Radiol Oncol 2024; 58(2): 186-195.
Drnovsek J, Homan M, Zidar N, Smid LM.
Introduction
세계적으로 위암은 여전히 높은 질병 부담을 지니고 있으며, 발생률은 다섯 번째, 암 관련 사망률은 세 번째를 차지하고 있다. 질병을 조기에 발견하면 치료 가능성이 높아지지만, 대부분의 환자들은 진단 시 이미 진행된 상태이다[1]. 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 감염은 비들문부(non-cardia) 위암 발생의 주요 위험 요인으로 알려져 있다. H. pylori 감염자는 대부분 무증상이지만, 이 감염은 만성 위염을 유발할 수 있으며[2], 이로 인해 염증–위축–장상피화생–이형성–암으로 이어지는 병리학적 연속 과정인 Correa 연쇄 반응(Correa cascade)을 초래할 수 있다[3]. 만성 위축성 위염과 장상피화생은 각각 위암과 이형성 발생의 독립적인 위험 인자로 간주되어 전암성 병변으로 여겨진다[4].
H. pylori 감염은 비들문부 위암의 평생 발생 위험을 약 3배 증가시키며, 전 세계 위암의 최소 75%가 이 감염에 기인한다고 추정된다[5]. H. pylori 제균 치료는 비위축성 및 위축성 위염 환자의 위암 위험을 낮추며, 비위축성 만성 위염을 효과적으로 치료할 수 있다. 또한 위축성 위염의 호전을 유도할 수 있다[6]. 반면, 이미 장상피화생이 발생한 환자에서는 단기적으로 제균 치료가 위암 위험을 유의하게 낮추지는 못하는 것으로 보이며[7,8], 장상피화생은 되돌릴 수 없는 변화로 여겨져 왔다. 그러나 최근에는 장기간의 추적 관찰 연구에서 H. pylori 제균 후 장상피화생의 호전(regression)이 관찰되면서 이러한 개념에 도전이 제기되고 있다[9,10].
이 간략한 고찰에서는 H. pylori가 장상피화생과 비들문부 위암에 미치는 역할을 요약하고, 위장 장상피화생의 병태생리를 검토하며, 그 가역성에 대한 근거도 간단히 논의한다.
온라인 검색을 위해 사용된 키워드 및 MeSH 용어는 다음과 같다: [(gastric) AND (metaplasia) OR (intestinal) AND ((regression) OR (reversibility) OR (reversible))]. 관련성 있는 연구 및 이전의 리뷰 논문의 참고문헌 목록도 수작업으로 검토하여 검색 범위를 확대하고 추가 관련 연구를 확인하였다. 모든 검색은 영어로 출판된 원본 논문에 한정되었다.
Helicobacter pylori infection and intestinal metaplasia
H. pylori는 미호기성, 나선형의 그람음성균으로, 전 세계 성인 인구의 절반 이상에서 위 상피를 집락화하고 있다. 그 유병률은 산업화된 지역에서는 약 30%인 반면, 개발도상국과 동아시아에서는 90%에 이르며 지역별로 큰 차이를 보인다[11,12]. H. pylori는 비들문부(non-cardia) 위암, 특히 선암과 림프종의 가장 강력한 단일 위험 인자로, 1994년 국제암연구소(IARC)와 세계보건기구(WHO)에 의해 제1군 발암물질로 분류되었다[13]. 위선암은 일반적으로 미만형(diffuse type)과 장형(intestinal type)의 두 가지 주요 조직학적 아형으로 구분되며, H. pylori는 이 두 아형 모두에서 발병 위험을 증가시킨다[14].
미만형 위선암은 분화가 낮은 침윤성 신생세포가 뚜렷한 선구조 없이 존재하는 것이 특징이며, 주로 젊은 연령층에서 발생한다. 이 유형은 장기간의 만성 염증 없이도 발생할 수 있으며, H. pylori의 정확한 기전은 아직 명확히 규명되지 않았다. 미만형 암은 세포 접착, 극성 유지, 증식 조절 장애와 연관되어 있으며, 이는 H. pylori 감염으로 인한 E-cadherin의 절단, β-catenin의 비정상적 세포내 축적, TP53 돌연변이, p27 단백 발현 감소 등과 관련된다[15].
반면 장형 위선암은 일반적으로 노년기에 발생하며, 잘 분화된 암세포로 구성된 불규칙한 선구조를 특징으로 한다. 이 아형은 H. pylori에 의해 유발된 위염으로부터 시작되는 만성 염증–위축–장상피화생–이형성–암으로 이어지는 연속적 병태 생리의 말기 단계로 간주된다[16]. 위축성 위염과 위장 장상피화생은 수십 년에 걸친 만성 감염에 의해 발생하며, 장형 위선암의 전암성 병변으로 확립되어 있다[17]. 이러한 병적 연속은 전암성 병변을 가진 환자를 조기에 식별하고 감시할 수 있는 인구집단 기반 또는 표적 스크리닝 전략과 같은 1차 예방 전략의 가능성을 제시한다[18].
H. pylori는 초기 감염 시 urease 활성을 통해 위의 산성 환경을 중화한다. 균의 편모를 이용한 운동성은 위 상피세포로의 이동을 가능하게 하며, 이후 세균의 접착소(adhesins)와 숙주의 수용체 간 상호작용은 성공적인 정착과 지속적인 감염을 유도한다. 일부 H. pylori 균주는 CagA(cytotoxin-associated gene A)와 VacA(vacuolating cytotoxin A)와 같은 독성 단백질을 분비하여 숙주 조직에 손상을 일으킨다[19]. H. pylori 균주의 독성인자 수와 위점막 병리의 심각도는 밀접한 상관관계를 보이며[20], 각각의 독성 유전자 역할을 명확히 규명하는 것은 방법론적[21], 세균학적, 숙주 요인의 상호작용으로 인해 복잡하고 상충된 결과를 낳는다[19].
H. pylori의 산 저항성에는 세균 내 urease 활성이 필수이며, 이는 산성 환경에서만 요소(urea)가 세포 내로 들어오도록 조절하는 proton-gated 요소 채널인 UreI에 의해 조절된다. urease 유전자 군은 촉매 서브유닛(ureA/B), 산성 조건에서만 작동하는 요소 채널(ureI), 그리고 보조 조립 단백질(ureE~H) 등 7개의 유전자로 구성되어 있다[22]. urease는 또한 대식작용 이후 식세포소(pH)를 조절하고 메가좀 내부 생존을 촉진함으로써 숙주의 선천면역 반응으로부터 H. pylori를 보호하는 역할도 수행한다[23].
편모를 통한 운동성은 H. pylori가 위점막을 집락화하는 데 필수적이다. 운동성과 주화성(chemotaxis) 시스템의 어떤 구성 요소가 결핍되어도 감염이 불가능하다[24-26]. 높은 운동성을 보이는 H. pylori 균주는 더 높은 세균 밀도를 유발하고 위 상부에서 보다 강한 염증 반응을 유도하여 보다 심각한 병리 결과와 연관된다[27]. 편모 필라멘트는 flaA 및 flaB 유전자에 의해 암호화된 두 개의 flagellin(FlaA, FlaB)으로 구성되어 있으며[28], FlaA는 숙주 항체 반응을 유도하며 H. pylori 감염의 지표로 사용될 수 있고, anti-FlaA 항체 역가는 감염 균 수와 장상피화생의 존재와 상관관계를 보인다[29,30].
