Histopathological features
파라핀에 포매된 위 조직 생검 샘플은 헤마톡실린-에오신(haematoxylin and eosin, H&E) 염색 및 Periodic Schiff Acid-Alcian Blue 염색을 통해 분석되었다. 신경내분비세포(neuroendocrine cells)를 검출하기 위해 면역조직화학검사(immunohistochemistry assay)가 수행되었으며, 특히 크로모그라닌 A(CrA)에 대한 단클론 항체(Dako, DAK-A3 클론) 및 가스트린(gastrin)에 대한 항체(Santa Cruz Biotechnology, C-20)를 사용하여 면역염색이 이루어졌다.
본 연구에서는 위 전정부(antrum) 생검에서의 염증(inflammation) 및 장형화(intestinal metaplasia)의 정도와, 위 체부(oxyntic mucosa)에서의 염증, 위유문선 유사형화(pseudopyloric metaplasia), 장형화, 샘 분비세포 소실에 따른 고유판(lamina propria)의 섬유화(fibrosis) 정도가 최신 시드니 시스템(Sydney System) 기준에 따라 평가되었다.3
특히, 형성된 형화(metaplasia)는 경도(mild), 중등도(moderate), 중증(severe)로 구분되었다. 위축(atrophy)은 해당 위 부위에 적절한 샘 구조의 소실로 정의되며, 이는 샘의 손실과 샘의 위유문선 유사 혹은 장형화 같은 형질전환(metaplastic transformation)을 모두 포함한다. 위축의 정도는 경도(같은 부위 생검의 30% 미만), 중등도(31~60%), 중증(60% 초과)로 분류되었다.20,21
추가로, 위 전정부 G세포 과형성(antral G cell hyperplasia)과 체부-기저부(corpus-fundus) ECL 세포 증식(proliferation)의 유무도 기존 기준에 따라 기록되었다.22 또한, 외분비/선종성(exocrine/adenomatous) 또는 신경내분비성(neuroendocrine) 위 이형성(dysplasia), 명백한 선암(adenocarcinoma), 제1형 신경내분비종양(type I NET)의 존재 여부도 평가되었다. 위 선샘 이형성(gastric glandular dysplasia)은 핵의 비정형성(nuclear atypia), 이상 분화(abnormal differentiation), 구조적 변화(architectural alterations)의 정도를 기준으로 저등급(low grade) 또는 고등급(high grade)으로 분류되었다.21
Solcia 등16이 제안하고, Eidt 등15 및 Neumann 등4이 수정한 원래의 분류 기준에 따라, 조직학적 소견은 다음과 같은 네 단계로 정량화되었다.
초기 단계(stage 1): 위 체부 점막에 경도의 위축과 함께 림프구 및 형질세포 침윤이 동반됨
활성 단계(stage 2): 위 체부 점막에 중등도의 위축과 함께 림프구 및 형질세포 침윤이 동반됨
말기 단계(stage 3): 위 체부 점막의 중증 위축이 관찰됨
합병 단계(stage 4): ECL 세포 이형성, 제1형 NET, 저등급 또는 고등급의 비신경내분비 이형성/샘상 상피 내 신생물(glandular intraepithelial neoplasia), 혹은 선암이 존재함
모든 생검 샘플은 두 명의 위장병리학 전문의(AV와 OL)에 의해 독립적으로 검토되었다.
3. Statistics
모든 분석은 Stata 15.1 (StataCorp) 프로그램을 사용하여 수행되었다. 통계적 유의성 수준은 양측 검정 기준으로 0.05로 설정되었다. 연속형 변수는 평균과 표준편차 또는 중앙값과 제25~75 백분위수로 기술되었고, 범주형 변수는 빈도수(건수)와 백분율(%)로 표현되었다. 표본 크기가 작았기 때문에, 1단계(stage 1)와 2단계(stage 2)는 추가 분석을 위해 하나의 범주로 통합하였다.
Reverse Kaplan-Meier 방법 ("이 환자들을 평균 몇 년 동안 추적 관찰했는가?" 즉, event를 합병증 없는 사람으로 계산함)을 사용하여 중앙 추적 기간(median follow-up)과 그 25~75 백분위수를 계산하였다. 반복 측정을 고려하여, 이분형(dichotomous) 변수의 시간 경과에 따른 변화를 평가하기 위해 로지스틱 회귀 모델(logistic regression models)을 적용했고, 연속형 변수에 대해서는 일반화 선형 회귀 모델(generalised linear regression models for repeated measures)을 사용하였다. 연속형 변수는 로그 변환(log-transformation)을 수행하였다.
Huber-White 견고 표준 오차(Huber-White robust standard errors)를 산출하여 동일 환자 내 반복 측정값 간 상관성을 보정하였다. 초기 1·2단계와 3단계의 시간 경과에 따른 행동 양상이 동일하다는 가설을 기각하기 위해, 질병 단계(stage)와 시간(time) 간의 상호작용(interaction)을 테스트하였다.
합병증 발생까지의 시간(time to complication)을 초기 병기(stage)에 따른 함수로 모델링하기 위해 Cox 회귀분석(Cox regression)을 사용하였다.
위험비(hazard ratio, HR)와 95% 신뢰구간(95% CI)이 보고되었다. 또한, Kaplan-Meier 곡선이 작성되었고, 100 인년당 발생률(rates per 100 person-years)이 계산되었다.
한 병기를 다른 병기와 구분할 수 있는 최적의 실험실 수치 기준값(cut-off)은 ROC 곡선 분석을 통해 계산되었다.
시간 경과에 따라 분석된 변수들은 다음과 같다:
(a) 질병 병기 진행(disease stage progression)
(b) 장형화 진행(intestinal metaplasia progression)
(c) 항벽세포항체(PCA) 양성률 변화
(d) 혈장 가스트린-17(plasma gastrin-17)과 혈청 크로모그라닌 A(serum CrA) 수치 변화
(e) 혈장 가스트린-17 및 혈청 CrA 수치와 질병 병기와의 연관성
(f) AAG의 종양성 합병증 발생
RESULTS
연구 기간 동안 AAG가 의심된 환자는 총 321명이었으며, 이 중 39명은 포함 기준에 부합하지 않아 제외되었다(Figure 1 참고). 따라서 최종 분석에는 확정된 AAG 진단을 받은 282명이 포함되었고, 이들의 중앙 추적 기간은 3년(사분위 범위 [IQR] 1–7년, 최대 19년)이었다. 이 중 76명(26.9%)은 5년 이상, 20명(7.1%)은 10년 이상 추적 관찰되었다. 최초 진단 시점(T0)에 이미 신생물성 합병증이 있었던 12명은 질병 진행 분석에서 제외되었다.