세균의 adhesin과 숙주 수용체 간 상호작용은 연동운동에 의한 세균 제거로부터 H. pylori를 보호하며, 초기 정착과 장기적 감염 유지에 중요한 역할을 한다[31]. 이는 또한 위 상피세포에의 밀착을 통해 독성 단백질 전달을 가능하게 한다[32]. H. pylori의 외막단백질(OMPs)은 다양한 adhesin을 암호화하며, 이 중 babA2, oipA, homB, sabA 유전자가 잘 알려져 있다[19]. BabA는 가장 많이 연구된 adhesin 중 하나로, 위 상피세포의 Lewis b 및 ABO 관련 항원에 결합하여 위염, 소화성 궤양, 위선암과 같은 H. pylori 관련 병리의 중요한 역할을 한다[21,33,34]. BabA 양성 균주는 여러 연구에서 더 나쁜 임상 경과와 연관되어 있었지만[35-37], 다른 연구에서는 atrophy 또는 장상피화생과의 상관성을 보이지 않았다[21]. HomB는 특정 인구집단에서는 위암과 강한 연관성을 보였으나[38], 다른 지역에서는 그 병원성이 낮은 것으로 보고되었다[39].
CagA 양성 H. pylori 균주가 위 상피세포에 부착되면 Type IV 분비 시스템이 형성되어 CagA 단백이 숙주세포로 주입된다[32]. CagA는 세포막 내측에 위치한 phosphatidylserine과 상호작용한 후 Src 계열 단백질인 tyrosine kinase에 의해 인산화된다. 인산화된 CagA는 SHP-2 인산화효소와 결합하여 CagA–SHP-2 복합체를 형성하고, 세포의 접착, 확산, 이동에 영향을 준다[40,41]. 인산화와 무관한 기전으로도 CagA는 숙주세포에서 IL-8 분비를 촉진하여 점막 염증 수준을 증가시킬 수 있다[42,43].
CagA–SHP-2 복합체는 주로 위축성 위점막에서 발견되며, 위축성 위염 및 장상피화생으로의 이행과 관련이 있다[41]. CagA에 의한 SHP-2 기능의 교란은 SHP-2 유전자 기능획득 돌연변이와 유사한 작용을 하며[44], 이는 세포 성장과 세포사멸(apoptosis), 이동성 조절 이상을 초래하여 세포 턴오버를 증가시키고, 궁극적으로 암 발생에 필요한 유전적 변화의 축적을 유도한다[45]. 따라서 cagA 양성 균주 감염은 위암 발생 위험을 크게 증가시키며[46], 전 세계 H. pylori 감염의 약 60%는 cagA 양성 균주에 의한 것이다[47-49]. 일본, 중국, 한국 등 동아시아 국가에서 분리된 균주는 대부분 cagA 양성이다[50]. CagA 단백은 서양형(Western-type)과 동아시아형(East Asian-type)으로 나뉘며, 동아시아형 CagA는 SHP-2에 대한 결합력이 더 높아 위암과 더 밀접한 관련이 있다[40,51].
또 다른 주요 독소인 VacA는 분비 후 숙주 상피세포에 결합하여 세포 내로 흡수된 후, 세포 내에 큰 액포를 형성(vacuolation)하고 미토콘드리아 기능을 방해하며 세포 사멸을 유도한다[52]. 또한 VacA는 세포 주기 조절 유전자에 영향을 주어 세포 증식과 사멸의 균형을 교란시킨다[53]. VacA의 독성은 유전자형에 따라 달라지며, s1 대립유전자가 s2보다, m1 대립유전자가 m2보다 더 강한 활성을 가진다[54]. 33개의 연구(총 1,446 사례 및 2,697 명의 대조군)를 대상으로 한 메타분석에서는 vacA s1 유전자형이 위축성 위염, 장상피화생, 위암의 위험 증가와 관련이 있음을 확인하였다. vacA m1 유전자형은 장상피화생 및 위암과 연관되었지만 위축성 위염과는 유의한 연관성이 없었다[55].
Pathogenesis of gastric intestinal metaplasia
위장 장상피화생(gastric intestinal metaplasia)은 위 전정부(antrum) 또는 산분비부(oxyntic mucosa)의 정상 위 상피가 장 상피(intestinal epithelium)로 대체되는 상태로 정의되며, 이때 장 상피는 Paneth 세포, 배상세포(goblet cell), 흡수세포(absorptive cell) 등으로 구성된다[56]. 이러한 화생선(metaplastic gland)은 주변 간질조직의 변화와 선암소(crypt)의 재구성을 특징으로 하며, 증식대(proliferative zone)가 목 부위(neck region)에서 선암소 기저부(base)로 이동한다[57]. 장상피화생은 해부학적으로 한 부위에만 국한되었을 경우 국한형(limited), 두 개 이상의 위 부위를 포함하면 광범위형(extensive)으로 분류된다 (Figure 1).
FIGURE 1. Gastric intestinal metaplasia, endoscopic (A, B) and histological (C, D) appearance. Gastric intestinal metaplasia is endoscopically characterized by the presence of grey-white velvety or slightly nodular elevated patches, which are clearly demarcated against the surrounding pink gastric mucosa, as illustrated in image A of antral gastric mucosa under white light. Narrow band imaging (NBI, depicted in image B) further enhances the visualization of mucosal and vascular patterns by employing optical filters to narrow the bandwidth of light. This technique offers superior contrast compared to white light endoscopy, thereby improving the detection of metaplastic transformation. Histologically, gastric intestinal metaplasia can be classified into either complete (as seen in image C) or incomplete types (as shown in image D). Image C demonstrates preserved oxyntic mucosa (on the left) adjacent to intestinal metaplasia of the complete type, which features enterocytes with a well-defined brush border, alongside well-formed goblet cells and Paneth cells. In contrast, image D illustrates the intestinal metaplasia of the gastric mucosa of the incomplete type, characterized by goblet cells of variable size and intervening mucin-secreting columnar cells that lack a brush border (both images are hematoxylin and eosin stained, original magnification 10x).
완전형 장상피화생(complete intestinal metaplasia)은 성숙한 흡수세포와 브러시 보더(brush border)를 가진 소장형 상피를 특징으로 하며, 위 점액 마커(MUC1, MUC5AC, MUC6)의 소실과 장 점액 마커 MUC2의 획득이 나타난다. 반면 불완전형 장상피화생(incomplete intestinal metaplasia)은 다양한 분화 단계를 보이는 원주형 “중간” 세포, 불규칙한 점액 방울, 브러시 보더의 부재를 특징으로 하며, 장 점액 마커 MUC2와 함께 위 점액 마커도 유지된다[58,59]. 초기 장상피화생 분류는 전통적인 점액 염색법(Periodic acid-Schiff, Alcian blue, High iron diamine)과 세포 형태에 기반하였다. 이에 따라 세 가지 유형으로 분류되었는데, Type I은 흡수세포, Paneth 세포, sialomucin을 분비하는 배상세포로 구성되며, Type II는 sialomucin을 분비하는 배상세포와 원주세포로, Type III는 sulfomucin을 분비하는 배상세포와 원주세포로 구성된다. 현재 분류에서는 Type I이 완전형에, Type II와 III가 불완전형에 해당한다[58].
Correa 연쇄반응(Correa cascade)은 위암 발생 병태생리를 설명하는 널리 수용된 모델이다 (Figure 2)[3]. 이 연쇄는 다형핵세포와 단핵세포에 의해 매개되는 만성 점막 염증에서 시작되며, H. pylori 감염, 숙주 유전, 환경 요인, 식이 요인 등 다양한 인자에 의해 위 점막이 위축, 화생, 궁극적으로 암으로 변화하는 다인성 경로를 따른다[60-62].
FIGURE 2. Pathogenesis of intestinal metaplasia and gastric adenocarcinoma – the Corea cascade. This stepwise process starts with chronic gastritis triggered by H. pylori infection. The likelihood of developing gastric cancer is higher in individuals infected with virulent strains of H. pylori, unhealthy diets (rich in salt and smoked foods), low iron levels, and harmful lifestyle choices, including smoking. Persistent inflammation results in the damage and eventual loss of acid-producing parietal cells, causing reduced stomach acidity (hypochlorhydria) and eventually no stomach acid production (achlorhydria). This reduction in acidity allows for the colonization of the stomach by detrimental, pro-inflammatory microbiota (염증을 유발하는 해로운 장내 미생물군). These bacteria can produce genotoxic and pro-inflammatory metabolites and carcinogens, directly contributing to the transformation of stomach epithelial cells into malignant cells.
매년, 서양 환자의 위축성 위염, 장상피화생, 경증~중등도 또는 중증 이형성이 각각 약 0.1%, 0.25%, 0.6%, 6%의 비율로 위암으로 진행된다[62]. 반면, 동아시아 인구에서는 위험이 훨씬 높아 위축성 위염, 장상피화생, 이형성이 각각 약 1.8%, 10%, 73%의 연간 위암 발생률을 보인다[63]. 불완전형 장상피화생 환자는 완전형 장상피화생 환자에 비해 위암 발생 상대위험도가 3.3배 높으며, 광범위형 장상피화생은 국한형에 비해 2.1배 높은 상대위험도와 관련된다[64,65].
비들문부 위암의 높은 위험과 관련된 숙주 요인은 장상피화생의 위험요인과 유사하며 (Table 1), 고령, 남성, 가족력, 흡연이 포함된다.
전체 위암의 3분의 2 이상이 55세 이후 진단되며, 비들문부 위암의 약 2/3는 남성에게서 발견된다[66]. 이러한 성차는 다인성 원인으로 추정되며, 남성에서의 흡연율 증가와 여성에서의 에스트로겐 보호효과(높은 출산율, 늦은 폐경 등으로 인한 위암 위험 감소)가 부분적으로 설명할 수 있다[67]. 혈액형 A형은 다른 혈액형에 비해 위암 발생 위험이 20% 더 높은 것으로 나타났으며, 이는 전향적 혈액공여자 코호트 연구에서 보고되었다[68].
인종 또한 위암 위험에 중요한 영향을 미친다. 아프리카계 미국인, 동아시아인, 태평양 제도계 사람들은 백인보다 비들문부 위암 발생률이 거의 2배 높다[69]. 장상피화생 유병률 분석에서도 유사한 양상이 관찰되었는데, 미국 내 위 생검 80만 건을 분석한 한 연구에 따르면, 동아시아계에서 장상피화생 유병률은 20%, 히스패닉은 12%, 기타 인종군에서는 8%였다[62].
담배 흡연은 위암 발생에서 두 번째로 중요한 환경요인으로, 전체 위암의 약 11%를 차지한다[70]. 중국 대규모 인구기반 연구에 따르면, 흡연은 장상피화생의 위험을 높이고 이형성으로의 진행 위험을 두 배 증가시킨다[71].
담즙산이 위강 내로 역류하면 반복적인 위점막 손상이 발생하며, 이는 H. pylori 감염 환자에서 장상피화생과 위암 발생을 촉진시킨다[72]. 담즙산은 장 특이적 전사인자인 CDX2의 발현을 증가시키며, 이는 위 점막에서 장상피화생을 유도하고 유지하는 역할을 한다[73]. 또한 담즙산은 산화 스트레스 및 활성산소종(ROS)을 생성하여 세포 DNA 손상을 유발함으로써 장상피화생을 촉진하고 돌연변이 축적을 증가시켜 암 발생 위험을 높인다[74].
식이 요인은 위 질환 병태생리에 있어 분명한 위험인자로, 위암 병인에 대해 폭넓게 연구되어 왔다. 고염식은 H. pylori 감염 위험을 증가시키고 cagA 발현을 유도하여 위암 위험을 높인다[75,76]. 훈제 또는 염장을 이용한 가공육 섭취는 비들문부 위암 위험과 양-반응 관계를 보이며[77], 이러한 식품에 함유된 아질산염(nitrite)과 질산염(nitrate)은 아미노산과 결합하여 발암성 N-니트로소 화합물을 형성한다. 이와 유사한 발암물질은 heme 성분(고기류 포함)의 섭취에 의해 위장관 내에서 형성될 수 있다[78]. 반면 채소와 과일은 보호 효과를 가지며[79], 엽산 보충은 동물 모델에서 H. pylori 관련 위염 및 이형성 억제 효과를 보였다[80].
Reversibility of intestinal metaplasia
비들문부(non-cardia) 위암 예방을 위한 H. pylori 제균의 효과를 평가한 대규모 전향적 연구들에서는, 위장 장상피화생이나 광범위한 위축성 위염이 이미 존재한 일부 환자 집단에서 위암 발생률 감소 효과를 보이지 못하였다[7,81]. 이로 인해 장상피화생은 가역성이 없으며, 암 발생 연쇄(carcinogenic cascade)에서 조직학적으로 “되돌릴 수 없는 시점(point of no return)”으로 간주되어 왔다.
이러한 가정은 H. pylori 제균 후 장상피화생과 위축성 위염에 미치는 영향을 평가한 전향적 연구들에서도 뒷받침되는 것으로 보였다. 한 연구에서는 H. pylori 제균 후 급성 및 만성 위염과 관련된 조직학적 변화는 현저히 호전되었지만, 점막 위축 및 장상피화생의 정도는 제균 1년 후에도 변화가 없었다[82]. 이와 유사하게, 장상피화생이 있는 환자에게서 제균 전과 수개월 후에 채취한 88개의 전정부 생검을 분석한 보다 최근의 정밀 조직학적 연구에서도 장상피화생의 호전은 관찰되지 않았다[83]. 짧은 관찰 기간을 가진 다른 소규모 연구들에서도 유사한 결과가 보고되었다[84,85].