총 1059개의 시기별 조직학적 샘플이 분석되었으며, 연구 설계상 등록 시점에 Helicobacter pylori 감염이 활동성으로 존재한 환자는 없었고, 위 조직검사에서도 호중구성 염증의 징후는 발견되지 않았다. 단 7명(2.4%)은 등록 당시 H. pylori 감염이 있었으나, 연구 참여 전에 근절되었다. 두 명은 과거 감염 병력이 있었고 성공적으로 박멸된 상태였다.
환자들은 **최초 상부 위장관 내시경 시 질병 병기(T0)**에 따라 분류되었고, 인구학적 특성은 Table 1에 제시되어 있다.
Figure 2에서는 질병이 각 병기에서 다음 병기로 진행될 누적 확률을 Kaplan-Meier 방법으로 보여준다.
모든 1기 및 2기 환자는 시간이 지나면서 2기 또는 3기로 진행되었고, 더 심한 병기에서 더 가벼운 병기로의 역행은 관찰되지 않았다. 경증에서 중증으로의 진행률은 시간 경과에 따라 일정했으며 (P = .243), 진행률은 인당 연 9.2건이었다. T0 기준 병기로 환자들을 분류한 결과, 1기 또는 2기 환자는 더 빠르게 다음 병기로 진행되었고 (P = .004), 반면 3기 환자는 시간이 지나도 변화율이 일정했다 (P = .657). 특히, 1기 또는 2기 환자의 병기 진행은 진단 후 3년 이내에 발생했다.
장상피화생(intestinal metaplasia)의 등급 진행은 10년 추적 관찰 기간 동안 의미 있는 변화가 없었다 (P = .197). 환자들을 병기별로 나누어 비교했을 때도, 병기 간 유의한 차이(P = .450)는 없었다. 모든 환자에서 비위축성 유문부 점막(antral mucosa) 내 가스트린 세포 과형성이 발견되었고, 추적 관찰 기간 동안 새로운 H. pylori 감염은 발생하지 않았다.
다음으로, 혈청 PCA, 혈장 Gastrin-17, 혈청 CrA 수치의 시간 경과에 따른 변화를 분석하였다.
Figure 3A에서 보이듯이, 전체 AAG 환자에서 PCA 양성률의 유의한 증가(P = .343)는 없었다. 병기별로 나누어 분석했을 때(Figure 3B)도 차이는 없었다(P = .150). Figure 3C에서는 전체 환자에서 혈장 Gastrin-17 수치가 유의하게 변화하지 않았다(P = .265). 그러나 병기별 분석(Figure 3D)에서는, 3기 환자가 항상 더 높은 Gastrin-17 수치를 보였다 (중앙값 606 pg/mL [IQR 340–968] vs 295 pg/mL [IQR 104–576], P < .001). ROC 분석 결과, 395 pg/mL 이상일 때 3기 병기를 예측할 수 있었고, AUC는 0.69로 보통 수준, 민감도는 69.1%, 특이도는 64.8%였다(Figure S1). CrA 수치는 전체적으로 유의한 변화가 없었으며 (P = .170, Figure 3E), 병기별 비교(Figure 3F)에서도 유의한 차이(P = .245)는 없었다.
T0 시점에 신생물성 합병증이 있었던 12명을 제외한 후, 270명의 환자 중 17명(6.3%)에서 19년 동안 새롭게 조직학적 합병증이 발생했으며, 이는 인당 연 1.46건(95% CI 0.91–2.34)에 해당했다. 이 중 10명은 신경내분비 혹은 선세포 이형성(dysplasia), 7명은 G1 신경내분비 종양(G1 NET)이었다. 이형성 중 4건은 저등급, 3건은 고등급이었다. 침습성 선암은 없었다.
병기 1 또는 2로 시작한 환자 중 2명에서 합병증이 발생한 반면, 3기 환자 15명에게서 합병증 발생이 관찰되었으며, 인당 연 합병증 발생률은 각각 0.38 (95% CI 0.09–1.50), 2.36 (95% CI 1.42–3.92)이었다. Cox 회귀분석 결과, 3기 병기의 합병증 발생 위험도는 병기 1 또는 2보다 6.6배 높았으며 (HR = 6.6, 95% CI 1.5–29, P = .001), 이들의 합병증 발생 누적 생존곡선은 Figure 4에 제시되어 있다.
또한, 혈청 PCA 양성 반응이 있으나 위축성 변화가 없었던 17명의 하위 코호트를 추적하였다(평균 연령 54.9 ± 18.7세, 남녀 비율 1:1). 이들은 평균 8년(IQR 4–10) 동안 매년 내시경을 시행받았으며, 이 중 10명(58.8%)에서 7년 이내에 전형적인 AAG 조직학적 병변이 발생하였다. Figure 6은 이 하위 코호트에서의 병기 진행 경과를 보여준다.
DISCUSSION
우리는 본 연구를 통해 자가면역성 위염(AAG)이 지속적으로 진행되는 질환임을 확인하였다. 초기 병기(1기 또는 2기)에서 다음 병기(3기)로의 질병 진행은 대부분 3년 이내에 발생하였으며, 초기 병기에서 말기 또는 합병 병기로의 진행은 주로 10년 이내에 발생하는 것으로 나타났다.
AAG 진단과 신생물성 합병증 발생 위험에 따른 환자 분류에서 조직병리학적 평가가 핵심적인 역할을 한다. 그럼에도 불구하고 AAG의 조직학적 병변에 대한 자연사(natural history)는 그동안 충분히 기술되지 않았고, 이와 관련한 지식의 대부분은 악성 빈혈(pernicious anemia) 환자를 대상으로 한 관찰 연구에 국한되어 있다.
한편, 단 하나의 후향적 연구에서는 PCA 양성 환자 116명을 평균 54개월 동안 추적 관찰하며 상부 위장관 내시경을 시행하였는데, 이들 중 22%에서 OLGA 병기 기준으로 병기 진행이 관찰되었다. 젊은 환자일수록 위 병변이 경미한 경향을 보였지만, 이 연구에는 H. pylori 감염자와 초기 평가 시 위축이 없는 환자도 포함되어 있어, 본 연구와 결과를 직접 비교하기는 어렵다.
우리의 연구에 따르면, 질병 병기와 진단 당시 연령 간에는 뚜렷한 상관관계가 없었으며, 모든 하위군에서 여성의 유병률이 더 높았다. 따라서 AAG는 노년층에 국한된 질환이 아니라, 최근 두 개의 증례 연구에서 보고된 바와 같이 젊은 성인 및 소아에서도 발병할 수 있는 질환으로 간주하는 것이 타당하다.
또한, 위축성 위염(gastric atrophy)은 위 신생물 발생의 잘 확립된 위험요인이며, 그 위험도는 점막 위축의 중증도와 범위에 따라 달라진다. 이는 최근 대규모 전향적 연구에서 OLGA 병기 시스템을 통해 입증되었다. 마찬가지로, 장상피화생의 중증도도 시간 경과에 따라 증가하는 경향을 보이며, AAG의 자연사 과정 중에 퇴행(regression)은 관찰되지 않았다.