반면, 보다 긴 관찰 기간을 가진 다수의 전향적 연구에서는 장상피화생의 부분적 호전(partial regression)을 보고하였다[10,86-87]. Hwang 등은 이러한 상반된 결과는 단순히 장상피화생이 천천히 호전되는 과정임을 간과한 것일 수 있다고 추정하였다[10].
장상피화생의 부분적 가역성은 위암 발생률이 감소한 것을 보여준 메타분석에서도 간접적으로 뒷받침된다. 이 메타분석에서는 장상피화생 환자를 포함한 모든 기저 위험군에서 제균 치료 후 위암 발생률이 유의하게 감소하였다[88]. 또 다른 최근 메타분석에서는 장상피화생의 자연 경과를 직접적으로 평가하였으며, 관련된 20개 연구 중 32%에서는 호전, 43%에서는 지속이 관찰되었다[89].
Huang 등은 장상피화생 환자에서의 게놈 및 후생유전학적 특성을 분석한 최근 연구에서 장상피화생의 호전에 대해서도 논의하였다[90]. 이 연구에는 장상피화생이 있는 제균 치료 환자 82명이 포함되었으며, 분자생물학적 특징과 임상 경과 간의 상관관계를 평가하였다. 추적 관찰 종료 시점에서, 6명은 이형성 또는 암으로 진행하였고, 61명은 변화가 없었으며, 15명에서는 장상피화생의 호전이 관찰되었다. DNA 메틸화 수준은 질병의 경과와 밀접한 연관이 있었으며, 진행군에서 가장 높고, 안정군에서 중간, 호전군에서 가장 낮았다. 또한, H. pylori의 병원체량은 중간 메틸화군에서는 DNA 메틸화 수준과 상관관계를 보였으나, 고 메틸화군에서는 그러한 연관이 없었는데, 이는 일부 환자군에서 제균 치료로 장상피화생이 안정화되거나 호전되지 않는 이유를 설명할 수 있다. 따라서 비정상적인 DNA 메틸화 수준은 장상피화생 내에서 되돌릴 수 없는 시점을 나타내는 지표가 될 수 있다.
엽산(folate)은 수용성 비타민으로, DNA 메틸화 과정에서 메틸기 기증자로 작용하며 후생유전학적 조절에 중요한 역할을 한다[91]. 엽산 보충(folic acid, FA)은 만성 위축성 위염 환자 216명을 대상으로 한 7년간의 전향적 무작위 연구에서 위암 위험을 감소시키는 것으로 나타났다[92]. 위암 발생 사례 5건 모두 FA 투여군 외에서 발생하였다. 또한 12개월간 FA를 투여한 환자에서는 위축과 장상피화생의 호전 빈도가 위약(placebo) 투여군보다 유의하게 높았다. 이러한 관찰 결과는 최근 FA 보충이 위암 전구 병변 호전에 미치는 영향을 평가한 메타분석에서도 확인되었다[93]. 하루 20–30mg의 FA를 3~6개월간 투여한 경우, 위축성 위염 및 장상피화생의 유의한 호전과 관련이 있었으며, 이때의 상대위험도(RR)는 1.77(95% 신뢰구간: 1.32–2.37)이었다[93].
Conclusions
위점막의 장상피화생(intestinal metaplasia)은 오랫동안 되돌릴 수 없는 전암성 병변으로 간주되어 왔으나, 최근 들어 이러한 기존의 인식에 대한 의문이 점차 제기되고 있다. 위암으로의 진행 과정에서 '되돌릴 수 없는 시점(point of no return)'이라는 개념은 단순한 조직형태학적 변화만으로 설명되기에는 더욱 복잡하다는 것이 현재의 이해이다. 따라서 위장 장상피화생의 조직학적 아형(histological subtypes)은 각기 다른 신생물로의 진행 가능성을 가지므로, 환자 추적관찰 계획 시 반드시 고려되어야 한다.
더 나아가, 후생유전학적 변화(epigenomic alterations)와 분자 프로파일링(molecular profiling)은 명확한 위험 인자가 없는 환자에서도 장상피화생의 암화 가능성을 조기에 식별하는 데 유용한 도구가 될 수 있다. H. pylori 제균은 장상피화생의 잠재적 가역성을 위한 핵심 단계로 남아 있으나, 위암으로의 진행 위험이 높은 환자를 조기에 식별하는 작업은 여전히 필수적이다. 제균 치료에도 불구하고 장상피화생이 진행하는 문제는 DNA 메틸화 수준의 변화를 분석함으로써 접근할 수 있을 것이다.
또한, 위암 병인에서 H. pylori 이외의 숙주 관련 위험 인자들에 대한 연구도 활발히 이루어지고 있다. 이러한 인자들의 영향을 정확히 파악하기 위해서는 노출 강도와 지속 시간을 정량화하는 작업이 필요하지만, 이는 여전히 큰 과제로 남아 있다. 담즙산(bile acids), N-니트로소(N-nitroso) 화합물, 비타민 C 및 엽산(folate)의 결핍이 위암 발생과 관련이 있다는 최근 연구들은 가능성을 제시하지만, 그 임상적 중요성은 아직 완전히 규명되지 않았다.
여전히 해결되지 않은 주요 과제 중 하나는 장기적인 환자 모니터링이다. 장상피화생은 병변이 군데군데(patchy) 존재하기 때문에 조직 검체 채취 시 오류(sampling error)가 발생할 수 있으며, 이는 장상피화생의 실제 호전 여부에 대한 잘못된 판단을 초래할 수 있다.
<Abstract>
Background. Non-cardia gastric cancer remains a major cause of cancer-related mortality worldwide, despite declining incidence rates in many industrialized countries. The development of intestinal-type gastric cancer occurs through a multistep process in which normal mucosa is sequentially transformed into hyperproliferative epithelium, fol lowed by metaplastic processes leading to carcinogenesis. Chronic infection with Helicobacter pylori is the primary etiological agent that causes chronic inflammation of the gastric mucosa, induces atrophic gastritis, and can lead to intestinal metaplasia and dysplasia. Both intestinal metaplasia and dysplasia are precancerous lesions, in which gas tric cancer is more likely to occur. Atrophic gastritis often improves after eradication of Helicobacter pylori; however, the occurrence of intestinal metaplasia has been traditionally regarded as “the point of no return” in the carcinogen esis sequence. Helicobacter pylori eradication heals non-atrophic chronic gastritis, may lead to regression of atrophic gastritis, and reduces the risk of gastric cancer in patients with these conditions. In this article, we discuss the patho genesis, epigenomics, and reversibility of intestinal metaplasia and briefly touch upon potential treatment strategy. Conclusions. Gastric intestinal metaplasia no longer appears to be an irreversible precancerous lesion. However, there are still many controversies regarding the improvement of intestinal metaplasia after Helicobacter pylori eradi cation.
Key words: Helicobacter pylori; intestinal metaplasia; gastric cancer
Radiol Oncol 2024; 58(2): 186-195.
Drnovsek J, Homan M, Zidar N, Smid LM.
Introduction
세계적으로 위암은 여전히 높은 질병 부담을 지니고 있으며, 발생률은 다섯 번째, 암 관련 사망률은 세 번째를 차지하고 있다. 질병을 조기에 발견하면 치료 가능성이 높아지지만, 대부분의 환자들은 진단 시 이미 진행된 상태이다[1]. 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 감염은 비들문부(non-cardia) 위암 발생의 주요 위험 요인으로 알려져 있다. H. pylori 감염자는 대부분 무증상이지만, 이 감염은 만성 위염을 유발할 수 있으며[2], 이로 인해 염증–위축–장상피화생–이형성–암으로 이어지는 병리학적 연속 과정인 Correa 연쇄 반응(Correa cascade)을 초래할 수 있다[3]. 만성 위축성 위염과 장상피화생은 각각 위암과 이형성 발생의 독립적인 위험 인자로 간주되어 전암성 병변으로 여겨진다[4].
H. pylori 감염은 비들문부 위암의 평생 발생 위험을 약 3배 증가시키며, 전 세계 위암의 최소 75%가 이 감염에 기인한다고 추정된다[5]. H. pylori 제균 치료는 비위축성 및 위축성 위염 환자의 위암 위험을 낮추며, 비위축성 만성 위염을 효과적으로 치료할 수 있다. 또한 위축성 위염의 호전을 유도할 수 있다[6]. 반면, 이미 장상피화생이 발생한 환자에서는 단기적으로 제균 치료가 위암 위험을 유의하게 낮추지는 못하는 것으로 보이며[7,8], 장상피화생은 되돌릴 수 없는 변화로 여겨져 왔다. 그러나 최근에는 장기간의 추적 관찰 연구에서 H. pylori 제균 후 장상피화생의 호전(regression)이 관찰되면서 이러한 개념에 도전이 제기되고 있다[9,10].
이 간략한 고찰에서는 H. pylori가 장상피화생과 비들문부 위암에 미치는 역할을 요약하고, 위장 장상피화생의 병태생리를 검토하며, 그 가역성에 대한 근거도 간단히 논의한다.
온라인 검색을 위해 사용된 키워드 및 MeSH 용어는 다음과 같다: [(gastric) AND (metaplasia) OR (intestinal) AND ((regression) OR (reversibility) OR (reversible))]. 관련성 있는 연구 및 이전의 리뷰 논문의 참고문헌 목록도 수작업으로 검토하여 검색 범위를 확대하고 추가 관련 연구를 확인하였다. 모든 검색은 영어로 출판된 원본 논문에 한정되었다.
Helicobacter pylori infection and intestinal metaplasia
H. pylori는 미호기성, 나선형의 그람음성균으로, 전 세계 성인 인구의 절반 이상에서 위 상피를 집락화하고 있다. 그 유병률은 산업화된 지역에서는 약 30%인 반면, 개발도상국과 동아시아에서는 90%에 이르며 지역별로 큰 차이를 보인다[11,12]. H. pylori는 비들문부(non-cardia) 위암, 특히 선암과 림프종의 가장 강력한 단일 위험 인자로, 1994년 국제암연구소(IARC)와 세계보건기구(WHO)에 의해 제1군 발암물질로 분류되었다[13]. 위선암은 일반적으로 미만형(diffuse type)과 장형(intestinal type)의 두 가지 주요 조직학적 아형으로 구분되며, H. pylori는 이 두 아형 모두에서 발병 위험을 증가시킨다[14].
미만형 위선암은 분화가 낮은 침윤성 신생세포가 뚜렷한 선구조 없이 존재하는 것이 특징이며, 주로 젊은 연령층에서 발생한다. 이 유형은 장기간의 만성 염증 없이도 발생할 수 있으며, H. pylori의 정확한 기전은 아직 명확히 규명되지 않았다. 미만형 암은 세포 접착, 극성 유지, 증식 조절 장애와 연관되어 있으며, 이는 H. pylori 감염으로 인한 E-cadherin의 절단, β-catenin의 비정상적 세포내 축적, TP53 돌연변이, p27 단백 발현 감소 등과 관련된다[15].
반면 장형 위선암은 일반적으로 노년기에 발생하며, 잘 분화된 암세포로 구성된 불규칙한 선구조를 특징으로 한다. 이 아형은 H. pylori에 의해 유발된 위염으로부터 시작되는 만성 염증–위축–장상피화생–이형성–암으로 이어지는 연속적 병태 생리의 말기 단계로 간주된다[16]. 위축성 위염과 위장 장상피화생은 수십 년에 걸친 만성 감염에 의해 발생하며, 장형 위선암의 전암성 병변으로 확립되어 있다[17]. 이러한 병적 연속은 전암성 병변을 가진 환자를 조기에 식별하고 감시할 수 있는 인구집단 기반 또는 표적 스크리닝 전략과 같은 1차 예방 전략의 가능성을 제시한다[18].
H. pylori는 초기 감염 시 urease 활성을 통해 위의 산성 환경을 중화한다. 균의 편모를 이용한 운동성은 위 상피세포로의 이동을 가능하게 하며, 이후 세균의 접착소(adhesins)와 숙주의 수용체 간 상호작용은 성공적인 정착과 지속적인 감염을 유도한다. 일부 H. pylori 균주는 CagA(cytotoxin-associated gene A)와 VacA(vacuolating cytotoxin A)와 같은 독성 단백질을 분비하여 숙주 조직에 손상을 일으킨다[19]. H. pylori 균주의 독성인자 수와 위점막 병리의 심각도는 밀접한 상관관계를 보이며[20], 각각의 독성 유전자 역할을 명확히 규명하는 것은 방법론적[21], 세균학적, 숙주 요인의 상호작용으로 인해 복잡하고 상충된 결과를 낳는다[19].
H. pylori의 산 저항성에는 세균 내 urease 활성이 필수이며, 이는 산성 환경에서만 요소(urea)가 세포 내로 들어오도록 조절하는 proton-gated 요소 채널인 UreI에 의해 조절된다. urease 유전자 군은 촉매 서브유닛(ureA/B), 산성 조건에서만 작동하는 요소 채널(ureI), 그리고 보조 조립 단백질(ureE~H) 등 7개의 유전자로 구성되어 있다[22]. urease는 또한 대식작용 이후 식세포소(pH)를 조절하고 메가좀 내부 생존을 촉진함으로써 숙주의 선천면역 반응으로부터 H. pylori를 보호하는 역할도 수행한다[23].
편모를 통한 운동성은 H. pylori가 위점막을 집락화하는 데 필수적이다. 운동성과 주화성(chemotaxis) 시스템의 어떤 구성 요소가 결핍되어도 감염이 불가능하다[24-26]. 높은 운동성을 보이는 H. pylori 균주는 더 높은 세균 밀도를 유발하고 위 상부에서 보다 강한 염증 반응을 유도하여 보다 심각한 병리 결과와 연관된다[27]. 편모 필라멘트는 flaA 및 flaB 유전자에 의해 암호화된 두 개의 flagellin(FlaA, FlaB)으로 구성되어 있으며[28], FlaA는 숙주 항체 반응을 유도하며 H. pylori 감염의 지표로 사용될 수 있고, anti-FlaA 항체 역가는 감염 균 수와 장상피화생의 존재와 상관관계를 보인다[29,30].