장상피화생(Intestinal metaplasia) 역시 위암 발생의 위험요인이며, 그 위험은 H. pylori 감염 여부와 관계없이 장상피화생의 중증도에 따라 달라진다. 본 연구 결과에 따르면, 병기 진행이 더 잘 일어나는 특정 시점이나 시간 간격을 명확히 식별할 수는 없었으며, 진행은 전반적으로 일정하게 유지되었다. 그러나 조직학적 AAG 진행은 진단 후 처음 3년 이내에 1기 또는 2기에서 3기로 가장 자주 진행되었다. 또한, 위 이형성증이나 신생물의 발생은 어떤 시점에도 발생할 수 있으며, 심지어 진단 당시에도 이미 존재할 수 있음을 보여주었다(본 연구에서는 12명의 환자에서 관찰됨). 그럼에도 불구하고, 3기 환자에서 이러한 합병증이 발생할 위험은 6.6배 더 높았다. 이 모든 결과는 내시경 추적 관찰의 적절한 시기를 설정하는 데 있어 매우 중요하다.
AAG의 혈액학적 마커 중 PCA 양성률은 병기와 관계없이 일정한 경향을 보였다. 그러나 이는 예상된 결과이기도 한데, PCA의 AAG 진단 정확도는 다소 낮고, 검사 방식(면역형광법, ELISA 등)에 관계없이 시간 경과에 따라 수치가 변하거나 사라질 수 있음이 알려져 있기 때문이다. PCA가 AAG 병태생리에서 어떤 역할을 하는지는 아직 불분명하며, 본 연구에서는 PCA 존재 여부가 위축성 위염의 중증도와 연관되지 않음을 확인했다.
혈청 CrA와 혈장 Gastrin-17은 위점막 손상을 평가할 때 임상적으로 흔히 사용하는 마커들이다. 본 연구에서는 모든 AAG 병기에서 CrA 수치가 지속적으로 상승했지만, 질환 진행이나 합병증 발생을 반영하거나 예측하지는 못했다. 반면에, 공복 상태의 혈장 Gastrin-17 수치는 모든 병기에서 상승하였고, 1기 및 2기와 3기 간을 구별하는 데에는 일정 부분 유용성을 보였다. 그러나 ROC 분석 결과는 0.69로 그 성능은 중간 수준에 그쳤으며, 절단값은 395 pg/mL였다. 따라서 Gastrin-17의 절대 수치보다는 상승 추세 자체가 위축성 위염 악화나 신경내분비 종양(NET) 발생 가능성을 시사하는 것으로 간주해야 한다.
비위축성 위점막을 가진 PCA 양성 환자 17명을 추적관찰한 결과, 그 중 10명이 7년 이내에 AAG로 발전하였다. 적절한 추적 관찰이 없었더라면, 이들 환자는 AAG 진단 시기를 놓쳤을 가능성이 높다. 지금까지는, 자가면역성 갑상샘염 또는 제1형 당뇨병 환자에서 PCA 양성이 시간이 지나며 AAG로 발전할 수 있다는 가설을 제시한 전향적 연구가 단 두 편 있었으나, 두 연구 모두 기저 또는 추적 내시경을 수행하지 않았다는 한계가 있다. 본 연구 결과를 과도하게 해석해서는 안 되지만, 비위축성 위점막과 함께 PCA 양성이 존재하는 경우, 이는 아주 초기 단계(전위축 단계)의 AAG일 가능성이 있으며, 적어도 일부 환자에서는 적절한 추적관찰이 필요할 수 있다. 이 상태는 '잠재적 셀리악병(potential celiac disease)'과 유사하게, 완전한 셀리악병의 전구 상태로 비교해 볼 수 있을 것이다. 그러나 이러한 가설을 확증하기 위해서는 더 큰 규모의 다기관 전향적 연구가 필요하다.
이 연구의 몇 가지 한계점도 언급해야 한다. 첫째, 환자들은 모두 AAG 진단 시점에서 등록되었기 때문에, 무증상 AAG 환자의 자연사에 대해서는 알 수 없다. 또한, 진단 지연으로 인해 등록 시기가 영향을 받았을 수도 있다. 둘째, 추적 관찰 기간이 아직 짧아, 위 선암과 같은 명확한 악성 합병증 발생 여부를 평가하기에는 제한이 있다. 셋째, 환자 수가 비교적 적어 결과의 일반화 가능성에 한계가 있다. 그럼에도 불구하고, 본 연구는 복합적인 특성을 가진 AAG의 자연사에 대한 새로운 통찰을 제시하고 있으며, 이 질환은 진단 지연과 생명을 위협하는 합병증이라는 큰 부담을 가지고 있다는 점에서 의미가 크다.
이전 연구에서는 자가면역질환이나 AAG 가족력이 있는 고위험군을 대상으로 한 선제적 혈청학적 선별검사 전략의 가능성을 제시한 바 있다. 본 연구 결과는 진단 시점에서 이미 진행된 AAG 병기를 가진 환자들이 있다는 사실을 통해, 이 전략의 필요성을 더욱 뒷받침한다. 단순하면서도 비용이 저렴한 혈액 점수(혈색소, 평균 적혈구 용적, 혈장 Gastrin-17, PCA 포함)는 전체 AAG 환자의 약 85~90%를 선별할 수 있으며, 이들 환자는 적절한 조직검사를 위한 상부 위장관 내시경을 받아야 한다.
최근 MAPS 가이드라인에서는 장기 추적 연구가 부족한 관계로, AAG 환자에게 병기와 관계없이 3~5년 간격의 내시경 추적을 권장하고 있다. 그러나 본 연구에서는 3기 환자가 1기 또는 2기보다 내분비 또는 선세포 이형성증 및 신생물 발생 위험이 더 높음을 보여주었기 때문에, 3기 환자에 대해 더 집중적인 내시경 추적이 필요함을 시사한다. AAG에서 위축은 십이지장(antum)을 침범하지 않기 때문에, OLGA 병기 시스템만으로는 이러한 고위험 환자군을 식별하기 어렵다. 예를 들어, 3기 AAG 환자는 OLGA 기준으로는 2기로 분류된다.
또한, 혈장 Gastrin-17이 이전 수치에 비해 100 pg/mL 이상 증가할 경우 내시경 검사를 시행해야 하며, 이 수치는 매년 측정하는 것이 좋다. CrA는 이러한 상황에서는 유용성이 낮은 것으로 보인다. 가족력이나 공통변이면역결핍(CVID) 등 기타 위험인자가 있는 경우에는 1~2년 간격으로 내시경을 권장한다. 고해상도 내시경과 색소내시경을 함께 사용하면 작은 병변을 발견할 확률이 증가하므로 모든 경우에서 권장된다.