세균의 adhesin과 숙주 수용체 간 상호작용은 연동운동에 의한 세균 제거로부터 H. pylori를 보호하며, 초기 정착과 장기적 감염 유지에 중요한 역할을 한다[31]. 이는 또한 위 상피세포에의 밀착을 통해 독성 단백질 전달을 가능하게 한다[32]. H. pylori의 외막단백질(OMPs)은 다양한 adhesin을 암호화하며, 이 중 babA2, oipA, homB, sabA 유전자가 잘 알려져 있다[19]. BabA는 가장 많이 연구된 adhesin 중 하나로, 위 상피세포의 Lewis b 및 ABO 관련 항원에 결합하여 위염, 소화성 궤양, 위선암과 같은 H. pylori 관련 병리의 중요한 역할을 한다[21,33,34]. BabA 양성 균주는 여러 연구에서 더 나쁜 임상 경과와 연관되어 있었지만[35-37], 다른 연구에서는 atrophy 또는 장상피화생과의 상관성을 보이지 않았다[21]. HomB는 특정 인구집단에서는 위암과 강한 연관성을 보였으나[38], 다른 지역에서는 그 병원성이 낮은 것으로 보고되었다[39].
CagA 양성 H. pylori 균주가 위 상피세포에 부착되면 Type IV 분비 시스템이 형성되어 CagA 단백이 숙주세포로 주입된다[32]. CagA는 세포막 내측에 위치한 phosphatidylserine과 상호작용한 후 Src 계열 단백질인 tyrosine kinase에 의해 인산화된다. 인산화된 CagA는 SHP-2 인산화효소와 결합하여 CagA–SHP-2 복합체를 형성하고, 세포의 접착, 확산, 이동에 영향을 준다[40,41]. 인산화와 무관한 기전으로도 CagA는 숙주세포에서 IL-8 분비를 촉진하여 점막 염증 수준을 증가시킬 수 있다[42,43].
CagA–SHP-2 복합체는 주로 위축성 위점막에서 발견되며, 위축성 위염 및 장상피화생으로의 이행과 관련이 있다[41]. CagA에 의한 SHP-2 기능의 교란은 SHP-2 유전자 기능획득 돌연변이와 유사한 작용을 하며[44], 이는 세포 성장과 세포사멸(apoptosis), 이동성 조절 이상을 초래하여 세포 턴오버를 증가시키고, 궁극적으로 암 발생에 필요한 유전적 변화의 축적을 유도한다[45]. 따라서 cagA 양성 균주 감염은 위암 발생 위험을 크게 증가시키며[46], 전 세계 H. pylori 감염의 약 60%는 cagA 양성 균주에 의한 것이다[47-49]. 일본, 중국, 한국 등 동아시아 국가에서 분리된 균주는 대부분 cagA 양성이다[50]. CagA 단백은 서양형(Western-type)과 동아시아형(East Asian-type)으로 나뉘며, 동아시아형 CagA는 SHP-2에 대한 결합력이 더 높아 위암과 더 밀접한 관련이 있다[40,51].
또 다른 주요 독소인 VacA는 분비 후 숙주 상피세포에 결합하여 세포 내로 흡수된 후, 세포 내에 큰 액포를 형성(vacuolation)하고 미토콘드리아 기능을 방해하며 세포 사멸을 유도한다[52]. 또한 VacA는 세포 주기 조절 유전자에 영향을 주어 세포 증식과 사멸의 균형을 교란시킨다[53]. VacA의 독성은 유전자형에 따라 달라지며, s1 대립유전자가 s2보다, m1 대립유전자가 m2보다 더 강한 활성을 가진다[54]. 33개의 연구(총 1,446 사례 및 2,697 명의 대조군)를 대상으로 한 메타분석에서는 vacA s1 유전자형이 위축성 위염, 장상피화생, 위암의 위험 증가와 관련이 있음을 확인하였다. vacA m1 유전자형은 장상피화생 및 위암과 연관되었지만 위축성 위염과는 유의한 연관성이 없었다[55].
Pathogenesis of gastric intestinal metaplasia
위장 장상피화생(gastric intestinal metaplasia)은 위 전정부(antrum) 또는 산분비부(oxyntic mucosa)의 정상 위 상피가 장 상피(intestinal epithelium)로 대체되는 상태로 정의되며, 이때 장 상피는 Paneth 세포, 배상세포(goblet cell), 흡수세포(absorptive cell) 등으로 구성된다[56]. 이러한 화생선(metaplastic gland)은 주변 간질조직의 변화와 선암소(crypt)의 재구성을 특징으로 하며, 증식대(proliferative zone)가 목 부위(neck region)에서 선암소 기저부(base)로 이동한다[57]. 장상피화생은 해부학적으로 한 부위에만 국한되었을 경우 국한형(limited), 두 개 이상의 위 부위를 포함하면 광범위형(extensive)으로 분류된다 (Figure 1).
FIGURE 1. Gastric intestinal metaplasia, endoscopic (A, B) and histological (C, D) appearance. Gastric intestinal metaplasia is endoscopically characterized by the presence of grey-white velvety or slightly nodular elevated patches, which are clearly demarcated against the surrounding pink gastric mucosa, as illustrated in image A of antral gastric mucosa under white light. Narrow band imaging (NBI, depicted in image B) further enhances the visualization of mucosal and vascular patterns by employing optical filters to narrow the bandwidth of light. This technique offers superior contrast compared to white light endoscopy, thereby improving the detection of metaplastic transformation. Histologically, gastric intestinal metaplasia can be classified into either complete (as seen in image C) or incomplete types (as shown in image D). Image C demonstrates preserved oxyntic mucosa (on the left) adjacent to intestinal metaplasia of the complete type, which features enterocytes with a well-defined brush border, alongside well-formed goblet cells and Paneth cells. In contrast, image D illustrates the intestinal metaplasia of the gastric mucosa of the incomplete type, characterized by goblet cells of variable size and intervening mucin-secreting columnar cells that lack a brush border (both images are hematoxylin and eosin stained, original magnification 10x).
완전형 장상피화생(complete intestinal metaplasia)은 성숙한 흡수세포와 브러시 보더(brush border)를 가진 소장형 상피를 특징으로 하며, 위 점액 마커(MUC1, MUC5AC, MUC6)의 소실과 장 점액 마커 MUC2의 획득이 나타난다. 반면 불완전형 장상피화생(incomplete intestinal metaplasia)은 다양한 분화 단계를 보이는 원주형 “중간” 세포, 불규칙한 점액 방울, 브러시 보더의 부재를 특징으로 하며, 장 점액 마커 MUC2와 함께 위 점액 마커도 유지된다[58,59]. 초기 장상피화생 분류는 전통적인 점액 염색법(Periodic acid-Schiff, Alcian blue, High iron diamine)과 세포 형태에 기반하였다. 이에 따라 세 가지 유형으로 분류되었는데, Type I은 흡수세포, Paneth 세포, sialomucin을 분비하는 배상세포로 구성되며, Type II는 sialomucin을 분비하는 배상세포와 원주세포로, Type III는 sulfomucin을 분비하는 배상세포와 원주세포로 구성된다. 현재 분류에서는 Type I이 완전형에, Type II와 III가 불완전형에 해당한다[58].