H. pylori 감염은 위암의 또 다른 위험 인자이므로 조직학적으로 반드시 배제되어야 하며, 만약 조직학적으로 의심되는 경우(예: 점막의 활성 염증, antum이나 insicura angularis에서 위축성 변화가 있는 경우)에는 대변 항원 검사를 통해 재확인해야 한다. AAG에서는 위산분비 저하(hypoachlorhydria)로 인해 요소호기검사에서 위양성이 흔하기 때문이다. 마지막으로, 비위축성 위점막을 가진 PCA 양성자에 대한 추적관찰의 근거가 충분히 확보된 것으로 보이며, 이들에서 흔한 미량영양소 결핍을 조기에 인지하여 중증 합병증을 예방하는 것이 중요하다. 이를 위해, 이들 환자에게는 매년 Gastrin-17 수치를 평가하고, 수치가 증가한 경우 내시경 검사를 시행하는 것이 타당하다.
CONCLUSION
AAG는 시간이 지나면서 점진적으로 진행되는 질환으로, 위 병변은 자연적으로 호전되지 않으며 오히려 더 심한 단계로 진행되는 경향이 있습니다. 임상적 및 내시경적 추적 관찰은 AAG의 병기를 고려하여 이루어져야 하며, 특히 3기 환자는 보다 집중적인 추적 관찰이 필요할 수 있습니다. 위축성 위염이 없는 상태에서 PCA(위벽세포 자가항체) 양성만 존재하는 경우에도, 명백한 AAG로의 진행 가능성을 평가하기 위해 적절한 관찰이 필요합니다. 이러한 가설을 입증하기 위해서는 장기적이고 전향적인 맞춤형 연구가 필요합니다.
<Summary>
Background: Autoimmune atrophic gastritis (AAG) is an immune‐mediated disorder characterised by destruction of gastric oxyntic mucosa Aims: To explore gastric histopathological evolution in a cohort of AAG patients over a prolonged follow‐up
Methods: Single centre prospective study enrolling consecutive patients with his‐ tologically confirmed AAG between 2000 and 2018. All AAG patients undergoing endoscopic follow‐up every 1‐3 years were classified as having stages 1, 2 or 3 ac‐ cording to atrophy severity (mild, moderate and severe). AAG patients with either glandular or neuroendocrine dysplasia/neoplasia were classified as having stage 4. Disease stage progression, and changes in serum anti‐parietal cell antibody (PCA), chromogranin A and gastrin‐17 were assessed.
Results: In total, 282 AAG patients (mean age 60.3 years; F:M ratio 2.4:1; median follow‐up 3 years, interquartile range 1‐7) were enrolled. All patients with stages 1 or 2 progressed to stage 2 or 3 over time with a steady trend (P = .243) and regression from a severe to a milder stage was never noticed. Disease progression of patients with stages 1 or 2 occurred within the first 3 years. PCA positivity rate did not change over time. Stage 3 patients had higher gastrin‐17 levels compared to patients with stages 1 and 2 (median 606 vs 295 pg/mL; P < .001). In stage 3, the hazard ratio for the risk of developing stage 4 was 6.6 (95% CI 1.5‐29; P = .001).
Conclusions: AAG is a steadily progressive disease, in which stages 1 and 2 always progress to stage 3. The risk of developing a complicated disease stage is greater in patients with more severe gastric lesions
Aliment Pharmacol Ther 2019 Dec;50(11-12):1172-1180. DOI: 10.1111/apt.15540
Miceli E, et al.
INTRODUCTION
자가면역 위축성 위염(Autoimmune atrophic gastritis, AAG)은 서서히 진행되는 면역 매개 질환으로, 임상 증상이 비특이적이며 미묘하게 나타나는 것이 특징이다.1,2 병리학적 관점에서 AAG는 산분비선(oxyntic glands)의 점진적인 소실과 그에 따른 점막 위축을 특징으로 하며, 이때 위 전정부(antrum)는 보존되고 광범위한 위유문선 유사(pseudopyloric) 또는 장형화(intestinal metaplasia)가 발생한다.3,4
AAG는 임상적 표현형이 다양(proteoform)하게 나타나기 때문에 조기 단계에서는 진단이 어렵고, 이로 인해 최근 보고된 바와 같이 진단까지 상당한 시간이 소요되기도 한다.5,6,7,8 Torbenson 등은 위축 발생 이전에 나타날 수 있는 초기 병리학적 변화들을 몇몇 사례에서 보고하였는데, 이는 고유판(lamina propria)의 국소적 또는 미만성 림프형질세포성 침윤(lymphoplasmacytic infiltrate), 국소적 위축, 벽세포 유사비대(parietal cell pseudo-hypertrophy), 장크롬친화성 유사세포(enterochromaffin-like, ECL) 과형성 등을 포함한다.9 그러나 이러한 변화들은 전문 병리학자의 평가가 필요하며, 일반적으로는 평가되지 않는다. 대부분의 환자들은 비가역적이거나 위협적인 증상이 나타나는 진행된 단계에서 진단을 받게 되며, 여기에는 악성빈혈(pernicious anaemia),10 신경학적 이상,10,11 또는 위암과 같은 종양성 합병증12–14이 포함된다.
Neumann 등은 AAG를 조기 단계(early), 활동성 단계(florid), 말기 단계(end stage)로 분류하였다.4,15,16 그러나 지금까지 질병이 이 단계들 간 어떻게 진행하는지, 그리고 그 진행에 소요되는 시간에 대해 구체적이고 전향적인 연구는 없었다. 이는 최근 유럽 MAPS 가이드라인에서 AAG 환자에 대해 3년에서 5년 간격의 추적관찰을 일반적으로 제안하고는 있으나, 보다 집중적인 내시경 감시가 필요한 환자들을 구체적으로 구분하지 않는 점에서 더욱 중요하게 여겨진다.17
이러한 배경을 바탕으로 본 연구의 목적은 장기간에 걸쳐 잘 특성화된 대규모 AAG 환자 집단을 대상으로 위 병변의 조직병리학적 진화와 종양성 합병증 발생을 조사하는 것이었다. 두 번째 목표는 항벽세포항체(anti-parietal cell antibodies, PCA), 공복 가스트린-17(fasting gastrin-17), 크로모그라닌 A(chromogranin A, CrA) 등의 비침습적 검사 지표들과 병리학적 변화 및 합병증 발생 간의 연관성을 분석하는 것이었다.
MATERIALS AND METHODS
이 연구는 자가면역 위축성 위염(AAG)의 관리를 전담하는 대학 부속 3차 진료 외래 클리닉에서 수행된 단일 기관, 종적(longitudinal), 전향적(prospective) 연구이다. 데이터는 품질 보증을 위한 STROBE 권고사항에 따라 보고되었다. 2000년 1월부터 2019년 1월까지, 본 클리닉에서 AAG로 진단을 받았거나 AAG 전담 외래로 의뢰된 모든 연속 외래 환자들이 연구에 등록되었으며, 마지막 환자는 2018년 1월에 등록되었고, 최종 추적관찰은 2019년 1월에 이루어졌다.
AAG 진단은 최신 시드니 시스템(Sydney System) 기준에 따라 이루어졌으며, 최소 다섯 개의 위 조직 생검을 통해 진단되었다. 생검은 위 전정부(antrum)와 체부(corpus)에서 각각 두 개씩, 그리고 절흔부(incisura)에서 하나를 채취하였다.3 병리학적으로 불확실한 소견이 있는 환자, 지속적이거나 활동성인 헬리코박터 파일로리 감염이 있는 환자, 장기적인 프로톤 펌프 억제제(PPI) 사용 환자, 그리고 전위성 위축성 위염(pangastritis; 체부 위축과 함께 절흔부 또는 전정부 위축이 동반된 경우) 환자들은 제외되었다.
AAG의 병변이 조기 단계부터 말기 단계까지 나타난 첫 위장관 내시경 검사 및 위 생검 결과를 시점 T0으로 간주하였다. 조직병리학적 변화는 최대 10년까지 분석에 포함되었고, 합병증 발생은 최대 19년까지 평가되었다. 병리학적 및 검사 지표 변화에 대한 분석에서는 T0 시점에서 이미 악성 합병증을 가진 환자들은 사전에 제외되었다. 환자들은 임상적 필요에 따라 검사(혈액검사 및 내시경 포함)를 통해 평가되었다. 등록 당시에는 특정한 가이드라인이 없었기 때문에, 모든 환자에게는 기존의 권고사항5,18,19에 따라 1~3년 간격으로 내시경 추적관찰이 수행되었다.
또한, AAG의 가족력이나 자가면역 질환(주로 자가면역 갑상선 질환)과 관련된 혈청학적 선별검사 결과로, 위축이 없는 위 점막 상태에서 항벽세포항체(PCA)가 양성인 환자들도 포함되었다. 이 환자들은 시간이 지남에 따라 AAG의 병리학적 병변이 발생하는지를 확인하기 위해 내시경적으로 추적관찰되었다.
이 연구는 지역 기관 윤리위원회(Local Ethics Committee)의 승인을 받았으며(프로토콜 번호: P3599/2017, 산 마테오 병원 재단), 모든 환자들은 연구 참여 전에 개인정보 보호를 존중한 익명화된 데이터의 연구 목적 사용에 대한 서면 동의서를 제공하였다.
1. Demographic and laboratory data
모든 데이터는 진료 당시 환자(원본 의무기록)로부터 직접 수집되었다. 인구통계학적 데이터에는 AAG 진단 시의 성별과 연령이 포함되었다. 혈액 검체는 각 내시경 검사에 앞서 한 달 이내에 채취되었다.
공복 상태에서 측정한 혈장 가스트린-17(fasting gastrin-17) 수치는 리간드에 표지된 생쥐 단클론 포획 항체를 이용한 화학발광 효소 면역측정법(chemiluminescent enzyme-labelled immunometric assay)을 통해 측정되었으며, 이는 항리간드(anti-ligand)가 코팅된 고체상(Solid phase)을 이용해 분리되었다(Immunolite 2000 Xpi, Siemens Healthcare Diagnostics).
혈청 크로모그라닌 A(CgA) 수치는 고체상 이중 결합면역 방사측정법(solid-phase two-site immunoradiometric assay)을 통해 측정되었으며(Cisbioassay), 항벽세포항체(PCA)는 냉동된 위 조직을 기질로 사용하는 간접 면역형광법(indirect immunofluorescence method)을 통해 검출되었다(Euroimmun).
활동성 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 감염 여부는 매 내시경 검사 시 병리조직검사(histopathology)를 통해 배제되었으며, 추가 확인을 위해 모든 환자들에게 첫 평가 시점에서 빠른 정성 면역크로마토그래피 검사(rapid qualitative immunochromatographic assay)를 이용한 대변 헬리코박터 항원 검사(Biohit HealthCare)가 시행되었다.
2. Histopathological features
파라핀에 포매된 위 조직 생검 샘플은 헤마톡실린-에오신(haematoxylin and eosin, H&E) 염색 및 Periodic Schiff Acid-Alcian Blue 염색을 통해 분석되었다. 신경내분비세포(neuroendocrine cells)를 검출하기 위해 면역조직화학검사(immunohistochemistry assay)가 수행되었으며, 특히 크로모그라닌 A(CrA)에 대한 단클론 항체(Dako, DAK-A3 클론) 및 가스트린(gastrin)에 대한 항체(Santa Cruz Biotechnology, C-20)를 사용하여 면역염색이 이루어졌다.
본 연구에서는 위 전정부(antrum) 생검에서의 염증(inflammation) 및 장형화(intestinal metaplasia)의 정도와, 위 체부(oxyntic mucosa)에서의 염증, 위유문선 유사형화(pseudopyloric metaplasia), 장형화, 샘 분비세포 소실에 따른 고유판(lamina propria)의 섬유화(fibrosis) 정도가 최신 시드니 시스템(Sydney System) 기준에 따라 평가되었다.3
특히, 형성된 형화(metaplasia)는 경도(mild), 중등도(moderate), 중증(severe)로 구분되었다. 위축(atrophy)은 해당 위 부위에 적절한 샘 구조의 소실로 정의되며, 이는 샘의 손실과 샘의 위유문선 유사 혹은 장형화 같은 형질전환(metaplastic transformation)을 모두 포함한다. 위축의 정도는 경도(같은 부위 생검의 30% 미만), 중등도(31~60%), 중증(60% 초과)로 분류되었다.20,21
추가로, 위 전정부 G세포 과형성(antral G cell hyperplasia)과 체부-기저부(corpus-fundus) ECL 세포 증식(proliferation)의 유무도 기존 기준에 따라 기록되었다.22 또한, 외분비/선종성(exocrine/adenomatous) 또는 신경내분비성(neuroendocrine) 위 이형성(dysplasia), 명백한 선암(adenocarcinoma), 제1형 신경내분비종양(type I NET)의 존재 여부도 평가되었다. 위 선샘 이형성(gastric glandular dysplasia)은 핵의 비정형성(nuclear atypia), 이상 분화(abnormal differentiation), 구조적 변화(architectural alterations)의 정도를 기준으로 저등급(low grade) 또는 고등급(high grade)으로 분류되었다.21
Solcia 등16이 제안하고, Eidt 등15 및 Neumann 등4이 수정한 원래의 분류 기준에 따라, 조직학적 소견은 다음과 같은 네 단계로 정량화되었다.
초기 단계(stage 1): 위 체부 점막에 경도의 위축과 함께 림프구 및 형질세포 침윤이 동반됨
활성 단계(stage 2): 위 체부 점막에 중등도의 위축과 함께 림프구 및 형질세포 침윤이 동반됨
말기 단계(stage 3): 위 체부 점막의 중증 위축이 관찰됨
합병 단계(stage 4): ECL 세포 이형성, 제1형 NET, 저등급 또는 고등급의 비신경내분비 이형성/샘상 상피 내 신생물(glandular intraepithelial neoplasia), 혹은 선암이 존재함
모든 생검 샘플은 두 명의 위장병리학 전문의(AV와 OL)에 의해 독립적으로 검토되었다.