Correa 연쇄반응(Correa cascade)은 위암 발생 병태생리를 설명하는 널리 수용된 모델이다 (Figure 2)[3]. 이 연쇄는 다형핵세포와 단핵세포에 의해 매개되는 만성 점막 염증에서 시작되며, H. pylori 감염, 숙주 유전, 환경 요인, 식이 요인 등 다양한 인자에 의해 위 점막이 위축, 화생, 궁극적으로 암으로 변화하는 다인성 경로를 따른다[60-62].
FIGURE 2. Pathogenesis of intestinal metaplasia and gastric adenocarcinoma – the Corea cascade. This stepwise process starts with chronic gastritis triggered by H. pylori infection. The likelihood of developing gastric cancer is higher in individuals infected with virulent strains of H. pylori, unhealthy diets (rich in salt and smoked foods), low iron levels, and harmful lifestyle choices, including smoking. Persistent inflammation results in the damage and eventual loss of acid-producing parietal cells, causing reduced stomach acidity (hypochlorhydria) and eventually no stomach acid production (achlorhydria). This reduction in acidity allows for the colonization of the stomach by detrimental, pro-inflammatory microbiota (염증을 유발하는 해로운 장내 미생물군). These bacteria can produce genotoxic and pro-inflammatory metabolites and carcinogens, directly contributing to the transformation of stomach epithelial cells into malignant cells.
매년, 서양 환자의 위축성 위염, 장상피화생, 경증~중등도 또는 중증 이형성이 각각 약 0.1%, 0.25%, 0.6%, 6%의 비율로 위암으로 진행된다[62]. 반면, 동아시아 인구에서는 위험이 훨씬 높아 위축성 위염, 장상피화생, 이형성이 각각 약 1.8%, 10%, 73%의 연간 위암 발생률을 보인다[63]. 불완전형 장상피화생 환자는 완전형 장상피화생 환자에 비해 위암 발생 상대위험도가 3.3배 높으며, 광범위형 장상피화생은 국한형에 비해 2.1배 높은 상대위험도와 관련된다[64,65].
비들문부 위암의 높은 위험과 관련된 숙주 요인은 장상피화생의 위험요인과 유사하며 (Table 1), 고령, 남성, 가족력, 흡연이 포함된다.
전체 위암의 3분의 2 이상이 55세 이후 진단되며, 비들문부 위암의 약 2/3는 남성에게서 발견된다[66]. 이러한 성차는 다인성 원인으로 추정되며, 남성에서의 흡연율 증가와 여성에서의 에스트로겐 보호효과(높은 출산율, 늦은 폐경 등으로 인한 위암 위험 감소)가 부분적으로 설명할 수 있다[67]. 혈액형 A형은 다른 혈액형에 비해 위암 발생 위험이 20% 더 높은 것으로 나타났으며, 이는 전향적 혈액공여자 코호트 연구에서 보고되었다[68].
인종 또한 위암 위험에 중요한 영향을 미친다. 아프리카계 미국인, 동아시아인, 태평양 제도계 사람들은 백인보다 비들문부 위암 발생률이 거의 2배 높다[69]. 장상피화생 유병률 분석에서도 유사한 양상이 관찰되었는데, 미국 내 위 생검 80만 건을 분석한 한 연구에 따르면, 동아시아계에서 장상피화생 유병률은 20%, 히스패닉은 12%, 기타 인종군에서는 8%였다[62].
담배 흡연은 위암 발생에서 두 번째로 중요한 환경요인으로, 전체 위암의 약 11%를 차지한다[70]. 중국 대규모 인구기반 연구에 따르면, 흡연은 장상피화생의 위험을 높이고 이형성으로의 진행 위험을 두 배 증가시킨다[71].
담즙산이 위강 내로 역류하면 반복적인 위점막 손상이 발생하며, 이는 H. pylori 감염 환자에서 장상피화생과 위암 발생을 촉진시킨다[72]. 담즙산은 장 특이적 전사인자인 CDX2의 발현을 증가시키며, 이는 위 점막에서 장상피화생을 유도하고 유지하는 역할을 한다[73]. 또한 담즙산은 산화 스트레스 및 활성산소종(ROS)을 생성하여 세포 DNA 손상을 유발함으로써 장상피화생을 촉진하고 돌연변이 축적을 증가시켜 암 발생 위험을 높인다[74].
식이 요인은 위 질환 병태생리에 있어 분명한 위험인자로, 위암 병인에 대해 폭넓게 연구되어 왔다. 고염식은 H. pylori 감염 위험을 증가시키고 cagA 발현을 유도하여 위암 위험을 높인다[75,76]. 훈제 또는 염장을 이용한 가공육 섭취는 비들문부 위암 위험과 양-반응 관계를 보이며[77], 이러한 식품에 함유된 아질산염(nitrite)과 질산염(nitrate)은 아미노산과 결합하여 발암성 N-니트로소 화합물을 형성한다. 이와 유사한 발암물질은 heme 성분(고기류 포함)의 섭취에 의해 위장관 내에서 형성될 수 있다[78]. 반면 채소와 과일은 보호 효과를 가지며[79], 엽산 보충은 동물 모델에서 H. pylori 관련 위염 및 이형성 억제 효과를 보였다[80].
Reversibility of intestinal metaplasia
비들문부(non-cardia) 위암 예방을 위한 H. pylori 제균의 효과를 평가한 대규모 전향적 연구들에서는, 위장 장상피화생이나 광범위한 위축성 위염이 이미 존재한 일부 환자 집단에서 위암 발생률 감소 효과를 보이지 못하였다[7,81]. 이로 인해 장상피화생은 가역성이 없으며, 암 발생 연쇄(carcinogenic cascade)에서 조직학적으로 “되돌릴 수 없는 시점(point of no return)”으로 간주되어 왔다.
이러한 가정은 H. pylori 제균 후 장상피화생과 위축성 위염에 미치는 영향을 평가한 전향적 연구들에서도 뒷받침되는 것으로 보였다. 한 연구에서는 H. pylori 제균 후 급성 및 만성 위염과 관련된 조직학적 변화는 현저히 호전되었지만, 점막 위축 및 장상피화생의 정도는 제균 1년 후에도 변화가 없었다[82]. 이와 유사하게, 장상피화생이 있는 환자에게서 제균 전과 수개월 후에 채취한 88개의 전정부 생검을 분석한 보다 최근의 정밀 조직학적 연구에서도 장상피화생의 호전은 관찰되지 않았다[83]. 짧은 관찰 기간을 가진 다른 소규모 연구들에서도 유사한 결과가 보고되었다[84,85].