3. Statistics
모든 분석은 Stata 15.1 (StataCorp) 프로그램을 사용하여 수행되었다. 통계적 유의성 수준은 양측 검정 기준으로 0.05로 설정되었다. 연속형 변수는 평균과 표준편차 또는 중앙값과 제25~75 백분위수로 기술되었고, 범주형 변수는 빈도수(건수)와 백분율(%)로 표현되었다. 표본 크기가 작았기 때문에, 1단계(stage 1)와 2단계(stage 2)는 추가 분석을 위해 하나의 범주로 통합하였다.
Reverse Kaplan-Meier 방법 ("이 환자들을 평균 몇 년 동안 추적 관찰했는가?" 즉, event를 합병증 없는 사람으로 계산함)을 사용하여 중앙 추적 기간(median follow-up)과 그 25~75 백분위수를 계산하였다. 반복 측정을 고려하여, 이분형(dichotomous) 변수의 시간 경과에 따른 변화를 평가하기 위해 로지스틱 회귀 모델(logistic regression models)을 적용했고, 연속형 변수에 대해서는 일반화 선형 회귀 모델(generalised linear regression models for repeated measures)을 사용하였다. 연속형 변수는 로그 변환(log-transformation)을 수행하였다.
Huber-White 견고 표준 오차(Huber-White robust standard errors)를 산출하여 동일 환자 내 반복 측정값 간 상관성을 보정하였다. 초기 1·2단계와 3단계의 시간 경과에 따른 행동 양상이 동일하다는 가설을 기각하기 위해, 질병 단계(stage)와 시간(time) 간의 상호작용(interaction)을 테스트하였다.
합병증 발생까지의 시간(time to complication)을 초기 병기(stage)에 따른 함수로 모델링하기 위해 Cox 회귀분석(Cox regression)을 사용하였다.
위험비(hazard ratio, HR)와 95% 신뢰구간(95% CI)이 보고되었다. 또한, Kaplan-Meier 곡선이 작성되었고, 100 인년당 발생률(rates per 100 person-years)이 계산되었다.
한 병기를 다른 병기와 구분할 수 있는 최적의 실험실 수치 기준값(cut-off)은 ROC 곡선 분석을 통해 계산되었다.
시간 경과에 따라 분석된 변수들은 다음과 같다:
(a) 질병 병기 진행(disease stage progression)
(b) 장형화 진행(intestinal metaplasia progression)
(c) 항벽세포항체(PCA) 양성률 변화
(d) 혈장 가스트린-17(plasma gastrin-17)과 혈청 크로모그라닌 A(serum CrA) 수치 변화
(e) 혈장 가스트린-17 및 혈청 CrA 수치와 질병 병기와의 연관성
(f) AAG의 종양성 합병증 발생
RESULTS
연구 기간 동안 AAG가 의심된 환자는 총 321명이었으며, 이 중 39명은 포함 기준에 부합하지 않아 제외되었다(Figure 1 참고). 따라서 최종 분석에는 확정된 AAG 진단을 받은 282명이 포함되었고, 이들의 중앙 추적 기간은 3년(사분위 범위 [IQR] 1–7년, 최대 19년)이었다. 이 중 76명(26.9%)은 5년 이상, 20명(7.1%)은 10년 이상 추적 관찰되었다. 최초 진단 시점(T0)에 이미 신생물성 합병증이 있었던 12명은 질병 진행 분석에서 제외되었다.
총 1059개의 시기별 조직학적 샘플이 분석되었으며, 연구 설계상 등록 시점에 Helicobacter pylori 감염이 활동성으로 존재한 환자는 없었고, 위 조직검사에서도 호중구성 염증의 징후는 발견되지 않았다. 단 7명(2.4%)은 등록 당시 H. pylori 감염이 있었으나, 연구 참여 전에 근절되었다. 두 명은 과거 감염 병력이 있었고 성공적으로 박멸된 상태였다.
환자들은 **최초 상부 위장관 내시경 시 질병 병기(T0)**에 따라 분류되었고, 인구학적 특성은 Table 1에 제시되어 있다.
Figure 2에서는 질병이 각 병기에서 다음 병기로 진행될 누적 확률을 Kaplan-Meier 방법으로 보여준다.
모든 1기 및 2기 환자는 시간이 지나면서 2기 또는 3기로 진행되었고, 더 심한 병기에서 더 가벼운 병기로의 역행은 관찰되지 않았다. 경증에서 중증으로의 진행률은 시간 경과에 따라 일정했으며 (P = .243), 진행률은 인당 연 9.2건이었다. T0 기준 병기로 환자들을 분류한 결과, 1기 또는 2기 환자는 더 빠르게 다음 병기로 진행되었고 (P = .004), 반면 3기 환자는 시간이 지나도 변화율이 일정했다 (P = .657). 특히, 1기 또는 2기 환자의 병기 진행은 진단 후 3년 이내에 발생했다.
장상피화생(intestinal metaplasia)의 등급 진행은 10년 추적 관찰 기간 동안 의미 있는 변화가 없었다 (P = .197). 환자들을 병기별로 나누어 비교했을 때도, 병기 간 유의한 차이(P = .450)는 없었다. 모든 환자에서 비위축성 유문부 점막(antral mucosa) 내 가스트린 세포 과형성이 발견되었고, 추적 관찰 기간 동안 새로운 H. pylori 감염은 발생하지 않았다.
다음으로, 혈청 PCA, 혈장 Gastrin-17, 혈청 CrA 수치의 시간 경과에 따른 변화를 분석하였다.
Figure 3A에서 보이듯이, 전체 AAG 환자에서 PCA 양성률의 유의한 증가(P = .343)는 없었다. 병기별로 나누어 분석했을 때(Figure 3B)도 차이는 없었다(P = .150). Figure 3C에서는 전체 환자에서 혈장 Gastrin-17 수치가 유의하게 변화하지 않았다(P = .265). 그러나 병기별 분석(Figure 3D)에서는, 3기 환자가 항상 더 높은 Gastrin-17 수치를 보였다 (중앙값 606 pg/mL [IQR 340–968] vs 295 pg/mL [IQR 104–576], P < .001). ROC 분석 결과, 395 pg/mL 이상일 때 3기 병기를 예측할 수 있었고, AUC는 0.69로 보통 수준, 민감도는 69.1%, 특이도는 64.8%였다(Figure S1). CrA 수치는 전체적으로 유의한 변화가 없었으며 (P = .170, Figure 3E), 병기별 비교(Figure 3F)에서도 유의한 차이(P = .245)는 없었다.
T0 시점에 신생물성 합병증이 있었던 12명을 제외한 후, 270명의 환자 중 17명(6.3%)에서 19년 동안 새롭게 조직학적 합병증이 발생했으며, 이는 인당 연 1.46건(95% CI 0.91–2.34)에 해당했다. 이 중 10명은 신경내분비 혹은 선세포 이형성(dysplasia), 7명은 G1 신경내분비 종양(G1 NET)이었다. 이형성 중 4건은 저등급, 3건은 고등급이었다. 침습성 선암은 없었다.
병기 1 또는 2로 시작한 환자 중 2명에서 합병증이 발생한 반면, 3기 환자 15명에게서 합병증 발생이 관찰되었으며, 인당 연 합병증 발생률은 각각 0.38 (95% CI 0.09–1.50), 2.36 (95% CI 1.42–3.92)이었다. Cox 회귀분석 결과, 3기 병기의 합병증 발생 위험도는 병기 1 또는 2보다 6.6배 높았으며 (HR = 6.6, 95% CI 1.5–29, P = .001), 이들의 합병증 발생 누적 생존곡선은 Figure 4에 제시되어 있다.
또한, 혈청 PCA 양성 반응이 있으나 위축성 변화가 없었던 17명의 하위 코호트를 추적하였다(평균 연령 54.9 ± 18.7세, 남녀 비율 1:1). 이들은 평균 8년(IQR 4–10) 동안 매년 내시경을 시행받았으며, 이 중 10명(58.8%)에서 7년 이내에 전형적인 AAG 조직학적 병변이 발생하였다. Figure 6은 이 하위 코호트에서의 병기 진행 경과를 보여준다.
DISCUSSION
우리는 본 연구를 통해 자가면역성 위염(AAG)이 지속적으로 진행되는 질환임을 확인하였다. 초기 병기(1기 또는 2기)에서 다음 병기(3기)로의 질병 진행은 대부분 3년 이내에 발생하였으며, 초기 병기에서 말기 또는 합병 병기로의 진행은 주로 10년 이내에 발생하는 것으로 나타났다.
AAG 진단과 신생물성 합병증 발생 위험에 따른 환자 분류에서 조직병리학적 평가가 핵심적인 역할을 한다. 그럼에도 불구하고 AAG의 조직학적 병변에 대한 자연사(natural history)는 그동안 충분히 기술되지 않았고, 이와 관련한 지식의 대부분은 악성 빈혈(pernicious anemia) 환자를 대상으로 한 관찰 연구에 국한되어 있다.
한편, 단 하나의 후향적 연구에서는 PCA 양성 환자 116명을 평균 54개월 동안 추적 관찰하며 상부 위장관 내시경을 시행하였는데, 이들 중 22%에서 OLGA 병기 기준으로 병기 진행이 관찰되었다. 젊은 환자일수록 위 병변이 경미한 경향을 보였지만, 이 연구에는 H. pylori 감염자와 초기 평가 시 위축이 없는 환자도 포함되어 있어, 본 연구와 결과를 직접 비교하기는 어렵다.
우리의 연구에 따르면, 질병 병기와 진단 당시 연령 간에는 뚜렷한 상관관계가 없었으며, 모든 하위군에서 여성의 유병률이 더 높았다. 따라서 AAG는 노년층에 국한된 질환이 아니라, 최근 두 개의 증례 연구에서 보고된 바와 같이 젊은 성인 및 소아에서도 발병할 수 있는 질환으로 간주하는 것이 타당하다.
또한, 위축성 위염(gastric atrophy)은 위 신생물 발생의 잘 확립된 위험요인이며, 그 위험도는 점막 위축의 중증도와 범위에 따라 달라진다. 이는 최근 대규모 전향적 연구에서 OLGA 병기 시스템을 통해 입증되었다. 마찬가지로, 장상피화생의 중증도도 시간 경과에 따라 증가하는 경향을 보이며, AAG의 자연사 과정 중에 퇴행(regression)은 관찰되지 않았다.
장상피화생(Intestinal metaplasia) 역시 위암 발생의 위험요인이며, 그 위험은 H. pylori 감염 여부와 관계없이 장상피화생의 중증도에 따라 달라진다. 본 연구 결과에 따르면, 병기 진행이 더 잘 일어나는 특정 시점이나 시간 간격을 명확히 식별할 수는 없었으며, 진행은 전반적으로 일정하게 유지되었다. 그러나 조직학적 AAG 진행은 진단 후 처음 3년 이내에 1기 또는 2기에서 3기로 가장 자주 진행되었다. 또한, 위 이형성증이나 신생물의 발생은 어떤 시점에도 발생할 수 있으며, 심지어 진단 당시에도 이미 존재할 수 있음을 보여주었다(본 연구에서는 12명의 환자에서 관찰됨). 그럼에도 불구하고, 3기 환자에서 이러한 합병증이 발생할 위험은 6.6배 더 높았다. 이 모든 결과는 내시경 추적 관찰의 적절한 시기를 설정하는 데 있어 매우 중요하다.
AAG의 혈액학적 마커 중 PCA 양성률은 병기와 관계없이 일정한 경향을 보였다. 그러나 이는 예상된 결과이기도 한데, PCA의 AAG 진단 정확도는 다소 낮고, 검사 방식(면역형광법, ELISA 등)에 관계없이 시간 경과에 따라 수치가 변하거나 사라질 수 있음이 알려져 있기 때문이다. PCA가 AAG 병태생리에서 어떤 역할을 하는지는 아직 불분명하며, 본 연구에서는 PCA 존재 여부가 위축성 위염의 중증도와 연관되지 않음을 확인했다.
혈청 CrA와 혈장 Gastrin-17은 위점막 손상을 평가할 때 임상적으로 흔히 사용하는 마커들이다. 본 연구에서는 모든 AAG 병기에서 CrA 수치가 지속적으로 상승했지만, 질환 진행이나 합병증 발생을 반영하거나 예측하지는 못했다. 반면에, 공복 상태의 혈장 Gastrin-17 수치는 모든 병기에서 상승하였고, 1기 및 2기와 3기 간을 구별하는 데에는 일정 부분 유용성을 보였다. 그러나 ROC 분석 결과는 0.69로 그 성능은 중간 수준에 그쳤으며, 절단값은 395 pg/mL였다. 따라서 Gastrin-17의 절대 수치보다는 상승 추세 자체가 위축성 위염 악화나 신경내분비 종양(NET) 발생 가능성을 시사하는 것으로 간주해야 한다.