반면, 보다 긴 관찰 기간을 가진 다수의 전향적 연구에서는 장상피화생의 부분적 호전(partial regression)을 보고하였다[10,86-87]. Hwang 등은 이러한 상반된 결과는 단순히 장상피화생이 천천히 호전되는 과정임을 간과한 것일 수 있다고 추정하였다[10].
장상피화생의 부분적 가역성은 위암 발생률이 감소한 것을 보여준 메타분석에서도 간접적으로 뒷받침된다. 이 메타분석에서는 장상피화생 환자를 포함한 모든 기저 위험군에서 제균 치료 후 위암 발생률이 유의하게 감소하였다[88]. 또 다른 최근 메타분석에서는 장상피화생의 자연 경과를 직접적으로 평가하였으며, 관련된 20개 연구 중 32%에서는 호전, 43%에서는 지속이 관찰되었다[89].
Huang 등은 장상피화생 환자에서의 게놈 및 후생유전학적 특성을 분석한 최근 연구에서 장상피화생의 호전에 대해서도 논의하였다[90]. 이 연구에는 장상피화생이 있는 제균 치료 환자 82명이 포함되었으며, 분자생물학적 특징과 임상 경과 간의 상관관계를 평가하였다. 추적 관찰 종료 시점에서, 6명은 이형성 또는 암으로 진행하였고, 61명은 변화가 없었으며, 15명에서는 장상피화생의 호전이 관찰되었다. DNA 메틸화 수준은 질병의 경과와 밀접한 연관이 있었으며, 진행군에서 가장 높고, 안정군에서 중간, 호전군에서 가장 낮았다. 또한, H. pylori의 병원체량은 중간 메틸화군에서는 DNA 메틸화 수준과 상관관계를 보였으나, 고 메틸화군에서는 그러한 연관이 없었는데, 이는 일부 환자군에서 제균 치료로 장상피화생이 안정화되거나 호전되지 않는 이유를 설명할 수 있다. 따라서 비정상적인 DNA 메틸화 수준은 장상피화생 내에서 되돌릴 수 없는 시점을 나타내는 지표가 될 수 있다.
엽산(folate)은 수용성 비타민으로, DNA 메틸화 과정에서 메틸기 기증자로 작용하며 후생유전학적 조절에 중요한 역할을 한다[91]. 엽산 보충(folic acid, FA)은 만성 위축성 위염 환자 216명을 대상으로 한 7년간의 전향적 무작위 연구에서 위암 위험을 감소시키는 것으로 나타났다[92]. 위암 발생 사례 5건 모두 FA 투여군 외에서 발생하였다. 또한 12개월간 FA를 투여한 환자에서는 위축과 장상피화생의 호전 빈도가 위약(placebo) 투여군보다 유의하게 높았다. 이러한 관찰 결과는 최근 FA 보충이 위암 전구 병변 호전에 미치는 영향을 평가한 메타분석에서도 확인되었다[93]. 하루 20–30mg의 FA를 3~6개월간 투여한 경우, 위축성 위염 및 장상피화생의 유의한 호전과 관련이 있었으며, 이때의 상대위험도(RR)는 1.77(95% 신뢰구간: 1.32–2.37)이었다[93].
Conclusions
위점막의 장상피화생(intestinal metaplasia)은 오랫동안 되돌릴 수 없는 전암성 병변으로 간주되어 왔으나, 최근 들어 이러한 기존의 인식에 대한 의문이 점차 제기되고 있다. 위암으로의 진행 과정에서 '되돌릴 수 없는 시점(point of no return)'이라는 개념은 단순한 조직형태학적 변화만으로 설명되기에는 더욱 복잡하다는 것이 현재의 이해이다. 따라서 위장 장상피화생의 조직학적 아형(histological subtypes)은 각기 다른 신생물로의 진행 가능성을 가지므로, 환자 추적관찰 계획 시 반드시 고려되어야 한다.
더 나아가, 후생유전학적 변화(epigenomic alterations)와 분자 프로파일링(molecular profiling)은 명확한 위험 인자가 없는 환자에서도 장상피화생의 암화 가능성을 조기에 식별하는 데 유용한 도구가 될 수 있다. H. pylori 제균은 장상피화생의 잠재적 가역성을 위한 핵심 단계로 남아 있으나, 위암으로의 진행 위험이 높은 환자를 조기에 식별하는 작업은 여전히 필수적이다. 제균 치료에도 불구하고 장상피화생이 진행하는 문제는 DNA 메틸화 수준의 변화를 분석함으로써 접근할 수 있을 것이다.
또한, 위암 병인에서 H. pylori 이외의 숙주 관련 위험 인자들에 대한 연구도 활발히 이루어지고 있다. 이러한 인자들의 영향을 정확히 파악하기 위해서는 노출 강도와 지속 시간을 정량화하는 작업이 필요하지만, 이는 여전히 큰 과제로 남아 있다. 담즙산(bile acids), N-니트로소(N-nitroso) 화합물, 비타민 C 및 엽산(folate)의 결핍이 위암 발생과 관련이 있다는 최근 연구들은 가능성을 제시하지만, 그 임상적 중요성은 아직 완전히 규명되지 않았다.
여전히 해결되지 않은 주요 과제 중 하나는 장기적인 환자 모니터링이다. 장상피화생은 병변이 군데군데(patchy) 존재하기 때문에 조직 검체 채취 시 오류(sampling error)가 발생할 수 있으며, 이는 장상피화생의 실제 호전 여부에 대한 잘못된 판단을 초래할 수 있다.
<Abstract>
Background. Non-cardia gastric cancer remains a major cause of cancer-related mortality worldwide, despite declining incidence rates in many industrialized countries. The development of intestinal-type gastric cancer occurs through a multistep process in which normal mucosa is sequentially transformed into hyperproliferative epithelium, fol lowed by metaplastic processes leading to carcinogenesis. Chronic infection with Helicobacter pylori is the primary etiological agent that causes chronic inflammation of the gastric mucosa, induces atrophic gastritis, and can lead to intestinal metaplasia and dysplasia. Both intestinal metaplasia and dysplasia are precancerous lesions, in which gas tric cancer is more likely to occur. Atrophic gastritis often improves after eradication of Helicobacter pylori; however, the occurrence of intestinal metaplasia has been traditionally regarded as “the point of no return” in the carcinogen esis sequence. Helicobacter pylori eradication heals non-atrophic chronic gastritis, may lead to regression of atrophic gastritis, and reduces the risk of gastric cancer in patients with these conditions. In this article, we discuss the patho genesis, epigenomics, and reversibility of intestinal metaplasia and briefly touch upon potential treatment strategy. Conclusions. Gastric intestinal metaplasia no longer appears to be an irreversible precancerous lesion. However, there are still many controversies regarding the improvement of intestinal metaplasia after Helicobacter pylori eradi cation.
Key words: Helicobacter pylori; intestinal metaplasia; gastric cancer