비위축성 위점막을 가진 PCA 양성 환자 17명을 추적관찰한 결과, 그 중 10명이 7년 이내에 AAG로 발전하였다. 적절한 추적 관찰이 없었더라면, 이들 환자는 AAG 진단 시기를 놓쳤을 가능성이 높다. 지금까지는, 자가면역성 갑상샘염 또는 제1형 당뇨병 환자에서 PCA 양성이 시간이 지나며 AAG로 발전할 수 있다는 가설을 제시한 전향적 연구가 단 두 편 있었으나, 두 연구 모두 기저 또는 추적 내시경을 수행하지 않았다는 한계가 있다. 본 연구 결과를 과도하게 해석해서는 안 되지만, 비위축성 위점막과 함께 PCA 양성이 존재하는 경우, 이는 아주 초기 단계(전위축 단계)의 AAG일 가능성이 있으며, 적어도 일부 환자에서는 적절한 추적관찰이 필요할 수 있다. 이 상태는 '잠재적 셀리악병(potential celiac disease)'과 유사하게, 완전한 셀리악병의 전구 상태로 비교해 볼 수 있을 것이다. 그러나 이러한 가설을 확증하기 위해서는 더 큰 규모의 다기관 전향적 연구가 필요하다.
이 연구의 몇 가지 한계점도 언급해야 한다. 첫째, 환자들은 모두 AAG 진단 시점에서 등록되었기 때문에, 무증상 AAG 환자의 자연사에 대해서는 알 수 없다. 또한, 진단 지연으로 인해 등록 시기가 영향을 받았을 수도 있다. 둘째, 추적 관찰 기간이 아직 짧아, 위 선암과 같은 명확한 악성 합병증 발생 여부를 평가하기에는 제한이 있다. 셋째, 환자 수가 비교적 적어 결과의 일반화 가능성에 한계가 있다. 그럼에도 불구하고, 본 연구는 복합적인 특성을 가진 AAG의 자연사에 대한 새로운 통찰을 제시하고 있으며, 이 질환은 진단 지연과 생명을 위협하는 합병증이라는 큰 부담을 가지고 있다는 점에서 의미가 크다.
이전 연구에서는 자가면역질환이나 AAG 가족력이 있는 고위험군을 대상으로 한 선제적 혈청학적 선별검사 전략의 가능성을 제시한 바 있다. 본 연구 결과는 진단 시점에서 이미 진행된 AAG 병기를 가진 환자들이 있다는 사실을 통해, 이 전략의 필요성을 더욱 뒷받침한다. 단순하면서도 비용이 저렴한 혈액 점수(혈색소, 평균 적혈구 용적, 혈장 Gastrin-17, PCA 포함)는 전체 AAG 환자의 약 85~90%를 선별할 수 있으며, 이들 환자는 적절한 조직검사를 위한 상부 위장관 내시경을 받아야 한다.
최근 MAPS 가이드라인에서는 장기 추적 연구가 부족한 관계로, AAG 환자에게 병기와 관계없이 3~5년 간격의 내시경 추적을 권장하고 있다. 그러나 본 연구에서는 3기 환자가 1기 또는 2기보다 내분비 또는 선세포 이형성증 및 신생물 발생 위험이 더 높음을 보여주었기 때문에, 3기 환자에 대해 더 집중적인 내시경 추적이 필요함을 시사한다. AAG에서 위축은 십이지장(antum)을 침범하지 않기 때문에, OLGA 병기 시스템만으로는 이러한 고위험 환자군을 식별하기 어렵다. 예를 들어, 3기 AAG 환자는 OLGA 기준으로는 2기로 분류된다.
또한, 혈장 Gastrin-17이 이전 수치에 비해 100 pg/mL 이상 증가할 경우 내시경 검사를 시행해야 하며, 이 수치는 매년 측정하는 것이 좋다. CrA는 이러한 상황에서는 유용성이 낮은 것으로 보인다. 가족력이나 공통변이면역결핍(CVID) 등 기타 위험인자가 있는 경우에는 1~2년 간격으로 내시경을 권장한다. 고해상도 내시경과 색소내시경을 함께 사용하면 작은 병변을 발견할 확률이 증가하므로 모든 경우에서 권장된다.
H. pylori 감염은 위암의 또 다른 위험 인자이므로 조직학적으로 반드시 배제되어야 하며, 만약 조직학적으로 의심되는 경우(예: 점막의 활성 염증, antum이나 insicura angularis에서 위축성 변화가 있는 경우)에는 대변 항원 검사를 통해 재확인해야 한다. AAG에서는 위산분비 저하(hypoachlorhydria)로 인해 요소호기검사에서 위양성이 흔하기 때문이다. 마지막으로, 비위축성 위점막을 가진 PCA 양성자에 대한 추적관찰의 근거가 충분히 확보된 것으로 보이며, 이들에서 흔한 미량영양소 결핍을 조기에 인지하여 중증 합병증을 예방하는 것이 중요하다. 이를 위해, 이들 환자에게는 매년 Gastrin-17 수치를 평가하고, 수치가 증가한 경우 내시경 검사를 시행하는 것이 타당하다.
CONCLUSION
AAG는 시간이 지나면서 점진적으로 진행되는 질환으로, 위 병변은 자연적으로 호전되지 않으며 오히려 더 심한 단계로 진행되는 경향이 있습니다. 임상적 및 내시경적 추적 관찰은 AAG의 병기를 고려하여 이루어져야 하며, 특히 3기 환자는 보다 집중적인 추적 관찰이 필요할 수 있습니다. 위축성 위염이 없는 상태에서 PCA(위벽세포 자가항체) 양성만 존재하는 경우에도, 명백한 AAG로의 진행 가능성을 평가하기 위해 적절한 관찰이 필요합니다. 이러한 가설을 입증하기 위해서는 장기적이고 전향적인 맞춤형 연구가 필요합니다.
<Summary>
Background: Autoimmune atrophic gastritis (AAG) is an immune‐mediated disorder characterised by destruction of gastric oxyntic mucosa Aims: To explore gastric histopathological evolution in a cohort of AAG patients over a prolonged follow‐up
Methods: Single centre prospective study enrolling consecutive patients with his‐ tologically confirmed AAG between 2000 and 2018. All AAG patients undergoing endoscopic follow‐up every 1‐3 years were classified as having stages 1, 2 or 3 ac‐ cording to atrophy severity (mild, moderate and severe). AAG patients with either glandular or neuroendocrine dysplasia/neoplasia were classified as having stage 4. Disease stage progression, and changes in serum anti‐parietal cell antibody (PCA), chromogranin A and gastrin‐17 were assessed.
Results: In total, 282 AAG patients (mean age 60.3 years; F:M ratio 2.4:1; median follow‐up 3 years, interquartile range 1‐7) were enrolled. All patients with stages 1 or 2 progressed to stage 2 or 3 over time with a steady trend (P = .243) and regression from a severe to a milder stage was never noticed. Disease progression of patients with stages 1 or 2 occurred within the first 3 years. PCA positivity rate did not change over time. Stage 3 patients had higher gastrin‐17 levels compared to patients with stages 1 and 2 (median 606 vs 295 pg/mL; P < .001). In stage 3, the hazard ratio for the risk of developing stage 4 was 6.6 (95% CI 1.5‐29; P = .001).
Conclusions: AAG is a steadily progressive disease, in which stages 1 and 2 always progress to stage 3. The risk of developing a complicated disease stage is greater in patients with more severe gastric lesions